ＲＳＶ感染症および関連状態を予防および治療する方法
本発明は、対象における呼吸器合胞体ウイルス(RSV)感染症(例えば、急性RSV疾患、あるいは上気道RSV感染症(URI)および/または下気道RSV感染症(LRI))、中耳炎(好ましくは、RSV URIおよび/またはLRIなどのRSV感染症に由来し、惹起され、または付随する)、および/またはそれらに関連する症状もしくは呼吸状態(例えば、喘息、喘鳴および/または反応性気道疾患(RAD))を予防、管理、治療および/または改善するための方法であって、1種または複数のRSV抗原に、高いアフィニティーおよび/または高いアビディティーで免疫特異的に結合する1種または複数の抗体の有効量を前記のヒトに投与することを含む方法を提供する。幾つかの実施形態では、1種または複数の抗体が、修飾したIgG定常部またはそのFcRn結合性断片を含む結果、in vivo血清半減期が長くなる。特定の実施形態では、本発明の方法は、1種または複数のRSV抗原に、少なくとも2×105M-1s-1の結合速度(kon)および5×10-4S-1未満の解離速度(koff)で免疫特異的に結合する1種または複数の修飾抗体の有効量を対象に投与することを含む。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
上気道RSV感染症、中耳炎またはそれらに関連する症状もしくは呼吸状態を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、少なくとも2×105M-1s-1の結合速度(kon)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
上気道RSV感染症、中耳炎またはそれらに関連する症状もしくは呼吸状態を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、5×10-4s-1未満の解離速度(koff)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３】
上気道RSV感染症、中耳炎またはそれらに関連する症状もしくは呼吸状態を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、1000pM未満の解離定数(Kd)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４】
上気道RSV感染症、中耳炎またはそれらに関連する症状もしくは呼吸状態を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、少なくとも109M-1の結合定数(Ka)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項５】
上気道から下気道へのRSV感染症の進行を予防する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、少なくとも2×105M-1s-1の結合速度(kon)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６】
上気道から下気道へのRSV感染症の進行を予防する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、5×10-4s-1未満の解離速度(koff)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項７】
上気道から下気道へのRSV感染症の進行を予防する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、1000pM未満の解離定数(Kd)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項８】
上気道から下気道へのRSV感染症の進行を予防する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、少なくとも109M-1の結合定数(Ka)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項９】
RSV疾患またはその症状を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、少なくとも2×105M-1s-1の結合速度(kon)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１０】
RSV疾患またはその症状を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、5×10-4s-1未満の解離速度(koff)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】
RSV疾患またはその症状を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、1000pM未満の解離定数(Kd)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１２】
RSV疾患またはその症状を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、少なくとも109M-1の結合定数(Ka)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１３】
RSV抗原がRSV F抗原である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
抗体のkonが少なくとも4×105M-1s-1である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
抗体のkonが少なくとも5×105M-1s-1である、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
抗体のkonが少なくとも7.5×105M-1s-1である、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
抗体のkoffが少なくとも2×10-5s-1である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Kdが50pMである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
抗体のKaが少なくとも約1010M-1である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
抗体のKaが少なくとも約1011M-1である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
上気道RSV感染症、中耳炎またはそれらに関連する症状もしくは呼吸状態を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、前記方法は、RSV F抗原に免疫特異的に結合する抗体の有効量を患者に投与することを含み、前記抗体が、
(1) 配列番号48のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)部、
(2) 配列番号254のアミノ酸配列を有するVH鎖、
(3) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1、
(4) 配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列、
(5) 配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、
(6) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列、
(7) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、
(8) 配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、または
(9) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む(a) 重鎖、ならびに/あるいは
(1) 配列番号11のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)部、
(2) 配列番号255のアミノ酸配列を有するVL鎖、
(3) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1、
