Ｒ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法
Ｒ−β−アミノフェニル酪酸誘導体（Ｉ）及びその薬学的に許容される塩の調製方法が開示される。当該方法は、化学合成により、目的化合物について単一の光学異性体を与える。当該方法には、β−アミノフェニル酪酸誘導体の光学異性体混合物を分割剤により分割することが含まれる。この方法には、分割剤であるジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸及びジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸により、アルコール溶媒又はアルコール水溶液中で塩を生成させることが含まれる。得られたＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体（Ｉ）は光学純度が高く、左旋異性体及び右旋異性体の累積分割総収率は70％を超える。この方法により製造されたＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体（Ｉ）は、医薬品の合成に使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分割プロセスを含む化学合成によるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体（Ｉ）の調製方法に関する。本発明の方法により調製される式（Ｉ）で表される化合物は、種々のキラル薬物の合成に使用することができる。
【化１】
【背景技術】
【０００２】
薬物合成の発達とともに、より多くのキラル薬物が単一の光学異性体として合成される。重要なキラル医薬品中間体であるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体は、通常キラル触媒還元により調製される。当該方法は、いくつかの参考文献で報告されている。例えば、前記生成物の合成ルートがＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，５８５６（非特許文献１）に開示されている。2,4,5−トリフルオロフェニルアセチルアセト酢酸が出発物質として、またＲｕ−（ｓ）−ＢＩＮＡＰがキラル触媒として使用され、その結果、β−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸アセテートが得られる。続いて、β−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸アセテートのアミノ化により、Ｒ−β−アミノフェニル酪酸アセテートを調製することができる。キラルなＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製プロセスは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８６，７１１７ （非特許文献２）に開示され、還元触媒として種々の配位子が用いられている。また特許出願国際公開第2004／085661号パンフレット（特許文献１）にも、Ｒ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の合成ルートが開示されている。この特許出願では、前記キラル中間体の調製方法が下記のように開示されている：すなわち、Ｓ−α−フェニルグリシンアミドを2,4,5−トリフルオロフェニルアセチルアミドと反応させ、キラル中心を持つα、β不飽和β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸誘導体を得た後、このα、β不飽和β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸誘導体を酸化白金（PtO２）触媒存在下で還元し、キラルなβ−アミノフェニル酪酸誘導体を得る。特許出願国際公開第2005／020920号パンフレット（特許文献２）には、触媒としてクロロ（1,5−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体
（［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２）及び（Ｒ，Ｓ）ｔ−ブチルJosiphosを使用し、β不飽和β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸誘導体の還元により、式（Ｉ）で表される化合物の調整方法が開示されている。
【０００３】
キラル還元によるβ−アミノフェニル酪酸誘導体の調製法はいくつかの参考文献で報告されているが、これらの結果は満足のいくものではない。第１に、これらの方法で用いられるキラル還元触媒は一般に高価であり、コスト高の原因となる。実際には、均質な触媒は、目標産物を高い光学純度で生成する可能性が高い。しかしながら均質な触媒の再利用は難しく、このことがしばしば高コストの原因となり、工業生産する上でその合成ルートを無価値なものとしている。第２に、キラル還元条件は概して過酷であり、キラル触媒は調製するのが難しく、またそのプロセスは比較的複雑である。第３に、キラル触媒の選択性は低いことが多いため、生成物の光学純度は十分なものではない。目的とする生成物を調製するためには、いくつかの再結晶ステップが必要であり、このプロセスは工業生産にとって適切なものではない。対照的に、目標産物である単一の光学異性体を、分割剤を使用して調製する方法は、前記事項のすべてについて有利であることが示される。
【０００４】
今までのところ、分割剤を使用するＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法は、参考文献において報告されてはいない。β−アミノフェニル酪酸誘導体の製薬上の価値を考慮すると、前記したように、高い光学純度を持つβ−アミノフェニル酪酸誘導体のＲ−立体配置体を高効率かつ高収率で得るためには、効果的な分割方法を見出す必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第2004／085661号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2005／020920号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc.,1987,5856
【非特許文献２】J. Am.Chem. Soc, 1986, 7117
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
先行技術の欠点を克服するため、本発明の目的は、式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法を提供することにある。
【化２】
式（Ｉ）において、Ａｒは、非置換フェニル基又はフッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基である。Ｒ１は、水素原子又はＣ１−６アルキル基である。Ｒ２は、水素原子又はアルコキシカルボニル基及びアシル基を含むアミノ保護基であり、前記アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びtert−ブトキシカルボニル基からなる群から選ばれ、また前記アシル基は、ホルムアシル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾイル基及びフェニルアシル基からなる群から選ばれる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の方法は、下記のステップを含む：
（１）ギ酸アンモニウムを非置換又は置換フェニルアセト酢酸エチルと反応させ、イミンを得た後、当該イミンを還元剤と反応させ、β−アミノフェニル酪酸エステルのラセミ体を得るステップ；
【０００９】
（２）前記β−アミノフェニル酪酸エステルのラセミ体と分割剤を、アルコール溶媒又はアルコール水溶液中で反応させてＲ体の塩を生成させ、この塩を結晶化させるステップ；及び、
【００１０】
（３）前記β−アミノフェニル酪酸エステルと分割剤から生成したＲ体の前記塩を加水分解し、又は前記β−アミノフェニル酪酸エステルのアミノ基を保護し、式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体を得るステップ。
【００１１】
本発明の１つの実施態様はさらに、前記ステップ（３）で得られた式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体を塩酸と反応させ、塩酸塩を得ることを含む。
【００１２】
キラル医薬品中間体であり、本発明において開示される式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体は、下記のスキームで要約されるように調製することができる。
【化３】
【００１３】
第１の生成物（Ｉａ）において、好ましくは、Ａｒは2,4,5−トリフルオロフェニル基であり、Ｒ１及びＲ２は水素原子である。
【００１４】
第２の生成物（Ｉｂ）において、好ましくは、Ａｒは2,4,5−トリフルオロフェニル基であり、Ｒ１はエチル基、またＲ２は水素原子である。
【００１５】
第３の生成物（Ｉｃ）において、好ましくは、Ａｒは2,4,5−トリフルオロフェニル基であり、Ｒ１は水素原子、またＲ２はtert−ブトキシカルボニル基である。
【００１６】
本発明の本質をわかりやすく示すため、前記キラル医薬品中間体、好ましくはＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸又はその薬学的に許容される塩を例として、その代表的な調製方法を取り上げながら、本発明を逐次説明する。
【００１７】
Ｒ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸の調製方法は、下記のステップを含む。
【００１８】
第１に、出発物質である2,4,5−トリフルオロフェニルアセト酢酸エチルをギ酸アンモニウムと反応させ、イミンを得る。その後、当該イミンをシアノ水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、β−アミノフェニル酪酸エステルのラセミ体を得る。第２に、Ｒ−β−アミノフェニル酪酸エステルと分割剤は、アルコール溶媒又はアルコール水溶液中で、Ｒ体の塩を形成する。このＲ−β−アミノフェニル酪酸エステルの塩を結晶化する。第３に、当該塩を加水分解し、又はアミノ基を保護し、式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を得る。
