アセナピン・マレイン酸塩の結晶形
本発明は、化合物トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール・（Ｚ）−２−ブテン二酸塩の斜方晶系結晶、該結晶の製造方法および斜方晶系結晶を含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセナピンの新規結晶形、この結晶形の製造方法および該結晶形を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセナピンは、中枢神経系疾患、特に統合失調症の治療において使用するための化合物である。アセナピンの化学名は、トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールであり、その製造方法は、ＵＳＰ Ｎｏ．４，１４５，４３４に開示されている。
【０００３】
アセナピンはそのマレイン酸塩２として開発中である。この塩は、実施例１に従って、アセナピン１のエタノール溶液に１モル当量のマレイン酸のエタノール溶液を加えることにより製造される。さらに精製するために、こうして得られたアセナピン・マレイン酸塩２は、エタノールから再結晶され得る。
【０００４】
【化１】
【０００５】
トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの薬理学的プロフィール、そのキネティクスおよび代謝、ならびにヒトボランティアおよび統合失調症患者における最初の安全性および有効性の試験は、Ｄｅ Ｂｏｅｒら（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９３，１８（１２），１１１７−１１２３）によって概説された。アセナピンが抗精神病作用を有する非常に強力なドーパミンおよびセロトニン拮抗薬であることが、証明されている。
【０００６】
Ｆｕｎｋｅら（Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４０（１９９９）， ５３６−５３９）は、アセナピン・マレイン酸塩の物理化学的性質を記載している。この公知の結晶性アセナピン・マレイン酸塩（Ｈ型または単斜晶系結晶）は融点１４１から１４５℃を有し、顕微鏡写真で観察する場合、１００μｍを超えるサイズの結晶性粒子から一般に成る。
【０００７】
舌下または頬側投与のためのアセナピン・マレイン酸塩を含む医薬組成物は、ＷＯ９５／２３６００に記載されていた。舌下調合物の開発のために、小さな粒子径を有する原薬が望ましい。従って、結晶の粒子径を小さくするために、微粉化工程が適用される。しかしながら、下記のように、アセナピンの単斜晶系結晶の微粉化により高い多形純度を有する原薬を得ることは困難である。
【０００８】
原薬の粒子径は、製剤の生物薬剤学的特性に影響を与える。例えば、原薬の粒子径は、製剤製造および溶解に影響を与え、従ってその生物学的利用能に影響を与える。アセナピンが唾液に溶解するため、その粒子径は、重要である。原薬粒子が小さい場合、高い濃度を得るために短時間しか必要としない。この観点から、小粒子が好ましい。さらに、より小さい粒子径は粉末混合物の均一性の改善に役立ち、これにより製剤含量の均一性の改善をもたらすことができる。アセナピン・マレイン酸塩に関して、ｄ９５として、粒子径は、好ましくは約１００μｍ以下であり、より好ましくは約５０μｍ以下であり、および最も好ましくは約３０μｍ以下である。本開示において、用語ｄ９５は、粒子の９５％（容量に基づいて）が表示されたサイズ以下であることを意味する。
【０００９】
より小さい原薬の粒子は、微粉化により得ることができる。しかしながら、単斜晶系結晶をこのような工程に供した場合、微粉化工程の結果は大変予測が困難であると思われた。微粉化後に結晶を分析することにより、出発物質中の公知の単斜晶系結晶に加えて第２の多形体（斜方晶系結晶Ｌ）の存在が明らかになった。単斜晶系結晶から出発して、微粉化後に、単斜晶系結晶または斜方晶系結晶または多形体混合物のいずれかが得られた。出発物質がアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶の同じバッチ由来であっても、微粉化により、再現性のない生成物が得られた（実施例９および１０参照）。さらに、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶の微粉化により高い多形純度を有する原薬は得られなかった。
【００１０】
均一で明確な組成の治療剤を製造することが、一般に望ましい。医薬として多形体混合物が用いられる場合、純粋な多形体と比較して大きな欠点を伴う。結晶構造における差異は、安定性、溶解の速度、生物学的利用能などの物理化学的パラメーターにおける差異をもたらし得る。従って、化合物の多形体の混合物は、混合物を構成している純粋な多形体よりも異なる物理化学的パラメーターを多くの場合有する。組成の同一な化合物の多形体混合物の各バッチを製造することは実際に困難であるので、このことは、一層重要である。これらの差異の結果として、多形体の１つのみが使用されることを一般に望む医薬において、化合物の多形体の混合物を組み込むことは多くの場合望ましくない。
【発明の開示】
【００１１】
本発明はアセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶を提供し、特定の結晶化技術を用いることにより、これを高い多形純度で製造することができる。さらにまた、粉砕されていないアセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶は、粉砕されていないアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶よりも比較的より小さな粒子径（ｄ９５に基づいて）を有する。さらに、アセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶の微粉化により、再現性よく斜方晶系結晶の微晶質アセナピン・マレイン酸塩が得られることが見いだされた。
【００１２】
従って、本発明の一態様は、もう１つの結晶形の１０％以下、もう１つの結晶形の５％以下、またはもう１つの結晶形の検出されない量をそれぞれ含有する、アセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶を提供する。
【００１３】
本発明のもう１つの態様は、微晶質であるアセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶を提供する。本明細書において、用語「微晶質」は、３０μｍ以下のｄ９５を特徴とする粒径分布を有する粒子を含む結晶形を意味する。
【００１４】
本発明のさらにもう１つの態様は、アセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶の製造方法を提供する。この方法は、溶解したアセナピン・マレイン酸塩を含有するエタノール／水混合物から冷却することにより、アセナピン・マレイン酸塩を結晶化することを含む。この混合物は、好ましくは、９：１（ｖ／ｖ）のエタノール／水である。斜方晶系結晶が得られる場合、アセナピン・マレイン酸塩のエタノール／水混合物中の溶液にこれらの種結晶を加えることができる。この結晶化原料は、さらに分割してまたはふるいにかけて、微結晶のクラスターを取り除くことができる。
【００１５】
本発明に従って製造されるアセナピン・マレイン酸塩結晶は特定の多形体であり、この多形体は１３８から１４２℃の範囲の融点を有する。
【００１６】
