アダマンタン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物
本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書中で定義した意味を有する]の化合物；その製造方法；それらを含む医薬組成物；該医薬組成物の製造方法；および治療におけるその使用を提供する。
【化１】
[式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、本明細書中で定義した意味を有する]の化合物；その製造方法；それらを含む医薬組成物；該医薬組成物の製造方法；および治療におけるその使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アダマンタン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物を製造する方法、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体(以前にはＰ２Ｚ受容体として知られる)は、リガンド依存性イオンチャネル(ligand-gated ion channel)である。この受容体は、種々の細胞タイプに存在し、主に炎症／免疫プロセスに関与すると知られている細胞、特にマクロファージ、肥満細胞、およびリンパ球(ＴおよびＢ)に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン トリホスフェートによるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)の放出、および巨細胞形成(マクロファージ／小膠細胞)、脱顆粒(肥満細胞)、および増殖(Ｔ細胞)、アポトーシス、およびＬ−セレクチン脱粒(shedding)(リンパ球)を引き起こす。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞(ＡＰＣ)、ケラチノサイト、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞、およびメサンギウム細胞にも存在する。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７受容体が関与し得る病因に照らし、炎症、免疫、または心血管疾患の処置に使用するためには、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして有効な化合物を得ることが望ましい。
【発明の開示】
【０００４】
本発明に従って、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、ｍは、１、２、または３を、好ましくは１または２を表し；
それぞれのＲ１は、独立して、水素もしくはハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)を、好ましくは水素原子を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方は、水素もしくはハロゲン原子を表し；
ｎは、０、１、または２を表し；そして
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表す]
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が提供される。
【０００５】
本明細書の内容において、別記しない限り、アルキル置換基もしくは置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。６個までの炭素原子を含むアルキル基／部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む。さらに、Ｒ４および／またはＲ５がヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシである少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すならば、該ヒドロキシルもしくはアルコキシ置換基は、窒素原子と隣接する炭素原子に結合していないと認識されるべきである。
【０００６】
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ニトロ、アミノ(−ＮＨ２)、ヒドロキシル、または
(i) 上記で定義した通りに、所望により少なくとも１個の(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の)ハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)、
(iii) 上記で定義した通りに、所望により少なくとも１個の(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の)ハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ(例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、もしくはシクロヘキシルオキシ)、
から選択される基を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方は、上記で定義した通りに水素もしくはハロゲン原子を表す。
【０００７】
本発明の１つの態様において、Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン原子(例えば塩素もしくは臭素)を表し、かつＲ２およびＲ３のもう一方は、水素原子を表す。
本発明の１つの態様において、ｍは１である。
本発明の別の態様において、Ｒ３は水素原子を表す。
本発明の別の態様において、ｎは１である。
【０００８】
本発明のさらなる態様において、ｎは１であり、そして式(Ｉ)の化合物は、下記：
【化２】
の立体化学を有する。
【０００９】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−Ｃ６、例えばＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシ)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)によって置換されている、Ｃ１−Ｃ６、例えばＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ３アルキルを表す。
【００１０】
本発明の態様において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により少なくとも１個の、例えば１個もしくは２個のヒドロキシルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
【００１１】
本発明の別の態様において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)３ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(イソプロピル)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、または−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨから選択される基を表す。
【００１２】
本発明のさらなる態様において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ(ＣＨ３)２、および−(ＣＨ２)３ＯＨから選択される基を表す。
【００１３】
本発明の態様において、
ｍが１を表し；
それぞれのＲ１が水素原子を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方がハロゲン原子を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方が水素原子を表し；
ｎが０、１または２であり；そして
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子、または−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ(ＣＨ３)２、および−(ＣＨ２)３ＯＨから選択される基を表す、
式(Ｉ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物のサブセットを提供する。
【００１４】
本発明の別の態様において、
ｍが１を表し；
それぞれのＲ１が水素原子を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方がハロゲン原子を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方が水素原子を表し；
ｎが、０、１または２であり；そして
Ｒ４およびＲ５の一方が、水素原子もしくは−ＣＨ３を表し、かつ、
Ｒ４およびＲ５のもう一方は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ(ＣＨ３)２、および−(ＣＨ２)３ＯＨから選択される基を表す、
式(Ｉ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物のさらなるサブセットを提供する。
【００１５】
本発明の化合物の例は、
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(エチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(１−メチルエチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−２−(エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 安息香酸塩；
およびその全ての薬学的に許容される塩および溶媒和物の何れか１つ
を含む。
【００１６】
本発明は、さらに、
(i) ｎが０であるとき、式(II)：
【化３】
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(III)：
【化４】
[式中、Ｒ４とＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ii) ｎが１であるとき、式(IV)：
【化５】
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ｉ)で定義した通りの式(III)の化合物と反応させること；または
(iii) ｎが２であるとき、式(Ｖ)：
【化６】
[式中、Ｌ１は脱離基(例えばハロゲン、ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、または求核置換反応のための別の脱離基)であり、そしてｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ｉ)で定義した通りの式(III)の化合物と反応させること；または
(iv) ｎが１であるとき、式(VI)：
【化７】
[式中、Ｌ２は、脱離基(例えばハロゲン、ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、または求核置換反応のための別の脱離基)であり、そしてｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ｉ)で定義した通りである式(III)の化合物と反応させること；そして
所望により、(i)、(ii) (iii)、または(iv)の後、
・得られた化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること；
・該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
の１もしくはそれ以上を行うこと；
を含む、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法を提供する。
【００１７】
プロセス(i)において、式(II)の化合物は、式(Ｘ)：
【化８】
[式中、Ｌ３は脱離基(例えばハロゲン、ホスフェート、トリフルオロメタンスルホネート、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表し；そして
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(XI)：
【化９】
[式中、Ｌ４は脱離基(例えばトリアルキル錫、ボロン酸、もしくは金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表す]の化合物と、金属触媒カップリング条件(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０))下で、反応させることによって、簡便に合成され得る。
【００１８】
次の酸化反応は、試薬(例えばｍ−クロロ過安息香酸)で、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で行われ得る。
【００１９】
式(II)の化合物はまた、式(XII)：
【化１０】
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、塩基(例えば水素化ナトリウム)によって、適切に脱プロトン化した式(XIII)もしくは式(XIV)の化合物と、反応させることによって、製造され得る。
【化１１】
【００２０】
得られたエポキシドの反応を、必要な式(III)のアミンを、室温もしくは高温で添加することによって行い得る。式(XIII)の化合物の例は、ヨウ化トリメチルスルホニウムである。
【００２１】
プロセス(ii)において、式(IV)の化合物は、式(XV)：
【化１２】
[式中、Ｌ５は、脱離基(例えばハロゲン、ホスフェート、トリフルオロメタンスルホネート、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表し、そして
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(XVI)：
【化１３】
[式中、Ｌ６は、脱離基(例えば、トリアルキル錫、トリアルキルシラン、ボロネート、ボロン酸、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表す]の化合物と、金属触媒カップリング条件(例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(II))下で反応させることによって、簡便に合成され得る。次の酸化反応を、試薬(例えばｍ−クロロ過安息香酸、または ピラゾール、メチルトリオキソレニウム(VII)、および過酸化水素の組み合わせ)で、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で行い得る。
【００２２】
式(IV)の化合物はまた、式(XVII)：
【化１４】
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、塩基(例えば水素化ナトリウム)によって適切に脱プロトン化された、上記で定義した通りの式(XIII)または式(XIV)の化合物と反応させることによって製造され得る。
【００２３】
得られたエポキシドの反応は、室温もしくは高温で、式(III)の必要なアミンを添加することによって行われ得る。
【００２４】
プロセス(iii)において、式(Ｖ)の化合物は、式(XVIII)：
【化１５】
[式中、Ｌ７は、脱離基(例えばハロゲン、ホスフェート、トリフルオロメタンスルホネート、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表し、そして
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(XIX)：
【化１６】
[式中、Ｐ１とＰ２は、それぞれ独立して、保護基を表す]の化合物と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下で反応させ、次に試薬(例えば塩酸)で保護基を除去し、試薬(例えば塩化メタンスルホニル)と反応させることによって、簡便に合成され得る。保護基Ｐ１およびＰ２は、広範囲の当業界で既知のヒドロキシル保護基の何れかから選択され得る。
式(Ｖ)の化合物は、室温もしくは高温で、式(III)のアミンと反応させ得る。
【００２５】
プロセス(iv)において、式(VI)の化合物は、式(XX)：
【化１７】
[式中、Ｌ８は、脱離基(例えばハロゲン、ホスフェート、トリフルオロメタンスルホネート、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表し、そして
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物(試薬(例えばブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウム)で適切に金属化(metallate)し、次に臭化 銅(Ｉ)−ジメチルスルフィド錯体を添加する)を、式(XXI)：
【化１８】
[式中、Ｌ９は、脱離基(例えば、ハロゲン、ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、または求核置換反応のための別の脱離基)である]の化合物と反応させ、次に試薬(例えば塩化メタンスルホニル)と反応させることによって、簡便に合成され得る。
式(VI)の化合物は、室温または高温で、式(III)のアミンと反応させ得る。
【００２６】
式(Ｉ)の化合物は、標準的な手段を用いて、さらなる式(Ｉ)の化合物に変換され得る。例えば、Ｒ２とＲ３の一方がハロゲン原子を表す式(Ｉ)の化合物は、触媒(例えば[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II))の存在下で、溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で、アルキル グリニャール試薬(例えば臭化 メチルマグネシウム)と反応させることによって、Ｒ２およびＲ３の一方がＣ１−Ｃ６アルキルを表す、対応する式(Ｉ)の化合物に変換され得る。
【００２７】
上記の式(Ｘ)、式(XII)、式(XV)、式(XVII)、式(XVIII)の化合物は、既知の化学によって、例えば WO 99/29661 および WO 00/61569 に記載された方法またはそれに類似する方法によって製造され得る。
【００２８】
本発明の製造において、出発試薬もしくは中間体化合物中のある種の官能基(例えばヒドロキシルもしくはアミノ)は、保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者に認められるであろう。従って式(Ｉ)の化合物の製造は、種々の段階で、１個もしくはそれ以上の保護基の除去を含み得る。
【００２９】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) に記載されている。
【００３０】
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換されてもよく、好ましくは酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩)またはアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)に変換される。
【００３１】
ある種の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体、およびラセミ体を含むその混合物を含むと解される。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。エナンチオマーとして純粋な形態が特に望ましい。
【００３２】
本発明の化合物は、それらが薬理学的活性を有するという点で有益である。従って、それらは、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気道過敏症、敗血症ショック、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム硬化症、悪性細胞の成長と転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中、結節状静脈、サルコイドーシス、鼻炎、急性疼痛および慢性疼痛、多発性硬化症、骨髄腫、悪性および炎症性および神経変性疾患に関連する骨減少、眼の疾患(例えば強膜炎、上強膜炎、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群−乾性角結膜炎、強膜角膜炎、視神経炎、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、抗マラリア剤誘発網膜症)の処置に使用するための医薬として適応される。
【００３３】
それ故に、本発明は、治療に使用するための上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００３４】
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語もそれに応じて解釈すべきである。
【００３５】
本発明は、さらに、免疫抑制を起こす方法(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、アテローム硬化症、または乾癬の処置における)であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた、閉塞性気道疾患(例えば喘息もしくはＣＯＰＤ)を処置する方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化するであろう。式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)の１日用量は、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲であり得る。
【００３８】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自身で用いられてもよいが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わされている、医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量％)の、より好ましくは０.１０から７０％ｗの活性成分を含み、そして１から９９.９５％ｗの、より好ましくは３０から９９.９０％ｗの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む。全ての重量％は組成物の全量に基づく。
【００３９】
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わされている、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む方法を提供する。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺および／もしくは気道に、または皮膚に)；例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。
【００４２】
本発明は、さらに、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、アレルギー性鼻炎、または癌、または神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、または卒中の何れか１つの処置のための併用療法に関する。
【００４３】
リウマチ性関節炎の処置のために、本発明の化合物は、“生物学的薬剤”、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば Remicade、CDP-870、および Humira)、およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel.reg.)、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト(例えば Anakinra)、およびＩＬ−１トラップ、ＩＬ−１８受容体、抗ＩＬ−６ Ａｂ、抗ＣＤ２０ Ａｂ、抗ＩＬ−１５ Ａｂ、およびＣＴＬＡ４Ｉｇと併用してもよい。