【００１９】
本発明の１つの実施態様において、前記ステップ（１）で使用される還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。前記ステップ（２）で使用されるキラル分割剤は、キラルなジアシル化酒石酸であり、ジベンゾイル−D−酒石酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸及びジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸を含む。
【００２０】
好ましくは、キラル分割剤は、ジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸又はジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸である。
【００２１】
本発明の方法で使用されるキラル分割剤であるジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸及びジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸は、単独で又は共同して使用することができる。
【００２２】
さらに、Ｒ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法において、前記ステップ（２）で使用されるアルコール溶媒は、３以下の炭素原子を持つ短鎖アルコールである。好ましくは、短鎖アルコールはメタノールである。
【００２３】
本発明の１つの実施態様において、前記ステップ（２）で使用されるアルコール水溶液は、３以下の炭素原子を持つ短鎖アルコールの水溶液である。
【００２４】
要約すれば、本発明により解決すべき課題は、化学合成により式（Ｉ）で表される単一の光学異性体を調製することである。本発明の方法には、分割剤を用いてβ−アミノフェニル酪酸誘導体のラセミ体を分割することが含まれる。
【化４】
【００２５】
前記の反応スキームにおいて、化合物（ＩＩ）（Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基又は水素原子である）は、米国特許第5296482号明細書に従って調製することができる。出発物質として使用される2,4,5−トリフルオロブロモベンゼンは、マロン酸ジエチルによりアルキル化する。その後、当該アルキル化生成物を加水分解し、又は脱カルボキシル化し、2,4,5−トリフルオロ酢酸を得る。2,4,5−トリフルオロ酢酸をメルドラム酸と縮合させた後、反応混合物を加熱することにより、当該縮合生成物を加アルコール分解及び脱カルボキシル化し、2,4,5−トリフルオロフェニルアセト酢酸エチルを得る。2,4,5−トリフルオロフェニルアセト酢酸エチルは、式（Ｉ）で表される生成物の調製のための出発物質として使用することができる。
【００２６】
2,4,5−トリフルオロフェニルアセチルアセト酢酸（ＩＩ）（Ｒ１はエチル基である）をギ酸アンモニウムと反応させ、イミンを得る。その後、当該イミンをシアノ水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、化合物（ＩＩＩ）（Ｒ１はエチル基である）を得る。化合物（ＩＩＩ）は分割剤により分割し、化合物（ＩＶ）（Ｒ１はエチル基である）を得る。その後、化合物（ＩＶ）を加水分解し、又は化合物（ＩＶ）のアミノ基を保護し、生成物（Ｉ）を得る。前記スキームにおいて示されるように、Ｒ１及びＲ２が異なる基である場合、異なる置換基を含む生成物（Ｉ）は、前記で示される（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）のように、種々のステップにおいて具体的な化合物を示すことがある。
【００２７】
本発明者らは、広範囲にわたる研究の結果、種々の一般的な酸性分割剤は、Ｒ−樟脳スルホン酸が若干の選択性を有していたことを除いて、前記分割プロセスにおいて、式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体の分割に関して実質的に効果がないことを見出した。ある酸性分割剤は、式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体と反応することができず、溶媒中で効率的に結晶沈殿物を形成することができない。ある酸性分割剤は、式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体と反応し、溶媒中で結晶沈殿物を形成するが、選択性がなく、得られる沈殿物はラセミ混合物のままである。本発明者らは、研究を重ねた結果、効果のない分割剤にはL−酒石酸、R−マンデル酸、N−アセチル−L−グルタミン酸、L−ロイシンなどが含まれることを特定した。
【００２８】
さらに本発明者らは、検討した多くの通常の酸性分割剤の中で、ジベンゾイル−L−酒石酸（L−DBTA）、ジベンゾイル−D−酒石酸（D−DBTA）、ジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸（L−DTTA）又はジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸（D−DTTA）のような、ベンゾイル基又は置換ベンゾイル基によりジアシル化された酒石酸のみが、β−アミノフェニル酪酸誘導体の（Ｒ）立体配置体と（Ｓ）立体配置体を効率よく分割することができることを見出した。
【００２９】
本発明は、一般的に、Ｒ−β−アミノフェニル酪酸誘導体（Ｉ）の調製方法に関する。当該方法は、式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体の化学的調製ステップを含むだけではなく、分割剤と式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体をアルコール溶媒又はアルコール水溶液中で反応させ、対応する塩を得るステップ、及び当該対応する塩を結晶化させ、式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体又は対応するＳ−β−アミノフェニル酪酸誘導体を得るステップをも含む。前記分割剤は、ジベンゾイル−L−酒石酸（L−DBTA）、ジベンゾイル−D−酒石酸（D−DBTA）、ジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸（L−DTTA）又はジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸（D−DTTA）であり、好ましくはジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸又はジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸である。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物の単一の光学異性体、例えば（Ｉｂ）のＲ−立体配置体を得るため、1 molのD−DTTAを、式（ＩＩＩ）（Ｒ１＝エチル基）で表されるラセミ体の2
molとメタノール中で反応させ、対応する塩を得る。当該対応する塩を結晶化して、Ｒ−立体配置体（ＩＶ）（Ｒ１＝エチル基）を得る。化合物（Ｉｂ）のＲ−立体配置体は結晶から得られる。逆に、分割剤としてL−DTTAを使用した場合、Ｓ−立体配置生成物が得られる。
【００３１】
さらに、本発明の分割プロセスには、前記塩の生成及び結晶化ステップ後の再結晶ステップが含まれる。本発明で使用される分割剤であるジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸（L−DTTA）及びジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸（D−DTTA）は、単独で又は併存して使用することができる。具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される中間体であるβ−アミノフェニル酪酸誘導体の調製及び分割プロセスに関する。本発明により解決すべき課題は、薬学的に許容される、式（Ｉ）で表される光学的に純粋なＲ−立体配置体である化合物を、ジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸を使用して高収率で得ることである。この方法は、式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体を酸性分割剤と特定の溶媒中で反応させ、対応する塩を取得し、かつ目的とするキラル中間体であるβ−アミノフェニル酪酸誘導体の塩の結晶を、選択的に沈殿させることが特徴である。
【００３２】
式（ＩＩＩ）で表される中間体のアミンを分割する方法には、式（ＩＩＩ）で表される中間体のアミンをキラル分割剤と反応させ、対応する塩を得るプロセス、当該対応する塩を再結晶化し、結晶沈殿物を生成するプロセス、及び再結晶沈殿物を抽出し、式（Ｉｂ）で表される中間体アミンを得るプロセスが含まれる。この分割方法には、さらに、（Ｉｂ）を加水分解し、又はアミノ基を保護し、（Ｉｃ）を得るステップが含まれる。前記キラル医薬品中間体のすべてが、種々の活性医薬品の合成に使用することができる。
【００３３】
分割剤の量に関して、理論的には、酸塩基中和反応が酸と塩基を等モル数必要とするため、分割剤に対するアミンのモル比は２：１にすることができる。ある立体配置を有する塩が望まれる場合、前記モル比は４：１にすることができる。酸と塩基が等モル量である酸付加塩が望まれる場合、前記モル比は１：１にすることができる。しかしながら本発明者らは研究を重ねた結果、分割剤の比率が高いほど、キラル純度の高い分割生成物の収率が上がることを見出した。一般的には、分割剤に対するアミン中間体の適切なモル比は４：１〜１：１であり、好ましいモル比は２：１〜１：１である。分割剤を過剰量としても、分割は改善されない。
【００３４】
