ＳＮＡＣ（サルカプロザートナトリウム）の製造法
Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸合成のための改良された方法を開示する。ある種の化合物は、エステル加水分解反応に含ませたとき、着色不純物の形成を防止するのに役立つことが見出された。嫌気的条件でエステル加水分解を実施することは、着色不純物の形成を最小化することも見出された。Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸のナトリウム塩を合成するための改良された方法も開示される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸およびそのナトリウム塩を合成するための新規な方法を提供する。
【０００２】
Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）の一般的な製造は、米国特許第５，６５０，３８６号明細書ならびに国際公開第００／４６１８２号および第００／５９８６３号公報（WO 00/46182およびWO 00/59863）に提示されている。
【０００３】
本明細書に用いられる用語「ＳＮＡＣ」は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸、ならびにその一ナトリウムおよび二ナトリウム塩をはじめとする、薬学的に許容され得るその塩を意味する。用語「ＳＮＡＣ遊離酸」は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を意味する。別途指摘されない限り、用語「ＳＮＡＣ」は、ＳＮＡＣのすべての無定形および多形相をはじめとする、ＳＮＡＣのすべての形態、たとえばＳＮＡＣ三水和物、ならびに米国特許願第６０／６１９，４１８号および６０／５６９，４７６号明細書（いずれも、必要な程度に、引用によって本明細書に援用される）に記載されたものを意味する。
【０００４】
ビスホスホネートについての用語「治療有効量」は、化合物、または薬学的に許容され得るその塩の、疾患の症状を治療、予防、軽快もしくは改善するのに有効である、単独でか、または担体、たとえばＳＮＡＣと併用してかの量を意味する。
【０００５】
用語「約」または「ほぼ」は、当業者によって決定されるような特定の値についての、部分的にはその値が測定または決定される方法、すなわち測定系の限界に左右されることになる、許容され得る誤差範囲内を意味する。たとえば、「約」は、当技術における一つの実施あたり一つまたはそれ以上の標準偏差以内を意味することができる。あるいは、配合物についての「約」は、１０％以下、好ましくは５％以下の範囲を意味することができる。
【０００６】
ＳＮＡＣまたはその塩に適用される用語「胃腸管内でのビスホスホネートの吸収を、ビスホスホネートが治療上有効になるように促進するのに有効な量」は、胃腸管内でのビスホスホネートの吸収を増大させて、単剤投与して治療効果を達成する場合に必要とされるビスホスホネートの量に比してビスホスホネートの量を減少させるような、担体の量を意味する。
【０００７】
用語「ビスホスホネートを単独で経口投与したときに、ビスホスホネートが治療上有効でない量で存在する」は、ビスホスホネートまたは薬学的に許容され得るその塩の、疾患の症状を治療、予防、軽快または改善するのに有効でない量を意味する。たとえば、骨粗鬆症の処置に治療上有効なイバンドロネート（ibandronate）の量は、遊離酸の重量によって測定される、毎日２．５mgまたは毎月１５０mgである。そのそれぞれの投与期間についての上記より少ないイバンドロネートの量は、治療上有効あるとは考えられないであろう。「ビスホスホネートを単独で経口投与したとき」とは、ビスホスホネートを、胃腸管内でのビスホスホネートの吸収を促進する薬剤と一緒には経口投与しないときを意味する。この用語は、乳糖一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、水、ステアリルフマル酸ナトリウムなどを非限定的に包含する、そのような配合物に通常は含まれる慣用の添加剤を排除しない。好ましい経口投与剤形は、錠剤、最も好ましくはポビドンを含有する錠剤である。
【０００８】
薬学的に許容され得る担体、賦形剤等々のような、用語「薬学的に許容され得る」は、特定の化合物を投与しようとする対象者に薬学的に許容されることができ、かつ実質的に非毒性であることを意味する。
【０００９】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、適切で非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される、慣用の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。例としての酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸から誘導されるもの、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものを包含する。例としての塩基付加塩は、アンモニア、カリウム、ナトリウム、およびたとえば水酸化テトラメチルアンモニウムのような第四級アンモニウム水酸化物から誘導されるものを包含する。薬学的化合物（すなわち薬物）から塩への化学的修飾は、改善された物理および化学的安定性、吸湿性、ならびに化合物の溶解度を得ようとする製薬化学者には周知の手法である。たとえば、H. Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivary Systems（第６版、1995）の第196頁および第1456〜1457頁を参照されたい。
【００１０】
用語「着色体（color-body）」は、物質に色彩を付与する不純物を意味する。着色体は、１０億部あたり数部（数ppb）という少量で存在してよく、しかも物質の色彩に影響し得る。
【００１１】
用語「プロドラッグ」は、生体内変換を受けてからその薬理学的効果を示す化合物を意味する。薬学的な問題を克服するための化学的修飾は、「薬物潜在化（drug latentiation）」とも呼ばれている。薬物潜在化は、生物学的活性を有する化合物を化学的に修飾して、生体内での酵素による攻撃を受けると親化合物を遊離するような、新たな化合物を形成することである。親化合物の化学的変化は、物理化学的特性の変化が吸収、分布および酵素的代謝に影響するような変化である。薬物潜在化の定義は、親化合物の非酵素的再生も包含するよう拡張されている。再生は、加水分解、解離、および必ずしも酵素が介在しないその他の反応の結果として生じる。プロドラッグ、潜在化された薬物、および生体内可逆的誘導体という用語は、相互可換的に用いられる。類推により、潜在化は、生物活性を有する親分子の生体内での再生に関わる時間差要素または時間的成分を暗示する。プロドラッグという用語は、潜在化された薬物誘導体はもとより、レセプターと結合する実際の物質へと投与後に変換される物質も包含するという点で、全般的である。プロドラッグという用語は、生体内変換を受けてからその薬理学的作用を示す薬剤に対する総称である。
【００１２】
ある場合には、ＳＮＡＣの製造は、着色体を含む生成物へと導くことがある。これらの着色体の生成は、pH依存的ではないものと思われる。観察される桃色へと導く着色体の正体を決定するために、加水分解反応を４日間という長期間還流にて実施した。これによって、強い桃色のＳＮＡＣの遊離酸が得られて、これをアセトンに溶解し、シリカゲルを通過させて、不純物の多少の分離を達成した。桃色の帯域を水中に抽出し、乾燥した。この材料を、分取高性能液体クロマトグラフィーによって更に分離した。ピークは、約７２４の分子量を有すると決定されたが、構造は、未だ解明されていない。本出願人は、痕跡的な金属および／または酸素が桃色の不純物の形成の原因であるとの仮説を立てている。ＥＤＴＡを用いて桃色を回避するのに成功したことから、混入金属が何らかの役割を果たしていることが示唆される。アスコルビン酸（１％）、ＮａＨＳＯ3（１％）、ＰＰｈ3（０．１％）のようなその他の抗酸化剤も、桃色の形成を防止するのに有効である。しかし、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）（１％）は、有効ではない。減圧、および加圧Ｎ2による３回の脱気は、桃色の回避とは整合しないことが判明している。沸騰水の使用による脱気は、桃色の回避に成功する。
【００１３】