(4) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2配列、
(5) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3、または
(6) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2配列および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む(b) 軽鎖
を含んでいる方法。
【請求項２２】
上気道から下気道へのRSV感染症の進行を予防する方法であって、前記方法は、RSV F抗原に免疫特異的に結合する抗体の有効量を患者に投与することを含み、前記抗体が、
(1) 配列番号48のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)部、
(2) 配列番号254のアミノ酸配列を有するVH鎖、
(3) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1、
(4) 配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列、
(5) 配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、
(6) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列、
(7) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、
(8) 配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、または
(9) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む(a) 重鎖、ならびに/あるいは
(1) 配列番号11のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)部、
(2) 配列番号255のアミノ酸配列を有するVL鎖、
(3) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1、
(4) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2配列、
(5) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3、または
(6) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2配列および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む(b) 軽鎖
を含んでいる方法。
【請求項２３】
RSV疾患またはその症状を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、前記方法は、RSV F抗原に免疫特異的に結合する抗体の有効量を患者に投与することを含み、前記抗体が、
(1) 配列番号48のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)部、
(2) 配列番号254のアミノ酸配列を有するVH鎖、
(3) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1、
(4) 配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列、
(5) 配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、
(6) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列、
(7) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、
(8) 配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、または
(9) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む(a) 重鎖、ならびに/あるいは
(1) 配列番号11のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)部、
(2) 配列番号255のアミノ酸配列を有するVL鎖、
(3) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1、
(4) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2配列、
(5) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3、または
(6) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2配列および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む(b) 軽鎖
を含んでいる方法。
【請求項２４】
上気道RSV感染症、中耳炎またはそれらに関連する症状もしくは呼吸状態を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２５】
前記抗体が、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(MEDI-524)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4のCDRのアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体が、配列番号1、配列番号2および配列番号3を含む重鎖と、配列番号4、配列番号5および配列番号6を含む軽鎖とを含んでいない、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
CDRが重鎖可変(VH)CDRである、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
CDRが軽鎖可変(VL)CDRである、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体が、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(MEDI-524)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4のVH CDRのアミノ酸配列を有するVH CDRと、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(MEDI-524)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4のVL CDRのアミノ酸配列を有するVL CDRとを含む、あるいはそれらの組合せを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体が、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(MEDI-524)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4のVH部のアミノ酸配列を有するVH部を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗体が、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(MEDI-524)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4のVL部のアミノ酸配列を有するVL部を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体が、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4のVL部のアミノ酸配列を有するVL部を更に含む、請求項30に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体がヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体がFab断片である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体が、図13Aに示すVH部のVHフレームワーク領域アミノ酸配列と、表2および/または表3A〜3Cに示す1つまたは複数のVH CDRアミノ酸配列とを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗体が、図13Bに示すVL部のVLフレームワーク領域アミノ酸配列と、表2および/または表3D〜3Fに示す1つまたは複数のVL CDRアミノ酸配列とを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗体が、図1Bに示すVH部のVHフレームワーク領域アミノ酸配列と、表2および/または表3A〜3Cに示す1つまたは複数のVH CDRアミノ酸配列とを含み、前記抗体がパリビズマブではない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗体が、図1Aに示すVL部のVLフレームワーク領域アミノ酸配列と、表2および/または表3D〜3Fに示す1つまたは複数のVL CDRアミノ酸配列とを含み、前記抗体がパリビズマブではない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗体がIgG定常部を含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