式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体の分割プロセスは、通常の溶媒中で行われる。当該プロセスは、好ましくは有機溶媒中で行われ、より好ましくはアルコール溶媒中で行われる。アルコール溶媒は単独で、又は他の有機溶媒と組み合わせて使用することができる。本発明で使用されるアルコール溶媒には、単独で使用されるアルコール溶媒の他に、アルコール−塩基混合溶媒も含まれる。アルコール溶媒は、３以下の炭素原子を持つ短鎖アルコールである。好ましくは、当該溶媒はメタノールである。アルコール水溶液は、前記短鎖アルコールの水溶液である。
【００３５】
式（Ｉ）で表されるアミンのキラル純度を上げるため、得られた分割塩の再結晶化が必要である場合がある。分割プロセスは、通常室温で行うことができ、必要であれば加熱して行うことができる。通常、再結晶化ステップは、加熱条件下で行われる。最初に、分割により得られた塩を特定の溶媒に溶解し、その後、再結晶化を室温で徐々に完結させる。一般に２回の再結晶化後、多くの場合、キラル純度は十分なものとなり、そのee値は通常99％以上である。
【００３６】
前記遊離中間体を得るプロセスは一般的であり、使用される塩基は、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。抽出溶媒は、酢酸エチル、塩化メチレン及びクロロホルムなどの通常の抽出に使用される疎水性有機溶媒であり、好ましくは酢酸エチル及びクロロホルムである。式（Ｉ）で表される化合物を加水分解するプロセスも一般的であり、使用される塩基は、好ましくは水酸化ナトリウムである。塩の形成において使用される酸は、好ましくは塩酸である。塩の形成法は一般的であり、当業者により容易に行うことができる。
【発明の効果】
【００３７】
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物のエステル又は酸の光学純度は99％以上であり、キラル薬物の合成中間体として特に適している。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明を下記の実施例により詳細に説明するが、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではない。
【製造例１】
【００３９】
114 g（0.60 mol）の2,4,5−トリフルオロフェニル酢酸を600 mLのTHFに溶解した。この混合物に、107 g（0.66 mol）のカルボニルジイミダゾールを撹拌しながら添加した（カルボニルジイミダゾールの一部を添加すると多量の固形物が生成した；その後さらに添加すると、生成した固形物は溶液中に溶解した）。添加終了後、反応混合物を50℃に加温した。95.1 g（0.66
mol）のメルドラム酸を加え、この混合物を50℃で３時間保温した。この混合物を濃縮してTHFを除去し、残渣を水（600 mL）及びジクロロメタン（800 mL）に溶解した後、pH値を2に調整した。水相を分離し、有機相をそれぞれ0.1 N HCl及び水（600 mL）で洗浄した。有機相を乾燥し濃縮すると、182 gの固体縮合物、すなわち5−［2−（2,4,5−トリフルオロフェニル）−アセチル］−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンが得られた（酢酸エチル中で再結晶化することにより、白色固形物を得ることができる）。融点：101.5〜103.5℃、収率：96％。
【実施例１】
【００４０】
製造例１で得られた60 gの縮合物（0.190
mol）をエタノール（600 mL）に溶解した。この混合物を70℃で３時間撹拌し、2,4,5−トリフルオロフェニルアセト酢酸エチルのエタノール溶液を得た。この混合物に70
gのギ酸（1.11 mol）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。40℃に冷却後、15 gのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.239 mol）を反応混合物に徐々に加え、この反応混合物を２時間加熱還流した。冷却後、混合物を濃縮してエタノールを除去し、残渣を水に溶解した後、pH値を9に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、少量の水で洗浄した。有機相を乾燥し濃縮すると、45 gのβ−アミノフェニル酪酸エチルエステルが褐色のオイルとして得られた。収率：90.5％。
【実施例２】
【００４１】
β−アミノフェニル酪酸エチルエステルのラセミ体5.18
g（20 mmol）をメタノール（60 mL）に溶解し、3.86 g（10 mmol）のD−DTTAを撹拌しながら添加した。多量の白色固体が、反応溶液より直ちに沈殿した。この混合物を１〜２時間加熱還流した（固形物は溶液中に完全には溶解しなかった）。10℃以下に冷却した後、得られた沈殿物を濾過により集め、少量のメタノールで洗浄した後、メタノール中で再結晶化を行った。２回の再結晶化後、3.37 gの白色粉末が得られた。融点：187.0〜188.0℃、[a]Ｄ２５＝＋96.7°（C1、0.1 M NaOH）。3.0 gの当該白色粉末を塩基で処理して、1.20 gのＲ−β−アミノフェニル酪酸エチルエステル（Ｉｂ）が得られた。（Ｉｂ）の光学純度は99.7％以上であり、最初の分割収率は52.2％であった。
【００４２】
前記の分割プロセス及び２回の再結晶化プロセスの過程で得られた残余溶液を混合した後、濃縮乾固し粗生成物を得た。この粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、遊離アミンを得た。この溶液をクロロホルムで抽出し、主にＳ−立体配置体から成るラセミ体4.7 gを得た。HPLC分析により、Ｓ−立体配置体は71.3％であることが示された。このラセミ体をメタノール（60 mL）に溶解し、逆分割のために3.86 gのL−DTTA（10 mmol）を添加した。この混合物を澄明な溶液が得られるまで加熱還流した。冷却後、反応溶液より結晶が沈殿した。得られた沈殿物を濾過により集めた後、乾燥して粗生成物を得た。HPLC分析により、Ｓ−立体配置体は95.6％であることが示された。Ｓ−立体配置体であるこの粗生成物を60 mLのメタノールに溶解し、この混合物を澄明な溶液が得られるまで加熱還流した。冷却後、溶液より結晶が沈殿した。得られた沈殿物を濾過により集めた後、乾燥して、Ｓ−立体配置体のL−DTTA塩3.44 gを得た。融点：182.0〜183.5℃、[a]Ｄ２５＝−90.3°（C1、0.1 M NaOH）。逆分割収率は53.3％であった。HPLC分析により、Ｓ−立体配置体は98.4％であることが示された。
【００４３】
前記の逆分割プロセス及び再結晶化プロセスの過程の残余溶液を混合した後、濃縮乾固し粗生成物を得た。この粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、遊離アミンを得た。この溶液をクロロホルムで抽出し、主にＲ−立体配置体から成るラセミ体1.9 gを得た。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は67.4％であることが示された。このラセミ体を20 mLのメタノールに溶解し、1.5 gのD−DTTAを添加した。この混合物を澄明な溶液が得られるまで加熱還流した。冷却後、反応溶液より結晶が沈殿した。この沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、0.92 gの塩を得た。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は99.30％であることが示された。得られた塩を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、遊離アミンを得た。この溶液をクロロホルムで抽出し、Ｒ−立体配置の中間体アミン（Ｉｂ）0.5 gを得た。収率：19.5％。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は99.3％であることが示された。全分割収率は71.4％であった。
【実施例３】
【００４４】
β−アミノフェニル酪酸エチルエステルのラセミ体5.18 g（20 mmol）をメタノール（60 mL）に溶解し、3.86 g（10 mmol）のL−DTTAを撹拌しながら添加した。多量の白色固体が、反応溶液より直ちに沈殿した。この混合物を１〜２時間加熱還流した（固形物は溶液中に完全には溶解しなかった）。10℃以下に冷却した後、得られた沈殿物を濾過により集め、少量のメタノールで洗浄した。残余溶液を濃縮乾固し、70 mLの水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH値を8に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮してオイル状生成物を得た。
【００４５】
このオイル状生成物をメタノール（60 mL）に溶解し、3.86 g（10
mmol）のD−DTTAを撹拌しながら添加した。多量の白色固体が、直ちに反応溶液より沈殿した。この混合物を１〜２時間加熱還流した（固形物は溶液中に完全には溶解しなかった）。10℃以下に冷却した後、溶液より結晶が沈殿した。得られた沈殿物を濾過により集め、少量のメタノールで洗浄した後、メタノール中で再結晶化を行った。再結晶化後、4.17 gの白色粉末が得られた。融点：185.0〜186.5℃、[a]Ｄ２５＝＋95.8°（C1、0.1 M NaOH）。
4.0 gの当該白色粉末を塩基で処理して、1.61 gのＲ−β−アミノフェニル酪酸エチルエステル（Ｉｂ）が得られた。（Ｉｂ）の光学純度は99.7％以上であり、分割収率は64.8％であった。
【実施例４】
【００４６】
β−アミノフェニル酪酸エチルエステルのラセミ体5.18 g（20 mmol）をメタノール（120 mL）に溶解し、3.86 gのD−DTTA（10 mmol）を撹拌しながら添加した。この混合物を澄明な溶液が得られるまで加熱還流した。冷却後、この溶液より結晶が沈殿した。得られた沈殿物を濾過により集め、乾燥させて粗生成物を得た。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は89.4％であることが示された。
【００４７】