一般に、基本的に桃色を帯びないＳＮＡＣ遊離酸を形成するには、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを、水中で、ＥＤＴＡ、たとえば０．００１当量のＥＤＴＡの存在下、高い温度、たとえば約９８℃で水酸化ナトリウム（４０％水溶液として）と反応させることができる。反応が完了した後、反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、約４当量のＨＣｌおよびアセトンの約２０℃の予め混合した混合物を含む別のフラスコに仕込むことができる。次いで、水酸化ナトリウム、たとえば２０％ＮａＯＨの溶液を、得られたスラリーに加えて、pHを約４．５に調整することができる。次いで、スラリーを、たとえば約６０℃に、たとえば０．５時間加熱することができ、次いでその後、室温まで冷却し、たとえば４時間熟成させることができる。次いで、スラリーを、濾過し、水洗し、高真空中、高い温度、たとえば約８０℃で乾燥して、ＳＮＡＣ遊離酸を得ることができる。
【００１４】
あるいは、反応を上記のように実行するが、ＥＤＴＡの使用に代えて、アスコルビン酸、ＮａＨＳＯ3またはトリフェニルホスフィンを用いることができる。またあるいは、プロセス水を沸騰させてから、加水分解反応に用いることができる。
【００１５】
こうして、本発明は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を、着色不純物のそこでの生成を回避または低減しつつ合成するための新規な方法であって、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを水酸化ナトリウム、水、およびエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、アスコルビン酸、ＮａＨＳＯ3およびトリフェニルホスフィンからなる群から選ばれる一員と混合することによって、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを加水分解して、反応混合物を生成する工程を含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を、着色不純物のそこでの生成を回避または低減しつつ合成する、新規な方法であって、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを水酸化ナトリウムおよび予め沸騰させた水と混合することによって、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを加水分解して、反応混合物を得る工程を含む方法も提供する。
【００１７】
更なる実施態様では、上に提示したＳＮＡＣ遊離酸を製造する方法は、アセトンおよび塩酸を反応混合物と混合する工程も含む。
【００１８】
ＳＮＡＣナトリウム塩を製造するには、ＳＮＡＣ遊離酸を、たとえば、２−プロパノール中の約１．０２当量の水酸化ナトリウム（２０％ＮａＯＨの溶液として）と約４０℃で反応させることができる。添加が完了した後、反応混合物を、たとえば約５０℃に加熱し、たとえば約３５℃まで冷却することができ、そうして、種晶とともに仕込むことができる。約３５℃で約１時間撹拌した後、懸濁液が形成されるはずであって、これを、たとえば約３０℃まで徐々に冷却することができ、約３０℃で約１時間保持して、濃密な懸濁液を得ることができる。約３０℃で更に２−プロパノールを加えてもよく、次いで、得られたスラリーを、約０℃まで徐冷し、少なくとも４時間熟成させてもよい。次いで、スラリーを、濾過し、２−プロパノールおよび水の混合溶媒（約１０：１体積比）で洗浄し、高真空中、約９０℃で乾燥して、単一モードの粒度分布を有するＳＮＡＣナトリウム塩を得ることができる。
【００１９】
したがって、本発明は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を合成する方法であって、２−プロパノールに懸濁させたＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を水性水酸化ナトリウムと混合して、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩の溶液を形成する工程を含む方法も提供する。特に、この方法は、本発明の方法に従って生成されたＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を用いるため、最終的なＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩の生成物は、着色体不純物が低減されているか、または不在である。
【００２０】
もう一つの実施態様では、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を合成するための上に提示した方法は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩の溶液に更に２−プロパノールを加え、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩の溶液に結晶Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を種晶添加して、溶解したＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を溶液から沈澱させ、次いで、より多くの２−プロパノールを溶液に加えて、単一モードの粒度分布を有するＳＮＡＣナトリウム塩を得る工程を含む。
【００２１】
本発明は、経口投与のための固体の医薬剤形であって、単独で経口投与したときに治療上有効でない量で存在する、ビスホスホネートまたは薬学的に許容され得るその塩と；胃腸管内でのビスホスホネートの吸収を、ビスホスホネートが治療上有効になるように促進するのに有効な量で存在する、本明細書に開示された方法に従って製造されたＳＮＡＣとを含む医薬剤形も提供する。ビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、それぞれ、１：３０〜約１：１である。これらの新規な固体医薬剤形は、骨再吸収の増大を特徴とする骨疾患、たとえば骨粗鬆症、および癌の高カルシウム血症の処置または制御はもとより、そのような疾患に伴う疼痛の処置または制御にも有用である。本発明は、該固体医薬剤形を用いてそのような疾患を処置する方法、および該医薬剤形を調製する方法も提供する。
【００２２】
ビスホスホネートを本明細書に記載の本発明に従って生成されたＳＮＡＣとともに経口投与することは、ビスホスホネートの単独での経口投与に比してビスホスホネートのバイオアベイラビリティの上昇をもたらし、そのためにビスホスホネートの投与量を低減するが、依然としてビスホスホネートの同等の薬効を達成するのを可能にする。ＳＮＡＣと一緒のビスホスホネートの経口投与は、ビスホスホネート摂取前の約２時間という絶食期間の短縮をもたらすことができ、ビスホスホネート摂取後の約３０〜６０分という端座または直立の期間を短縮すると期待される。
【００２３】
上に説明したとおり、本発明は、経口投与のための新規な固体の医薬剤形であって、単独で経口投与したときに治療上有効でない量で存在するビスホスホネート、または薬学的に許容され得るその塩と；胃腸管内でのビスホスホネートの吸収を、ビスホスホネートが治療上有効になるように促進するのに有効な量で存在する、本発明の方法に従って製造されたＳＮＡＣまたは薬学的に許容され得るその塩とを含む医薬剤形を提供する。ビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、それぞれ、約１：３０〜約１：１である。該剤形は、哺乳動物、たとえばヒトに投与し得る。
【００２４】
本発明におけるビスホスホネートは、非常に多様なビスホスホネートおよび薬学的に許容され得るその塩から選ばれ得る。ビスホスホネートは、式：（ＨＯ）2（Ｏ）Ｐ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2で表され得る。上記式中、Ｒ1は、ＯＨ、ＣｌおよびＨからなる群から選ばれてよく；Ｒ2は、（ＣＨ2）3ＮＨ2、Ｃｌ、ＣＨ2−１−ピロリジニル、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、Ｎ−シクロヘプチル、Ｈ、（ＣＨ2）5ＮＨ2、（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）2ＮＨ2、ＣＨ2−３−ピリジニル、Ｓ−４−クロロフェニル、ＣＨ2−２−イミダゾ−ピリジニルおよびＣＨ2−２−イミダゾリルからなる群から選ばれてよい。