【課題】癌の診断および治療に役立つ腫瘍抑制因子遺伝子を提供する。
【解決手段】第１０染色体の特定の領域（１０ｑ２３.３）が腫瘍抑制遺伝子を含むことを同定され、該遺伝子の対応コード領域は新規な４７ｋＤタンパク質を表している。この生成物のドメインはプロテインチロシンホスファターゼの保存された触媒ドメインと正確に一致しており、リン酸化事象での機能的役割の可能性が示唆された。配列分析は、１０ｑ２３.３領域を定めるのに用いた腫瘍細胞株で該遺伝子の多数のエクソンが欠失していることが示され、該遺伝子が腫瘍抑制遺伝子として分類される。さらに、神経膠腫細胞および前立腺癌細胞の両者で該遺伝子中の多数の欠失の存在が示された。この腫瘍抑制因子（ＴＳ１０ｑ２３.３と称する）に関連する癌の診断および治療方法もまた開示される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＳ１０ｑ２３.３と称する腫瘍抑制因子の突然変異体をコードするＤＮＡ、ＲＮＡを含む単離核酸またはその相補体であって、該突然変異体は、以下の突然変異からなる群から選ばれる：
（ａ）イントロン２の１位がＧからＴに変化するミスセンス突然変異；
（ｂ）エクソン２の１１２および１１３位がＣＣからＴＴに変化するミスセンス突然変異；
（ｃ）エクソン５の３２３位がＴからＧに変化するミスセンス突然変異；
（ｄ）エクソン５の３３１位がＴからＧに変化するミスセンス突然変異；
（ｅ）エクソン５の３３５位がＴからＧに変化するミスセンス突然変異；
（ｆ）エクソン５の４０７位がＧからＡに変化するミスセンス突然変異；
（ｇ）エクソン５の４５５位がＴからＣに変化するミスセンス突然変異；
（ｈ）エクソン６の５１７位がＣからＴに変化するミスセンス突然変異；
（ｉ）エクソン６の５１８位がＧからＣに変化するミスセンス突然変異；
（ｊ）エクソン５の３８８位がＣからＴに変化するミスセンス突然変異；
（ｋ）エクソン７の６９７位がＣからＴに変化するミスセンス突然変異；
（ｌ）エクソン７の７０５位のＡが欠失するフレームシフト突然変異；および
（ｍ）エクソン７の８２３位のＧが欠失するフレームシフト突然変異。
【請求項２】
ＴＳ１０ｑ２３.３と称する腫瘍抑制因子の突然変異体をコードするＤＮＡ、ＲＮＡを含む単離核酸またはその相補体であって、該突然変異体は、以下の突然変異からなる群から選ばれる：
（ａ）腫瘍抑制因子の第３８アミノ酸がＰＲＯからＰＨＥに変化；
（ｂ）腫瘍抑制因子の第１０８アミノ酸がＬＥＵからＡＲＧに変化；
（ｃ）腫瘍抑制因子の第１１１アミノ酸がＴＲＰからＡＲＧに変化；
（ｄ）腫瘍抑制因子の第１１２アミノ酸がＬＥＵからＡＲＧに変化；
（ｅ）腫瘍抑制因子の第１３６アミノ酸がＣＹＳからＴＹＲに変化；
（ｆ）腫瘍抑制因子の第１５２アミノ酸がＬＥＵからＰＲＯに変化；
（ｇ）腫瘍抑制因子の第１７３アミノ酸がＡＲＧからＣＹＳに変化；
（ｈ）腫瘍抑制因子の第１７３アミノ酸がＡＲＧからＰＲＯに変化；
（ｉ）腫瘍抑制因子の第１３０コドンがＡＲＧから停止コドンに変化；および
（ｊ）腫瘍抑制因子の第２３３コドンがＡＲＧから停止コドンに変化。
【請求項３】
配列番号：５３のアミノ酸配列をコードするＤＮＡまたはＲＮＡを含む単離核酸。
【請求項４】
ＤＮＡが配列番号：５４のコーディング配列を含む請求項３に記載の単離核酸またはその相補体。
【請求項５】
ＤＮＡが配列番号：５６の配列をもつＤＮＡを含む単離核酸またはその相補体。
【請求項６】
ＤＮＡが配列番号：６４の配列をもつＤＮＡを含む単離核酸。
【請求項７】
相補的ＤＮＡであり、該腫瘍抑制因子をコードする該領域またはその相補体に作動可能に連結したプロモーターをさらに含む、請求項１から６のいずれかひとつに記載の核酸。
【請求項８】
該腫瘍抑制因子をコードする該領域に作動可能に連結したポリアデニル化シグナルをさらに含む、請求項８に記載の核酸。
【請求項９】
複製起点をさらに含む、請求項８に記載の核酸。
【請求項１０】
レトロウイルス、アデノウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルスおよびアデノ関連ウイルスよりなる群から選ばれたウイルスベクターである、請求項９に記載の核酸。
【請求項１１】
ウイルス粒子中にパッケージングされている、請求項１０に記載の核酸。
【請求項１２】
リポソーム中にパッケージングされている、請求項９に記載の核酸。
【請求項１３】
(i)患者からサンプルを採取し、次いで
(ii)該サンプルの細胞中での機能性ＴＳ１０ｑ２３.３遺伝子産物の発現を測定する
段階を含む、カウデン症候群の診断方法。
【請求項１４】
細胞が、胸、卵巣細胞、胸腺細胞および子宮内膜細胞からなる群から選ばれる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
該サンプルが組織サンプルまたは流体サンプルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
該測定が、該サンプルからの核酸をアッセイすることを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
該サンプルを、該核酸を増幅するのに適した条件に供することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
該測定が、該サンプルをＴＳ１０ｑ２３.３に免疫学的に結合する抗体と接触させることをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
該サンプルのタンパク質をＥＬＩＳＡに供することをさらに含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＴＳ１０ｑ２３.３の発現を非カウデン症候群サンプル中でのＴＳ１０ｑ２３.３の発現と比較する工程をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２１】
該比較が、ＴＳ１０ｑ２３.３の発現レベルを評価することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
該比較が、ＴＳ１０ｑ２３.３遺伝子、タンパク質または転写物の構造を評価することを含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
該評価が、シーケンシング、野性型オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、突然変異体オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、ＳＳＣＰ、ＰＣＲおよびＲＮアーゼ保護よりなる群から選ばれる、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
該評価が野性型または変異体オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションであり、該オリゴヌクレオチドがチップまたはウエハー上のアレイとして配置される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
カウデン症候群のサンプルがＴＳ１０Ｑｑ２３．３のコーディング配列に突然変異を含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２６】
突然変異がフレームシフト突然変異である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
突然変異がエクソン７にある、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
突然変異がＴＳ１０Ｑｑ２３．３遺伝子産物の未成熟終結を引き起こす、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
突然変異が欠失突然変異である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
欠失がエクソン８にある、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
突然変異が挿入突然変異である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
挿入がエクソン２にある、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
(i)患者からサンプルを採取し、次いで
(ii)該サンプルの細胞中での機能性ＴＳ１０ｑ２３.３遺伝子産物の発現を測定する
段階を含む、乳癌になりやすい患者の診断方法。
【請求項３４】
細胞が、胸、卵巣細胞、胸腺細胞および子宮内膜細胞からなる群から選ばれる、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
該サンプルが組織サンプルまたは流体サンプルである、請求項３３に記載の方法。
【請求項３６】
該測定が、該サンプルからの核酸をアッセイすることを含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３７】
該サンプルを、該核酸を増幅するのに適した条件に供することをさらに含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
該測定が、該サンプルをＴＳ１０ｑ２３.３に免疫学的に結合する抗体と接触させることをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３９】
該サンプルのタンパク質をＥＬＩＳＡに供することをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ＴＳ１０ｑ２３.３の発現を正常サンプル中でのＴＳ１０ｑ２３.３の発現と比較する工程をさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項４１】
該比較が、ＴＳ１０ｑ２３.３の発現レベルを評価することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
該比較が、ＴＳ１０ｑ２３.３遺伝子、タンパク質または転写物の構造を評価することを含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
該評価が、シーケンシング、野性型オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、突然変異体オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション、ＳＳＣＰ、ＰＣＲおよびＲＮアーゼ保護よりなる群から選ばれる、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
該評価が野性型または変異体オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーションであり、該オリゴヌクレオチドがチップまたはウエハー上のアレイとして配置される、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
サンプルがＴＳ１０Ｑｑ２３．３のコーディング配列に突然変異を含む、請求項３３に記載の方法。