この粗生成物の再結晶化はエタノール（120 mL）中で行った。２回の再結晶化後、2.82 gの白色固体が得られた。融点：186.0〜187.0℃、[a]Ｄ２５＝＋96.4°（C1、0.1 M NaOH）。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は99.1％であることが示された。この白色固体を20 mLの水に溶解し、無水炭酸ナトリウムでpH値を8〜9に調整した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出した（10 mL×２）。有機相を合わせ、水で洗浄し、この有機相を濃縮乾固して、1.13 gのＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸エチルエステル（Ｉｂ）を得た。[a]Ｄ２５＝−2.6°（C＝0.8、メタノール）。分割収率は43.6％であった。
【実施例５】
【００４８】
β−アミノフェニル酪酸エチルエステルのラセミ体5.18 g（20 mmol）をエタノール（100 mL）に溶解し、3.58 gのD−DBTA（10 mmol）を撹拌しながら添加した。この混合物を澄明な溶液が得られるまで加熱還流した。冷却後、この溶液より結晶が沈殿した。得られた沈殿物を濾過により集め、乾燥させて粗生成物を得た。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は83.37％であることが示された。
【００４９】
この粗生成物の再結晶化は、エタノール（100 mL）中で行った。２回の再結晶化後、2.59 gの白色固体が得られた。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は99.2％であることが示された。この白色固体を18 mLの水に溶解し、無水炭酸ナトリウムでpH値を8〜9に調整した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出した（10 mL×２）。有機相を合わせ、水で洗浄し、この有機相を濃縮乾固して、1.03 gのＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸エチルエステル（Ｉｂ）を得た。[a]Ｄ２５＝−2.7°（C＝0.8、メタノール）。分割収率は39.8％であった。
【実施例６】
【００５０】
1 g（3.84 mmol）のＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸エチルエステル（Ｉｂ）を、pH値が10のメタノール（10 mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（10 mL）の混合液に添加した後、1.0 gの (BOC)２Oを添加した。この反応混合物を30℃で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物に4 M NaOH（8 mL）を加えた。加水分解は40〜45℃で行った。２時間後、反応をTLCにより検知した。溶媒（メタノール）を蒸発させ、pHを徐々に3に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、酸性水で洗浄した。有機相を乾燥濃縮すると結晶が沈殿し、1.14 gのＲ−β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸（Ｉｃ）が得られた。融点：127〜128℃、[a]Ｄ２５＝14.2°（C＝1、メタノール）、収率：89.1％。
【実施例７】
【００５１】
1.0 g（3.0 mmol）のＲ−β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸（Ｉｃ）を、酢酸エチルとHCl（2 M）の混合液20 mLに加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。この溶液を体積が半量になるまで低温で濃縮すると、この溶液より結晶が沈殿した。得られた沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、0.67 gのＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸塩酸塩（Ｉａ）を得た。融点：204.5〜207.5℃、[a]Ｄ２５＝−6.8°（C＝0.8、メタノール）、収率：82.8％。
【実施例８】
【００５２】
1.0 gのＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸エチルエステル（Ｉｂ）（3.84 mmol）を10 mLのメタノールに溶解し、4 M水酸化ナトリウム（6 mL）を加えた。加水分解は40℃で行った。２時間後、反応をTLCにより検知した。pHを3に調整し、溶媒を濃縮乾固した。得られた残渣をクロロホルム及びメタノール（４：１）に溶解した。不溶性の化合物を濾過により除去し、濾液をシリカゲルカラムに添加した。主画分を集め、濃縮乾固した。得られた残渣に16 mLの酢酸エチルを加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶液より結晶が沈殿し、これを乾燥させると0.90 gのＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸塩酸塩（Ｉａ）が得られた。融点：203.0〜206.0℃、[a]Ｄ２５＝−6.4°（C＝0.8、メタノール）、収率：87.1％。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分割プロセスを含む化学合成によるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体（Ｉ）の調製方法に関する。本発明の方法により調製される式（Ｉ）で表される化合物は、種々のキラル薬物の合成に使用することができる。
【化１】
【背景技術】
【０００２】
薬物合成の発達とともに、より多くのキラル薬物が単一の光学異性体として合成される。重要なキラル医薬品中間体であるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体は、通常キラル触媒還元により調製される。当該方法は、いくつかの参考文献で報告されている。例えば、前記生成物の合成ルートがＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８７，５８５６（非特許文献１）に開示されている。2,4,5−トリフルオロフェニルアセチルアセト酢酸が出発物質として、またＲｕ−（ｓ）−ＢＩＮＡＰがキラル触媒として使用され、その結果、β−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸アセテートが得られる。続いて、β−ヒドロキシ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸アセテートのアミノ化により、Ｒ−β−アミノフェニル酪酸アセテートを調製することができる。キラルなＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製プロセスは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９８６，７１１７ （非特許文献２）に開示され、還元触媒として種々の配位子が用いられている。また特許出願国際公開第2004／085661号パンフレット（特許文献１）にも、Ｒ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の合成ルートが開示されている。この特許出願では、前記キラル中間体の調製方法が下記のように開示されている：すなわち、Ｓ−α−フェニルグリシンアミドを2,4,5−トリフルオロフェニルアセチルアミドと反応させ、キラル中心を持つα、β不飽和β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸誘導体を得た後、このα、β不飽和β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸誘導体を酸化白金（PtO２）触媒存在下で還元し、キラルなβ−アミノフェニル酪酸誘導体を得る。特許出願国際公開第2005／020920号パンフレット（特許文献２）には、触媒としてクロロ（1,5−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体
（［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２）及び（Ｒ，Ｓ）ｔ−ブチルJosiphosを使用し、β不飽和β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸誘導体の還元により、式（Ｉ）で表される化合物の調整方法が開示されている。
【０００３】
キラル還元によるβ−アミノフェニル酪酸誘導体の調製法はいくつかの参考文献で報告されているが、これらの結果は満足のいくものではない。第１に、これらの方法で用いられるキラル還元触媒は一般に高価であり、コスト高の原因となる。実際には、均質な触媒は、目標産物を高い光学純度で生成する可能性が高い。しかしながら均質な触媒の再利用は難しく、このことがしばしば高コストの原因となり、工業生産する上でその合成ルートを無価値なものとしている。第２に、キラル還元条件は概して過酷であり、キラル触媒は調製するのが難しく、またそのプロセスは比較的複雑である。第３に、キラル触媒の選択性は低いことが多いため、生成物の光学純度は十分なものではない。目的とする生成物を調製するためには、いくつかの再結晶ステップが必要であり、このプロセスは工業生産にとって適切なものではない。対照的に、目標産物である単一の光学異性体を、分割剤を使用して調製する方法は、前記事項のすべてについて有利であることが示される。
【０００４】
今までのところ、分割剤を使用するＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法は、参考文献において報告されてはいない。β−アミノフェニル酪酸誘導体の製薬上の価値を考慮すると、前記したように、高い光学純度を持つβ−アミノフェニル酪酸誘導体のＲ−立体配置体を高効率かつ高収率で得るためには、効果的な分割方法を見出す必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第2004／085661号パンフレット