ビスホスホネートの例示的で非限定的な例は、アレンドロネート［Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）、Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝（ＣＨ2）3ＮＨ2］、クロドロネート（clodronate）［Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｃｌ］、ＥＢ−１０５３［Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＣＨ2−１−ピロリジニル］、エチドロネート［Ｄｉｄｒｏｃａｌ（登録商標）、Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＣＨ3］、イバンドロネート［Ｂｏｎｉｖａ（登録商標）、Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）］、インカドロネート［Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｎ−シクロヘプチル］、メドロネート（medronate）［Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ］、ネリドロネート（neridronate）［Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝（ＣＨ2）5ＮＨ2］、オルパドロネート（olpadronate）［Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2］、パミドロネート［アレディア（登録商標）、Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝（ＣＨ2）2ＮＨ2］、リセドロネート［アクトネル（登録商標）、Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＣＨ3−３−ピリジニル］、チルドロネート（tiludronate）［Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標）、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｓ−４−クロロフェニル］、ＹＨ５２９［Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＣＨ2−２−イミダゾ−ピリジニル］、およびゾレドロネート［ゾメタ（登録商標）、Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＣＨ2−２−イミダゾリル］を包含する。特に、ビスホスホネートは、アレンドロネートもしくはイバンドロネート、または薬学的に許容され得るその塩である。最も格別には、ビスホスホネートは、イバンドロネートまたは薬学的に許容され得るその塩である。
【００２５】
イバンドロネートは、米国特許第４，９２７，８１４号明細書に開示されている（該開示は、引用によって本明細書に援用される）。イバンドロネートは、下式で示され得る：
【００２６】
【化１】
【００２７】
イバンドロネートは、ナトリウム塩、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物（Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））として商業化されている。イバンドロネートは、Ｃ9Ｈ22ＮＯ7Ｐ2Ｎａ・Ｈ2Ｏという分子式、および３５９．２４という分子量を有する。イバンドロン酸ナトリウムは、白色ないし黄白色の粉末であって、水に自由に可溶性であり、有機溶媒には実際的に不溶性である。
【００２８】
ビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、経口投与されたビスホスホネートの胃腸管内での吸収が、単独で経口投与されたときのビスホスホネートの吸収のそれより促進されるような比率である。本発明によるビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、限度内で変動し得る。ビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、投与される特定のビスホスホネート、用いられる特定のＳＮＡＣ、処置しようとする条件ならびに処置しようとする患者をはじめとする、個々の症例のそれぞれにおける要件に調整され得る。ビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、好ましくは、経口投与されたビスホスホネートの胃腸管内での吸収が、単独で経口投与されたときのビスホスホネートのそれより少なくとも２倍、好ましくは３倍、より好ましくは４倍、最も好ましくは５倍も多くなるような比率である。概して、ほぼ７０kgの体重のヒト成人への経口投与の場合、薬学的組成物中の遊離酸としての各化合物の重量で測定される限りでのビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、それぞれ、約１：３０〜約１：１、好ましくは約１：２０、より好ましくは約１：１０、最も好ましくは約１：５である。
【００２９】
本発明のビスホスホネートの治療上有効な量または投与量は、広い限度内で変動することができる。そのような投与量は、処置しようとする条件、処置しようとする患者ならびに投与しようとする具体的なビスホスホネートをはじめとする、個々の症例のそれぞれにおける個別的要件に調整されることになる。
【００３０】
たとえば、骨粗鬆症の処置のためのイバンドロネートの推奨される経口投与量は、ほぼ７０kgの体重のヒト成人に単剤投与するときは、毎日１回２．５mgまたは毎月１回１５０mgである。本発明では、骨粗鬆症の処置のためのイバンドロネートの日次投与量は、ＳＮＡＣとともに投与するときは、約１．２５〜約０．２５mg、好ましくは約１〜約０．４mg、より好ましくは約０．６５〜約０．５mg、最も好ましくは約０．５mgに低減される。骨粗鬆症の処置のためのイバンドロネートの月次投与量は、ＳＮＡＣとともに投与するときは、約７５〜約１５mg、好ましくは約６０〜約２５mg、より好ましくは約４０〜約３０mg、最も好ましくは約３０mgに低減される。
【００３１】
癌の高カルシウム血症の処置、または転移性骨痛の処置のためのイバンドロネートの推奨される経口投与量は、ほぼ７０kgの体重のヒト成人に単剤投与するときは、毎日１回５０mgである。本発明では、癌の高カルシウム血症の処置、または転移性骨痛の処置のためのイバンドロネートの日次投与量は、ＳＮＡＣとともに投与するときは、約２５〜約５mg、好ましくは約２０〜約８mg、より好ましくは約１３〜約１０mg、最も好ましくは約１０mgに低減される。
【００３２】
癌の高カルシウム血症の処置、または転移性骨痛の処置のために予測されるイバンドロネートの経口投与量は、ほぼ７０kgの体重のヒト成人に単剤投与するときは、毎週３５０mgである。本発明では、癌の高カルシウム血症の処置、または転移性骨痛の処置のために予測されるイバンドロネートの週間投与量は、ＳＮＡＣとともに投与するときは、約１７５〜約３５mg、好ましくは約１４０〜約５６mg、より好ましくは約９０〜約７０mg、最も好ましくは約７０mgに低減されることが期待される。
【００３３】
本発明の医薬剤形は、投与の前にビスホスホネートをＳＮＡＣと単純に混合することによって調製し得る。この剤形は、投与の直前に、ビスホスホネートの水溶液をＳＮＡＣと混合することによって調製してもよい。溶液は、場合により、乳糖一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、水、ステアリルフマル酸ナトリウムなどのような添加剤を含有し得る。好ましくは、該固体医薬剤形は、ビスホスホネートをＳＮＡＣと密に接触させることによって調製する。
【００３４】
該剤形は、好ましくは、錠剤またはカプセル剤の形態をなす。一実施態様では、該剤形は、錠剤であり、ポビドンを含む。もう一つの実施態様では、該剤形は、カプセル剤であり、ポビドンを含む。ポビドンは、好ましくは、組成物全体の重量にして約２〜約３０％、好ましくは約１０〜約２０％、最も好ましくは約１２〜約１５％の量で該剤形中に存在する。
【００３５】
またＳＮＡＣは、ビスホスホネートを含有するミクロスフィア（微小球体）を形成するのに用いてもよい。ミクロスフィアは、胃腸管を通過しないか、または断片的にのみ通過するにすぎないか、あるいは胃腸管内での酵素的切断を受けやすい、活性薬剤の経口投与に特に役立つ。ミクロスフィアを調製する方法は、公知であるか、またはたとえば米国特許第５，６５０，３８６号明細書に開示されている（該開示は、引用によって本明細書に援用される）。
【００３６】
もう一つの実施態様では、本発明は、骨粗鬆症を処置する方法であって、それを必要とする対象者に、本発明の新規な固体医薬剤形を経口投与することを含む方法を提供する。更にもう一つの実施態様では、本発明は、癌の高カルシウム血症を処置する方法であって、それを必要とする対象者に、本発明の新規な固体医薬剤形を経口投与することを含む方法を提供する。また更にもう一つの実施態様では、本発明は、転移性骨痛を処置する方法であって、それを必要とする対象者に、本発明の新規な固体医薬剤形を経口投与することを含む方法を提供する。上記の方法に用いられる剤形は、含有する。