【００４４】
併用して用いられるのに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib))、およびシクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)、および“疾患修飾薬”(ＤＭＡＲＤ)、例えばメトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリン Ａ、レフノミド(lefunomide)；シクレソニド(ciclesonide)；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金を含む。
【００４５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または以下からなる群から選択される５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト：ジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール ヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換−２ｎ−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドール、およびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との併用に関する。
【００４６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、以下からなる群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４のための受容体アンタゴニスト：フェノチアジン−３−オン、例えば L-651,392；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾオキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との併用に関する。
【００４７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、アイソフォーム ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含む、ＰＤＥ４阻害剤との併用に関する。
【００４８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、セチリジン、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む、抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとの併用に関する。
【００４９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、胃保護Ｈ２受容体アンタゴニストまたはプロトン・ポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)との併用に関する。
【００５０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン(xylometazoline)塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬との併用に関する。
【００５１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンを含む、抗コリン作動薬との併用に関する。
【００５２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、およびピルブテロールを含むβ１−からβ４−アドレナリン受容体アゴニスト；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンチン(methylxanthanine)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストとの併用に関する。
【００５３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能の、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて)の他のモジュレーターとの併用に関する。
【００５４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣薬との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンを含む、全身への副作用が軽い吸入グルココルチコイドとの併用に関する。
【００５５】
本発明の化合物は、さらに、本発明の化合物と、
(ａ)トリプターゼ阻害剤；
(ｂ)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(ｃ)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(ｄ)ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(ｅ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(ｆ)カテプシン；
(ｇ)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
(ｈ)グルコース−６−ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ｉ)キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；
(ｊ)抗痛風薬、例えばコルヒチン；
(ｋ)キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(ｌ)尿酸排出薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；
(ｍ)成長ホルモン分泌促進物質；
(ｎ)形質転換増殖因子(ＴＧＦβ)；
(ｏ)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(ｐ)線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(ｑ)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(ｒ)カプサイシン・クリーム；
(ｓ)NKP-608C、SB-233412 (talnetant)、および D-4418 からなる群から選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；
(ｔ)UT-77 および ZD-0892 からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；
(ｕ)誘発型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；または
(ｖ)ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
との併用に関する。
【００５６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)の、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)の阻害剤との併用に関する。
【００５７】
本発明の化合物はまた、骨関節炎の処置のための現存する治療薬との併用に用いられ得る。併用に用いられるのに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、誘発型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ阻害剤)、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ、およびシクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)鎮痛薬(例えばアセトアミノフェンおよびトラマドール)、軟骨保持薬(cartilage sparing agent)、例えばジアセレイン(diacerein)、ドキシサイクリン(doxycyline)、およびグルコサミン、および関節内治療、例えばコルチコステロイド、およびヒアルロン酸、例えば hyalgan および synvisc を含む。
【００５８】
本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)の処置のための現存する治療薬との併用に用いられてもよい。用いられるのに適切な薬剤は、スルファサラジン、５−アミノ−サリチレート、チオプリン、アザチオプリン、および６−メルカプトプリン(mecaptorurine)、およびコルチコステロイド(例えばブデソニド)を含む。
【００５９】
本発明の化合物はまた、抗癌剤(例えばエンドスタチンおよびアンジオスタチン)または細胞毒薬(例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール)、およびファルネシル トランスフェラーゼ阻害剤、ＶｅｇＦ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、および代謝拮抗薬(例えばメトトレキセート)、抗悪性腫瘍薬、特に有糸分裂阻害剤(ビンカ アルカロイド(例えばビンブラスチンおよびビンクリスチン)を含む)との併用に用いられてもよい。
【００６０】
本発明の化合物はまた、抗ウイルス薬(例えば Viracept、AZT、アシクロビル、およびファムシクロビル(famciclovir))、および抗敗血症化合物(例えば Valant)との併用に用いられてもよい。
【００６１】
本発明の化合物はまた、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、脂質低下剤、例えばスタチン、フィブラート、β−ブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、および血小板凝集阻害剤との併用に用いられてもよい。
【００６２】
本発明の化合物はまた、ＣＮＳ剤、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤(例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン(rasagiline))、ｃｏｍＰ阻害剤(例えば Tasmar)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、および抗アルツハイマー病薬(例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリフォネート)との併用に用いられてもよい。
【００６３】
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症薬、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、またはフォソマックス(fosomax)、および免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキセートとの併用に用いられてもよい。
【００６４】
本発明は、さらに、下記の例示的な実施例に記載することによって説明される。実施例において、ＮＭＲスペクトルを、３００もしくは４００MHz の何れかのプロトン周波数で、Varian Unity spectrometer で測定した。ＭＳスペクトルを、Agilent 1100 MSD G1946D spectrometer または Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A spectrometer の何れかで測定した。分取ＨＰＬＣ分離は、Waters' Symmetry(商標) または Xterra(商標) column または Novapak(商標) column を用いて製造した。
【実施例】
【００６５】
実施例１
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
【化１９】
【００６６】
ａ) ５−エテニル−２,２,３,３,８,８,９,９−オクタメチル−(５Ｓ)−４,７−ジオキサ−３,８−ジシラデカン(disiladecane)
イミダゾール(４ｇ)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の(２Ｓ)−３−ブテン−１,２−ジオール(２ｇ)およびクロロ(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシラン(７ｇ)の溶液に、少しずつ加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。二相の反応混合物をエーテルに注ぎ、水(×３)で、そして塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、油状物を得た(７.５ｇ)。バルブ−バルブ蒸留(１３０〜１５０℃, ３ｍｍＨｇ)によって精製し、副題化合物を油状物として得た(５.３ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.92 - 5.81 (1H, m), 5.26 (1H, d), 5.11 (1H, d), 4.16 (1H, q), 3.57 - 3.42 (2H, m), 0.90 (18H, s), 0.05 (12H,s).
【００６７】
ｂ) ２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３,４−ジヒドロキシブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン二量体(１.８ｇ)を、室温で、テトラヒドロフラン(２０ml)中の５−エテニル−２,２,３,３,８,８,９,９−オクタメチル−(５Ｓ)−４,７−ジオキサ−３,８−ジシラデカン(実施例１ａ)(１.０ｇ)の溶液に、窒素下で加えた。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)を、反応混合物に加え、反応混合物に３０分間窒素を通気することによって脱気した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)中の２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(１.３ｇ)(WO 99/29661に記載された通りに製造)の溶液を反応混合物に加え、脱気を４５分間続けた。炭酸カリウム(１.０ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２ｇ)を、反応混合物に加え、８０〜９０℃まで、窒素下で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、有機層を、水、水性塩酸(２Ｍ)、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を、ジクロロメタン(５０ml)に再度溶解し、１,４−ジオキサン中 塩酸(４Ｍ, ５ml)を加えた。１８時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜５％メタノールの濃度勾配)によって精製した。逆相ＨＰＬＣ(０.２％ 水性酢酸アンモニウム(ＮＨ４ＡｃＯ)中２５〜９５％アセトニトリル(ＭｅＣＮ)の濃度勾配, Symmetry(商標) column)によってさらに精製し、副題生成物を白色の固体として得た(０.３６ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.30 (1H, s), 3.76 - 3.56 (2H, m), 3.46 (1H, t), 3.18 (2H, d), 2.87 - 2.66 (2H, m), 2.34 (1H, s), 2.07 - 1.91 (4H, m), 1.80 - 1.54 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 392/4
m.p. 145-147℃
[α]25D (C=0.16, MeOH中) -16.4°
【００６８】
ｃ) ２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
塩化メタンスルホニル(０.０８ml)を、ジクロロメタン(１０ml)中の２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３,４−ジヒドロキシブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１ｂ)(０.３３ｇ)およびトリエチルアミン(０.３３ml)の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再度溶解し、有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。順相ＨＰＬＣ(ジクロロメタン中０〜５％エタノール(ＥｔＯＨ), Silica Novapak(商標) column)によって精製し、副題化合物を得た(０.１４ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.31 (1H, s), 4.25 - 4.09 (2H, m), 3.96 - 3.81 (1H, m), 3.18 (2H, d), 3.06 (3H, s), 2.93 - 2.65 (2H, m), 2.30 (1H, d), 2.01 (3H, s), 1.87 - 1.57 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 470/2
【００６９】
ｄ) ２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
水性メチルアミン(４０％)(３ml)を、アセトニトリル(２０ml)中の２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１ｃ)(０.１３ｇ)の溶液に、５０℃で４時間加熱した。さらに水性メチルアミン(４０％)(２ml)を加え、５０℃での加熱をさらに１時間続けた。冷却した後、反応混合物を濃縮し、Waters' SCX resin で固相抽出することによって精製し、メタノール中のアンモニア(７Ｍ)で溶出した。残渣をメタノール(５ml)に溶解し、ジオキサン中 塩酸(４Ｍ, １ml)を加え、蒸発させ、表題化合物を得た(０.１２ｇ)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.69 - 8.37 (2H, m), 8.29 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.31 - 7.22 (2H, m), 5.60 - 5.21 (1H, m), 3.81 - 3.65 (1H, m), 3.07 - 2.88 (3H, m), 2.88 - 2.57 (3H, m), 2.54 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.75 - 1.55 (8H, m), 1.52 (6H, s).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 405/7
m.p. >200℃ 分解
[α]21D (C=0.15, MeOH中) -2.4°
【００７０】
実施例２
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(エチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩
【化２０】
水性エチルアミン(７０％)(２ml)を、アセトニトリル(５ml)中の２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１ｃ)(０.２ｇ)の溶液に加え、５０℃で２.５時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、Waters' SCX resin で固相抽出することによって精製し、メタノール中のアンモニア(７Ｍ)で溶出した。逆相ＨＰＬＣ(０.２％ 水性トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)中２５〜９５％アセトニトリル, Symmetry(商標) column)によってさらに精製した。残渣をメタノール(５ml)に溶解し、１,４−ジオキサン中 塩酸(４Ｍ, １ml)を加え、蒸発させ、アセトニトリルで再結晶し、表題化合物を得た(０.１３ｇ)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.74 - 8.32 (2H, m), 8.30 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.33 - 7.21 (2H, m), 5.46 (1H, d), 3.84 - 3.68 (1H, m), 3.05 - 2.85 (5H, m), 2.85 - 2.55 (3H, m), 1.94 (3H, s), 1.79 - 1.55 (8H, m), 1.52 (6H, s), 1.19 (3H, t).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 419/421
【００７１】
実施例３
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(１−メチルエチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
【化２１】
１−メチルエチルアミン(３ml)を、アセトニトリル(１０ml)中の２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１ｃ)(０.２２ｇ)の溶液に加え、５０℃で１８時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、Waters' SCX resin で固相抽出することによって精製し、メタノール中のアンモニア(７Ｍ)で溶出した。逆相ＨＰＬＣ(０.２％水性トリフルオロ酢酸中２５〜９５％アセトニトリル, Symmetry(商標) column)によってさらに精製した。残渣をメタノール(５ml)に溶解し、ジオキサン中 塩酸(４Ｍ, １ml)を加え、蒸発させ、ＭｅＣＮで再結晶し、表題化合物を塩酸塩として得た(３０mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.70 - 8.21 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.30 - 7.25 (2H, m), 5.44 (1H, d), 3.83 - 3.67 (1H, m), 3.38 - 3.19 (1H, m), 3.05 - 2.86 (3H, m), 2.87 - 2.55 (3H, m), 1.93 (3H, s), 1.77 - 1.47 (14H, m), 1.24 (3H, d), 1.22 (3H, d).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 433/435
【００７２】
実施例４
２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
【化２２】
【００７３】
ａ) ５−エテニル−２,２,３,３,８,８,９,９−オクタメチル−(５Ｒ)−４,７−ジオキサ−３,８−ジシラデカン
副題化合物を、実施例１(ａ)の方法によって、(２Ｒ)−３−ブテン−１,２−ジオールを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.92 - 5.81 (1H, m), 5.26 (1H, d), 5.11 (1H, d), 4.16 (1H, q), 3.57 - 3.42 (2H, m), 0.90 (18H, s), 0.05 (12H, s).