【特許文献２】国際公開第2005／020920号パンフレット
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】J. Am. Chem. Soc.,1987,5856
【非特許文献２】J. Am.Chem. Soc, 1986, 7117
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
先行技術の欠点を克服するため、本発明の目的は、式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法を提供することにある。
【化２】
式（Ｉ）において、Ａｒは、非置換フェニル基又はフッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基である。Ｒ１は、水素原子又はＣ１−６アルキル基である。Ｒ２は、水素原子又はアルコキシカルボニル基及びアシル基を含むアミノ保護基であり、前記アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びtert−ブトキシカルボニル基からなる群から選ばれ、また前記アシル基は、ホルムアシル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾイル基及びフェニルアシル基からなる群から選ばれる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の方法は、下記のステップを含む：
（１）ギ酸アンモニウムを非置換又は置換フェニルアセト酢酸エチルと反応させ、イミンを得た後、当該イミンを還元剤と反応させ、β−アミノフェニル酪酸エステルのラセミ体を得るステップ；
【０００９】
（２）前記β−アミノフェニル酪酸エステルのラセミ体と分割剤を、アルコール溶媒又はアルコール水溶液中で反応させてＲ体の塩を生成させ、この塩を結晶化させるステップ；及び、
【００１０】
（３）前記β−アミノフェニル酪酸エステルと分割剤から生成したＲ体の前記塩を加水分解し、又は前記β−アミノフェニル酪酸エステルのアミノ基を保護し、式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体を得るステップ。
【００１１】
本発明の１つの実施態様はさらに、前記ステップ（３）で得られた式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体を塩酸と反応させ、塩酸塩を得ることを含む。
【００１２】
キラル医薬品中間体であり、本発明において開示される式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体は、下記のスキームで要約されるように調製することができる。
【化３】
【００１３】
第１の生成物（Ｉａ）において、好ましくは、Ａｒは2,4,5−トリフルオロフェニル基であり、Ｒ１及びＲ２は水素原子である。
【００１４】
第２の生成物（Ｉｂ）において、好ましくは、Ａｒは2,4,5−トリフルオロフェニル基であり、Ｒ１はエチル基、またＲ２は水素原子である。
【００１５】
第３の生成物（Ｉｃ）において、好ましくは、Ａｒは2,4,5−トリフルオロフェニル基であり、Ｒ１は水素原子、またＲ２はtert−ブトキシカルボニル基である。
【００１６】
本発明の本質をわかりやすく示すため、前記キラル医薬品中間体、好ましくはＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸又はその薬学的に許容される塩を例として、その代表的な調製方法を取り上げながら、本発明を逐次説明する。
【００１７】
Ｒ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸の調製方法は、下記のステップを含む。
【００１８】
第１に、出発物質である2,4,5−トリフルオロフェニルアセト酢酸エチルをギ酸アンモニウムと反応させ、イミンを得る。その後、当該イミンをシアノ水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、β−アミノフェニル酪酸エステルのラセミ体を得る。第２に、Ｒ−β−アミノフェニル酪酸エステルと分割剤は、アルコール溶媒又はアルコール水溶液中で、Ｒ体の塩を形成する。このＲ−β−アミノフェニル酪酸エステルの塩を結晶化する。第３に、当該塩を加水分解し、又はアミノ基を保護し、式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体又はその薬学的に許容される塩を得る。
【００１９】
本発明の１つの実施態様において、前記ステップ（１）で使用される還元剤はシアノ水素化ホウ素ナトリウムである。前記ステップ（２）で使用されるキラル分割剤は、キラルなジアシル化酒石酸であり、ジベンゾイル−D−酒石酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸及びジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸を含む。
【００２０】
好ましくは、キラル分割剤は、ジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸又はジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸である。
【００２１】
本発明の方法で使用されるキラル分割剤であるジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸及びジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸は、単独で又は共同して使用することができる。
【００２２】
さらに、Ｒ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法において、前記ステップ（２）で使用されるアルコール溶媒は、３以下の炭素原子を持つ短鎖アルコールである。好ましくは、短鎖アルコールはメタノールである。
【００２３】
本発明の１つの実施態様において、前記ステップ（２）で使用されるアルコール水溶液は、３以下の炭素原子を持つ短鎖アルコールの水溶液である。
【００２４】
要約すれば、本発明により解決すべき課題は、化学合成により式（Ｉ）で表される単一の光学異性体を調製することである。本発明の方法には、分割剤を用いてβ−アミノフェニル酪酸誘導体のラセミ体を分割することが含まれる。
【化４】
【００２５】
前記の反応スキームにおいて、化合物（ＩＩ）（Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル基又は水素原子である）は、米国特許第5296482号明細書に従って調製することができる。出発物質として使用される2,4,5−トリフルオロブロモベンゼンは、マロン酸ジエチルによりアルキル化する。その後、当該アルキル化生成物を加水分解し、又は脱カルボキシル化し、2,4,5−トリフルオロ酢酸を得る。2,4,5−トリフルオロ酢酸をメルドラム酸と縮合させた後、反応混合物を加熱することにより、当該縮合生成物を加アルコール分解及び脱カルボキシル化し、2,4,5−トリフルオロフェニルアセト酢酸エチルを得る。2,4,5−トリフルオロフェニルアセト酢酸エチルは、式（Ｉ）で表される生成物の調製のための出発物質として使用することができる。
【００２６】
2,4,5−トリフルオロフェニルアセチルアセト酢酸（ＩＩ）（Ｒ１はエチル基である）をギ酸アンモニウムと反応させ、イミンを得る。その後、当該イミンをシアノ水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、化合物（ＩＩＩ）（Ｒ１はエチル基である）を得る。化合物（ＩＩＩ）は分割剤により分割し、化合物（ＩＶ）（Ｒ１はエチル基である）を得る。その後、化合物（ＩＶ）を加水分解し、又は化合物（ＩＶ）のアミノ基を保護し、生成物（Ｉ）を得る。前記スキームにおいて示されるように、Ｒ１及びＲ２が異なる基である場合、異なる置換基を含む生成物（Ｉ）は、前記で示される（Ｉａ）、（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）のように、種々のステップにおいて具体的な化合物を示すことがある。
【００２７】
本発明者らは、広範囲にわたる研究の結果、種々の一般的な酸性分割剤は、Ｒ−樟脳スルホン酸が若干の選択性を有していたことを除いて、前記分割プロセスにおいて、式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体の分割に関して実質的に効果がないことを見出した。ある酸性分割剤は、式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体と反応することができず、溶媒中で効率的に結晶沈殿物を形成することができない。ある酸性分割剤は、式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体と反応し、溶媒中で結晶沈殿物を形成するが、選択性がなく、得られる沈殿物はラセミ混合物のままである。本発明者らは、研究を重ねた結果、効果のない分割剤にはL−酒石酸、R−マンデル酸、N−アセチル−L−グルタミン酸、L−ロイシンなどが含まれることを特定した。
【００２８】
さらに本発明者らは、検討した多くの通常の酸性分割剤の中で、ジベンゾイル−L−酒石酸（L−DBTA）、ジベンゾイル−D−酒石酸（D−DBTA）、ジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸（L−DTTA）又はジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸（D−DTTA）のような、ベンゾイル基又は置換ベンゾイル基によりジアシル化された酒石酸のみが、β−アミノフェニル酪酸誘導体の（Ｒ）立体配置体と（Ｓ）立体配置体を効率よく分割することができることを見出した。
【００２９】