【００３７】
また更にもう一つの実施態様では、本発明は、経口投与のための固体医薬剤形を製造する方法であって、
（ａ）単独で経口投与したときに治療上有効でない量で存在するビスホスホネート、または薬学的に許容され得るその塩と；
（ｂ）胃腸管内でのビスホスホネートの吸収を、ビスホスホネートが治療上有効になるように促進するのに有効な量で存在する、本発明の方法に従って製造されたＳＮＡＣと
を混合する工程を含んで、ビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率が、それぞれ、約１：３０〜約１：１である方法を提供する。
【００３８】
本発明の方法を立証することを目的とするが、限定することを目的とはせずに、実施例を提示する。
【００３９】
実施例
実施例１：ＳＮＡＣ遊離酸の生成
スキーム１：
【００４０】
【化２】
【００４１】
機械的撹拌機、熱電対、冷却器および追加の漏斗を備えた、乾燥した清浄な５００ml入りの、半ば被覆した四つ口丸底フラスコに、水１５３g、ＥＤＴＡ２２mg（０．０８mmol）、および２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステル３０g（７６．４９mmol）を仕込んだ。混合物を、２０±５℃で３０分間撹拌した。次いで、４０％ＮａＯＨ溶液２９．２２g（２９２．１８mmol）を混合物に加えた。混合物を、〜９７℃に加熱し、２０時間保った。次いで、混合物を２０±５℃に冷却した。このバッチを追加の漏斗に仕込み、フラスコにアセトン２９g、および３１％ＨＣｌ３６．２５gを仕込んだ。第一のフラスコ内のバッチを、温度を＜３０℃に維持しつつ、４０分間にわたってアセトン／ＨＣｌ溶液に移した。移転の後、バッチのpHを、２０％ＮａＯＨ溶液を用いて〜４．５に調整した。混合物を、〜６０℃に加熱し、０．５時間保ち、次いで２０±５℃に冷却した。バッチを、少なくとも２時間２０±５℃に保った。固体を、濾過し、水洗し、減圧下で一晩８０±５℃で乾燥して、ＳＮＡＣ遊離酸２０．４g（収率９５％）を得た。
【００４２】
実施例２：ＳＮＡＣナトリウム塩の形成
スキーム２：
【００４３】
【化３】
【００４４】
機械的撹拌機、熱電対、追加の漏斗および冷却器を備えた、１L入りの、半ば被覆した四つ口丸底フラスコに、ＳＮＡＣ遊離酸４６．３５g（１６５．９mmol）、およびｉＰｒＯＨ１８０mlを仕込み、室温（ｒｔ）で撹拌した。この懸濁液を４０℃に加熱した。得られた懸濁液に、２０％ＮａＯＨ溶液３３．８４g（１６９．２mmol）を３０分間にわたって加えた。懸濁液は、塩基の約半量を加えただけで清澄な溶液になった。塩基の全量を加えた後は、この清澄溶液は、pH＝９．０であった。次いで、反応温度を５０℃に上げ、５０℃で３０分間撹拌した。ほとんど無色の清澄溶液を、１時間で３５℃に冷却した。次いで、清澄溶液に、結晶したＳＮＡＣナトリウム塩１００mg（０．３３mmol）を種晶添加し、３５℃で１時間撹拌した。清澄溶液は、乳白色の明るい懸濁液になった。懸濁液を１時間で３０℃に更に冷却し、３０℃で１時間保ち、非常に濃い白色懸濁液になった。ｉ−ＰｒＯＨ１８０mlを１時間にわたって加えた。添加の間は、内部温度を３０℃に保った。添加の後、撹拌は、実際にはより容易になった。次いで、懸濁液を、１時間で０℃に冷却し、この温度で１８時間熟成させた。固体を、粗い焼結ガラス漏斗上で濾過し、濾過は、非常に速やかであった。固体を、１時間空気乾燥した。得られた白色固体を、結晶皿に移し、３５℃で６時間、更に１８時間は窒素を注ぎつつ９０℃で乾燥した。これを、オーブン内で、減圧下（４０℃未満であることが必要）、室温まで冷却してから、オーブンから取り出した。合計４６．８g（収率９３．６％）の白色固体を捕集して、これが、単一モードの粒度分布を有する無水ＳＮＡＣナトリウム塩であることが判明した。含水量は、カールフィッシャー滴定によって判定した限りで０．５２％であることが判明した。塩の水溶液は、pH＝７．０であった。含水量は、水分のレベルが１％未満、好ましくは０．５％未満であるのを確保するために、乾燥工程の間注意深く追跡することが必要である。濾過の前に、反応の内容物を、０℃で一晩熟成させてもよい。品質低下は全く観察されなかった。単一モードの無水ＳＮＡＣナトリウム塩なる生成物は、三水和物形態のそれより有意に高い、優れた水溶性を有した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸およびそのナトリウム塩を合成するための新規な方法を提供する。
【０００２】
Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸（ＳＮＡＣ）の一般的な製造は、米国特許第５，６５０，３８６号明細書ならびに国際公開第００／４６１８２号および第００／５９８６３号公報（WO 00/46182およびWO 00/59863）に提示されている。
【０００３】
本明細書に用いられる用語「ＳＮＡＣ」は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸、ならびにその一ナトリウムおよび二ナトリウム塩をはじめとする、薬学的に許容され得るその塩を意味する。用語「ＳＮＡＣ遊離酸」は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を意味する。別途指摘されない限り、用語「ＳＮＡＣ」は、ＳＮＡＣのすべての無定形および多形相をはじめとする、ＳＮＡＣのすべての形態、たとえばＳＮＡＣ三水和物、ならびに米国特許願第６０／６１９，４１８号および６０／５６９，４７６号明細書（いずれも、必要な程度に、引用によって本明細書に援用される）に記載されたものを意味する。
【０００４】
ビスホスホネートについての用語「治療有効量」は、化合物、または薬学的に許容され得るその塩の、疾患の症状を治療、予防、軽快もしくは改善するのに有効である、単独でか、または担体、たとえばＳＮＡＣと併用してかの量を意味する。
【０００５】
用語「約」または「ほぼ」は、当業者によって決定されるような特定の値についての、部分的にはその値が測定または決定される方法、すなわち測定系の限界に左右されることになる、許容され得る誤差範囲内を意味する。たとえば、「約」は、当技術における一つの実施あたり一つまたはそれ以上の標準偏差以内を意味することができる。あるいは、配合物についての「約」は、１０％以下、好ましくは５％以下の範囲を意味することができる。
【０００６】
ＳＮＡＣまたはその塩に適用される用語「胃腸管内でのビスホスホネートの吸収を、ビスホスホネートが治療上有効になるように促進するのに有効な量」は、胃腸管内でのビスホスホネートの吸収を増大させて、単剤投与して治療効果を達成する場合に必要とされるビスホスホネートの量に比してビスホスホネートの量を減少させるような、担体の量を意味する。
【０００７】
用語「ビスホスホネートを単独で経口投与したときに、ビスホスホネートが治療上有効でない量で存在する」は、ビスホスホネートまたは薬学的に許容され得るその塩の、疾患の症状を治療、予防、軽快または改善するのに有効でない量を意味する。たとえば、骨粗鬆症の処置に治療上有効なイバンドロネート（ibandronate）の量は、遊離酸の重量によって測定される、毎日２．５mgまたは毎月１５０mgである。そのそれぞれの投与期間についての上記より少ないイバンドロネートの量は、治療上有効あるとは考えられないであろう。「ビスホスホネートを単独で経口投与したとき」とは、ビスホスホネートを、胃腸管内でのビスホスホネートの吸収を促進する薬剤と一緒には経口投与しないときを意味する。この用語は、乳糖一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、水、ステアリルフマル酸ナトリウムなどを非限定的に包含する、そのような配合物に通常は含まれる慣用の添加剤を排除しない。好ましい経口投与剤形は、錠剤、最も好ましくはポビドンを含有する錠剤である。
【０００８】
薬学的に許容され得る担体、賦形剤等々のような、用語「薬学的に許容され得る」は、特定の化合物を投与しようとする対象者に薬学的に許容されることができ、かつ実質的に非毒性であることを意味する。
【０００９】
用語「薬学的に許容され得る塩」は、本発明の化合物の生物学的な有効性および特性を保持し、適切で非毒性の有機もしくは無機酸または有機もしくは無機塩基から形成される、慣用の酸付加塩または塩基付加塩を意味する。例としての酸付加塩は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸から誘導されるもの、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などのような有機酸から誘導されるものを包含する。例としての塩基付加塩は、アンモニア、カリウム、ナトリウム、およびたとえば水酸化テトラメチルアンモニウムのような第四級アンモニウム水酸化物から誘導されるものを包含する。薬学的化合物（すなわち薬物）から塩への化学的修飾は、改善された物理および化学的安定性、吸湿性、ならびに化合物の溶解度を得ようとする製薬化学者には周知の手法である。たとえば、H. Anselら、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivary Systems（第６版、1995）の第196頁および第1456〜1457頁を参照されたい。