本発明の斜方晶系結晶は、赤外分光法、ラマン分光法、固体核磁気共鳴分光法、示差走査熱量計、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＰＲＤ）などの当分野で公知のいくつかの分析技術により特徴づけることができ、それにより単斜晶系結晶と区別できる。これらの方法は個別または組み合わせで適用され得る。
【００１７】
図１に、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶（上部のパターン）および斜方晶系結晶（下部のパターン）のＸＲＰＤパターンを示す。それぞれのパターンは、回折角２シータ（θ）のある特定値における強度ピークにより特徴付けられる。単斜晶系結晶は、２シータ＝９．６°、２０．４°、２２．０°、２３．４°、２５．２°、２６．１°、２６．７°、２６．８、２９．１°および３０．０°に特徴的なピークを有し、９．６°、２０．４°、２２．０°、２３．４°、２５．２°および２６．８°においてより特徴的なピークを有する。最も特徴的なピークは、９．６°および２６．８°に存在する。
【００１８】
斜方晶系結晶は、２シータ＝１０．５°、１５．７°、１８．３°、１９．０°、２０．３°、２０．８°、２２．２°、２３．２°、２５．６°および２７．５°におけるピークにより特徴付けられ、１０．５°、１５．７°、１８．３°、１９．０°、２２．２°、２３．２°および２７．５°においてより特徴的なピークを有する。最も特徴的なピークは１０．５°および１５．７°に存在する。
【００１９】
上記の２シータ値は、一般に特定値±０．２を意味する。
【００２０】
斜方晶系結晶はまた、その結晶学的データにより特徴づけることもできる。単結晶Ｘ線回折により得られた斜方晶系結晶および単斜晶系結晶の結晶学的データを相互比較した。単斜晶系結晶に属する結晶構造が、単位胞中の空間群Ｐ２１／ｎおよび４分子から成るのに対して、斜方晶系結晶に属する結晶構造は、単位胞中の空間群Ｐｃａ２１および８分子から成ることが証明された。このデータを表１ａおよび１ｂに示す。表１ａにおける軸長は、特定値±０．２Åを一般に意味する。表１ａにおける軸角は、値±０．２Åを一般に意味する。表１ｂにおける原子位置（ｘ，ｙ，ｚ）は、これらの値±０．００２を一般に意味する。
【００２１】
【表１】
【００２２】
表１Ａおよび１Ｂの結晶学的データを用いて、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶および斜方晶系結晶のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤパターン）を算出することができる。これらの算出されたアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶および斜方晶系結晶のＸＲＰＤパターンを用いて、実験に基づくパターンと比較することができる。さらにまた、表１ａからのデータは、Ｐａｗｌｅｙ Ｆｉｔ法に用いて、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶および斜方晶系結晶の結晶学的データと、実験に基づくＸＲＰＤパターンとを比較することができる。さらに、表１ｂからのデータは、リートベルト法（Ｒｉｅｔｖｅｌｄ Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）に用いて、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶および斜方晶系結晶の結晶学的データと、実験に基づくＸＲＰＤパターンとを比較することができる。
【００２３】
本発明の斜方晶系結晶はまた、そのラマンスペクトルにより特徴付けられ得、それにより単斜晶系結晶と区別され得る。
【００２４】
図２は、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶（上部のスペクトル）および斜方晶系結晶（下部のスペクトル）のラマンスペクトルを示す。
【００２５】
【表２】
【００２６】
各スペクトルは、波数（ｃｍ−１）のある特定値における強度ピークにより特徴付けられる。単斜晶系結晶は、３０７０ｃｍ−１、３０２０ｃｍ−１、２９００ｃｍ−１、２８７１ｃｍ−１、２８２９ｃｍ−１、１２５３ｃｍ−１、１２３８ｃｍ−１、８４９ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１および７１１ｃｍ−１に特徴的なピークを有し、３０７０ｃｍ−１、３０２０ｃｍ−１、２８７１ｃｍ−１、８４９ｃｍ−１および７１１ｃｍ−１にさらに特徴的なピークを有する。最も特徴的なピークは、２８７１ｃｍ−１および８４９ｃｍ−１に存在する。
【００２７】
斜方晶系結晶は、３０７２ｃｍ−１、３０５１ｃｍ−１、３０２９ｃｍ−１、３０１１ｃｍ−１、２９０９ｃｍ−１、２８８８ｃｍ−１、１２４５ｃｍ−１、８２４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、７１７ｃｍ−１および１９４ｃｍ−１におけるピークにより特徴付けられ、３０５１ｃｍ−１、３０２９ｃｍ−１、３０１１ｃｍ−１、２８８８ｃｍ−１、８２４ｃｍ−１および７１７ｃｍ−１においてより特徴的なピークを有する。最も特徴的なピークは、２８８８ｃｍ−１および８２４ｃｍ−１に存在する。
【００２８】
前述の波数値は、特定値±２ｃｍ−１であることを一般に意味する。
【００２９】
本発明のさらなる態様において、新規に見いだされた有利な特性は、微細結晶懸濁液の調製のための、斜方晶系結晶におけるアセナピン・マレイン酸塩の使用を提供する。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、１以上の薬学的に許容される添加剤または賦形剤を加えたアセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶を含む医薬製剤を提供する。斜方晶系結晶に加えて、非晶質アセナピン・マレイン酸塩が存在し得る。
【００３１】
このような医薬製剤は、錠剤、カプセルまたは座剤などの投与単位の形態を一般にとるが、他の固体または乾燥医薬製剤が含まれる。好ましい医薬製剤は、錠剤の形態である。錠剤は、斜方晶系結晶における有効成分アセナピン・マレイン酸塩に加えて、希釈剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤（これらは、錠剤に満足な加工特性および圧縮特性を付与するのに役立つ。）並びに崩壊剤および風味剤（これらは、完成錠剤に追加の望ましい物理的特性を付与する。）などの特定の賦形剤を含有することができる。
【００３２】
このような投与単位の製造方法は公知であり、例えば、標準的な参考文献であるＧｅｎｎａｒｏら：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特に第８章：医薬製剤およびその製造方法）に記載されている標準法などに準拠している。
【００３３】
精神病、双極性障害および統合失調症などの精神障害の治療に適したアセナピン・マレイン酸塩の投与単位は、有効成分の約０．００５から５００ｍｇを含有することができる。好ましい投与単位は、斜方晶系結晶におけるアセナピン・マレイン酸塩の１から５０ｍｇを含有することができる。
【００３４】
本発明は、以下の実施例により例示されるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００３５】
一般法
Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）スペクトルは、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒａｎｔａｎｏ光学系、Ｃｕ−Ｋα放射線、４５ｋＶ、４０ｍＡで、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器と一緒にＸＰｅｒｔ ｐｒｏ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ回折装置を用いて得た。使用スリット：散乱線除去用スリット１°、発散スリット１／２°、ソーラースリット０．０２ラジアン。測定条件：走査範囲５から４０°（２シータ）、ステップサイズ０．０１６７°（２シータ）。Ｓｉの回転試料台上で、１５ｒｐｍの速度で試料を測定した。純粋な単斜晶系結晶および純粋な斜方晶系結晶のＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。
【００３６】
単結晶構造測定。測定される結晶は、Ｌｉｎｄｅｍａｎｎガラスキャピラリーの先端に不活性なパーフルオロオイルを用いて固定し、回転型対陰極を用いるＮｏｎｉｕｓ Ｋａｐｐａ ＣＣＤ上の冷窒素気流中に移した。構造を直接法（ＳＨＥＬＸ ８６）により解析し、完全行列の最小２乗法（ＳＨＥＬＸＬ−９７−２）によりＦ２精密化を行い、精密化中に順守規準を適用しなかった。中性原子散乱因子および異常分散の補正には、結晶学テーブル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ）を用いた。幾何学的計算および図解を、ＰＬＡＴＯＮを用いて行った。全ての計算を、Ｔｒａｎｓｔｅｃ ３．０ ＧＨｚ Ｘｅｏｎ ＰＣ ｕｎｄｅｒ Ｄｅｂｉａｎ Ｌｉｎｕｘで行った。
【００３７】
ＦＴ−ラマンスペクトルを、１５５０ｍＷの最大パワーを有する１０６４ｎｍ Ａｄｌａｓ ＤＰＹ ４２１ Ｎｄ：ＹＡＧレーザーおよび液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００／Ｓ ＦＴ−ラマンスペクトロメーターを用いて記録した。各試料について、１５０ｍＷのレーザーパワー、分解能２ｃｍ−１の集束ビーム（レーザースポット１００μｍ）を用いて、１２８回の走査を行った。
【００３８】
ＬＤＳ法。アセナピン・マレイン酸塩で飽和したイソオクタン中のレシチン（０．７ｍｇ／ｍｌ）（界面活性剤として使用）からなる分散液を調製した。溶液を終夜撹拌する。ついで、溶液を０．２２μｍフィルターで濾過する。遠心管中におおよそ３０ｍｇのアセナピン・マレイン酸塩を計量し、分散液の２ｍｌを加えて試料を調製した。超音波槽（Ｔｒａｎｓｓｏｎｉｃ ３１０）で試料の超音波処理を２分間行った。ついで試料の粒子径分布をレーザー回折装置（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓ，ＵＫ）を用いて行った。Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒアルゴリズムを用いて粒子径分布を算出した。
【００３９】
ＤＳＣ法。アセナピン・マレイン酸塩の融点（開始温度（℃））の測定のために示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いた。このＤＳＣ装置は、０から３００℃の範囲の温度で使用できるセラミックセンサおよび炉電源を備えた、熱流束原理に基づく測定室を有していた。加熱速度は、少なくとも１から２０℃／分であった。パージガスは、５０ｍＬ／分に制御された流量の窒素（Ｎ２）であった。アルミニウム試料皿にアセナピン・マレイン酸塩の原薬（２から５ｍｇ）を正確に測った。５℃／分の加熱速度を用い、０から２５０℃の直線の温度プログラムを用いた。
【００４０】
（実施例１）
アセナピンおよびマレイン酸からのアセナピン・マレイン酸塩の合成
遊離塩基化合物（１）（トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール）（３０ｋｇ）をエタノール６０Ｌに溶解し、真空下６５℃で留去した。残渣にエタノール（９０Ｌ）を加え、溶液に６０℃で木炭１．８ｋｇを加えた。６０℃で３０分間撹拌を続け、溶液をフィルターで濾過し、粉末を除いた。フィルターを６０℃、エタノール３０Ｌで洗浄した。合わせた濾液に、６０℃でマレイン酸（１３．５ｋｇ）のエタノール（９０Ｌ）中の溶液を加え、撹拌を３０分間続けた。反応混合物を２０℃に冷却し、２時間撹拌した。ついで反応混合物を−１０℃（±２℃）に冷却し、２時間撹拌し、結晶を濾過した。結晶をエタノール（−１０℃）５Ｌで洗浄し、収集した。湿った結晶を再結晶（実施例２から８に記載）に直接用いる。
【００４１】
（実施例２）
バッチＣ１の結晶化（単斜晶系多形体）
実施例１記載の手順に従って調製したアセナピン・マレイン酸塩（１０ｋｇ）をエタノール２４Ｌに沸点で溶解した。２０℃に冷却後、溶液を１時間撹拌し、−１０℃（±２℃）に冷却した。撹拌を２時間続け、結晶を収集し、冷（−１０℃）エタノール３．５Ｌで２度洗浄した。生成物の不純物プロフィールをＧＬＣ分析により測定した。結晶を真空下６０℃で乾燥した。
収量：１０ｋｇ＝１００％（ｍ／ｍ）のトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩（１：１）（アセナピン・マレイン酸塩２）。
ＤＳＣ：１４０．６℃
ＸＲＰＤ：単斜晶系多形体の基準物質に対応
多形純度：〜９０％単斜晶系結晶および１０％斜方晶系結晶
ＬＤＳによる粒子径：ｄ９５＜１９９μｍ
【００４２】
（実施例３）
斜方晶系多形体の結晶化
実施例１に従って調製したアセナピン・マレイン酸塩（２６０ｇ）をエタノール（４８０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との混合物中に５７℃に加熱することにより溶解した。ついで溶液をゆっくり冷却し、結晶化が開始した。７２時間撹拌後、反応混合物を−１０℃に冷却し、さらに撹拌を続けた。ついで結晶を濾過により収集した。これにより、アセナピン・マレイン酸塩斜方晶系結晶（２２４ｇ，８６％）を得た。
ＸＲＰＤ：＞９５％斜方晶系結晶
【００４３】
（実施例４）
バッチＣ２の結晶化（単斜晶系多形体）
実施例２に従って、もう１つのバッチを調製した。
収量：１０ｋｇ＝１００％（ｍ／ｍ）アセナピン・マレイン酸塩
ＤＳＣ：１４１．０℃
ＸＲＰＤ：単斜晶系多形体の基準物質に対応
多形純度：＞９５％単斜晶系結晶
ＬＤＳによる粒子径：ｄ９５＜２２１μｍ
【００４４】
（実施例５）
バッチＣ３の結晶化（斜方晶系多形体）
実施例１記載の手順に従って調製したアセナピン・マレイン酸塩（〜３０ｋｇ）を、５５℃でエタノール５７Ｌおよび脱塩水６．５Ｌに溶解した。溶液を濾過して粉末を除き、濾液をゆっくり２０±５℃に冷却する。濾液に３０ｇのＯｒｇ ５２２２（斜方晶系多形体）の種結晶を加え、２０±５℃で４８±６時間冷却した。結晶を集め、真空下６０℃で乾燥した。
収量：２０．０６ｋｇ＝６９％（ｍ／ｍ）のアセナピン・マレイン酸塩
ＤＳＣ：１３９．１℃
ＸＲＰＤ：斜方晶系多形体（＞純度９５％）の基準物質に対応
【００４５】
（実施例６）
バッチＣ４の結晶化（斜方晶系多形体）
アセナピン遊離塩基２８．９ｋｇを用い、実施例５記載の手順に従った。
収量：２０．８８ｋｇ＝７２％（ｍ／ｍ）のアセナピン・マレイン酸塩（１、斜方晶系結晶）
ＤＳＣ：１３９．２℃
ＸＲＰＤ：斜方晶系多形体（＞純度９５％）の基準物質に対応
【００４６】
（実施例７）
バッチＣ５の結晶化（斜方晶系多形体）
アセナピン遊離塩基２６．９ｋｇを用い、実施例４記載の手順に従った。
収量：２２．８５ｋｇ＝８５％（ｍ／ｍ）のアセナピン・マレイン酸塩（１、斜方晶系結晶）
ＤＳＣ：１３９．９℃
ＸＲＰＤ：斜方晶系多形体（＞純度９５％）の基準物質に対応
ＬＤＳ：平均粒子径〜３０μｍ
顕微鏡写真：１００μｍまでの粒子
【００４７】
（実施例８）
バッチＣ６の結晶化（斜方晶系多形体）
アセナピン遊離塩基２８．９ｋｇを用い、実施例５記載の手順に従った。