本発明は、一般的に、Ｒ−β−アミノフェニル酪酸誘導体（Ｉ）の調製方法に関する。当該方法は、式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体の化学的調製ステップを含むだけではなく、分割剤と式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体をアルコール溶媒又はアルコール水溶液中で反応させ、対応する塩を得るステップ、及び当該対応する塩を結晶化させ、式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体又は対応するＳ−β−アミノフェニル酪酸誘導体を得るステップをも含む。前記分割剤は、ジベンゾイル−L−酒石酸（L−DBTA）、ジベンゾイル−D−酒石酸（D−DBTA）、ジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸（L−DTTA）又はジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸（D−DTTA）であり、好ましくはジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸又はジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸である。
【００３０】
式（Ｉ）で表される化合物の単一の光学異性体、例えば（Ｉｂ）のＲ−立体配置体を得るため、1 molのD−DTTAを、式（ＩＩＩ）（Ｒ１＝エチル基）で表されるラセミ体の2
molとメタノール中で反応させ、対応する塩を得る。当該対応する塩を結晶化して、Ｒ−立体配置体（ＩＶ）（Ｒ１＝エチル基）を得る。化合物（Ｉｂ）のＲ−立体配置体は結晶から得られる。逆に、分割剤としてL−DTTAを使用した場合、Ｓ−立体配置生成物が得られる。
【００３１】
さらに、本発明の分割プロセスには、前記塩の生成及び結晶化ステップ後の再結晶ステップが含まれる。本発明で使用される分割剤であるジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸（L−DTTA）及びジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸（D−DTTA）は、単独で又は併存して使用することができる。具体的には、本発明は、式（Ｉ）で表される中間体であるβ−アミノフェニル酪酸誘導体の調製及び分割プロセスに関する。本発明により解決すべき課題は、薬学的に許容される、式（Ｉ）で表される光学的に純粋なＲ−立体配置体である化合物を、ジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸を使用して高収率で得ることである。この方法は、式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体を酸性分割剤と特定の溶媒中で反応させ、対応する塩を取得し、かつ目的とするキラル中間体であるβ−アミノフェニル酪酸誘導体の塩の結晶を、選択的に沈殿させることが特徴である。
【００３２】
式（ＩＩＩ）で表される中間体のアミンを分割する方法には、式（ＩＩＩ）で表される中間体のアミンをキラル分割剤と反応させ、対応する塩を得るプロセス、当該対応する塩を再結晶化し、結晶沈殿物を生成するプロセス、及び再結晶沈殿物を抽出し、式（Ｉｂ）で表される中間体アミンを得るプロセスが含まれる。この分割方法には、さらに、（Ｉｂ）を加水分解し、又はアミノ基を保護し、（Ｉｃ）を得るステップが含まれる。前記キラル医薬品中間体のすべてが、種々の活性医薬品の合成に使用することができる。
【００３３】
分割剤の量に関して、理論的には、酸塩基中和反応が酸と塩基を等モル数必要とするため、分割剤に対するアミンのモル比は２：１にすることができる。ある立体配置を有する塩が望まれる場合、前記モル比は４：１にすることができる。酸と塩基が等モル量である酸付加塩が望まれる場合、前記モル比は１：１にすることができる。しかしながら本発明者らは研究を重ねた結果、分割剤の比率が高いほど、キラル純度の高い分割生成物の収率が上がることを見出した。一般的には、分割剤に対するアミン中間体の適切なモル比は４：１〜１：１であり、好ましいモル比は２：１〜１：１である。分割剤を過剰量としても、分割は改善されない。
【００３４】
式（ＩＩＩ）で表されるラセミ体の分割プロセスは、通常の溶媒中で行われる。当該プロセスは、好ましくは有機溶媒中で行われ、より好ましくはアルコール溶媒中で行われる。アルコール溶媒は単独で、又は他の有機溶媒と組み合わせて使用することができる。本発明で使用されるアルコール溶媒には、単独で使用されるアルコール溶媒の他に、アルコール−塩基混合溶媒も含まれる。アルコール溶媒は、３以下の炭素原子を持つ短鎖アルコールである。好ましくは、当該溶媒はメタノールである。アルコール水溶液は、前記短鎖アルコールの水溶液である。
【００３５】
式（Ｉ）で表されるアミンのキラル純度を上げるため、得られた分割塩の再結晶化が必要である場合がある。分割プロセスは、通常室温で行うことができ、必要であれば加熱して行うことができる。通常、再結晶化ステップは、加熱条件下で行われる。最初に、分割により得られた塩を特定の溶媒に溶解し、その後、再結晶化を室温で徐々に完結させる。一般に２回の再結晶化後、多くの場合、キラル純度は十分なものとなり、そのee値は通常99％以上である。
【００３６】
前記遊離中間体を得るプロセスは一般的であり、使用される塩基は、好ましくは炭酸水素ナトリウムである。抽出溶媒は、酢酸エチル、塩化メチレン及びクロロホルムなどの通常の抽出に使用される疎水性有機溶媒であり、好ましくは酢酸エチル及びクロロホルムである。式（Ｉ）で表される化合物を加水分解するプロセスも一般的であり、使用される塩基は、好ましくは水酸化ナトリウムである。塩の形成において使用される酸は、好ましくは塩酸である。塩の形成法は一般的であり、当業者により容易に行うことができる。
【発明の効果】
【００３７】
本発明によれば、式（Ｉ）で表される化合物のエステル又は酸の光学純度は99％以上であり、キラル薬物の合成中間体として特に適している。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
本発明を下記の実施例により詳細に説明するが、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきものではない。
【製造例１】
【００３９】
114 g（0.60 mol）の2,4,5−トリフルオロフェニル酢酸を600 mLのTHFに溶解した。この混合物に、107 g（0.66 mol）のカルボニルジイミダゾールを撹拌しながら添加した（カルボニルジイミダゾールの一部を添加すると多量の固形物が生成した；その後さらに添加すると、生成した固形物は溶液中に溶解した）。添加終了後、反応混合物を50℃に加温した。95.1 g（0.66
mol）のメルドラム酸を加え、この混合物を50℃で３時間保温した。この混合物を濃縮してTHFを除去し、残渣を水（600 mL）及びジクロロメタン（800 mL）に溶解した後、pH値を2に調整した。水相を分離し、有機相をそれぞれ0.1 N HCl及び水（600 mL）で洗浄した。有機相を乾燥し濃縮すると、182 gの固体縮合物、すなわち5−［2−（2,4,5−トリフルオロフェニル）−アセチル］−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオンが得られた（酢酸エチル中で再結晶化することにより、白色固形物を得ることができる）。融点：101.5〜103.5℃、収率：96％。
【実施例１】
【００４０】
製造例１で得られた60 gの縮合物（0.190
mol）をエタノール（600 mL）に溶解した。この混合物を70℃で３時間撹拌し、2,4,5−トリフルオロフェニルアセト酢酸エチルのエタノール溶液を得た。この混合物に70
gのギ酸（1.11 mol）を添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。40℃に冷却後、15 gのシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.239 mol）を反応混合物に徐々に加え、この反応混合物を２時間加熱還流した。冷却後、混合物を濃縮してエタノールを除去し、残渣を水に溶解した後、pH値を9に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出し、少量の水で洗浄した。有機相を乾燥し濃縮すると、45 gのβ−アミノフェニル酪酸エチルエステルが褐色のオイルとして得られた。収率：90.5％。
【実施例２】
【００４１】
β−アミノフェニル酪酸エチルエステルのラセミ体5.18
g（20 mmol）をメタノール（60 mL）に溶解し、3.86 g（10 mmol）のD−DTTAを撹拌しながら添加した。多量の白色固体が、反応溶液より直ちに沈殿した。この混合物を１〜２時間加熱還流した（固形物は溶液中に完全には溶解しなかった）。10℃以下に冷却した後、得られた沈殿物を濾過により集め、少量のメタノールで洗浄した後、メタノール中で再結晶化を行った。２回の再結晶化後、3.37 gの白色粉末が得られた。融点：187.0〜188.0℃、[a]Ｄ２５＝＋96.7°（C1、0.1 M NaOH）。3.0 gの当該白色粉末を塩基で処理して、1.20 gのＲ−β−アミノフェニル酪酸エチルエステル（Ｉｂ）が得られた。（Ｉｂ）の光学純度は99.7％以上であり、最初の分割収率は52.2％であった。
【００４２】
前記の分割プロセス及び２回の再結晶化プロセスの過程で得られた残余溶液を混合した後、濃縮乾固し粗生成物を得た。この粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、遊離アミンを得た。この溶液をクロロホルムで抽出し、主にＳ−立体配置体から成るラセミ体4.7 gを得た。HPLC分析により、Ｓ−立体配置体は71.3％であることが示された。このラセミ体をメタノール（60 mL）に溶解し、逆分割のために3.86 gのL−DTTA（10 mmol）を添加した。この混合物を澄明な溶液が得られるまで加熱還流した。冷却後、反応溶液より結晶が沈殿した。得られた沈殿物を濾過により集めた後、乾燥して粗生成物を得た。HPLC分析により、Ｓ−立体配置体は95.6％であることが示された。Ｓ−立体配置体であるこの粗生成物を60 mLのメタノールに溶解し、この混合物を澄明な溶液が得られるまで加熱還流した。冷却後、溶液より結晶が沈殿した。得られた沈殿物を濾過により集めた後、乾燥して、Ｓ−立体配置体のL−DTTA塩3.44 gを得た。融点：182.0〜183.5℃、[a]Ｄ２５＝−90.3°（C1、0.1 M NaOH）。逆分割収率は53.3％であった。HPLC分析により、Ｓ−立体配置体は98.4％であることが示された。