【００１０】
用語「着色体（color-body）」は、物質に色彩を付与する不純物を意味する。着色体は、１０億部あたり数部（数ppb）という少量で存在してよく、しかも物質の色彩に影響し得る。
【００１１】
用語「プロドラッグ」は、生体内変換を受けてからその薬理学的効果を示す化合物を意味する。薬学的な問題を克服するための化学的修飾は、「薬物潜在化（drug latentiation）」とも呼ばれている。薬物潜在化は、生物学的活性を有する化合物を化学的に修飾して、生体内での酵素による攻撃を受けると親化合物を遊離するような、新たな化合物を形成することである。親化合物の化学的変化は、物理化学的特性の変化が吸収、分布および酵素的代謝に影響するような変化である。薬物潜在化の定義は、親化合物の非酵素的再生も包含するよう拡張されている。再生は、加水分解、解離、および必ずしも酵素が介在しないその他の反応の結果として生じる。プロドラッグ、潜在化された薬物、および生体内可逆的誘導体という用語は、相互可換的に用いられる。類推により、潜在化は、生物活性を有する親分子の生体内での再生に関わる時間差要素または時間的成分を暗示する。プロドラッグという用語は、潜在化された薬物誘導体はもとより、レセプターと結合する実際の物質へと投与後に変換される物質も包含するという点で、全般的である。プロドラッグという用語は、生体内変換を受けてからその薬理学的作用を示す薬剤に対する総称である。
【００１２】
ある場合には、ＳＮＡＣの製造は、着色体を含む生成物へと導くことがある。これらの着色体の生成は、pH依存的ではないものと思われる。観察される桃色へと導く着色体の正体を決定するために、加水分解反応を４日間という長期間還流にて実施した。これによって、強い桃色のＳＮＡＣの遊離酸が得られて、これをアセトンに溶解し、シリカゲルを通過させて、不純物の多少の分離を達成した。桃色の帯域を水中に抽出し、乾燥した。この材料を、分取高性能液体クロマトグラフィーによって更に分離した。ピークは、約７２４の分子量を有すると決定されたが、構造は、未だ解明されていない。本出願人は、痕跡的な金属および／または酸素が桃色の不純物の形成の原因であるとの仮説を立てている。ＥＤＴＡを用いて桃色を回避するのに成功したことから、混入金属が何らかの役割を果たしていることが示唆される。アスコルビン酸（１％）、ＮａＨＳＯ3（１％）、ＰＰｈ3（０．１％）のようなその他の抗酸化剤も、桃色の形成を防止するのに有効である。しかし、２，６−ジ−tert−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）（１％）は、有効ではない。減圧、および加圧Ｎ2による３回の脱気は、桃色の回避とは整合しないことが判明している。沸騰水の使用による脱気は、桃色の回避に成功する。
【００１３】
一般に、基本的に桃色を帯びないＳＮＡＣ遊離酸を形成するには、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを、水中で、ＥＤＴＡ、たとえば０．００１当量のＥＤＴＡの存在下、高い温度、たとえば約９８℃で水酸化ナトリウム（４０％水溶液として）と反応させることができる。反応が完了した後、反応混合物を、室温まで冷却し、次いで、約４当量のＨＣｌおよびアセトンの約２０℃の予め混合した混合物を含む別のフラスコに仕込むことができる。次いで、水酸化ナトリウム、たとえば２０％ＮａＯＨの溶液を、得られたスラリーに加えて、pHを約４．５に調整することができる。次いで、スラリーを、たとえば約６０℃に、たとえば０．５時間加熱することができ、次いでその後、室温まで冷却し、たとえば４時間熟成させることができる。次いで、スラリーを、濾過し、水洗し、高真空中、高い温度、たとえば約８０℃で乾燥して、ＳＮＡＣ遊離酸を得ることができる。
【００１４】
あるいは、反応を上記のように実行するが、ＥＤＴＡの使用に代えて、アスコルビン酸、ＮａＨＳＯ3またはトリフェニルホスフィンを用いることができる。またあるいは、プロセス水を沸騰させてから、加水分解反応に用いることができる。
【００１５】
こうして、本発明は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を、着色不純物のそこでの生成を回避または低減しつつ合成するための新規な方法であって、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを水酸化ナトリウム、水、およびエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、アスコルビン酸、ＮａＨＳＯ3およびトリフェニルホスフィンからなる群から選ばれる一員と混合することによって、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを加水分解して、反応混合物を生成する工程を含む方法を提供する。
【００１６】
本発明は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を、着色不純物のそこでの生成を回避または低減しつつ合成する、新規な方法であって、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを水酸化ナトリウムおよび予め沸騰させた水と混合することによって、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを加水分解して、反応混合物を得る工程を含む方法も提供する。
【００１７】
更なる実施態様では、上に提示したＳＮＡＣ遊離酸を製造する方法は、アセトンおよび塩酸を反応混合物と混合する工程も含む。
【００１８】
ＳＮＡＣナトリウム塩を製造するには、ＳＮＡＣ遊離酸を、たとえば、２−プロパノール中の約１．０２当量の水酸化ナトリウム（２０％ＮａＯＨの溶液として）と約４０℃で反応させることができる。添加が完了した後、反応混合物を、たとえば約５０℃に加熱し、たとえば約３５℃まで冷却することができ、そうして、種晶とともに仕込むことができる。約３５℃で約１時間撹拌した後、懸濁液が形成されるはずであって、これを、たとえば約３０℃まで徐々に冷却することができ、約３０℃で約１時間保持して、濃密な懸濁液を得ることができる。約３０℃で更に２−プロパノールを加えてもよく、次いで、得られたスラリーを、約０℃まで徐冷し、少なくとも４時間熟成させてもよい。次いで、スラリーを、濾過し、２−プロパノールおよび水の混合溶媒（約１０：１体積比）で洗浄し、高真空中、約９０℃で乾燥して、単一モードの粒度分布を有するＳＮＡＣナトリウム塩を得ることができる。
【００１９】
したがって、本発明は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を合成する方法であって、２−プロパノールに懸濁させたＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を水性水酸化ナトリウムと混合して、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩の溶液を形成する工程を含む方法も提供する。特に、この方法は、本発明の方法に従って生成されたＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を用いるため、最終的なＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩の生成物は、着色体不純物が低減されているか、または不在である。
【００２０】
もう一つの実施態様では、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を合成するための上に提示した方法は、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩の溶液に更に２−プロパノールを加え、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩の溶液に結晶Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を種晶添加して、溶解したＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を溶液から沈澱させ、次いで、より多くの２−プロパノールを溶液に加えて、単一モードの粒度分布を有するＳＮＡＣナトリウム塩を得る工程を含む。