収量：２４．２ｋｇ＝８４％（ｍ／ｍ）のアセナピン・マレイン酸塩
ＤＳＣ：１３９．２℃
ＸＲＰＤ：斜方晶系多形体（＞純度９５％）の基準物質に対応
【００４８】
（実施例９から１５）
バッチＣ１からＣ６の微粉化によるＭ１からＭ６の製造
実施例２、および４から８記載のバッチＣ１からＣ６の純粋な生成物を、窒素をキャリアガスとして用い、７バールの微粉化圧力を用いてＣｈｒｉｓｐｒｏ ＭＣ２００ステンレススチールＪｅｔ Ｍｉｌｌで微粉化した。結果を表２に示す。
【００４９】
斜方晶系多形体のアセナピン・マレイン酸塩の結晶の微粉化により、多形体の保持が一貫して起こることが実証された。このことは、バッチＣ３からＣ５の微粉化（これは、微粉化バッチＭ４、Ｍ５、Ｍ６、およびＭ７を提供した（実施例１２から１５）。）の結果から明らかである。表２に示されるように、微粉化バッチＭ４からＭ７は全て、小さな粒子（すなわちｄ９５＜３０μｍ）を有する斜方晶系多形体として特徴付けられた。さらに、ＸＲＰＤにより単斜晶系多形体が検出できなかったので、この生成物の多形純度は大変高い（＞９５％斜方晶系結晶）。
【００５０】
（実施例１６）
医薬組成物
原理
斜方晶系結晶のアセナピン・マレイン酸塩をゼラチン／マンニトールマトリックスに混合し、特定重量を予備成形ポケットに入れた。このマトリックスを凍結トンネルに通過させてポケット内で凍結させた。ついで凍結した錠剤を、凍結乾燥機内で氷を昇華させることにより乾燥した。
【００５１】
製造手順
真空ミキサー中で撹拌し混合しながら、ゼラチン２０００ｇおよびマンニトール１５００ｇを精製水４５．０１ｋｇ中に分散した。溶解後、マトリックスを濾過し、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール・（Ｚ）−２−ブテン二酸塩斜方晶系結晶１４０６ｇを加え混合した。この混合物を、予備成形ブリスターポケット内に注入ポンプを用いて分注した（各ポケットに２５０ｍｇ）。この充填ポケットを、液体窒素凍結トンネルに通過させて凍結させた。この凍結錠剤を、事前にプログラムされた乾燥サイクルを用いて凍結乾燥機内で乾燥した。各ポケットには、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール・（Ｚ）−２−ブテン二酸塩７．０３ｍｇ、ゼラチン１０．０ｍｇおよびマンニトール７．５ｍｇを含む医薬投薬単位を含んでいた。
【００５２】
（実施例１７）
斜方晶系結晶を得るための再結晶
粗製アセナピン・マレイン酸塩単斜晶系結晶（２０ｋｇ）をアセトン（８７．６ｋｇ）に溶解し、５５℃に加熱した。この溶液をフィルターに通過させて未溶解の物質を取り除いた。ヘプタン（２５．５ｋｇ）を加え、温度を５５℃に戻した。アセナピン・マレイン酸塩斜方晶系結晶の種結晶（おおよそ１００ｇ）を加え、１時間撹拌した。その後、ヘプタン（６２．８ｋｇ）を２時間にわたって一定速度で加えた。混合物を５７℃で２時間撹拌した後、６時間かけて温度を１０℃にした。濾過によりアセナピン・マレイン酸塩を単離し、１０℃に冷却したアセトンおよびヘプタンの１：１混合物（３０ｋｇ）で洗浄した。ついで物質を乾燥した。収率は９０から９６％であった。ＸＰＲＤ分析は、＞９５％斜方晶系結晶が得られたことを示した。
【００５３】
【表３】
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】反射率測定法により測定した、トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩の単斜晶系結晶（上の図）および斜方晶系結晶（下の図）のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２】トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩の単斜晶系結晶（上の図）および斜方晶系結晶（下の図）のラマンスペクトルを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アセナピンの新規結晶形、この結晶形の製造方法および該結晶形を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アセナピンは、中枢神経系疾患、特に統合失調症の治療において使用するための化合物である。アセナピンの化学名は、トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールであり、その製造方法は、ＵＳＰ Ｎｏ．４，１４５，４３４に開示されている。
【０００３】
アセナピンはそのマレイン酸塩２として開発中である。この塩は、実施例１に従って、アセナピン１のエタノール溶液に１モル当量のマレイン酸のエタノール溶液を加えることにより製造される。さらに精製するために、こうして得られたアセナピン・マレイン酸塩２は、エタノールから再結晶され得る。
【０００４】
【化１】
【０００５】
トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロールの薬理学的プロフィール、そのキネティクスおよび代謝、ならびにヒトボランティアおよび統合失調症患者における最初の安全性および有効性の試験は、Ｄｅ Ｂｏｅｒら（Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ １９９３，１８（１２），１１１７−１１２３）によって概説された。アセナピンが抗精神病作用を有する非常に強力なドーパミンおよびセロトニン拮抗薬であることが、証明されている。
【０００６】
Ｆｕｎｋｅら（Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．／Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．４０（１９９９）， ５３６−５３９）は、アセナピン・マレイン酸塩の物理化学的性質を記載している。この公知の結晶性アセナピン・マレイン酸塩（Ｈ型または単斜晶系結晶）は融点１４１から１４５℃を有し、顕微鏡写真で観察する場合、１００μｍを超えるサイズの結晶性粒子から一般に成る。
【０００７】
舌下または頬側投与のためのアセナピン・マレイン酸塩を含む医薬組成物は、ＷＯ９５／２３６００に記載されていた。舌下調合物の開発のために、小さな粒子径を有する原薬が望ましい。従って、結晶の粒子径を小さくするために、微粉化工程が適用される。しかしながら、下記のように、アセナピンの単斜晶系結晶の微粉化により高い多形純度を有する原薬を得ることは困難である。
【０００８】
原薬の粒子径は、製剤の生物薬剤学的特性に影響を与える。例えば、原薬の粒子径は、製剤製造および溶解に影響を与え、従ってその生物学的利用能に影響を与える。アセナピンが唾液に溶解するため、その粒子径は、重要である。原薬粒子が小さい場合、高い濃度を得るために短時間しか必要としない。この観点から、小粒子が好ましい。さらに、より小さい粒子径は粉末混合物の均一性の改善に役立ち、これにより製剤含量の均一性の改善をもたらすことができる。アセナピン・マレイン酸塩に関して、ｄ９５として、粒子径は、好ましくは約１００μｍ以下であり、より好ましくは約５０μｍ以下であり、および最も好ましくは約３０μｍ以下である。本開示において、用語ｄ９５は、粒子の９５％（容量に基づいて）が表示されたサイズ以下であることを意味する。
【０００９】