IgG定常部がIgG1定常部である、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
Kabat et al. (1991). Sequences of proteins of immunological interest.(米国保健社会福祉省、ワシントンD.C.)第5版に記載のEU指標に従って付番した場合、IgG1定常部は、252位にチロシン、254位にスレオニン、および256位にグルタミン酸を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗体の生体内半減期は、252位にチロシン、254位にスレオニン、および256位にグルタミン酸がないIgG1定常部を含む同じ抗体と比較して、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、または約10倍延長されている、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗体は、第2の抗体と比較して、ヒト組織試料との交差反応性が減少しているか全くない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記第2の抗体がA4B4抗体、または前記第2の抗体が、RSV以外の抗原に対するヒトIgG1モノクローナル抗体である、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
前記組織試料が皮膚または肺である、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗体が治療剤と複合している、請求項1〜46のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記有効量が、約30mg/kg、約25mg/kg、約20mg/kg、約15mg/kg、約10mg/kg、約5mg/kg、約3mg/kg、約1.5mg/kg、約1mg/kg、約0.75mg/kg、約0.5mg/kg、約0.25mg/kg、約0.1mg/kg、約0.05mg/kg、または約0.025mg/kgである、請求項1〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記有効量が約15mg/kg未満である、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
前記有効量が、約10mg/kg、約5mg/kg、約3mg/kg、または約1.5mg/kgである、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
前記有効量が、約1mg/kg、約0.75mg/kg、約0.5mg/kg、約0.25mg/kg、約0.1mg/kg、約0.05mg/kg、または約0.025mg/kgである、請求項49に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗体が噴霧器または吸入器により投与される、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗体が、鼻腔内送達、筋肉内送達、皮内送達、腹腔内送達、静脈内送達、皮下送達、経口送達、肺送達、またはそれらの組合せにより患者に投与される、請求項1〜52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗体が、RSV流行期中に5回、4回、3回、2回、または1回投与される、請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗体が、RSV流行期前の3カ月以内、2カ月以内、または1カ月以内に3回、2回、または1回患者に投与される、請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗体が、鼻腔内送達により患者に投与され、前記有効量が、約15mg/kg、約10mg/kg、約5mg/kg、約3mg/kg、約1.5mg/kg、約1mg/kg、約0.75mg/kg、約0.5mg/kg、約0.25mg/kg、約0.1mg/kg、約0.05mg/kg、および0.025mg/kgからなる群から選択される、請求項1〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者は、1日当たり1回、2回、3回、4回、5回または6回抗体を投与される、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者は、1日当たり1回、2回、3回、4回、5回または6回で、2日、3日、4日、5日、6日、7日または14日の間抗体を投与される、請求項56に記載の方法。
【請求項５９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項1〜58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記ヒトが、骨髄移植を受けたヒト、高齢のヒト、あるいは嚢胞性線維症、気管支肺異形成症、先天性心疾患、先天性免疫不全症または後天性免疫不全症に罹っているヒトである、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
前記ヒトが乳幼児である、請求項59に記載の方法。
【請求項６２】
前記ヒトが、未熟児生まれの乳幼児か、またはRSV感染症で入院の危険性がある、請求項59に記載の方法。
【請求項６３】
抗ウイルス剤の有効量を投与することを更に含む、請求項1〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
抗IL-9抗体またはEphA2/エフリンA1モジュレーターの有効量を投与することを更に含む、請求項1〜63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
呼吸状態が、喘息、喘鳴、反応性気道疾患またはそれらの組合せである、請求項1〜4のいずれか一項または請求項21に記載の方法
【請求項６６】
配列番号48のアミノ酸配列を有するVH部と、配列番号11のアミノ酸配列を有するVL部を含む抗体。
【請求項６７】
前記抗体がA4B4L1FR-S28R (MEDI-524)である、請求項66に記載の抗体。
【請求項６８】
ヒトIgG1定常部を含む、請求項66に記載の抗体。
【請求項６９】
Kabat et al. (1991). Sequences of proteins of immunological interest.(米国保健社会福祉省、ワシントンD.C.)第5版に記載のEU指標に従って付番した場合、前記IgG1定常部が、252位にチロシン、254位にスレオニン、および256位にグルタミン酸を含む、請求項68に記載の抗体。
【請求項７０】
前記抗体がMEDI-524-YTEである、請求項69に記載の抗体。
【請求項７１】
請求項66〜70のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物。
【請求項１】
上気道RSV感染症、中耳炎またはそれらに関連する症状もしくは呼吸状態を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、少なくとも2×105M-1s-1の結合速度(kon)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２】