【００２１】
本発明は、経口投与のための固体の医薬剤形であって、単独で経口投与したときに治療上有効でない量で存在する、ビスホスホネートまたは薬学的に許容され得るその塩と；胃腸管内でのビスホスホネートの吸収を、ビスホスホネートが治療上有効になるように促進するのに有効な量で存在する、本明細書に開示された方法に従って製造されたＳＮＡＣとを含む医薬剤形も提供する。ビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、それぞれ、１：３０〜約１：１である。これらの新規な固体医薬剤形は、骨再吸収の増大を特徴とする骨疾患、たとえば骨粗鬆症、および癌の高カルシウム血症の処置または制御はもとより、そのような疾患に伴う疼痛の処置または制御にも有用である。本発明は、該固体医薬剤形を用いてそのような疾患を処置する方法、および該医薬剤形を調製する方法も提供する。
【００２２】
ビスホスホネートを本明細書に記載の本発明に従って生成されたＳＮＡＣとともに経口投与することは、ビスホスホネートの単独での経口投与に比してビスホスホネートのバイオアベイラビリティの上昇をもたらし、そのためにビスホスホネートの投与量を低減するが、依然としてビスホスホネートの同等の薬効を達成するのを可能にする。ＳＮＡＣと一緒のビスホスホネートの経口投与は、ビスホスホネート摂取前の約２時間という絶食期間の短縮をもたらすことができ、ビスホスホネート摂取後の約３０〜６０分という端座または直立の期間を短縮すると期待される。
【００２３】
上に説明したとおり、本発明は、経口投与のための新規な固体の医薬剤形であって、単独で経口投与したときに治療上有効でない量で存在するビスホスホネート、または薬学的に許容され得るその塩と；胃腸管内でのビスホスホネートの吸収を、ビスホスホネートが治療上有効になるように促進するのに有効な量で存在する、本発明の方法に従って製造されたＳＮＡＣまたは薬学的に許容され得るその塩とを含む医薬剤形を提供する。ビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、それぞれ、約１：３０〜約１：１である。該剤形は、哺乳動物、たとえばヒトに投与し得る。
【００２４】
本発明におけるビスホスホネートは、非常に多様なビスホスホネートおよび薬学的に許容され得るその塩から選ばれ得る。ビスホスホネートは、式：（ＨＯ）2（Ｏ）Ｐ−Ｃ（Ｒ1）（Ｒ2）−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）2で表され得る。上記式中、Ｒ1は、ＯＨ、ＣｌおよびＨからなる群から選ばれてよく；Ｒ2は、（ＣＨ2）3ＮＨ2、Ｃｌ、ＣＨ2−１−ピロリジニル、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）、Ｎ−シクロヘプチル、Ｈ、（ＣＨ2）5ＮＨ2、（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2、（ＣＨ2）2ＮＨ2、ＣＨ2−３−ピリジニル、Ｓ−４−クロロフェニル、ＣＨ2−２−イミダゾ−ピリジニルおよびＣＨ2−２−イミダゾリルからなる群から選ばれてよい。ビスホスホネートの例示的で非限定的な例は、アレンドロネート［Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標）、Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝（ＣＨ2）3ＮＨ2］、クロドロネート（clodronate）［Ｒ1＝Ｃｌ、Ｒ2＝Ｃｌ］、ＥＢ−１０５３［Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＣＨ2−１−ピロリジニル］、エチドロネート［Ｄｉｄｒｏｃａｌ（登録商標）、Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＣＨ3］、イバンドロネート［Ｂｏｎｉｖａ（登録商標）、Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（ＣＨ3）（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）］、インカドロネート［Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｎ−シクロヘプチル］、メドロネート（medronate）［Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈ］、ネリドロネート（neridronate）［Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝（ＣＨ2）5ＮＨ2］、オルパドロネート（olpadronate）［Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝（ＣＨ2）2Ｎ（ＣＨ3）2］、パミドロネート［アレディア（登録商標）、Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝（ＣＨ2）2ＮＨ2］、リセドロネート［アクトネル（登録商標）、Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＣＨ3−３−ピリジニル］、チルドロネート（tiludronate）［Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標）、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｓ−４−クロロフェニル］、ＹＨ５２９［Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＣＨ2−２−イミダゾ−ピリジニル］、およびゾレドロネート［ゾメタ（登録商標）、Ｒ1＝ＯＨ、Ｒ2＝ＣＨ2−２−イミダゾリル］を包含する。特に、ビスホスホネートは、アレンドロネートもしくはイバンドロネート、または薬学的に許容され得るその塩である。最も格別には、ビスホスホネートは、イバンドロネートまたは薬学的に許容され得るその塩である。
【００２５】
イバンドロネートは、米国特許第４，９２７，８１４号明細書に開示されている（該開示は、引用によって本明細書に援用される）。イバンドロネートは、下式で示され得る：
【００２６】
【化１】
【００２７】
イバンドロネートは、ナトリウム塩、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ペンチル）アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、一ナトリウム塩、一水和物（Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））として商業化されている。イバンドロネートは、Ｃ9Ｈ22ＮＯ7Ｐ2Ｎａ・Ｈ2Ｏという分子式、および３５９．２４という分子量を有する。イバンドロン酸ナトリウムは、白色ないし黄白色の粉末であって、水に自由に可溶性であり、有機溶媒には実際的に不溶性である。
【００２８】
ビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、経口投与されたビスホスホネートの胃腸管内での吸収が、単独で経口投与されたときのビスホスホネートの吸収のそれより促進されるような比率である。本発明によるビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、限度内で変動し得る。ビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、投与される特定のビスホスホネート、用いられる特定のＳＮＡＣ、処置しようとする条件ならびに処置しようとする患者をはじめとする、個々の症例のそれぞれにおける要件に調整され得る。ビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、好ましくは、経口投与されたビスホスホネートの胃腸管内での吸収が、単独で経口投与されたときのビスホスホネートのそれより少なくとも２倍、好ましくは３倍、より好ましくは４倍、最も好ましくは５倍も多くなるような比率である。概して、ほぼ７０kgの体重のヒト成人への経口投与の場合、薬学的組成物中の遊離酸としての各化合物の重量で測定される限りでのビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率は、それぞれ、約１：３０〜約１：１、好ましくは約１：２０、より好ましくは約１：１０、最も好ましくは約１：５である。
【００２９】
本発明のビスホスホネートの治療上有効な量または投与量は、広い限度内で変動することができる。そのような投与量は、処置しようとする条件、処置しようとする患者ならびに投与しようとする具体的なビスホスホネートをはじめとする、個々の症例のそれぞれにおける個別的要件に調整されることになる。