【００４３】
前記の逆分割プロセス及び再結晶化プロセスの過程の残余溶液を混合した後、濃縮乾固し粗生成物を得た。この粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、遊離アミンを得た。この溶液をクロロホルムで抽出し、主にＲ−立体配置体から成るラセミ体1.9 gを得た。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は67.4％であることが示された。このラセミ体を20 mLのメタノールに溶解し、1.5 gのD−DTTAを添加した。この混合物を澄明な溶液が得られるまで加熱還流した。冷却後、反応溶液より結晶が沈殿した。この沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、0.92 gの塩を得た。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は99.30％であることが示された。得られた塩を飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、遊離アミンを得た。この溶液をクロロホルムで抽出し、Ｒ−立体配置の中間体アミン（Ｉｂ）0.5 gを得た。収率：19.5％。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は99.3％であることが示された。全分割収率は71.4％であった。
【実施例３】
【００４４】
β−アミノフェニル酪酸エチルエステルのラセミ体5.18 g（20 mmol）をメタノール（60 mL）に溶解し、3.86 g（10 mmol）のL−DTTAを撹拌しながら添加した。多量の白色固体が、反応溶液より直ちに沈殿した。この混合物を１〜２時間加熱還流した（固形物は溶液中に完全には溶解しなかった）。10℃以下に冷却した後、得られた沈殿物を濾過により集め、少量のメタノールで洗浄した。残余溶液を濃縮乾固し、70 mLの水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH値を8に調整した。この混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相を水で洗浄し、濃縮してオイル状生成物を得た。
【００４５】
このオイル状生成物をメタノール（60 mL）に溶解し、3.86 g（10
mmol）のD−DTTAを撹拌しながら添加した。多量の白色固体が、直ちに反応溶液より沈殿した。この混合物を１〜２時間加熱還流した（固形物は溶液中に完全には溶解しなかった）。10℃以下に冷却した後、溶液より結晶が沈殿した。得られた沈殿物を濾過により集め、少量のメタノールで洗浄した後、メタノール中で再結晶化を行った。再結晶化後、4.17 gの白色粉末が得られた。融点：185.0〜186.5℃、[a]Ｄ２５＝＋95.8°（C1、0.1 M NaOH）。
4.0 gの当該白色粉末を塩基で処理して、1.61 gのＲ−β−アミノフェニル酪酸エチルエステル（Ｉｂ）が得られた。（Ｉｂ）の光学純度は99.7％以上であり、分割収率は64.8％であった。
【実施例４】
【００４６】
β−アミノフェニル酪酸エチルエステルのラセミ体5.18 g（20 mmol）をメタノール（120 mL）に溶解し、3.86 gのD−DTTA（10 mmol）を撹拌しながら添加した。この混合物を澄明な溶液が得られるまで加熱還流した。冷却後、この溶液より結晶が沈殿した。得られた沈殿物を濾過により集め、乾燥させて粗生成物を得た。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は89.4％であることが示された。
【００４７】
この粗生成物の再結晶化はエタノール（120 mL）中で行った。２回の再結晶化後、2.82 gの白色固体が得られた。融点：186.0〜187.0℃、[a]Ｄ２５＝＋96.4°（C1、0.1 M NaOH）。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は99.1％であることが示された。この白色固体を20 mLの水に溶解し、無水炭酸ナトリウムでpH値を8〜9に調整した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出した（10 mL×２）。有機相を合わせ、水で洗浄し、この有機相を濃縮乾固して、1.13 gのＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸エチルエステル（Ｉｂ）を得た。[a]Ｄ２５＝−2.6°（C＝0.8、メタノール）。分割収率は43.6％であった。
【実施例５】
【００４８】
β−アミノフェニル酪酸エチルエステルのラセミ体5.18 g（20 mmol）をエタノール（100 mL）に溶解し、3.58 gのD−DBTA（10 mmol）を撹拌しながら添加した。この混合物を澄明な溶液が得られるまで加熱還流した。冷却後、この溶液より結晶が沈殿した。得られた沈殿物を濾過により集め、乾燥させて粗生成物を得た。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は83.37％であることが示された。
【００４９】
この粗生成物の再結晶化は、エタノール（100 mL）中で行った。２回の再結晶化後、2.59 gの白色固体が得られた。HPLC分析により、Ｒ−立体配置体は99.2％であることが示された。この白色固体を18 mLの水に溶解し、無水炭酸ナトリウムでpH値を8〜9に調整した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出した（10 mL×２）。有機相を合わせ、水で洗浄し、この有機相を濃縮乾固して、1.03 gのＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸エチルエステル（Ｉｂ）を得た。[a]Ｄ２５＝−2.7°（C＝0.8、メタノール）。分割収率は39.8％であった。
【実施例６】
【００５０】
1 g（3.84 mmol）のＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸エチルエステル（Ｉｂ）を、pH値が10のメタノール（10 mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（10 mL）の混合液に添加した後、1.0 gの (BOC)２Oを添加した。この反応混合物を30℃で３時間反応させた。反応終了後、反応混合物に4 M NaOH（8 mL）を加えた。加水分解は40〜45℃で行った。２時間後、反応をTLCにより検知した。溶媒（メタノール）を蒸発させ、pHを徐々に3に調整した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、酸性水で洗浄した。有機相を乾燥濃縮すると結晶が沈殿し、1.14 gのＲ−β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸（Ｉｃ）が得られた。融点：127〜128℃、[a]Ｄ２５＝14.2°（C＝1、メタノール）、収率：89.1％。
【実施例７】
【００５１】
1.0 g（3.0 mmol）のＲ−β−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸（Ｉｃ）を、酢酸エチルとHCl（2 M）の混合液20 mLに加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。この溶液を体積が半量になるまで低温で濃縮すると、この溶液より結晶が沈殿した。得られた沈殿物を濾過により集め、乾燥させて、0.67 gのＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸塩酸塩（Ｉａ）を得た。融点：204.5〜207.5℃、[a]Ｄ２５＝−6.8°（C＝0.8、メタノール）、収率：82.8％。
【実施例８】
【００５２】
1.0 gのＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸エチルエステル（Ｉｂ）（3.84 mmol）を10 mLのメタノールに溶解し、4 M水酸化ナトリウム（6 mL）を加えた。加水分解は40℃で行った。２時間後、反応をTLCにより検知した。pHを3に調整し、溶媒を濃縮乾固した。得られた残渣をクロロホルム及びメタノール（４：１）に溶解した。不溶性の化合物を濾過により除去し、濾液をシリカゲルカラムに添加した。主画分を集め、濃縮乾固した。得られた残渣に16 mLの酢酸エチルを加え、この混合物を室温で２時間撹拌した。溶液より結晶が沈殿し、これを乾燥させると0.90 gのＲ−β−アミノ−2,4,5−トリフルオロフェニル酪酸塩酸塩（Ｉａ）が得られた。融点：203.0〜206.0℃、[a]Ｄ２５＝−6.4°（C＝0.8、メタノール）、収率：87.1％。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４】
［式中、
Ａｒは、非置換フェニル基又はフッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ１は、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、水素原子又はアルコキシカルボニル基及びアシル基を含むアミノ保護基であり、前記アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びtert−ブトキシカルボニル基からなる群から選ばれ、前記アシル基は、ホルムアシル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾイル基及びフェニルアシル基からなる群から選ばれる。］
で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法であって、下記のステップを含む方法：
（１）ギ酸アンモニウムを非置換又は置換フェニルアセト酢酸エチルと反応させ、イミンを得た後、当該イミンを還元剤と反応させ、β−アミノフェニル酪酸エステルのラセミ体を得るステップ；
（２）β−アミノフェニル酪酸エステルのラセミ体と分割剤を、アルコール溶媒又はアルコール水溶液中で反応させて塩を生成させ、当該塩を結晶化させるステップ；及び、