上気道RSV感染症、中耳炎またはそれらに関連する症状もしくは呼吸状態を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、5×10-4s-1未満の解離速度(koff)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項３】
上気道RSV感染症、中耳炎またはそれらに関連する症状もしくは呼吸状態を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、1000pM未満の解離定数(Kd)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項４】
上気道RSV感染症、中耳炎またはそれらに関連する症状もしくは呼吸状態を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、少なくとも109M-1の結合定数(Ka)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項５】
上気道から下気道へのRSV感染症の進行を予防する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、少なくとも2×105M-1s-1の結合速度(kon)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項６】
上気道から下気道へのRSV感染症の進行を予防する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、5×10-4s-1未満の解離速度(koff)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項７】
上気道から下気道へのRSV感染症の進行を予防する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、1000pM未満の解離定数(Kd)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項８】
上気道から下気道へのRSV感染症の進行を予防する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、少なくとも109M-1の結合定数(Ka)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項９】
RSV疾患またはその症状を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、少なくとも2×105M-1s-1の結合速度(kon)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１０】
RSV疾患またはその症状を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、5×10-4s-1未満の解離速度(koff)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１１】
RSV疾患またはその症状を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、1000pM未満の解離定数(Kd)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１２】
RSV疾患またはその症状を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、RSV抗原に免疫特異的に結合し、少なくとも109M-1の結合定数(Ka)を有する抗体の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項１３】
RSV抗原がRSV F抗原である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
抗体のkonが少なくとも4×105M-1s-1である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
抗体のkonが少なくとも5×105M-1s-1である、請求項14に記載の方法。
【請求項１６】
抗体のkonが少なくとも7.5×105M-1s-1である、請求項14に記載の方法。
【請求項１７】
抗体のkoffが少なくとも2×10-5s-1である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
Kdが50pMである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
抗体のKaが少なくとも約1010M-1である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
抗体のKaが少なくとも約1011M-1である、請求項19に記載の方法。
【請求項２１】
上気道RSV感染症、中耳炎またはそれらに関連する症状もしくは呼吸状態を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、前記方法は、RSV F抗原に免疫特異的に結合する抗体の有効量を患者に投与することを含み、前記抗体が、
(1) 配列番号48のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)部、
(2) 配列番号254のアミノ酸配列を有するVH鎖、
(3) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1、
(4) 配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列、
(5) 配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、
(6) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列、
(7) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、
(8) 配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、または
(9) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む(a) 重鎖、ならびに/あるいは
(1) 配列番号11のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)部、
(2) 配列番号255のアミノ酸配列を有するVL鎖、
(3) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1、
(4) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2配列、
(5) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3、または
(6) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2配列および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む(b) 軽鎖
を含んでいる方法。
【請求項２２】
上気道から下気道へのRSV感染症の進行を予防する方法であって、前記方法は、RSV F抗原に免疫特異的に結合する抗体の有効量を患者に投与することを含み、前記抗体が、
(1) 配列番号48のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)部、
(2) 配列番号254のアミノ酸配列を有するVH鎖、
(3) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1、
(4) 配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列、
(5) 配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、
(6) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列、
(7) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、
(8) 配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、または
(9) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む(a) 重鎖、ならびに/あるいは