より小さい原薬の粒子は、微粉化により得ることができる。しかしながら、単斜晶系結晶をこのような工程に供した場合、微粉化工程の結果は大変予測が困難であると思われた。微粉化後に結晶を分析することにより、出発物質中の公知の単斜晶系結晶に加えて第２の多形体（斜方晶系結晶Ｌ）の存在が明らかになった。単斜晶系結晶から出発して、微粉化後に、単斜晶系結晶または斜方晶系結晶または多形体混合物のいずれかが得られた。出発物質がアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶の同じバッチ由来であっても、微粉化により、再現性のない生成物が得られた（実施例９および１０参照）。さらに、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶の微粉化により高い多形純度を有する原薬は得られなかった。
【００１０】
均一で明確な組成の治療剤を製造することが、一般に望ましい。医薬として多形体混合物が用いられる場合、純粋な多形体と比較して大きな欠点を伴う。結晶構造における差異は、安定性、溶解の速度、生物学的利用能などの物理化学的パラメーターにおける差異をもたらし得る。従って、化合物の多形体の混合物は、混合物を構成している純粋な多形体よりも異なる物理化学的パラメーターを多くの場合有する。組成の同一な化合物の多形体混合物の各バッチを製造することは実際に困難であるので、このことは、一層重要である。これらの差異の結果として、多形体の１つのみが使用されることを一般に望む医薬において、化合物の多形体の混合物を組み込むことは多くの場合望ましくない。
【発明の開示】
【００１１】
本発明はアセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶を提供し、特定の結晶化技術を用いることにより、これを高い多形純度で製造することができる。さらにまた、粉砕されていないアセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶は、粉砕されていないアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶よりも比較的より小さな粒子径（ｄ９５に基づいて）を有する。さらに、アセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶の微粉化により、再現性よく斜方晶系結晶の微晶質アセナピン・マレイン酸塩が得られることが見いだされた。
【００１２】
従って、本発明の一態様は、もう１つの結晶形の１０％以下、もう１つの結晶形の５％以下、またはもう１つの結晶形の検出されない量をそれぞれ含有する、アセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶を提供する。
【００１３】
本発明のもう１つの態様は、微晶質であるアセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶を提供する。本明細書において、用語「微晶質」は、３０μｍ以下のｄ９５を特徴とする粒径分布を有する粒子を含む結晶形を意味する。
【００１４】
本発明のさらにもう１つの態様は、アセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶の製造方法を提供する。この方法は、溶解したアセナピン・マレイン酸塩を含有するエタノール／水混合物から冷却することにより、アセナピン・マレイン酸塩を結晶化することを含む。この混合物は、好ましくは、９：１（ｖ／ｖ）のエタノール／水である。斜方晶系結晶が得られる場合、アセナピン・マレイン酸塩のエタノール／水混合物中の溶液にこれらの種結晶を加えることができる。この結晶化原料は、さらに分割してまたはふるいにかけて、微結晶のクラスターを取り除くことができる。
【００１５】
本発明に従って製造されるアセナピン・マレイン酸塩結晶は特定の多形体であり、この多形体は１３８から１４２℃の範囲の融点を有する。
【００１６】
本発明の斜方晶系結晶は、赤外分光法、ラマン分光法、固体核磁気共鳴分光法、示差走査熱量計、Ｘ線粉末回折パターン（ＸＰＲＤ）などの当分野で公知のいくつかの分析技術により特徴づけることができ、それにより単斜晶系結晶と区別できる。これらの方法は個別または組み合わせで適用され得る。
【００１７】
図１に、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶（上部のパターン）および斜方晶系結晶（下部のパターン）のＸＲＰＤパターンを示す。それぞれのパターンは、回折角２シータ（θ）のある特定値における強度ピークにより特徴付けられる。単斜晶系結晶は、２シータ＝９．６°、２０．４°、２２．０°、２３．４°、２５．２°、２６．１°、２６．７°、２６．８、２９．１°および３０．０°に特徴的なピークを有し、９．６°、２０．４°、２２．０°、２３．４°、２５．２°および２６．８°においてより特徴的なピークを有する。最も特徴的なピークは、９．６°および２６．８°に存在する。
【００１８】
斜方晶系結晶は、２シータ＝１０．５°、１５．７°、１８．３°、１９．０°、２０．３°、２０．８°、２２．２°、２３．２°、２５．６°および２７．５°におけるピークにより特徴付けられ、１０．５°、１５．７°、１８．３°、１９．０°、２２．２°、２３．２°および２７．５°においてより特徴的なピークを有する。最も特徴的なピークは１０．５°および１５．７°に存在する。
【００１９】
上記の２シータ値は、一般に特定値±０．２を意味する。
【００２０】
斜方晶系結晶はまた、その結晶学的データにより特徴づけることもできる。単結晶Ｘ線回折により得られた斜方晶系結晶および単斜晶系結晶の結晶学的データを相互比較した。単斜晶系結晶に属する結晶構造が、単位胞中の空間群Ｐ２１／ｎおよび４分子から成るのに対して、斜方晶系結晶に属する結晶構造は、単位胞中の空間群Ｐｃａ２１および８分子から成ることが証明された。このデータを表１ａおよび１ｂに示す。表１ａにおける軸長は、特定値±０．２Åを一般に意味する。表１ａにおける軸角は、値±０．２Åを一般に意味する。表１ｂにおける原子位置（ｘ，ｙ，ｚ）は、これらの値±０．００２を一般に意味する。
【００２１】
【表１】
【００２２】
表１Ａおよび１Ｂの結晶学的データを用いて、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶および斜方晶系結晶のＸ線粉末回折パターン（ＸＲＰＤパターン）を算出することができる。これらの算出されたアセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶および斜方晶系結晶のＸＲＰＤパターンを用いて、実験に基づくパターンと比較することができる。さらにまた、表１ａからのデータは、Ｐａｗｌｅｙ Ｆｉｔ法に用いて、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶および斜方晶系結晶の結晶学的データと、実験に基づくＸＲＰＤパターンとを比較することができる。さらに、表１ｂからのデータは、リートベルト法（Ｒｉｅｔｖｅｌｄ Ｒｅｆｉｎｅｍｅｎｔ）に用いて、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶および斜方晶系結晶の結晶学的データと、実験に基づくＸＲＰＤパターンとを比較することができる。
【００２３】
本発明の斜方晶系結晶はまた、そのラマンスペクトルにより特徴付けられ得、それにより単斜晶系結晶と区別され得る。
【００２４】
図２は、アセナピン・マレイン酸塩の単斜晶系結晶（上部のスペクトル）および斜方晶系結晶（下部のスペクトル）のラマンスペクトルを示す。
【００２５】
【表２】
【００２６】
各スペクトルは、波数（ｃｍ−１）のある特定値における強度ピークにより特徴付けられる。単斜晶系結晶は、３０７０ｃｍ−１、３０２０ｃｍ−１、２９００ｃｍ−１、２８７１ｃｍ−１、２８２９ｃｍ−１、１２５３ｃｍ−１、１２３８ｃｍ−１、８４９ｃｍ−１、７４３ｃｍ−１および７１１ｃｍ−１に特徴的なピークを有し、３０７０ｃｍ−１、３０２０ｃｍ−１、２８７１ｃｍ−１、８４９ｃｍ−１および７１１ｃｍ−１にさらに特徴的なピークを有する。最も特徴的なピークは、２８７１ｃｍ−１および８４９ｃｍ−１に存在する。