【００７４】
ｂ) ２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３,４−ジヒドロキシブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例１(ｂ)の方法によって、５−エテニル−２,２,３,３,８,８,９,９−オクタメチル−(５Ｒ)−４,７−ジオキサ−３,８−ジシラデカン(実施例４ａの生成物)を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.30 (1H, s), 3.76 - 3.56 (2H, m), 3.46 (1H, t), 3.18 (2H, d), 2.87 - 2.66 (2H, m), 2.44 (1H, s), 2.07 (1H, s), 2.01 (3H, s), 1.80 - 1.54 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 392/4
[α]24D (C=0.26, MeOH中) +14.0°
【００７５】
ｃ) ２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例１(ｃ)の方法によって、２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３,４−ジヒドロキシブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミドを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.31 (1H, s), 4.25 - 4.09 (2H, m), 3.96 - 3.81 (1H, m), 3.18 (2H, d), 3.06 (3H, s), 2.93 - 2.65 (2H, m), 2.40 (1H, s), 2.01 (3H, s), 1.87 - 1.57 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 470/2
【００７６】
ｄ) ２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例１(ｄ)の方法によって、２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミドを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.69 - 8.37 (2H, m), 8.29 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.31 - 7.22 (2H, m), 5.60 - 5.21 (1H, m), 3.81 - 3.65 (1H, m), 3.07 - 2.88 (3H, m), 2.88 - 2.57 (3H, m), 2.54 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.75 - 1.55 (8H, m), 1.52 (6H, s).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 405/7
【００７７】
実施例５
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
【化２３】
【００７８】
ａ) ２−クロロ−５−(２−プロペニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(WO 99/29661で記載した通りに製造)(７.７４ｇ)、トリ−ｎ−ブチルアリル錫(５.９９ｇ)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(１.２４ｇ)、トリフェニルホスフィン(１.８６ｇ)、塩化リチウム(６.１１ｇ)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２６０ml)を、一緒に、窒素下で、１１０℃から１３０℃で２０分に渡って、次に１３０℃で２５分間加熱した。次に混合物を冷却し、塩水(５００ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×２５０ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。粗製の混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、９：１ イソヘキサン／酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(５.２３ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (1H, s), 7.33-7.31 (1H, d), 7.20-7.16 (1H, d), 6.25 (1H, br s), 5.99-5.85 (1H, m), 5.13-5.06 (2H, m), 3.39-3.37 (2H, d), 3.19-3.17 (2H, d), 2.01 (3H, br s), 1.76-1.63 (6H, br AB), 1.58 (6H, br s).
MS (ES+) イオン [M+H]+ 344, 346
【００７９】
ｂ) ２−クロロ−５−(オキシラニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
２−クロロ−５−(２−プロペニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ａ)(９.４ｇ)、ピラゾール(０.４５ｇ)、およびメチルトリオキソ レニウム(VII)(０.４０ｇ)を、一緒に、ジクロロメタン(４０ml)中、窒素下で撹拌し、過酸化水素(２７.５％ｗｔ水溶液, １３ml)を滴下した。次に反応をＨＰＬＣ／ＭＳによってモニターし、さらに、反応混合物が出発物質と生成物の１：１混合物からなるまで、ピラゾール、メチルトリオキソ レニウム(VII)、および過酸化水素を、少しずつ、２日間にわたって添加した。次に混合物を水(５００ml)に注ぎ、ジクロロメタン(３×３００ml)で抽出し、２Ｍ 水性塩酸(３００ml)で、塩水(３００ml)で、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(３００ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、２：１ イソヘキサン／酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(４.７１ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (1H, d), 7.38-7.34 (1H, d), 7.28-7.25 (1H, dd), 6.28 (1H, br t), 3.22-3.18 (2H, d), 3.17-3.11 (1H, m), 2.86-2.79 (3H, m), 2.53-2.52 (1H, m), 2.01 (3H, br s), 1.75-1.64 (6H, br AB), 1.59 (6H, br s).
MS (ES+) イオン [M+H]+ 360, 362
【００８０】
ｃ) ２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
(１Ｒ,２Ｒ)−(−)−Ｎ,Ｎ’−ビス(３,５−ジ−ｔ−ブチルサリチデン(salicydene))−１,２−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)(０.３０ｇ)、酢酸(０.１５ml)、およびトルエン(３ml)を、一緒に、空気中で、１.２５時間撹拌した。次に溶媒を真空で除去し、得られた褐色のガラス状物質を、高真空下で２時間乾燥した。次に、２−クロロ−５−(オキシラニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ｂ)(１.１４ｇ)、水(１.５ml)、およびテトラヒドロフラン(１００ml)を、これに加え、混合物を、窒素下で８２時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、２：１ イソヘキサン／酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(０.２８ｇ)。
MS (ES+) イオン [M+H]+ 360, 362
【００８１】
ｄ) ２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ｃ)(４５２mg)、エチルアミン(７０％水溶液, ５ml)、およびテトラヒドロフラン(１５ml)を、一緒に、５０℃で、窒素下で２０時間加熱し、冷却し、濃縮し、油状物を得た。これを、Waters' MCX resin(混合モード陽イオン交換体)によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、１９：１：０.１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１モーラー(１Ｍ)のエーテル性塩化水素(４ml)を加えた。混合物を濃縮し、副題化合物を固体として得た(４１５mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29-8.26 (1H, t); 7.43-7.40 (1H, d); 7.30-7.28 (2H, m); 5.53-5.52 (1H, d); 3.98 (1H, br m); 2.94-2.82 (5H, m); 2.79-2.67 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.52 (6H, br s); 1.20-1.16 (3H, t).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 405, 407
m.p. 218℃
【００８２】
実施例６
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
【化２４】
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ｃ)(１３３mg)、イソプロピルアミン(３ml)、および１−メチル−２−ピロリジノン(５ml)を、一緒に、８０℃で、密封した試験管中で２２時間加熱し、冷却し、塩水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、１９：１：０.１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍ エーテル性塩化水素(４ml)を加えた。混合物を濃縮し、表題化合物を固体として得た(８５mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29 (1H, br t); 7.43-7.41 (1H, d); 7.31-7.29 (2H, m); 5.52 (1H, br s); 3.99 (1H, br s); 2.98-2.92 (3H, m); 2.83-2.67 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.59 (6H, br AB); 1.23-1.20 (6H, m).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 419, 421
m.p. 189℃
【００８３】
実施例７
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
【化２５】
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ｃ)(１３３mg)、３−アミノ−１−プロパノール(３ml)、および１−メチル−２−ピロリジノン(５ml)を、一緒に、８０℃で、密封試験管中で２２時間加熱し、冷却し、塩水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、９：１：０.１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶出した。さらにこれを逆相ＨＰＬＣ(０.２％水性トリフルオロ酢酸中２５〜９５％アセトニトリルの濃度勾配, Xterra(商標) column)によって精製した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍ エーテル性塩化水素(４ml)を加えた。混合物を濃縮し、表題化合物を固体として得た(６０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.28 (1H, br t); 7.42-7.40 (1H, d); 7.30-7.28 (2H, m); 5.53 (1H, br s); 4.78 (1H, br s); 4.00 (1H, br s); 3.50-3.45 (2H, br t); 3.00-2.92 (5H, m); 2.81-2.68 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.76 (2H, br m); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.53 (6H, br s).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 435, 437
M.p. 225℃
【００８４】
実施例８
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
【化２６】
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ｃ)(１３３mg)、ジメチルアミン(４０％水溶液, ３ml)、および１−メチル−２−ピロリジノン(５ml)を、一緒に、８０℃で、密封試験管中で２２時間加熱し、冷却し、塩水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次に逆相ＨＰＬＣ(０.２％水性トリフルオロ酢酸中２５〜９５％アセトニトリル, Waters' Xterra(商標) column)によって精製した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍ エーテル性塩化水素(４ml)を加えた。混合物を濃縮し、表題化合物を固体として得た(４１mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29-8.26 (1H, t); 7.43-7.41 (1H, d); 7.31-7.29 (2H, m); 5.64 (1H, br s); 4.11 (1H, br s); 3.15-2.98 (2H, m); 2.94-2.93 (2H, d); 2.79-2.66 (7H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.53 (6H, br s).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 405, 407
m.p. 198℃
【００８５】
実施例９
２−クロロ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
【化２７】
【００８６】
ａ) ２−クロロ−５−エテニル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
トルエン(１５ml)中の、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(WO 00/61569で記載した通りに製造した)(１.０ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(９６mg)、およびトリブチルビニル錫(１.１５ml)の溶液を３時間還流し、次に室温まで冷却し、アセトン(３０ml)で希釈し、フッ化セシウム(１０％水溶液, １０ml)で、室温で２時間処理した。得られた混合物をセライトで濾過し、さらにトルエンで洗浄し、濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：イソヘキサン １００：１〜８０：２０)によって精製し、副題化合物を白色固体として得た(０.８７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.78 (d, 1H), 3.33 (d, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.65 (d, 3H), 1.60 (s, 6H).
【００８７】
ｂ) ２−クロロ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
ｍ−クロロ過安息香酸(ｍＣＰＢＡ)(５０％, ０.４４ｇ)を、少しずつ、１０分にわたって、ジクロロメタン(１０ml)中の、２−クロロ−５−エテニル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例９ａ)(０.４２ｇ)、塩化 (Ｓ,Ｓ)−[Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミネート(２−)] マンガン(III)(４４mg)、およびＮ−メチルモルホリン(０.７４ｇ)の溶液に、−７８℃で加えた。８時間撹拌した後、さらにｍＣＰＢＡの一部(０.１３ｇ)を加え、１６時間にわたって溶液を放置してゆっくりと室温まで昇温させた。水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)(２Ｍ)を加え、１時間撹拌し、次にメチルアミン(メタノール中２Ｍ, ２ml)を加えた。２４時間撹拌した後、反応物を濃縮し、ジクロロメタンと水を加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣ(１％水性トリフルオロ酢酸中２５〜９５％メタノールの濃度勾配)によって精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタン／アンモニア(０.８８) １：２０：０.５〜１５：１００：０.５)によって精製を行い、油状物を得た。過剰の１Ｍ エーテル性塩化水素を添加し、表題化合物を白色の固体として得た(１５８mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.33 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.63 (dd, 6H), 1.52 (s, 6H).