【図１】

【図２】

【図３】

【図４】

【図５】

【図６Ａ】

【図６Ｂ】

【図７】

【図８】

【図９Ａ】

【図９Ｂ】

【図９Ｃ】

【図９Ｄ】

【図９Ｅ】

【図９Ｆ】

【図９Ｇ】

【図９Ｈ】

【図９Ｉ】

【図１０Ａ】

【図１０Ｂ】

【図１０Ｃ】

【図１０Ｄ】

【図１０Ｅ】

【図１１ＡＢ】

【図１１ＣＤ】

【図１１ＥＦ】

【図１１Ｇ】

【図１２ＡＢ】

【図１２Ｃ】

【図１２ＤＥ】

【図１２Ｆ】

【図１２ＧＨ】

【図１２Ｉ】

【図１３Ａ】

【図１３Ｂ】

【図１３Ｃ】

【図１３Ｄ】

【図１４】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９Ａ】

【図１９Ｂ】

【図２０】

【公開番号】特開２０１０−５１３３０（Ｐ２０１０−５１３３０Ａ）
【公開日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−２８０９６２（Ｐ２００９−２８０９６２）
【出願日】平成２１年１２月１０日（２００９．１２．１０）
【分割の表示】特願２００８−１３１８３２（Ｐ２００８−１３１８３２）の分割
【原出願日】平成１０年８月２６日（１９９８．８．２６）
【出願人】（５０００３９４６３）ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム (115)
【出願人】（５０００８６５１５）ミリアド・ジェネティックス・インコーポレイテッド (7)
【Ｆターム（参考）】