【００３０】
たとえば、骨粗鬆症の処置のためのイバンドロネートの推奨される経口投与量は、ほぼ７０kgの体重のヒト成人に単剤投与するときは、毎日１回２．５mgまたは毎月１回１５０mgである。本発明では、骨粗鬆症の処置のためのイバンドロネートの日次投与量は、ＳＮＡＣとともに投与するときは、約１．２５〜約０．２５mg、好ましくは約１〜約０．４mg、より好ましくは約０．６５〜約０．５mg、最も好ましくは約０．５mgに低減される。骨粗鬆症の処置のためのイバンドロネートの月次投与量は、ＳＮＡＣとともに投与するときは、約７５〜約１５mg、好ましくは約６０〜約２５mg、より好ましくは約４０〜約３０mg、最も好ましくは約３０mgに低減される。
【００３１】
癌の高カルシウム血症の処置、または転移性骨痛の処置のためのイバンドロネートの推奨される経口投与量は、ほぼ７０kgの体重のヒト成人に単剤投与するときは、毎日１回５０mgである。本発明では、癌の高カルシウム血症の処置、または転移性骨痛の処置のためのイバンドロネートの日次投与量は、ＳＮＡＣとともに投与するときは、約２５〜約５mg、好ましくは約２０〜約８mg、より好ましくは約１３〜約１０mg、最も好ましくは約１０mgに低減される。
【００３２】
癌の高カルシウム血症の処置、または転移性骨痛の処置のために予測されるイバンドロネートの経口投与量は、ほぼ７０kgの体重のヒト成人に単剤投与するときは、毎週３５０mgである。本発明では、癌の高カルシウム血症の処置、または転移性骨痛の処置のために予測されるイバンドロネートの週間投与量は、ＳＮＡＣとともに投与するときは、約１７５〜約３５mg、好ましくは約１４０〜約５６mg、より好ましくは約９０〜約７０mg、最も好ましくは約７０mgに低減されることが期待される。
【００３３】
本発明の医薬剤形は、投与の前にビスホスホネートをＳＮＡＣと単純に混合することによって調製し得る。この剤形は、投与の直前に、ビスホスホネートの水溶液をＳＮＡＣと混合することによって調製してもよい。溶液は、場合により、乳糖一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ポビドン、水、ステアリルフマル酸ナトリウムなどのような添加剤を含有し得る。好ましくは、該固体医薬剤形は、ビスホスホネートをＳＮＡＣと密に接触させることによって調製する。
【００３４】
該剤形は、好ましくは、錠剤またはカプセル剤の形態をなす。一実施態様では、該剤形は、錠剤であり、ポビドンを含む。もう一つの実施態様では、該剤形は、カプセル剤であり、ポビドンを含む。ポビドンは、好ましくは、組成物全体の重量にして約２〜約３０％、好ましくは約１０〜約２０％、最も好ましくは約１２〜約１５％の量で該剤形中に存在する。
【００３５】
またＳＮＡＣは、ビスホスホネートを含有するミクロスフィア（微小球体）を形成するのに用いてもよい。ミクロスフィアは、胃腸管を通過しないか、または断片的にのみ通過するにすぎないか、あるいは胃腸管内での酵素的切断を受けやすい、活性薬剤の経口投与に特に役立つ。ミクロスフィアを調製する方法は、公知であるか、またはたとえば米国特許第５，６５０，３８６号明細書に開示されている（該開示は、引用によって本明細書に援用される）。
【００３６】
もう一つの実施態様では、本発明は、骨粗鬆症を処置する方法であって、それを必要とする対象者に、本発明の新規な固体医薬剤形を経口投与することを含む方法を提供する。更にもう一つの実施態様では、本発明は、癌の高カルシウム血症を処置する方法であって、それを必要とする対象者に、本発明の新規な固体医薬剤形を経口投与することを含む方法を提供する。また更にもう一つの実施態様では、本発明は、転移性骨痛を処置する方法であって、それを必要とする対象者に、本発明の新規な固体医薬剤形を経口投与することを含む方法を提供する。上記の方法に用いられる剤形は、含有する。
【００３７】
また更にもう一つの実施態様では、本発明は、経口投与のための固体医薬剤形を製造する方法であって、
（ａ）単独で経口投与したときに治療上有効でない量で存在するビスホスホネート、または薬学的に許容され得るその塩と；
（ｂ）胃腸管内でのビスホスホネートの吸収を、ビスホスホネートが治療上有効になるように促進するのに有効な量で存在する、本発明の方法に従って製造されたＳＮＡＣと
を混合する工程を含んで、ビスホスホネート対ＳＮＡＣの比率が、それぞれ、約１：３０〜約１：１である方法を提供する。
【００３８】
本発明の方法を立証することを目的とするが、限定することを目的とはせずに、実施例を提示する。
【００３９】
実施例
実施例１：ＳＮＡＣ遊離酸の生成
スキーム１：
【００４０】
【化２】
【００４１】
機械的撹拌機、熱電対、冷却器および追加の漏斗を備えた、乾燥した清浄な５００ml入りの、半ば被覆した四つ口丸底フラスコに、水１５３g、ＥＤＴＡ２２mg（０．０８mmol）、および２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステル３０g（７６．４９mmol）を仕込んだ。混合物を、２０±５℃で３０分間撹拌した。次いで、４０％ＮａＯＨ溶液２９．２２g（２９２．１８mmol）を混合物に加えた。混合物を、〜９７℃に加熱し、２０時間保った。次いで、混合物を２０±５℃に冷却した。このバッチを追加の漏斗に仕込み、フラスコにアセトン２９g、および３１％ＨＣｌ３６．２５gを仕込んだ。第一のフラスコ内のバッチを、温度を＜３０℃に維持しつつ、４０分間にわたってアセトン／ＨＣｌ溶液に移した。移転の後、バッチのpHを、２０％ＮａＯＨ溶液を用いて〜４．５に調整した。混合物を、〜６０℃に加熱し、０．５時間保ち、次いで２０±５℃に冷却した。バッチを、少なくとも２時間２０±５℃に保った。固体を、濾過し、水洗し、減圧下で一晩８０±５℃で乾燥して、ＳＮＡＣ遊離酸２０．４g（収率９５％）を得た。
【００４２】
実施例２：ＳＮＡＣナトリウム塩の形成
スキーム２：
【００４３】
【化３】
【００４４】
機械的撹拌機、熱電対、追加の漏斗および冷却器を備えた、１L入りの、半ば被覆した四つ口丸底フラスコに、ＳＮＡＣ遊離酸４６．３５g（１６５．９mmol）、およびｉＰｒＯＨ１８０mlを仕込み、室温（ｒｔ）で撹拌した。この懸濁液を４０℃に加熱した。得られた懸濁液に、２０％ＮａＯＨ溶液３３．８４g（１６９．２mmol）を３０分間にわたって加えた。懸濁液は、塩基の約半量を加えただけで清澄な溶液になった。塩基の全量を加えた後は、この清澄溶液は、pH＝９．０であった。次いで、反応温度を５０℃に上げ、５０℃で３０分間撹拌した。ほとんど無色の清澄溶液を、１時間で３５℃に冷却した。次いで、清澄溶液に、結晶したＳＮＡＣナトリウム塩１００mg（０．３３mmol）を種晶添加し、３５℃で１時間撹拌した。清澄溶液は、乳白色の明るい懸濁液になった。懸濁液を１時間で３０℃に更に冷却し、３０℃で１時間保ち、非常に濃い白色懸濁液になった。ｉ−ＰｒＯＨ１８０mlを１時間にわたって加えた。添加の間は、内部温度を３０℃に保った。添加の後、撹拌は、実際にはより容易になった。次いで、懸濁液を、１時間で０℃に冷却し、この温度で１８時間熟成させた。固体を、粗い焼結ガラス漏斗上で濾過し、濾過は、非常に速やかであった。固体を、１時間空気乾燥した。得られた白色固体を、結晶皿に移し、３５℃で６時間、更に１８時間は窒素を注ぎつつ９０℃で乾燥した。これを、オーブン内で、減圧下（４０℃未満であることが必要）、室温まで冷却してから、オーブンから取り出した。合計４６．８g（収率９３．６％）の白色固体を捕集して、これが、単一モードの粒度分布を有する無水ＳＮＡＣナトリウム塩であることが判明した。含水量は、カールフィッシャー滴定によって判定した限りで０．５２％であることが判明した。塩の水溶液は、pH＝７．０であった。含水量は、水分のレベルが１％未満、好ましくは０．５％未満であるのを確保するために、乾燥工程の間注意深く追跡することが必要である。濾過の前に、反応の内容物を、０℃で一晩熟成させてもよい。品質低下は全く観察されなかった。単一モードの無水ＳＮＡＣナトリウム塩なる生成物は、三水和物形態のそれより有意に高い、優れた水溶性を有した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を合成する方法であって、
２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを水酸化ナトリウム、水、およびエチレンジアミンテトラ酢酸、アスコルビン酸、ＮａＨＳＯ3およびトリフェニルホスフィンからなる群から選ばれる一員と混合することによって、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを加水分解する工程を含む方法。
【請求項２】
Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を合成する方法であって、