（３）β−アミノフェニル酪酸エステルと分割剤から生成した前記塩を加水分解し、又はアミノ基を保護し、式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体を得るステップ。
【請求項２】
Ａｒが2,4,5−トリフルオロフェニル基、並びにＲ１及びＲ２が水素原子である、請求項１に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項３】
Ａｒが2,4,5−トリフルオロフェニル基、Ｒ１がエチル基、及びＲ２が水素原子である、請求項１に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項４】
Ａｒが2,4,5−トリフルオロフェニル基、Ｒ１が水素原子、及びＲ２がtert−ブトキシカルボニル基である、請求項１に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項５】
キラル医薬品中間体であり、前記ステップ（３）で得られ、式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体を塩酸と反応させ塩酸塩を得ることを特徴とする、請求項１に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項６】
前記ステップ（１）で使用される還元剤がシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項７】
前記ステップ（２）で使用されるキラル分割剤が、ジベンゾイル−D−酒石酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸及びジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸を含むキラルなジアシル化酒石酸である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項８】
キラル分割剤が、ジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸又はジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸又はジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸が単独で使用されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸及びジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸が併存して使用されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステップ（２）で使用されるアルコール溶媒が、３以下の炭素原子を持つ短鎖アルコールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項１２】
前記アルコール溶媒がメタノールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項１３】
前記ステップ（２）で使用されるアルコール水溶液が、３以下の炭素原子を持つ短鎖アルコールの水溶液である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４】
［式中、
Ａｒは、非置換フェニル基又はフッ素原子、メチル基、トリフルオロメチル基及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜５個の置換基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ１は、水素原子又はＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２は、水素原子又はアルコキシカルボニル基及びアシル基を含むアミノ保護基であり、前記アルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基及びtert−ブトキシカルボニル基からなる群から選ばれ、前記アシル基は、ホルムアシル基、アセチル基、クロロアセチル基、トリクロロアセチル基、ベンゾイル基及びフェニルアシル基からなる群から選ばれる。］
で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法であって、下記のステップを含む方法：
（１）ギ酸アンモニウムを非置換又は置換フェニルアセト酢酸エチルと反応させ、イミンを得た後、当該イミンを還元剤と反応させ、β−アミノフェニル酪酸エステルのラセミ体を得るステップ；
（２）β−アミノフェニル酪酸エステルのラセミ体と分割剤を、アルコール溶媒又はアルコール水溶液中で反応させて塩を生成させ、当該塩を結晶化させるステップ；及び、
（３）β−アミノフェニル酪酸エステルと分割剤から生成した前記塩を加水分解し、又はアミノ基を保護し、式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体を得るステップ。
【請求項２】
Ａｒが2,4,5−トリフルオロフェニル基、並びにＲ１及びＲ２が水素原子である、請求項１に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項３】
Ａｒが2,4,5−トリフルオロフェニル基、Ｒ１がエチル基、及びＲ２が水素原子である、請求項１に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項４】
Ａｒが2,4,5−トリフルオロフェニル基、Ｒ１が水素原子、及びＲ２がtert−ブトキシカルボニル基である、請求項１に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項５】
キラル医薬品中間体であり、前記ステップ（３）で得られ、式（Ｉ）で表されるＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体を塩酸と反応させ塩酸塩を得ることを特徴とする、請求項１に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項６】
前記ステップ（１）で使用される還元剤がシアノ水素化ホウ素ナトリウムである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項７】
前記ステップ（２）で使用されるキラル分割剤が、ジベンゾイル−D−酒石酸、ジベンゾイル−L−酒石酸、ジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸及びジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸を含むキラルなジアシル化酒石酸である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項８】
キラル分割剤が、ジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸又はジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
ジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸又はジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸が単独で使用されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ジ−ｐ−トルオイル−D−酒石酸及びジ−ｐ−トルオイル−L−酒石酸が併存して使用されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
前記ステップ（２）で使用されるアルコール溶媒が、３以下の炭素原子を持つ短鎖アルコールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項１２】
前記アルコール溶媒がメタノールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【請求項１３】
前記ステップ（２）で使用されるアルコール水溶液が、３以下の炭素原子を持つ短鎖アルコールの水溶液である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＲ−β−アミノフェニル酪酸誘導体の調製方法。
【公表番号】特表２０１１−５２８６７１（Ｐ２０１１−５２８６７１Ａ）
【公表日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１９０１１（Ｐ２０１１−５１９０１１）
【出願日】平成２１年４月１４日（２００９．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０７１２５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００９６３０
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５１０１６６８９２）ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１１月２４日（２０１１．１１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１４日（２００９．４．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０７１２５９
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００９６３０
【国際公開日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【出願人】（５１０１６６８９２）ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド (13)
【氏名又は名称原語表記】ＪＩＡＮＧＳＵ ＨＥＮＧＲＵＩ ＭＥＤＩＣＩＮＥ ＣＯ．，ＬＴＤ．
【Ｆターム（参考）】
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