(1) 配列番号11のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)部、
(2) 配列番号255のアミノ酸配列を有するVL鎖、
(3) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1、
(4) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2配列、
(5) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3、または
(6) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2配列および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む(b) 軽鎖
を含んでいる方法。
【請求項２３】
RSV疾患またはその症状を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、前記方法は、RSV F抗原に免疫特異的に結合する抗体の有効量を患者に投与することを含み、前記抗体が、
(1) 配列番号48のアミノ酸配列を有する重鎖可変(VH)部、
(2) 配列番号254のアミノ酸配列を有するVH鎖、
(3) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1、
(4) 配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列、
(5) 配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、
(6) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列、
(7) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、
(8) 配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3、または
(9) 配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR1、配列番号19のアミノ酸配列を有するVH CDR2配列および配列番号20のアミノ酸配列を有するVH CDR3
を含む(a) 重鎖、ならびに/あるいは
(1) 配列番号11のアミノ酸配列を有する軽鎖可変(VL)部、
(2) 配列番号255のアミノ酸配列を有するVL鎖、
(3) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1、
(4) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2配列、
(5) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3、または
(6) 配列番号39のアミノ酸配列を有するVL CDR1、配列番号5のアミノ酸配列を有するVL CDR2配列および配列番号6のアミノ酸配列を有するVL CDR3
を含む(b) 軽鎖
を含んでいる方法。
【請求項２４】
上気道RSV感染症、中耳炎またはそれらに関連する症状もしくは呼吸状態を予防、管理、治療および/または改善する方法であって、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4の有効量を哺乳動物に投与することを含む方法。
【請求項２５】
前記抗体が、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(MEDI-524)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4のCDRのアミノ酸配列を有する相補性決定領域(CDR)を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記抗体が、配列番号1、配列番号2および配列番号3を含む重鎖と、配列番号4、配列番号5および配列番号6を含む軽鎖とを含んでいない、請求項25に記載の方法。
【請求項２７】
CDRが重鎖可変(VH)CDRである、請求項26に記載の方法。
【請求項２８】
CDRが軽鎖可変(VL)CDRである、請求項26に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗体が、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(MEDI-524)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4のVH CDRのアミノ酸配列を有するVH CDRと、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(MEDI-524)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4のVL CDRのアミノ酸配列を有するVL CDRとを含む、あるいはそれらの組合せを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗体が、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(MEDI-524)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4のVH部のアミノ酸配列を有するVH部を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記抗体が、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4L1FR-S28R(MEDI-524)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4のVL部のアミノ酸配列を有するVL部を含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記抗体が、抗体AFFF、P12f2、P12f4、P11d4、A1e9、A12a6、A13c4、A17d4、A4B4、A8C7、1X-493L1FR、H3-3F4、M3H9、Y10H6、DG、AFFF(1)、6H8、L1-7E5、L2-15B10、A13a11、A1h5、A4B4(1)、A4B4-F52S、A17d4(1)、A3e2、A14a4、A16b4、A17b5、A17f5またはA17h4のVL部のアミノ酸配列を有するVL部を更に含む、請求項30に記載の方法。
【請求項３３】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記抗体がヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記抗体がFab断片である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記抗体が、図13Aに示すVH部のVHフレームワーク領域アミノ酸配列と、表2および/または表3A〜3Cに示す1つまたは複数のVH CDRアミノ酸配列とを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記抗体が、図13Bに示すVL部のVLフレームワーク領域アミノ酸配列と、表2および/または表3D〜3Fに示す1つまたは複数のVL CDRアミノ酸配列とを含む、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記抗体が、図1Bに示すVH部のVHフレームワーク領域アミノ酸配列と、表2および/または表3A〜3Cに示す1つまたは複数のVH CDRアミノ酸配列とを含み、前記抗体がパリビズマブではない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記抗体が、図1Aに示すVL部のVLフレームワーク領域アミノ酸配列と、表2および/または表3D〜3Fに示す1つまたは複数のVL CDRアミノ酸配列とを含み、前記抗体がパリビズマブではない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記抗体がIgG定常部を含む、請求項1〜39のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
IgG定常部がIgG1定常部である、請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