２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを水酸化ナトリウムおよび予め沸騰させた水と混合することによって、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを加水分解する工程を含む方法。
【請求項３】
アセトンおよび塩酸を、水酸化ナトリウム、水、およびエチレンジアミンテトラ酢酸、アスコルビン酸、ＮａＨＳＯ3およびトリフェニルホスフィンからなる群から選ばれる一員とともに該２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルと混合する工程を更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
アセトンおよび塩酸を、水酸化ナトリウムおよび予め沸騰させた水とともに該２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルに加える工程を更に含む、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を合成する方法であって、
２−プロパノールに懸濁させたＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を水性水酸化ナトリウムと混合して、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩の溶液を形成する工程を含む方法。
【請求項６】
該溶液に２−プロパノールを更に加え、該Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩の溶液に結晶Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を種晶添加して、該Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を該溶液から沈澱させ、次いで、より多くの２−プロパノールを該溶液に加える工程を更に含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
該結晶Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩が無水Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩である、請求項５記載の方法。
【請求項８】
該Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸が、該２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルをエチレンジアミンテトラ酢酸、アスコルビン酸、ＮａＨＳＯ3およびトリフェニルホスフィンのうち少なくとも一つの不在下で加水分解した場合より少ない桃色の着色体を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
該Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸が、該２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを予め沸騰させなかった水中で加水分解した場合より少ない桃色の着色体を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項１】
Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を合成する方法であって、
２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを水酸化ナトリウム、水、およびエチレンジアミンテトラ酢酸、アスコルビン酸、ＮａＨＳＯ3およびトリフェニルホスフィンからなる群から選ばれる一員と混合することによって、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを加水分解する工程を含む方法。
【請求項２】
Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を合成する方法であって、
２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを水酸化ナトリウムおよび予め沸騰させた水と混合することによって、２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを加水分解する工程を含む方法。
【請求項３】
アセトンおよび塩酸を、水酸化ナトリウム、水、およびエチレンジアミンテトラ酢酸、アスコルビン酸、ＮａＨＳＯ3およびトリフェニルホスフィンからなる群から選ばれる一員とともに該２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルと混合する工程を更に含む、請求項１記載の方法。
【請求項４】
アセトンおよび塩酸を、水酸化ナトリウムおよび予め沸騰させた水とともに該２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルに加える工程を更に含む、請求項２記載の方法。
【請求項５】
Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を合成する方法であって、
２−プロパノールに懸濁させたＮ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸を水性水酸化ナトリウムと混合して、Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩の溶液を形成する工程を含む方法。
【請求項６】
該溶液に２−プロパノールを更に加え、該Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩の溶液に結晶Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を種晶添加して、該Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩を該溶液から沈澱させ、次いで、より多くの２−プロパノールを該溶液に加える工程を更に含む、請求項５記載の方法。
【請求項７】
該結晶Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩が無水Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸ナトリウム塩である、請求項５記載の方法。
【請求項８】
該Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸が、該２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルをエチレンジアミンテトラ酢酸、アスコルビン酸、ＮａＨＳＯ3およびトリフェニルホスフィンのうち少なくとも一つの不在下で加水分解した場合より少ない桃色の着色体を含有する、請求項１記載の方法。
【請求項９】
該Ｎ−（８−［２−ヒドロキシベンゾイル］アミノ）カプリル酸が、該２，４−ジオキソ−１，３−ベンゾオキサジニルオクタン酸エチルエステルを予め沸騰させなかった水中で加水分解した場合より少ない桃色の着色体を含有する、請求項１記載の方法。
【公表番号】特表２０１０−５０２６６７（Ｐ２０１０−５０２６６７Ａ）
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２７１１７（Ｐ２００９−５２７１１７）
【出願日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９０３７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２８８５９
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【出願人】（５０４２０９１８３）エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月３０日（２００７．８．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５９０３７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２８８５９
【国際公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【出願人】（５０４２０９１８３）エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]