【００２７】
斜方晶系結晶は、３０７２ｃｍ−１、３０５１ｃｍ−１、３０２９ｃｍ−１、３０１１ｃｍ−１、２９０９ｃｍ−１、２８８８ｃｍ−１、１２４５ｃｍ−１、８２４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、７１７ｃｍ−１および１９４ｃｍ−１におけるピークにより特徴付けられ、３０５１ｃｍ−１、３０２９ｃｍ−１、３０１１ｃｍ−１、２８８８ｃｍ−１、８２４ｃｍ−１および７１７ｃｍ−１においてより特徴的なピークを有する。最も特徴的なピークは、２８８８ｃｍ−１および８２４ｃｍ−１に存在する。
【００２８】
前述の波数値は、特定値±２ｃｍ−１であることを一般に意味する。
【００２９】
本発明のさらなる態様において、新規に見いだされた有利な特性は、微細結晶懸濁液の調製のための、斜方晶系結晶におけるアセナピン・マレイン酸塩の使用を提供する。
【００３０】
本発明のさらなる態様は、１以上の薬学的に許容される添加剤または賦形剤を加えたアセナピン・マレイン酸塩の斜方晶系結晶を含む医薬製剤を提供する。斜方晶系結晶に加えて、非晶質アセナピン・マレイン酸塩が存在し得る。
【００３１】
このような医薬製剤は、錠剤、カプセルまたは座剤などの投与単位の形態を一般にとるが、他の固体または乾燥医薬製剤が含まれる。好ましい医薬製剤は、錠剤の形態である。錠剤は、斜方晶系結晶における有効成分アセナピン・マレイン酸塩に加えて、希釈剤、結合剤、流動促進剤および滑沢剤（これらは、錠剤に満足な加工特性および圧縮特性を付与するのに役立つ。）並びに崩壊剤および風味剤（これらは、完成錠剤に追加の望ましい物理的特性を付与する。）などの特定の賦形剤を含有することができる。
【００３２】
このような投与単位の製造方法は公知であり、例えば、標準的な参考文献であるＧｅｎｎａｒｏら：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特に第８章：医薬製剤およびその製造方法）に記載されている標準法などに準拠している。
【００３３】
精神病、双極性障害および統合失調症などの精神障害の治療に適したアセナピン・マレイン酸塩の投与単位は、有効成分の約０．００５から５００ｍｇを含有することができる。好ましい投与単位は、斜方晶系結晶におけるアセナピン・マレイン酸塩の１から５０ｍｇを含有することができる。
【００３４】
本発明は、以下の実施例により例示されるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００３５】
一般法
Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）スペクトルは、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒａｎｔａｎｏ光学系、Ｃｕ−Ｋα放射線、４５ｋＶ、４０ｍＡで、Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器と一緒にＸＰｅｒｔ ｐｒｏ Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｒｅｆｌｅｃｔｉｏｎ回折装置を用いて得た。使用スリット：散乱線除去用スリット１°、発散スリット１／２°、ソーラースリット０．０２ラジアン。測定条件：走査範囲５から４０°（２シータ）、ステップサイズ０．０１６７°（２シータ）。Ｓｉの回転試料台上で、１５ｒｐｍの速度で試料を測定した。純粋な単斜晶系結晶および純粋な斜方晶系結晶のＸＲＰＤスペクトルを図１に示す。
【００３６】
単結晶構造測定。測定される結晶は、Ｌｉｎｄｅｍａｎｎガラスキャピラリーの先端に不活性なパーフルオロオイルを用いて固定し、回転型対陰極を用いるＮｏｎｉｕｓ Ｋａｐｐａ ＣＣＤ上の冷窒素気流中に移した。構造を直接法（ＳＨＥＬＸ ８６）により解析し、完全行列の最小２乗法（ＳＨＥＬＸＬ−９７−２）によりＦ２精密化を行い、精密化中に順守規準を適用しなかった。中性原子散乱因子および異常分散の補正には、結晶学テーブル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｔａｂｌｅｓ ｆｏｒ Ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｙ）を用いた。幾何学的計算および図解を、ＰＬＡＴＯＮを用いて行った。全ての計算を、Ｔｒａｎｓｔｅｃ ３．０ ＧＨｚ Ｘｅｏｎ ＰＣ ｕｎｄｅｒ Ｄｅｂｉａｎ Ｌｉｎｕｘで行った。
【００３７】
ＦＴ−ラマンスペクトルを、１５５０ｍＷの最大パワーを有する１０６４ｎｍ Ａｄｌａｓ ＤＰＹ ４２１ Ｎｄ：ＹＡＧレーザーおよび液体窒素で冷却したＧｅ検出器を備えたＢｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００／Ｓ ＦＴ−ラマンスペクトロメーターを用いて記録した。各試料について、１５０ｍＷのレーザーパワー、分解能２ｃｍ−１の集束ビーム（レーザースポット１００μｍ）を用いて、１２８回の走査を行った。
【００３８】
ＬＤＳ法。アセナピン・マレイン酸塩で飽和したイソオクタン中のレシチン（０．７ｍｇ／ｍｌ）（界面活性剤として使用）からなる分散液を調製した。溶液を終夜撹拌する。ついで、溶液を０．２２μｍフィルターで濾過する。遠心管中におおよそ３０ｍｇのアセナピン・マレイン酸塩を計量し、分散液の２ｍｌを加えて試料を調製した。超音波槽（Ｔｒａｎｓｓｏｎｉｃ ３１０）で試料の超音波処理を２分間行った。ついで試料の粒子径分布をレーザー回折装置（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ Ｓ，ＵＫ）を用いて行った。Ｆｒａｕｎｈｏｆｅｒアルゴリズムを用いて粒子径分布を算出した。
【００３９】
ＤＳＣ法。アセナピン・マレイン酸塩の融点（開始温度（℃））の測定のために示差走査熱量計（ＤＳＣ）を用いた。このＤＳＣ装置は、０から３００℃の範囲の温度で使用できるセラミックセンサおよび炉電源を備えた、熱流束原理に基づく測定室を有していた。加熱速度は、少なくとも１から２０℃／分であった。パージガスは、５０ｍＬ／分に制御された流量の窒素（Ｎ２）であった。アルミニウム試料皿にアセナピン・マレイン酸塩の原薬（２から５ｍｇ）を正確に測った。５℃／分の加熱速度を用い、０から２５０℃の直線の温度プログラムを用いた。
【００４０】
（実施例１）
アセナピンおよびマレイン酸からのアセナピン・マレイン酸塩の合成
遊離塩基化合物（１）（トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール）（３０ｋｇ）をエタノール６０Ｌに溶解し、真空下６５℃で留去した。残渣にエタノール（９０Ｌ）を加え、溶液に６０℃で木炭１．８ｋｇを加えた。６０℃で３０分間撹拌を続け、溶液をフィルターで濾過し、粉末を除いた。フィルターを６０℃、エタノール３０Ｌで洗浄した。合わせた濾液に、６０℃でマレイン酸（１３．５ｋｇ）のエタノール（９０Ｌ）中の溶液を加え、撹拌を３０分間続けた。反応混合物を２０℃に冷却し、２時間撹拌した。ついで反応混合物を−１０℃（±２℃）に冷却し、２時間撹拌し、結晶を濾過した。結晶をエタノール（−１０℃）５Ｌで洗浄し、収集した。湿った結晶を再結晶（実施例２から８に記載）に直接用いる。
【００４１】
（実施例２）
バッチＣ１の結晶化（単斜晶系多形体）
実施例１記載の手順に従って調製したアセナピン・マレイン酸塩（１０ｋｇ）をエタノール２４Ｌに沸点で溶解した。２０℃に冷却後、溶液を１時間撹拌し、−１０℃（±２℃）に冷却した。撹拌を２時間続け、結晶を収集し、冷（−１０℃）エタノール３．５Ｌで２度洗浄した。生成物の不純物プロフィールをＧＬＣ分析により測定した。結晶を真空下６０℃で乾燥した。