【００８８】
実施例１０
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
【化２８】
表題化合物を、実施例９ｂ)の方法によって、塩化 (Ｒ,Ｒ)−[Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミネート(２−)] マンガン(III)を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.55 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.93 (d, 1H), 3.26-3.40 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.64 (dd, 6H), 1.52 (s, 6H).
【００８９】
実施例１１
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−２−(エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
【化２９】
表題化合物を、実施例９ｂ)の方法によって、塩化 (Ｒ,Ｒ)−[Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミネート(２−)] マンガン(III)、およびエチルアミンを用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.30 (1H, t), 7.43-7.32 (3H, m), 5.40 (1H, s), 4.64 (1H, dd), 2.93 (2H, d), 2.68-2.50 (4H, m), 1.94 (3H, s), 1.63 (6H, dd), 1.52 (6H, d), 1.00 (3H, t).
【００９０】
実施例１２
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
【化３０】
表題化合物を、実施例９ｂ)の方法によって、塩化 (Ｒ,Ｒ)−[Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミネート(２−)] マンガン(III)、および３−アミノプロパン−１−オールを用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.43-7.32 (3H, m), 5.40 (1H, s), 4.63 (1H, s), 3.44 (2H, t), 2.93 (2H, d), 2.66-2.55 (4H, m), 1.94 (3H, s), 1.64 (6H, q), 1.57-1.50 (2H, m), 1.53 (6H, s).
【００９１】
実施例１３
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
【化３１】
【００９２】
ａ) ２−クロロ−５−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
２−クロロ−５−(２−プロペニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ａに記載した通りに製造)(１.９９ｇ)、ｔｅｒｔ−ブタノール(４０ml)、および水(４０ml)を、一緒に窒素下で撹拌し、ＡＤ−ｍｉｘ−αを加えた。次に混合物を室温で２０時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(２ｇ)を加え、混合物を１０分間撹拌した。次に水(１００ml)と酢酸エチル(１００ml)を加えた。層を分離し、さらに水層を酢酸エチル(２×１００ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製を行い、５：９５ メタノール／酢酸エチルで溶出し、副題化合物を固体として得た(１.７７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (1H, d); 7.36-7.34 (1H, d); 7.26-7.23 (1H, dd); 6.29 (1H, br t); 3.98-3.91 (1H, m); 3.72-3.67 (1H, m); 3.54-3.48 (1H, m); 3.18-3.17 (2H, d); 2.83-2.73 (2H, m); 2.25-2.24 (1H, d); 2.01 (3H, br s); 1.98-1.95 (1H, t); 1.75-1.64 (6H, br AB); 1.59 (6H, br s).
MS (ES+) イオン [M+H]+ 378, 380
【００９３】
ｂ) ２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
２−クロロ−５−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例１３ａ)(１.７７ｇ)、トリエチルアミン(０.７ml)、ジクロロメタン(１６０ml)、およびテトラヒドロフラン(４０ml)を、窒素下で５℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(０.３５ml)を加えた。次に混合物を５℃で１５分間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液(７５ml)に注ぎ、ジクロロメタン(３×１００ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、メシレート(１.０６ｇ)を得た。メタノール(４５ml)中のメシレート(９７１mg)を、窒素下で撹拌し、炭酸カリウム(５９２mg)を加えた。次に混合物を室温で１時間撹拌し、水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、２：１ イソヘキサン／酢酸エチルで溶出し、エポキシドを得た(５９５mg)。(１Ｓ,２Ｓ)−(−)−Ｎ,Ｎ’−ビス(３,５−ジ−ｔ−ブチルサリチデン)−１,２−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)(０.２０ｇ)、酢酸(０.１ml)、およびトルエン(２ml)を、一緒に、空気中で１.５時間撹拌した。次に溶媒を真空で除去し、得られた褐色のガラス状物質を高真空で２時間乾燥した。次に上記のエポキシド(５９５mg)、水(１ml)、およびテトラヒドロフラン(３０ml)を、これに加え、混合物を窒素下で９２時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、２：１ イソヘキサン／酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(０.２１９ｇ)。
MS (ES+) イオン [M+H]+ 360, 362
【００９４】
ｃ) ２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例１３ｂ)(１１０mg)、メチルアミン(４０％水溶液, ２ml)、およびテトラヒドロフラン(１０ml)を、一緒に、５０℃で、窒素下で、２０時間加熱し、冷却し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、９：１：０.１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍ エーテル性塩化水素(４ml)を加えた。得られた白色の固体を濾過して取り、表題化合物を得た(１２１mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29-8.26 (1H, t); 7.43-7.40 (1H, d); 7.30-7.27 (2H, m); 5.55-5.53 (1H, d); 3.97 (1H, br m); 2.97-2.90 (3H, m); 2.80-2.67 (3H, m); 2.53 (3H, s); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.52 (6H, br s).
MS APCI(+ve) イオン [M+H]+ 391, 393
m.p. 196℃
【００９５】
実施例１４
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
【化３２】
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例１３ｂ)(１１０mg)、エチルアミン(７０％水溶液, ２ml)、およびテトラヒドロフラン(１０ml)を、一緒に、５０℃で窒素下で２０時間加熱し、冷却し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、９：１：０.１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍ エーテル性塩化水素(４ml)を加えた。得られた白色の固体を濾過して取り、表題化合物を得た(１０９mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.30-8.27 (1H, t); 7.43-7.40 (1H, d); 7.30-7.28 (2H, m); 5.54-5.53 (1H, d); 3.99 (1H, br m); 3.00-2.87 (5H, m); 2.82-2.67 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.52 (6H, br s); 1.20-1.16 (3H, t).
MS APCI(+ve) イオン [M+H]+ 405, 407
m.p. 214℃
【００９６】
実施例１５
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 安息香酸塩
【化３３】
【００９７】
ａ) ２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
カリウム ｔ−ブトキシド(１８.８ｇ)を、撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン(６００ml)中の２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(WO 99/29661に記載された通りに製造)(６０.０ｇ)の溶液に、２０℃で、窒素下で加えた。添加完了後、塩化 ４−メトキシベンジル(２０.８ml)を加えた。混合物を１２時間還流し、次に室温まで冷却した。水(６００ml)を加え、混合物をジクロロメタン(１.２Ｌ, 次に４００ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残った固体をイソヘキサン／ｔ−ブチル メチル エーテル(９：１, １Ｌ)に懸濁し、１時間還流しながら撹拌し、次に室温まで冷却した。固体を濾過し、次に真空で乾燥し、副題化合物を得た(７２.８８ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (主要な回転異性体のみ) δ 1.62-1.77 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.73 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.80 (3H, s), 4.38 (2H, ABq), 6.83 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.10 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.55 (1H, dd).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 550/552
【００９８】
ｂ) ２−クロロ−５−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
塩化 イソプロピルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中２Ｍ, ７２.９ml)を、撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン(１Ｌ)中の２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１５ａ)(７２.８７ｇ)の溶液に、０℃で窒素下で加えた。３０分後、臭化 銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(０.６８ｇ)を、次に(Ｒ)−(−)−エピクロロヒドリン(１１.４ml)を加えた。混合物を３０℃で２時間温め、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液(１Ｌ)と水(５００ml)で希釈し、次に酢酸エチル(２×１Ｌ)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残った油状物をメタノール(６００ml)に溶解し、終夜撹拌し、沈殿した固体を濾過し、真空で乾燥し、表題化合物を得た(５２.２５ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (主要な回転異性体のみ) δ 1.50-1.78 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.63 (1H, dd), 2.68-2.84 (2H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.40 (1H, dt), 3.76-3.88 (5H, m), 4.40 (2H, ABq), 6.82 (2H, d), 6.95 (2H, d), 7.05 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.31 (1H, d).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 516/518/520
【００９９】
ｃ) ２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
トリフルオロ酢酸(２６０ml)中の２−クロロ−５−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１５ｂ)(５２.２４ｇ, １０１mmol)の溶液を、５０℃で１６時間加熱し、次に蒸発させ粘稠な油状物とした。油状物をメタノール(５００ml)に再度溶解し、真空で蒸発させた。残った固体をテトラヒドロフラン(３００ml)に溶解し、メタノール(１００ml)中の水酸化ナトリウム(８.０８ｇ)の溶液を加えた。１５分後、４０ｗｔ％ メチルアミン水溶液(５２０ml)を加えた。２時間後、溶液を褐色の油状物から傾斜し、減圧下で５０℃で蒸発させた。得られた懸濁液を、水(２Ｌ)で希釈し、３７ｗｔ％ 塩酸でｐＨ＜２まで酸性にし、酢酸エチル(１Ｌ)で抽出した。有機層を０.５Ｍ 塩酸(１Ｌ)で逆抽出した。合わせた水性抽出物を５０ｗｔ％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ １１〜１２に調節し、酢酸エチル(２×１Ｌ)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た(３４.５２ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (6H, s), 1.65 (3H, d), 1.73 (3H, d), 2.01 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.49 (1H, t), 2.68 (1H, dd), 2.71 (2H, d), 3.17 (2H, d), 3.80-3.87 (1H, m), 6.29 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.58 (1H, s).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 510, 512
【０１００】
ｄ) ２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 安息香酸塩
安息香酸(１１.０７ｇ)を、２−プロパノール(３３３ml)中の２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１５ｃ)(３３.５４ｇ, ８６mmol)の懸濁液に加え、混合物を透明な溶液が得られるまで還流した。ｔ−ブチル メチル エーテル(１Ｌ)を３０分にわたって滴下し、溶液を還流に保った。溶液を室温まで冷却し、さらに２時間撹拌し、固体を濾過によって集め、ｔ−ブチル メチル エーテルで洗浄し、真空中で４０℃で乾燥し、表題化合物を得た(２４.５ｇ)。母液を真空で蒸発させ、残渣を、還流しながら、２−プロパノール(５０ml)に溶解し、ｔ−ブチル メチル エーテル(１５０ml)を加え、二次収穫物を前述の通りに単離し、さらに表題化合物を得た(１３ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.52 (6H, s), 1.59 (3H, d), 1.67 (3H, d), 1.94 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60-2.68 (2H, m), 2.72-2.79 (2H, m), 2.93 (2H, d), 3.88-3.93 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.27 (1H, d), 7.35-7.40 (3H, m), 7.47 (1H, t), 7.90 (2H, d), 8.29 (1H, t).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 391, 393
【０１０１】
薬理学的分析
ある化合物、例えば、ベンゾイルベンゾイル アデノシン トリホスフェート(ｂｂＡＴＰ)は、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストであり、原形質膜に孔を形成することが知られている (Drug Development Research (1996), 37(3), p.126)。従って、受容体が臭化エチジウム(蛍光ＤＮＡプローブ)の存在下でｂｂＡＴＰを用いて活性化される場合、細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増大が観察される。蛍光の増大は、Ｐ２Ｘ７受容体活性化の測定として、従ってＰ２Ｘ７受容体への化合物の効果を定量するために用いられ得る。