Kabat et al. (1991). Sequences of proteins of immunological interest.(米国保健社会福祉省、ワシントンD.C.)第5版に記載のEU指標に従って付番した場合、IgG1定常部は、252位にチロシン、254位にスレオニン、および256位にグルタミン酸を含む、請求項41に記載の方法。
【請求項４３】
前記抗体の生体内半減期は、252位にチロシン、254位にスレオニン、および256位にグルタミン酸がないIgG1定常部を含む同じ抗体と比較して、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、または約10倍延長されている、請求項42に記載の方法。
【請求項４４】
前記抗体は、第2の抗体と比較して、ヒト組織試料との交差反応性が減少しているか全くない、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記第2の抗体がA4B4抗体、または前記第2の抗体が、RSV以外の抗原に対するヒトIgG1モノクローナル抗体である、請求項44に記載の方法。
【請求項４６】
前記組織試料が皮膚または肺である、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
前記抗体が治療剤と複合している、請求項1〜46のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記有効量が、約30mg/kg、約25mg/kg、約20mg/kg、約15mg/kg、約10mg/kg、約5mg/kg、約3mg/kg、約1.5mg/kg、約1mg/kg、約0.75mg/kg、約0.5mg/kg、約0.25mg/kg、約0.1mg/kg、約0.05mg/kg、または約0.025mg/kgである、請求項1〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記有効量が約15mg/kg未満である、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
前記有効量が、約10mg/kg、約5mg/kg、約3mg/kg、または約1.5mg/kgである、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
前記有効量が、約1mg/kg、約0.75mg/kg、約0.5mg/kg、約0.25mg/kg、約0.1mg/kg、約0.05mg/kg、または約0.025mg/kgである、請求項49に記載の方法。
【請求項５２】
前記抗体が噴霧器または吸入器により投与される、請求項1〜51のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記抗体が、鼻腔内送達、筋肉内送達、皮内送達、腹腔内送達、静脈内送達、皮下送達、経口送達、肺送達、またはそれらの組合せにより患者に投与される、請求項1〜52のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記抗体が、RSV流行期中に5回、4回、3回、2回、または1回投与される、請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗体が、RSV流行期前の3カ月以内、2カ月以内、または1カ月以内に3回、2回、または1回患者に投与される、請求項1〜53のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記抗体が、鼻腔内送達により患者に投与され、前記有効量が、約15mg/kg、約10mg/kg、約5mg/kg、約3mg/kg、約1.5mg/kg、約1mg/kg、約0.75mg/kg、約0.5mg/kg、約0.25mg/kg、約0.1mg/kg、約0.05mg/kg、および0.025mg/kgからなる群から選択される、請求項1〜47のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記患者は、1日当たり1回、2回、3回、4回、5回または6回抗体を投与される、請求項56に記載の方法。
【請求項５８】
前記患者は、1日当たり1回、2回、3回、4回、5回または6回で、2日、3日、4日、5日、6日、7日または14日の間抗体を投与される、請求項56に記載の方法。
【請求項５９】
前記哺乳動物がヒトである、請求項1〜58のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６０】
前記ヒトが、骨髄移植を受けたヒト、高齢のヒト、あるいは嚢胞性線維症、気管支肺異形成症、先天性心疾患、先天性免疫不全症または後天性免疫不全症に罹っているヒトである、請求項59に記載の方法。
【請求項６１】
前記ヒトが乳幼児である、請求項59に記載の方法。
【請求項６２】
前記ヒトが、未熟児生まれの乳幼児か、またはRSV感染症で入院の危険性がある、請求項59に記載の方法。
【請求項６３】
抗ウイルス剤の有効量を投与することを更に含む、請求項1〜62のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６４】
抗IL-9抗体またはEphA2/エフリンA1モジュレーターの有効量を投与することを更に含む、請求項1〜63のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６５】
呼吸状態が、喘息、喘鳴、反応性気道疾患またはそれらの組合せである、請求項1〜4のいずれか一項または請求項21に記載の方法
【請求項６６】
配列番号48のアミノ酸配列を有するVH部と、配列番号11のアミノ酸配列を有するVL部を含む抗体。
【請求項６７】
前記抗体がA4B4L1FR-S28R (MEDI-524)である、請求項66に記載の抗体。
【請求項６８】
ヒトIgG1定常部を含む、請求項66に記載の抗体。
【請求項６９】
Kabat et al. (1991). Sequences of proteins of immunological interest.(米国保健社会福祉省、ワシントンD.C.)第5版に記載のEU指標に従って付番した場合、前記IgG1定常部が、252位にチロシン、254位にスレオニン、および256位にグルタミン酸を含む、請求項68に記載の抗体。
【請求項７０】
前記抗体がMEDI-524-YTEである、請求項69に記載の抗体。
【請求項７１】
請求項66〜70のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９−１】
【図２９−２】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５Ａ】
【図５Ｂ】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３Ａ】
【図１３Ｂ】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０Ａ】
【図２０Ｂ】
【図２１Ａ】
【図２１Ｂ】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９−１】
【図２９−２】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【公表番号】特表２００８−５１８９３６（Ｐ２００８−５１８９３６Ａ）
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３９２０１（Ｐ２００７−５３９２０１）
【出願日】平成１７年１０月３１日（２００５．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３９０９１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５０１６６
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，インコーポレーテッド (108)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月５日（２００８．６．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月３１日（２００５．１０．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３９０９１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５０１６６
【国際公開日】平成１８年５月１１日（２００６．５．１１）
【出願人】（５０４３３３９７２）メディミューン，インコーポレーテッド (108)
【Ｆターム（参考）】
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