収量：１０ｋｇ＝１００％（ｍ／ｍ）のトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩（１：１）（アセナピン・マレイン酸塩２）。
ＤＳＣ：１４０．６℃
ＸＲＰＤ：単斜晶系多形体の基準物質に対応
多形純度：〜９０％単斜晶系結晶および１０％斜方晶系結晶
ＬＤＳによる粒子径：ｄ９５＜１９９μｍ
【００４２】
（実施例３）
斜方晶系多形体の結晶化
実施例１に従って調製したアセナピン・マレイン酸塩（２６０ｇ）をエタノール（４８０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）との混合物中に５７℃に加熱することにより溶解した。ついで溶液をゆっくり冷却し、結晶化が開始した。７２時間撹拌後、反応混合物を−１０℃に冷却し、さらに撹拌を続けた。ついで結晶を濾過により収集した。これにより、アセナピン・マレイン酸塩斜方晶系結晶（２２４ｇ，８６％）を得た。
ＸＲＰＤ：＞９５％斜方晶系結晶
【００４３】
（実施例４）
バッチＣ２の結晶化（単斜晶系多形体）
実施例２に従って、もう１つのバッチを調製した。
収量：１０ｋｇ＝１００％（ｍ／ｍ）アセナピン・マレイン酸塩
ＤＳＣ：１４１．０℃
ＸＲＰＤ：単斜晶系多形体の基準物質に対応
多形純度：＞９５％単斜晶系結晶
ＬＤＳによる粒子径：ｄ９５＜２２１μｍ
【００４４】
（実施例５）
バッチＣ３の結晶化（斜方晶系多形体）
実施例１記載の手順に従って調製したアセナピン・マレイン酸塩（〜３０ｋｇ）を、５５℃でエタノール５７Ｌおよび脱塩水６．５Ｌに溶解した。溶液を濾過して粉末を除き、濾液をゆっくり２０±５℃に冷却する。濾液に３０ｇのＯｒｇ ５２２２（斜方晶系多形体）の種結晶を加え、２０±５℃で４８±６時間冷却した。結晶を集め、真空下６０℃で乾燥した。
収量：２０．０６ｋｇ＝６９％（ｍ／ｍ）のアセナピン・マレイン酸塩
ＤＳＣ：１３９．１℃
ＸＲＰＤ：斜方晶系多形体（＞純度９５％）の基準物質に対応
【００４５】
（実施例６）
バッチＣ４の結晶化（斜方晶系多形体）
アセナピン遊離塩基２８．９ｋｇを用い、実施例５記載の手順に従った。
収量：２０．８８ｋｇ＝７２％（ｍ／ｍ）のアセナピン・マレイン酸塩（１、斜方晶系結晶）
ＤＳＣ：１３９．２℃
ＸＲＰＤ：斜方晶系多形体（＞純度９５％）の基準物質に対応
【００４６】
（実施例７）
バッチＣ５の結晶化（斜方晶系多形体）
アセナピン遊離塩基２６．９ｋｇを用い、実施例４記載の手順に従った。
収量：２２．８５ｋｇ＝８５％（ｍ／ｍ）のアセナピン・マレイン酸塩（１、斜方晶系結晶）
ＤＳＣ：１３９．９℃
ＸＲＰＤ：斜方晶系多形体（＞純度９５％）の基準物質に対応
ＬＤＳ：平均粒子径〜３０μｍ
顕微鏡写真：１００μｍまでの粒子
【００４７】
（実施例８）
バッチＣ６の結晶化（斜方晶系多形体）
アセナピン遊離塩基２８．９ｋｇを用い、実施例５記載の手順に従った。
収量：２４．２ｋｇ＝８４％（ｍ／ｍ）のアセナピン・マレイン酸塩
ＤＳＣ：１３９．２℃
ＸＲＰＤ：斜方晶系多形体（＞純度９５％）の基準物質に対応
【００４８】
（実施例９から１５）
バッチＣ１からＣ６の微粉化によるＭ１からＭ６の製造
実施例２、および４から８記載のバッチＣ１からＣ６の純粋な生成物を、窒素をキャリアガスとして用い、７バールの微粉化圧力を用いてＣｈｒｉｓｐｒｏ ＭＣ２００ステンレススチールＪｅｔ Ｍｉｌｌで微粉化した。結果を表２に示す。
【００４９】
斜方晶系多形体のアセナピン・マレイン酸塩の結晶の微粉化により、多形体の保持が一貫して起こることが実証された。このことは、バッチＣ３からＣ５の微粉化（これは、微粉化バッチＭ４、Ｍ５、Ｍ６、およびＭ７を提供した（実施例１２から１５）。）の結果から明らかである。表２に示されるように、微粉化バッチＭ４からＭ７は全て、小さな粒子（すなわちｄ９５＜３０μｍ）を有する斜方晶系多形体として特徴付けられた。さらに、ＸＲＰＤにより単斜晶系多形体が検出できなかったので、この生成物の多形純度は大変高い（＞９５％斜方晶系結晶）。
【００５０】
（実施例１６）
医薬組成物
原理
斜方晶系結晶のアセナピン・マレイン酸塩をゼラチン／マンニトールマトリックスに混合し、特定重量を予備成形ポケットに入れた。このマトリックスを凍結トンネルに通過させてポケット内で凍結させた。ついで凍結した錠剤を、凍結乾燥機内で氷を昇華させることにより乾燥した。
【００５１】
製造手順
真空ミキサー中で撹拌し混合しながら、ゼラチン２０００ｇおよびマンニトール１５００ｇを精製水４５．０１ｋｇ中に分散した。溶解後、マトリックスを濾過し、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール・（Ｚ）−２−ブテン二酸塩斜方晶系結晶１４０６ｇを加え混合した。この混合物を、予備成形ブリスターポケット内に注入ポンプを用いて分注した（各ポケットに２５０ｍｇ）。この充填ポケットを、液体窒素凍結トンネルに通過させて凍結させた。この凍結錠剤を、事前にプログラムされた乾燥サイクルを用いて凍結乾燥機内で乾燥した。各ポケットには、トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール・（Ｚ）−２−ブテン二酸塩７．０３ｍｇ、ゼラチン１０．０ｍｇおよびマンニトール７．５ｍｇを含む医薬投薬単位を含んでいた。
【００５２】
（実施例１７）
斜方晶系結晶を得るための再結晶
粗製アセナピン・マレイン酸塩単斜晶系結晶（２０ｋｇ）をアセトン（８７．６ｋｇ）に溶解し、５５℃に加熱した。この溶液をフィルターに通過させて未溶解の物質を取り除いた。ヘプタン（２５．５ｋｇ）を加え、温度を５５℃に戻した。アセナピン・マレイン酸塩斜方晶系結晶の種結晶（おおよそ１００ｇ）を加え、１時間撹拌した。その後、ヘプタン（６２．８ｋｇ）を２時間にわたって一定速度で加えた。混合物を５７℃で２時間撹拌した後、６時間かけて温度を１０℃にした。濾過によりアセナピン・マレイン酸塩を単離し、１０℃に冷却したアセトンおよびヘプタンの１：１混合物（３０ｋｇ）で洗浄した。ついで物質を乾燥した。収率は９０から９６％であった。ＸＰＲＤ分析は、＞９５％斜方晶系結晶が得られたことを示した。
【００５３】
【表３】
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】反射率測定法により測定した、トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩の単斜晶系結晶（上の図）および斜方晶系結晶（下の図）のＸＲＰＤパターンを示す図である。
【図２】トランス−５−クロロ−２−メチル−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩の単斜晶系結晶（上の図）および斜方晶系結晶（下の図）のラマンスペクトルを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
斜方晶系トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩。
【請求項２】
化合物が、もう１つの結晶形の１０％以下、もう１つの結晶形の５％以下、またはもう１つの結晶形の検出されない量を含有する斜方晶系結晶であることを特徴とする、化合物トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩。
【請求項３】