【０１０２】
この方法において、実施例の表題化合物は、それぞれ、Ｐ２Ｘ７受容体でアンタゴニスト活性を試験した。このように、９６ウェル平底マイクロタイター・プレート中で、試験を行った。１０−４Ｍの臭化エチジウムを含むＴＨＰ−１細胞(２.５×１０６細胞／ml)の懸濁液(２００μｌ)、１０−５Ｍ ｂｂＡＴＰを含む高カリウム緩衝溶液(２５μｌ)、および３×１０−５Ｍの試験化合物を含む高カリウム緩衝溶液(２５μｌ)を含む、２５０μｌの試験溶液をウェルに入れた。プレートをプラスチック・シートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。次に、Perkin-Elmer fluorescent plate reader [励起：５２０nm、放出：５９５nm、スリット幅：励起 １５nm、放出 ２０nm]で、プレートを測定した。比較の目的のために、ｂｂＡＴＰ(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)およびピリドキサール ５−ホスフェート(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)を、別に、該試験のコントロールとして用いた。得られた測定値から、ｐＩＣ５０値を、それぞれの試験化合物に対して計算した。この値は、ｂｂＡＴＰアゴニストを５０％まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。実施例の化合物は、それぞれアンタゴニスト活性を示し、ｐＩＣ５０値＞４.５０を有する。例えば、実施例１、８、および１０の化合物は、それぞれ８.０、８.４、および８.２のｐＩＣ５０値を有する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アダマンタン誘導体、その製造方法、それらを含む医薬組成物、医薬組成物を製造する方法、および治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｐ２Ｘ７受容体(以前にはＰ２Ｚ受容体として知られる)は、リガンド依存性イオンチャネル(ligand-gated ion channel)である。この受容体は、種々の細胞タイプに存在し、主に炎症／免疫プロセスに関与すると知られている細胞、特にマクロファージ、肥満細胞、およびリンパ球(ＴおよびＢ)に存在する。細胞外ヌクレオチド、特にアデノシン トリホスフェートによるＰ２Ｘ７受容体の活性化は、インターロイキン−１β(ＩＬ−１β)の放出、および巨細胞形成(マクロファージ／小膠細胞)、脱顆粒(肥満細胞)、および増殖(Ｔ細胞)、アポトーシス、およびＬ−セレクチン脱粒(shedding)(リンパ球)を引き起こす。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞(ＡＰＣ)、ケラチノサイト、唾液腺房細胞(耳下腺細胞)、肝細胞、およびメサンギウム細胞にも存在する。
【０００３】
Ｐ２Ｘ７受容体が関与し得る病因に照らし、炎症、免疫、または心血管疾患の処置に使用するためには、Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニストとして有効な化合物を得ることが望ましい。
【発明の開示】
【０００４】
本発明に従って、式(Ｉ)：
【化１】
[式中、ｍは、１、２、または３を、好ましくは１または２を表し；
それぞれのＲ１は、独立して、水素もしくはハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)を、好ましくは水素原子を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方は、水素もしくはハロゲン原子を表し；
ｎは、０、１、または２を表し；そして
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表す]
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物が提供される。
【０００５】
本明細書の内容において、別記しない限り、アルキル置換基もしくは置換基中のアルキル部分は、直鎖であっても分枝であってもよい。６個までの炭素原子を含むアルキル基／部分の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、およびｎ−ヘキシルを含む。さらに、Ｒ４および／またはＲ５がヒドロキシルもしくはＣ１−Ｃ６アルコキシである少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表すならば、該ヒドロキシルもしくはアルコキシ置換基は、窒素原子と隣接する炭素原子に結合していないと認識されるべきである。
【０００６】
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素)、ニトロ、アミノ(−ＮＨ２)、ヒドロキシル、または
(i) 上記で定義した通りに、所望により少なくとも１個の(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の)ハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル)、
(iii) 上記で定義した通りに、所望により少なくとも１個の(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の)ハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ(例えばシクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、もしくはシクロヘキシルオキシ)、
から選択される基を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方は、上記で定義した通りに水素もしくはハロゲン原子を表す。
【０００７】
本発明の１つの態様において、Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン原子(例えば塩素もしくは臭素)を表し、かつＲ２およびＲ３のもう一方は、水素原子を表す。
本発明の１つの態様において、ｍは１である。
本発明の別の態様において、Ｒ３は水素原子を表す。
本発明の別の態様において、ｎは１である。
【０００８】
本発明のさらなる態様において、ｎは１であり、そして式(Ｉ)の化合物は、下記：
【化２】
の立体化学を有する。
【０００９】
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または所望によりヒドロキシル、ハロゲン(例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素)、およびＣ１−Ｃ６、例えばＣ１−Ｃ４アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、およびｎ−ヘキソキシ)から独立して選択される少なくとも１個の置換基(例えば１個、２個、３個、もしくは４個の置換基)によって置換されている、Ｃ１−Ｃ６、例えばＣ１−Ｃ４もしくはＣ１−Ｃ３アルキルを表す。
【００１０】
本発明の態様において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または所望により少なくとも１個の、例えば１個もしくは２個のヒドロキシルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
【００１１】
本発明の別の態様において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ(ＣＨ３)２、−ＣＨ２ＯＨ、−(ＣＨ２)２ＯＨ、−(ＣＨ２)３ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＯＨ、−ＣＨ(イソプロピル)ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ(ＣＨ２ＯＨ)２、または−ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＯＨから選択される基を表す。
【００１２】
本発明のさらなる態様において、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ(ＣＨ３)２、および−(ＣＨ２)３ＯＨから選択される基を表す。
【００１３】
本発明の態様において、
ｍが１を表し；
それぞれのＲ１が水素原子を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方がハロゲン原子を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方が水素原子を表し；
ｎが０、１または２であり；そして
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子、または−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ(ＣＨ３)２、および−(ＣＨ２)３ＯＨから選択される基を表す、
式(Ｉ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物のサブセットを提供する。
【００１４】
本発明の別の態様において、
ｍが１を表し；
それぞれのＲ１が水素原子を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方がハロゲン原子を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方が水素原子を表し；
ｎが、０、１または２であり；そして
Ｒ４およびＲ５の一方が、水素原子もしくは−ＣＨ３を表し、かつ、
Ｒ４およびＲ５のもう一方は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ(ＣＨ３)２、および−(ＣＨ２)３ＯＨから選択される基を表す、
式(Ｉ)の化合物、およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物のさらなるサブセットを提供する。
【００１５】
本発明の化合物の例は、
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(エチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(１−メチルエチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−２−(エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 安息香酸塩；
およびその全ての薬学的に許容される塩および溶媒和物の何れか１つ
を含む。
【００１６】
本発明は、さらに、
(i) ｎが０であるとき、式(II)：
【化３】
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(III)：
【化４】
[式中、Ｒ４とＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ii) ｎが１であるとき、式(IV)：
【化５】
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ｉ)で定義した通りの式(III)の化合物と反応させること；または
(iii) ｎが２であるとき、式(Ｖ)：
【化６】
[式中、Ｌ１は脱離基(例えばハロゲン、ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、または求核置換反応のための別の脱離基)であり、そしてｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ｉ)で定義した通りの式(III)の化合物と反応させること；または
(iv) ｎが１であるとき、式(VI)：
【化７】
[式中、Ｌ２は、脱離基(例えばハロゲン、ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、または求核置換反応のための別の脱離基)であり、そしてｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ｉ)で定義した通りである式(III)の化合物と反応させること；そして
所望により、(i)、(ii) (iii)、または(iv)の後、
・得られた化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること；
・該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
の１もしくはそれ以上を行うこと；
を含む、式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の製造方法を提供する。
【００１７】
プロセス(i)において、式(II)の化合物は、式(Ｘ)：
【化８】
[式中、Ｌ３は脱離基(例えばハロゲン、ホスフェート、トリフルオロメタンスルホネート、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表し；そして
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(XI)：
【化９】
[式中、Ｌ４は脱離基(例えばトリアルキル錫、ボロン酸、もしくは金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表す]の化合物と、金属触媒カップリング条件(例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０))下で、反応させることによって、簡便に合成され得る。
【００１８】
次の酸化反応は、試薬(例えばｍ−クロロ過安息香酸)で、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で行われ得る。
【００１９】
式(II)の化合物はまた、式(XII)：
【化１０】
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、塩基(例えば水素化ナトリウム)によって、適切に脱プロトン化した式(XIII)もしくは式(XIV)の化合物と、反応させることによって、製造され得る。
【化１１】
【００２０】
得られたエポキシドの反応を、必要な式(III)のアミンを、室温もしくは高温で添加することによって行い得る。式(XIII)の化合物の例は、ヨウ化トリメチルスルホニウムである。
【００２１】
プロセス(ii)において、式(IV)の化合物は、式(XV)：
【化１２】
[式中、Ｌ５は、脱離基(例えばハロゲン、ホスフェート、トリフルオロメタンスルホネート、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表し、そして
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(XVI)：
【化１３】
[式中、Ｌ６は、脱離基(例えば、トリアルキル錫、トリアルキルシラン、ボロネート、ボロン酸、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表す]の化合物と、金属触媒カップリング条件(例えばジクロロビス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(II))下で反応させることによって、簡便に合成され得る。次の酸化反応を、試薬(例えばｍ−クロロ過安息香酸、または ピラゾール、メチルトリオキソレニウム(VII)、および過酸化水素の組み合わせ)で、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で行い得る。
【００２２】
式(IV)の化合物はまた、式(XVII)：
【化１４】
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、塩基(例えば水素化ナトリウム)によって適切に脱プロトン化された、上記で定義した通りの式(XIII)または式(XIV)の化合物と反応させることによって製造され得る。
【００２３】
得られたエポキシドの反応は、室温もしくは高温で、式(III)の必要なアミンを添加することによって行われ得る。
【００２４】
プロセス(iii)において、式(Ｖ)の化合物は、式(XVIII)：
【化１５】
[式中、Ｌ７は、脱離基(例えばハロゲン、ホスフェート、トリフルオロメタンスルホネート、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表し、そして
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(XIX)：
【化１６】
[式中、Ｐ１とＰ２は、それぞれ独立して、保護基を表す]の化合物と、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)の存在下で反応させ、次に試薬(例えば塩酸)で保護基を除去し、試薬(例えば塩化メタンスルホニル)と反応させることによって、簡便に合成され得る。保護基Ｐ１およびＰ２は、広範囲の当業界で既知のヒドロキシル保護基の何れかから選択され得る。
式(Ｖ)の化合物は、室温もしくは高温で、式(III)のアミンと反応させ得る。
【００２５】
プロセス(iv)において、式(VI)の化合物は、式(XX)：
【化１７】
[式中、Ｌ８は、脱離基(例えばハロゲン、ホスフェート、トリフルオロメタンスルホネート、または金属触媒カップリング反応のための別の脱離基)を表し、そして
ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物(試薬(例えばブチルリチウムまたは塩化イソプロピルマグネシウム)で適切に金属化(metallate)し、次に臭化 銅(Ｉ)−ジメチルスルフィド錯体を添加する)を、式(XXI)：
【化１８】
[式中、Ｌ９は、脱離基(例えば、ハロゲン、ニトロベンゼンスルホニル、メタンスルホニル、または求核置換反応のための別の脱離基)である]の化合物と反応させ、次に試薬(例えば塩化メタンスルホニル)と反応させることによって、簡便に合成され得る。
式(VI)の化合物は、室温または高温で、式(III)のアミンと反応させ得る。
【００２６】
式(Ｉ)の化合物は、標準的な手段を用いて、さらなる式(Ｉ)の化合物に変換され得る。例えば、Ｒ２とＲ３の一方がハロゲン原子を表す式(Ｉ)の化合物は、触媒(例えば[１,３−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ジクロロニッケル(II))の存在下で、溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で、アルキル グリニャール試薬(例えば臭化 メチルマグネシウム)と反応させることによって、Ｒ２およびＲ３の一方がＣ１−Ｃ６アルキルを表す、対応する式(Ｉ)の化合物に変換され得る。
【００２７】
上記の式(Ｘ)、式(XII)、式(XV)、式(XVII)、式(XVIII)の化合物は、既知の化学によって、例えば WO 99/29661 および WO 00/61569 に記載された方法またはそれに類似する方法によって製造され得る。
【００２８】
本発明の製造において、出発試薬もしくは中間体化合物中のある種の官能基(例えばヒドロキシルもしくはアミノ)は、保護基によって保護される必要があり得ることが、当業者に認められるであろう。従って式(Ｉ)の化合物の製造は、種々の段階で、１個もしくはそれ以上の保護基の除去を含み得る。
【００２９】
官能基の保護および脱保護は、'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) および 'Protective Groups in Organic Synthesis', 2nd edition, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1991) に記載されている。
【００３０】
上記の式(Ｉ)の化合物は、その薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物に変換されてもよく、好ましくは酸付加塩(例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、もしくはｐ−トルエンスルホン酸塩)またはアルカリ金属塩(例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩)に変換される。
【００３１】
ある種の式(Ｉ)の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る。本発明は、式(Ｉ)の化合物の全ての幾何および光学異性体、およびラセミ体を含むその混合物を含むと解される。互変異性体およびその混合物もまた、本発明の態様を形成する。エナンチオマーとして純粋な形態が特に望ましい。
【００３２】
本発明の化合物は、それらが薬理学的活性を有するという点で有益である。従って、それらは、リウマチ性関節炎、骨関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、気道過敏症、敗血症ショック、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム硬化症、悪性細胞の成長と転移、筋芽細胞性白血病、糖尿病、アルツハイマー病、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷、虚血性心疾患、卒中、結節状静脈、サルコイドーシス、鼻炎、急性疼痛および慢性疼痛、多発性硬化症、骨髄腫、悪性および炎症性および神経変性疾患に関連する骨減少、眼の疾患(例えば強膜炎、上強膜炎、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群−乾性角結膜炎、強膜角膜炎、視神経炎、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、抗マラリア剤誘発網膜症)の処置に使用するための医薬として適応される。
【００３３】
それ故に、本発明は、治療に使用するための上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療に使用するための医薬の製造における、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用を提供する。
【００３４】
本明細書の内容において、“治療”という用語はまた、特定の記載に反しない限り“予防”を含む。“治療の”および“治療上”という用語もそれに応じて解釈すべきである。
【００３５】
本発明は、さらに、免疫抑制を起こす方法(例えばリウマチ性関節炎、骨関節炎、炎症性腸疾患、アテローム硬化症、または乾癬の処置における)であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本発明はまた、閉塞性気道疾患(例えば喘息もしくはＣＯＰＤ)を処置する方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で、患者に投与することを含む方法を提供する。
【００３７】
上記の治療的使用のために、投与される用量は、用いられる化合物、投与方法、望ましい処置、および適応される疾患に伴って、当然に変化するであろう。式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)の１日用量は、０.００１mg/kgから３０mg/kgの範囲であり得る。
【００３８】
式(Ｉ)の化合物およびその薬学的に許容される塩および溶媒和物は、それ自身で用いられてもよいが、一般的に、式(Ｉ)の化合物／塩／溶媒和物(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わされている、医薬組成物の形態で投与される。投与方法に依存して、医薬組成物は、好ましくは、０.０５から９９％ｗ(重量％)の、より好ましくは０.１０から７０％ｗの活性成分を含み、そして１から９９.９５％ｗの、より好ましくは３０から９９.９０％ｗの薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む。全ての重量％は組成物の全量に基づく。
【００３９】
従って、本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と組み合わされている、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。
【００４０】
本発明は、さらに、本発明の医薬組成物の製造方法であって、上記で定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む方法を提供する。
【００４１】
本発明の医薬組成物は、溶液、懸濁液、ヘプタフルオロアルカン・エアゾール、および乾燥粉末製剤の形態で、局所に(例えば肺および／もしくは気道に、または皮膚に)；例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ、粉剤、もしくは顆粒の形態で経口投与によって、または溶液もしくは懸濁液の形態で非経腸投与によって、または皮下投与によって、または坐剤の形態で直腸投与によって、または経皮で、全身に投与され得る。
【００４２】
本発明は、さらに、リウマチ性関節炎、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬、炎症性腸疾患、ＣＯＰＤ、喘息、アレルギー性鼻炎、または癌、または神経変性疾患、例えば多発性硬化症、アルツハイマー病、または卒中の何れか１つの処置のための併用療法に関する。
【００４３】
リウマチ性関節炎の処置のために、本発明の化合物は、“生物学的薬剤”、例えばＴＮＦ−α阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体(例えば Remicade、CDP-870、および Humira)、およびＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子(例えば Enbrel.reg.)、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト(例えば Anakinra)、およびＩＬ−１トラップ、ＩＬ−１８受容体、抗ＩＬ−６ Ａｂ、抗ＣＤ２０ Ａｂ、抗ＩＬ−１５ Ａｂ、およびＣＴＬＡ４Ｉｇと併用してもよい。
【００４４】
併用して用いられるのに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤(例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、およびエトリコキシブ(etoricoxib))、およびシクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)、および“疾患修飾薬”(ＤＭＡＲＤ)、例えばメトトレキセート、スルファサラジン、シクロスポリン Ａ、レフノミド(lefunomide)；シクレソニド(ciclesonide)；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、または非経腸もしくは経口の金を含む。
【００４５】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ(５−ＬＯ)阻害剤、または以下からなる群から選択される５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(ＦＬＡＰ)アンタゴニスト：ジロートン(zileuton)；ABT-761；フェンレウトン(fenleuton)；テポキサリン(tepoxalin)；Abbott-79175；Abbott-85761；Ｎ−(５−置換)−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール ヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えば Zeneca ZD-2138；化合物 SB-210661；ピリジニル置換−２ｎ−シアノナフタレン化合物、例えば L-739,010；２−シアノキノリン化合物、例えば L-746,530；インドール、およびキノリン化合物、例えば MK-591、MK-886、および BAY x 1005 との併用に関する。
【００４６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、以下からなる群から選択されるロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４のための受容体アンタゴニスト：フェノチアジン−３−オン、例えば L-651,392；アミジノ化合物、例えば CGS-25019c；ベンゾオキサラミン(benzoxalamine)、例えばオンタゾラスト(ontazolast)；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えば BIIL 284/260；および化合物、例えばザフィルルカスト、アブルカスト(ablukast)、モンテルカスト(montelukast)、プランルカスト、ベルルカスト(verlukast)(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト(iralukast)(CGP 45715A)、および BAY x 7195 との併用に関する。
【００４７】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、アイソフォーム ＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含む、ＰＤＥ４阻害剤との併用に関する。
【００４８】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、セチリジン、ロラタジン(loratadine)、デスロラタジン(desloratadine)、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、およびクロルフェニラミンを含む、抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニストとの併用に関する。
【００４９】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、胃保護Ｈ２受容体アンタゴニストまたはプロトン・ポンプ阻害剤(例えばオメプラゾール)との併用に関する。
【００５０】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、プロピルヘキセドリン(propylhexedrine)、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン(xylometazoline)塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩を含む、α１−およびα２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経興奮薬との併用に関する。
【００５１】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム(tiotropium bromide)；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；およびテレンゼピンを含む、抗コリン作動薬との併用に関する。
【００５２】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロール メシレート、およびピルブテロールを含むβ１−からβ４−アドレナリン受容体アゴニスト；またはテオフィリンおよびアミノフィリンを含むメチルキサンチン(methylxanthanine)；クロモグリク酸ナトリウム；またはムスカリン受容体(Ｍ１、Ｍ２、およびＭ３)アンタゴニストとの併用に関する。
【００５３】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、ケモカイン受容体機能の、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ２、ＣＣＲ２Ａ、ＣＣＲ２Ｂ、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、およびＣＣＲ１１(Ｃ−Ｃファミリーについて)；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、およびＣＸＣＲ５(Ｃ−Ｘ−Ｃファミリーについて)、およびＣＸ３ＣＲ１(Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリーについて)の他のモジュレーターとの併用に関する。
【００５４】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、Ｉ型インシュリン様成長因子(ＩＧＦ−１)模倣薬との併用に関する。
本発明は、さらに、本発明の化合物と、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロン アセトニド、ベクロメタゾン ジプロピオネート、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、およびフランカルボン酸モメタゾンを含む、全身への副作用が軽い吸入グルココルチコイドとの併用に関する。
【００５５】
本発明の化合物は、さらに、本発明の化合物と、
(ａ)トリプターゼ阻害剤；
(ｂ)血小板活性化因子(ＰＡＦ)アンタゴニスト；
(ｃ)インターロイキン変換酵素(ＩＣＥ)阻害剤；
(ｄ)ＩＭＰＤＨ阻害剤；
(ｅ)ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；
(ｆ)カテプシン；
(ｇ)ＭＡＰキナーゼ阻害剤；
(ｈ)グルコース−６−ホスフェート デヒドロゲナーゼ阻害剤；
(ｉ)キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体アンタゴニスト；
(ｊ)抗痛風薬、例えばコルヒチン；
(ｋ)キサンチン オキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；
(ｌ)尿酸排出薬、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾンおよびベンズブロマロン；
(ｍ)成長ホルモン分泌促進物質；
(ｎ)形質転換増殖因子(ＴＧＦβ)；
(ｏ)血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)；
(ｐ)線維芽細胞成長因子、例えば塩基性線維芽細胞成長因子(ｂＦＧＦ)；
(ｑ)顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(ＧＭ−ＣＳＦ)；
(ｒ)カプサイシン・クリーム；
(ｓ)NKP-608C、SB-233412 (talnetant)、および D-4418 からなる群から選択されるタキキニンＮＫ１およびＮＫ３受容体アンタゴニスト；
(ｔ)UT-77 および ZD-0892 からなる群から選択されるエラスターゼ阻害剤；
(ｕ)誘発型一酸化窒素合成酵素(ｉＮＯＳ)阻害剤；または
(ｖ)ＴＨ２細胞で発現される化学誘引物質受容体相同分子(ＣＲＴＨ２アンタゴニスト)；
との併用に関する。
【００５６】
本発明は、さらに、本発明の化合物と、マトリックス・メタロプロテイナーゼ(ＭＭＰ)の、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、およびゼラチナーゼ、およびアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１(ＭＭＰ−１)、コラゲナーゼ−２(ＭＭＰ−８)、コラゲナーゼ−３(ＭＭＰ−１３)、ストロメライシン−１(ＭＭＰ−３)、ストロメライシン−２(ＭＭＰ−１０)、およびストロメライシン−３(ＭＭＰ−１１)の阻害剤との併用に関する。
【００５７】
本発明の化合物はまた、骨関節炎の処置のための現存する治療薬との併用に用いられ得る。併用に用いられるのに適切な薬剤は、標準的な非ステロイド抗炎症剤(以下ＮＳＡＩＤ)、例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン(flubiprofen)、フェノプロフェン、ケトプロフェン、およびイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリチレート、例えばアスピリン、誘発型一酸化窒素合成酵素阻害剤(ｉＮＯＳ阻害剤)、ＣＯＸ−２阻害剤、例えばセレコキシブ、バルデコキシブ、ロフェコキシブ、およびエトリコキシブ、およびシクロオキシゲナーゼ阻害一酸化窒素ドナー(ＣＩＮＯＤ)鎮痛薬(例えばアセトアミノフェンおよびトラマドール)、軟骨保持薬(cartilage sparing agent)、例えばジアセレイン(diacerein)、ドキシサイクリン(doxycyline)、およびグルコサミン、および関節内治療、例えばコルチコステロイド、およびヒアルロン酸、例えば hyalgan および synvisc を含む。
【００５８】
本発明の化合物はまた、炎症性腸疾患(潰瘍性大腸炎およびクローン病)の処置のための現存する治療薬との併用に用いられてもよい。用いられるのに適切な薬剤は、スルファサラジン、５−アミノ−サリチレート、チオプリン、アザチオプリン、および６−メルカプトプリン(mecaptorurine)、およびコルチコステロイド(例えばブデソニド)を含む。