ＣｕＫα線を用いて得られる、１０．５°および１５．７°の２シータ（２θ）の値にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＣｕＫα線を用いて得られる、１０．５°、１５．７°、１８．３°、１９．０°、２２．２°、２３．２°および２７．５°の２シータ（２θ）の値にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ＣｕＫα線を用いて得られる、１０．５°、１５．７°、１８．３°、１９．０°、２０．３°、２０．８°、２２．２°、２３．２°、２５．６°および２７．５°の２シータ（２θ）の値にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
２８８８ｃｍ−１および８２４ｃｍ−１の値にピークを有するラマンスペクトルパターンを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
３０５１ｃｍ−１、３０２９ｃｍ−１、３０１１ｃｍ−１、２８８８ｃｍ−１、８２４ｃｍ−１および７１７ｃｍ−１の値にピークを有するラマンスペクトルパターンを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
３０７２ｃｍ−１、３０５１ｃｍ−１、３０２９ｃｍ−１、３０１１ｃｍ−１、２９０９ｃｍ−１、２８８８ｃｍ−１、１２４５ｃｍ−１、８２４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、７１７ｃｍ−１および１９４ｃｍ−１の値にピークを有するラマンスペクトルパターンを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩が、エタノール／水混合物から結晶化されることを特徴とする、請求項１から８に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
エタノール／水混合物が９：１容量比であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
統合失調症または双極性障害治療用医薬調合物の製造における、請求項１から８に記載のトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩の使用。
【請求項１２】
薬学的に許容される賦形剤、および斜方晶系結晶におけるトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
斜方晶系結晶における化合物トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における精神障害の治療方法。
【請求項１】
斜方晶系トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩。
【請求項２】
化合物が、もう１つの結晶形の１０％以下、もう１つの結晶形の５％以下、またはもう１つの結晶形の検出されない量を含有する斜方晶系結晶であることを特徴とする、化合物トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩。
【請求項３】
ＣｕＫα線を用いて得られる、１０．５°および１５．７°の２シータ（２θ）の値にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
ＣｕＫα線を用いて得られる、１０．５°、１５．７°、１８．３°、１９．０°、２２．２°、２３．２°および２７．５°の２シータ（２θ）の値にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
ＣｕＫα線を用いて得られる、１０．５°、１５．７°、１８．３°、１９．０°、２０．３°、２０．８°、２２．２°、２３．２°、２５．６°および２７．５°の２シータ（２θ）の値にピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
２８８８ｃｍ−１および８２４ｃｍ−１の値にピークを有するラマンスペクトルパターンを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項７】
３０５１ｃｍ−１、３０２９ｃｍ−１、３０１１ｃｍ−１、２８８８ｃｍ−１、８２４ｃｍ−１および７１７ｃｍ−１の値にピークを有するラマンスペクトルパターンを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項８】
３０７２ｃｍ−１、３０５１ｃｍ−１、３０２９ｃｍ−１、３０１１ｃｍ−１、２９０９ｃｍ−１、２８８８ｃｍ−１、１２４５ｃｍ−１、８２４ｃｍ−１、７４７ｃｍ−１、７１７ｃｍ−１および１９４ｃｍ−１の値にピークを有するラマンスペクトルパターンを特徴とする、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項９】
トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩が、エタノール／水混合物から結晶化されることを特徴とする、請求項１から８に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
エタノール／水混合物が９：１容量比であることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
統合失調症または双極性障害治療用医薬調合物の製造における、請求項１から８に記載のトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩の使用。
【請求項１２】
薬学的に許容される賦形剤、および斜方晶系結晶におけるトランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
斜方晶系結晶における化合物トランス−５−クロロ−２，３，３ａ，１２ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１Ｈ−ジベンズ［２，３：６，７］オキセピノ［４，５−ｃ］ピロール（Ｚ）−２−ブテン二酸塩の治療的有効量を投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における精神障害の治療方法。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２００８−５３４６５６（Ｐ２００８−５３４６５６Ａ）
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５０４７７６（Ｐ２００８−５０４７７６）
【出願日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６１４０８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０６１３５
【国際公開日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．Ｌｉｎｕｘ
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年８月２８日（２００８．８．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６１４０８
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１０６１３５
【国際公開日】平成１８年１０月１２日（２００６．１０．１２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．Ｌｉｎｕｘ
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
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