【００５９】
本発明の化合物はまた、抗癌剤(例えばエンドスタチンおよびアンジオスタチン)または細胞毒薬(例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテール)、およびファルネシル トランスフェラーゼ阻害剤、ＶｅｇＦ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、および代謝拮抗薬(例えばメトトレキセート)、抗悪性腫瘍薬、特に有糸分裂阻害剤(ビンカ アルカロイド(例えばビンブラスチンおよびビンクリスチン)を含む)との併用に用いられてもよい。
【００６０】
本発明の化合物はまた、抗ウイルス薬(例えば Viracept、AZT、アシクロビル、およびファムシクロビル(famciclovir))、および抗敗血症化合物(例えば Valant)との併用に用いられてもよい。
【００６１】
本発明の化合物はまた、心血管薬、例えばカルシウム・チャネル・ブロッカー、脂質低下剤、例えばスタチン、フィブラート、β−ブロッカー、Ａｃｅ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、および血小板凝集阻害剤との併用に用いられてもよい。
【００６２】
本発明の化合物はまた、ＣＮＳ剤、例えば抗うつ剤(例えばセルトラリン)、抗パーキンソン病薬(例えばデプレニル、L-dopa、Requip、Mirapex、ＭＡＯＢ阻害剤(例えばセレギリン(selegine)およびラサギリン(rasagiline))、ｃｏｍＰ阻害剤(例えば Tasmar)、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチン アゴニスト、ドーパミン アゴニスト、および神経型一酸化窒素合成酵素阻害剤)、および抗アルツハイマー病薬(例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、またはメトリフォネート)との併用に用いられてもよい。
【００６３】
本発明の化合物はまた、骨粗鬆症薬、例えばラロキシフェン(roloxifene)、ドロロキシフェン(droloxifene)、ラソフォキシフェン(lasofoxifene)、またはフォソマックス(fosomax)、および免疫抑制剤、例えば FK-506、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、およびメトトレキセートとの併用に用いられてもよい。
【００６４】
本発明は、さらに、下記の例示的な実施例に記載することによって説明される。実施例において、ＮＭＲスペクトルを、３００もしくは４００MHz の何れかのプロトン周波数で、Varian Unity spectrometer で測定した。ＭＳスペクトルを、Agilent 1100 MSD G1946D spectrometer または Hewlett Packard HP1100 MSD G1946A spectrometer の何れかで測定した。分取ＨＰＬＣ分離は、Waters' Symmetry(商標) または Xterra(商標) column または Novapak(商標) column を用いて製造した。
【実施例】
【００６５】
実施例１
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
【化１９】
【００６６】
ａ) ５−エテニル−２,２,３,３,８,８,９,９−オクタメチル−(５Ｓ)−４,７−ジオキサ−３,８−ジシラデカン(disiladecane)
イミダゾール(４ｇ)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)中の(２Ｓ)−３−ブテン−１,２−ジオール(２ｇ)およびクロロ(１,１−ジメチルエチル)ジメチルシラン(７ｇ)の溶液に、少しずつ加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。二相の反応混合物をエーテルに注ぎ、水(×３)で、そして塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、油状物を得た(７.５ｇ)。バルブ−バルブ蒸留(１３０〜１５０℃, ３ｍｍＨｇ)によって精製し、副題化合物を油状物として得た(５.３ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.92 - 5.81 (1H, m), 5.26 (1H, d), 5.11 (1H, d), 4.16 (1H, q), 3.57 - 3.42 (2H, m), 0.90 (18H, s), 0.05 (12H,s).
【００６７】
ｂ) ２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３,４−ジヒドロキシブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
９−ボラビシクロ[３.３.１]ノナン二量体(１.８ｇ)を、室温で、テトラヒドロフラン(２０ml)中の５−エテニル−２,２,３,３,８,８,９,９−オクタメチル−(５Ｓ)−４,７−ジオキサ−３,８−ジシラデカン(実施例１ａ)(１.０ｇ)の溶液に、窒素下で加えた。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２０ml)を、反応混合物に加え、反応混合物に３０分間窒素を通気することによって脱気した。Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１０ml)中の２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(１.３ｇ)(WO 99/29661に記載された通りに製造)の溶液を反応混合物に加え、脱気を４５分間続けた。炭酸カリウム(１.０ｇ)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.２ｇ)を、反応混合物に加え、８０〜９０℃まで、窒素下で２４時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルに注ぎ、有機層を、水、水性塩酸(２Ｍ)、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた油状物を、ジクロロメタン(５０ml)に再度溶解し、１,４−ジオキサン中 塩酸(４Ｍ, ５ml)を加えた。１８時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中０〜５％メタノールの濃度勾配)によって精製した。逆相ＨＰＬＣ(０.２％ 水性酢酸アンモニウム(ＮＨ４ＡｃＯ)中２５〜９５％アセトニトリル(ＭｅＣＮ)の濃度勾配, Symmetry(商標) column)によってさらに精製し、副題生成物を白色の固体として得た(０.３６ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.30 (1H, s), 3.76 - 3.56 (2H, m), 3.46 (1H, t), 3.18 (2H, d), 2.87 - 2.66 (2H, m), 2.34 (1H, s), 2.07 - 1.91 (4H, m), 1.80 - 1.54 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 392/4
m.p. 145-147℃
[α]25D (C=0.16, MeOH中) -16.4°
【００６８】
ｃ) ２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
塩化メタンスルホニル(０.０８ml)を、ジクロロメタン(１０ml)中の２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３,４−ジヒドロキシブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１ｂ)(０.３３ｇ)およびトリエチルアミン(０.３３ml)の溶液に加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルに再度溶解し、有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。順相ＨＰＬＣ(ジクロロメタン中０〜５％エタノール(ＥｔＯＨ), Silica Novapak(商標) column)によって精製し、副題化合物を得た(０.１４ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.31 (1H, s), 4.25 - 4.09 (2H, m), 3.96 - 3.81 (1H, m), 3.18 (2H, d), 3.06 (3H, s), 2.93 - 2.65 (2H, m), 2.30 (1H, d), 2.01 (3H, s), 1.87 - 1.57 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 470/2
【００６９】
ｄ) ２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
水性メチルアミン(４０％)(３ml)を、アセトニトリル(２０ml)中の２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１ｃ)(０.１３ｇ)の溶液に、５０℃で４時間加熱した。さらに水性メチルアミン(４０％)(２ml)を加え、５０℃での加熱をさらに１時間続けた。冷却した後、反応混合物を濃縮し、Waters' SCX resin で固相抽出することによって精製し、メタノール中のアンモニア(７Ｍ)で溶出した。残渣をメタノール(５ml)に溶解し、ジオキサン中 塩酸(４Ｍ, １ml)を加え、蒸発させ、表題化合物を得た(０.１２ｇ)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.69 - 8.37 (2H, m), 8.29 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.31 - 7.22 (2H, m), 5.60 - 5.21 (1H, m), 3.81 - 3.65 (1H, m), 3.07 - 2.88 (3H, m), 2.88 - 2.57 (3H, m), 2.54 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.75 - 1.55 (8H, m), 1.52 (6H, s).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 405/7
m.p. >200℃ 分解
[α]21D (C=0.15, MeOH中) -2.4°
【００７０】
実施例２
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(エチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド塩酸塩
【化２０】
水性エチルアミン(７０％)(２ml)を、アセトニトリル(５ml)中の２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１ｃ)(０.２ｇ)の溶液に加え、５０℃で２.５時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、Waters' SCX resin で固相抽出することによって精製し、メタノール中のアンモニア(７Ｍ)で溶出した。逆相ＨＰＬＣ(０.２％ 水性トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)中２５〜９５％アセトニトリル, Symmetry(商標) column)によってさらに精製した。残渣をメタノール(５ml)に溶解し、１,４−ジオキサン中 塩酸(４Ｍ, １ml)を加え、蒸発させ、アセトニトリルで再結晶し、表題化合物を得た(０.１３ｇ)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.74 - 8.32 (2H, m), 8.30 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.33 - 7.21 (2H, m), 5.46 (1H, d), 3.84 - 3.68 (1H, m), 3.05 - 2.85 (5H, m), 2.85 - 2.55 (3H, m), 1.94 (3H, s), 1.79 - 1.55 (8H, m), 1.52 (6H, s), 1.19 (3H, t).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 419/421
【００７１】
実施例３
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(１−メチルエチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
【化２１】
１−メチルエチルアミン(３ml)を、アセトニトリル(１０ml)中の２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１ｃ)(０.２２ｇ)の溶液に加え、５０℃で１８時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、Waters' SCX resin で固相抽出することによって精製し、メタノール中のアンモニア(７Ｍ)で溶出した。逆相ＨＰＬＣ(０.２％水性トリフルオロ酢酸中２５〜９５％アセトニトリル, Symmetry(商標) column)によってさらに精製した。残渣をメタノール(５ml)に溶解し、ジオキサン中 塩酸(４Ｍ, １ml)を加え、蒸発させ、ＭｅＣＮで再結晶し、表題化合物を塩酸塩として得た(３０mg)。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 8.70 - 8.21 (3H, m), 7.40 (1H, d), 7.30 - 7.25 (2H, m), 5.44 (1H, d), 3.83 - 3.67 (1H, m), 3.38 - 3.19 (1H, m), 3.05 - 2.86 (3H, m), 2.87 - 2.55 (3H, m), 1.93 (3H, s), 1.77 - 1.47 (14H, m), 1.24 (3H, d), 1.22 (3H, d).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 433/435
【００７２】
実施例４
２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
【化２２】
【００７３】
ａ) ５−エテニル−２,２,３,３,８,８,９,９−オクタメチル−(５Ｒ)−４,７−ジオキサ−３,８−ジシラデカン
副題化合物を、実施例１(ａ)の方法によって、(２Ｒ)−３−ブテン−１,２−ジオールを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 5.92 - 5.81 (1H, m), 5.26 (1H, d), 5.11 (1H, d), 4.16 (1H, q), 3.57 - 3.42 (2H, m), 0.90 (18H, s), 0.05 (12H, s).
【００７４】
ｂ) ２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３,４−ジヒドロキシブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例１(ｂ)の方法によって、５−エテニル−２,２,３,３,８,８,９,９−オクタメチル−(５Ｒ)−４,７−ジオキサ−３,８−ジシラデカン(実施例４ａの生成物)を用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) δ 7.57 (1H, d), 7.31 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.30 (1H, s), 3.76 - 3.56 (2H, m), 3.46 (1H, t), 3.18 (2H, d), 2.87 - 2.66 (2H, m), 2.44 (1H, s), 2.07 (1H, s), 2.01 (3H, s), 1.80 - 1.54 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 392/4
[α]24D (C=0.26, MeOH中) +14.0°
【００７５】
ｃ) ２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例１(ｃ)の方法によって、２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３,４−ジヒドロキシブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミドを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.57 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.20 (1H, dd), 6.31 (1H, s), 4.25 - 4.09 (2H, m), 3.96 - 3.81 (1H, m), 3.18 (2H, d), 3.06 (3H, s), 2.93 - 2.65 (2H, m), 2.40 (1H, s), 2.01 (3H, s), 1.87 - 1.57 (14H, m).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 470/2
【００７６】
ｄ) ２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
副題化合物を、実施例１(ｄ)の方法によって、２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−[(メチルスルホニル)オキシ]ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミドを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.69 - 8.37 (2H, m), 8.29 (1H, t), 7.39 (1H, d), 7.31 - 7.22 (2H, m), 5.60 - 5.21 (1H, m), 3.81 - 3.65 (1H, m), 3.07 - 2.88 (3H, m), 2.88 - 2.57 (3H, m), 2.54 (3H, s), 1.95 (3H, s), 1.75 - 1.55 (8H, m), 1.52 (6H, s).
MS (APCI+) イオン [M+H]+ 405/7
【００７７】
実施例５
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
【化２３】
【００７８】
ａ) ２−クロロ−５−(２−プロペニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(WO 99/29661で記載した通りに製造)(７.７４ｇ)、トリ−ｎ−ブチルアリル錫(５.９９ｇ)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(１.２４ｇ)、トリフェニルホスフィン(１.８６ｇ)、塩化リチウム(６.１１ｇ)およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２６０ml)を、一緒に、窒素下で、１１０℃から１３０℃で２０分に渡って、次に１３０℃で２５分間加熱した。次に混合物を冷却し、塩水(５００ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×２５０ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。粗製の混合物を、カラムクロマトグラフィーによって精製し、９：１ イソヘキサン／酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(５.２３ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.54 (1H, s), 7.33-7.31 (1H, d), 7.20-7.16 (1H, d), 6.25 (1H, br s), 5.99-5.85 (1H, m), 5.13-5.06 (2H, m), 3.39-3.37 (2H, d), 3.19-3.17 (2H, d), 2.01 (3H, br s), 1.76-1.63 (6H, br AB), 1.58 (6H, br s).
MS (ES+) イオン [M+H]+ 344, 346
【００７９】
ｂ) ２−クロロ−５−(オキシラニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
２−クロロ−５−(２−プロペニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ａ)(９.４ｇ)、ピラゾール(０.４５ｇ)、およびメチルトリオキソ レニウム(VII)(０.４０ｇ)を、一緒に、ジクロロメタン(４０ml)中、窒素下で撹拌し、過酸化水素(２７.５％ｗｔ水溶液, １３ml)を滴下した。次に反応をＨＰＬＣ／ＭＳによってモニターし、さらに、反応混合物が出発物質と生成物の１：１混合物からなるまで、ピラゾール、メチルトリオキソ レニウム(VII)、および過酸化水素を、少しずつ、２日間にわたって添加した。次に混合物を水(５００ml)に注ぎ、ジクロロメタン(３×３００ml)で抽出し、２Ｍ 水性塩酸(３００ml)で、塩水(３００ml)で、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(３００ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、２：１ イソヘキサン／酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(４.７１ｇ)。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.60 (1H, d), 7.38-7.34 (1H, d), 7.28-7.25 (1H, dd), 6.28 (1H, br t), 3.22-3.18 (2H, d), 3.17-3.11 (1H, m), 2.86-2.79 (3H, m), 2.53-2.52 (1H, m), 2.01 (3H, br s), 1.75-1.64 (6H, br AB), 1.59 (6H, br s).
MS (ES+) イオン [M+H]+ 360, 362
【００８０】
ｃ) ２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
(１Ｒ,２Ｒ)−(−)−Ｎ,Ｎ’−ビス(３,５−ジ−ｔ−ブチルサリチデン(salicydene))−１,２−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)(０.３０ｇ)、酢酸(０.１５ml)、およびトルエン(３ml)を、一緒に、空気中で、１.２５時間撹拌した。次に溶媒を真空で除去し、得られた褐色のガラス状物質を、高真空下で２時間乾燥した。次に、２−クロロ−５−(オキシラニルメチル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ｂ)(１.１４ｇ)、水(１.５ml)、およびテトラヒドロフラン(１００ml)を、これに加え、混合物を、窒素下で８２時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、２：１ イソヘキサン／酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(０.２８ｇ)。
MS (ES+) イオン [M+H]+ 360, 362
【００８１】
ｄ) ２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ｃ)(４５２mg)、エチルアミン(７０％水溶液, ５ml)、およびテトラヒドロフラン(１５ml)を、一緒に、５０℃で、窒素下で２０時間加熱し、冷却し、濃縮し、油状物を得た。これを、Waters' MCX resin(混合モード陽イオン交換体)によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、１９：１：０.１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１モーラー(１Ｍ)のエーテル性塩化水素(４ml)を加えた。混合物を濃縮し、副題化合物を固体として得た(４１５mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29-8.26 (1H, t); 7.43-7.40 (1H, d); 7.30-7.28 (2H, m); 5.53-5.52 (1H, d); 3.98 (1H, br m); 2.94-2.82 (5H, m); 2.79-2.67 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.52 (6H, br s); 1.20-1.16 (3H, t).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 405, 407
m.p. 218℃
【００８２】
実施例６
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
【化２４】
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ｃ)(１３３mg)、イソプロピルアミン(３ml)、および１−メチル−２−ピロリジノン(５ml)を、一緒に、８０℃で、密封した試験管中で２２時間加熱し、冷却し、塩水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、１９：１：０.１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍ エーテル性塩化水素(４ml)を加えた。混合物を濃縮し、表題化合物を固体として得た(８５mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29 (1H, br t); 7.43-7.41 (1H, d); 7.31-7.29 (2H, m); 5.52 (1H, br s); 3.99 (1H, br s); 2.98-2.92 (3H, m); 2.83-2.67 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.59 (6H, br AB); 1.23-1.20 (6H, m).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 419, 421
m.p. 189℃
【００８３】
実施例７
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
【化２５】
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ｃ)(１３３mg)、３−アミノ−１−プロパノール(３ml)、および１−メチル−２−ピロリジノン(５ml)を、一緒に、８０℃で、密封試験管中で２２時間加熱し、冷却し、塩水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、９：１：０.１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶出した。さらにこれを逆相ＨＰＬＣ(０.２％水性トリフルオロ酢酸中２５〜９５％アセトニトリルの濃度勾配, Xterra(商標) column)によって精製した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍ エーテル性塩化水素(４ml)を加えた。混合物を濃縮し、表題化合物を固体として得た(６０mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.28 (1H, br t); 7.42-7.40 (1H, d); 7.30-7.28 (2H, m); 5.53 (1H, br s); 4.78 (1H, br s); 4.00 (1H, br s); 3.50-3.45 (2H, br t); 3.00-2.92 (5H, m); 2.81-2.68 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.76 (2H, br m); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.53 (6H, br s).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 435, 437
M.p. 225℃
【００８４】
実施例８
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
【化２６】
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ｃ)(１３３mg)、ジメチルアミン(４０％水溶液, ３ml)、および１−メチル−２−ピロリジノン(５ml)を、一緒に、８０℃で、密封試験管中で２２時間加熱し、冷却し、塩水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、塩水(３×５０ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次に逆相ＨＰＬＣ(０.２％水性トリフルオロ酢酸中２５〜９５％アセトニトリル, Waters' Xterra(商標) column)によって精製した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍ エーテル性塩化水素(４ml)を加えた。混合物を濃縮し、表題化合物を固体として得た(４１mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29-8.26 (1H, t); 7.43-7.41 (1H, d); 7.31-7.29 (2H, m); 5.64 (1H, br s); 4.11 (1H, br s); 3.15-2.98 (2H, m); 2.94-2.93 (2H, d); 2.79-2.66 (7H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.53 (6H, br s).
MS: APCI(+ve) イオン [M+H]+ 405, 407
m.p. 198℃
【００８５】
実施例９
２−クロロ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
【化２７】
【００８６】
ａ) ２−クロロ−５−エテニル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
トルエン(１５ml)中の、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(WO 00/61569で記載した通りに製造した)(１.０ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(９６mg)、およびトリブチルビニル錫(１.１５ml)の溶液を３時間還流し、次に室温まで冷却し、アセトン(３０ml)で希釈し、フッ化セシウム(１０％水溶液, １０ml)で、室温で２時間処理した。得られた混合物をセライトで濾過し、さらにトルエンで洗浄し、濃縮した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物を、カラムクロマトグラフィー(酢酸エチル：イソヘキサン １００：１〜８０：２０)によって精製し、副題化合物を白色固体として得た(０.８７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.25 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.68 (dd, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.78 (d, 1H), 3.33 (d, 1H), 3.17 (d, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.73 (d, 3H), 1.65 (d, 3H), 1.60 (s, 6H).
【００８７】
ｂ) ２−クロロ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
ｍ−クロロ過安息香酸(ｍＣＰＢＡ)(５０％, ０.４４ｇ)を、少しずつ、１０分にわたって、ジクロロメタン(１０ml)中の、２−クロロ−５−エテニル−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例９ａ)(０.４２ｇ)、塩化 (Ｓ,Ｓ)−[Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミネート(２−)] マンガン(III)(４４mg)、およびＮ−メチルモルホリン(０.７４ｇ)の溶液に、−７８℃で加えた。８時間撹拌した後、さらにｍＣＰＢＡの一部(０.１３ｇ)を加え、１６時間にわたって溶液を放置してゆっくりと室温まで昇温させた。水酸化ナトリウム(ＮａＯＨ)(２Ｍ)を加え、１時間撹拌し、次にメチルアミン(メタノール中２Ｍ, ２ml)を加えた。２４時間撹拌した後、反応物を濃縮し、ジクロロメタンと水を加え、相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた油状物を逆相ＨＰＬＣ(１％水性トリフルオロ酢酸中２５〜９５％メタノールの濃度勾配)によって精製した。さらに、カラムクロマトグラフィー(メタノール／ジクロロメタン／アンモニア(０.８８) １：２０：０.５〜１５：１００：０.５)によって精製を行い、油状物を得た。過剰の１Ｍ エーテル性塩化水素を添加し、表題化合物を白色の固体として得た(１５８mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.33 (t, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.91 (d, 1H), 3.25-3.40 (m, 1H), 3.08 (dd, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.63 (dd, 6H), 1.52 (s, 6H).
【００８８】
実施例１０
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩
【化２８】
表題化合物を、実施例９ｂ)の方法によって、塩化 (Ｒ,Ｒ)−[Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミネート(２−)] マンガン(III)を用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.55 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.93 (d, 1H), 3.26-3.40 (m, 1H), 3.11 (dd, 1H), 2.95 (d, 2H), 2.95 (dd, 1H), 2.57 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.64 (dd, 6H), 1.52 (s, 6H).
【００８９】
実施例１１
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−２−(エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
【化２９】
表題化合物を、実施例９ｂ)の方法によって、塩化 (Ｒ,Ｒ)−[Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミネート(２−)] マンガン(III)、およびエチルアミンを用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.30 (1H, t), 7.43-7.32 (3H, m), 5.40 (1H, s), 4.64 (1H, dd), 2.93 (2H, d), 2.68-2.50 (4H, m), 1.94 (3H, s), 1.63 (6H, dd), 1.52 (6H, d), 1.00 (3H, t).
【００９０】
実施例１２
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
【化３０】
表題化合物を、実施例９ｂ)の方法によって、塩化 (Ｒ,Ｒ)−[Ｎ,Ｎ'−ビス(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルサリチリデン)−１,２−シクロヘキサンジアミネート(２−)] マンガン(III)、および３−アミノプロパン−１−オールを用いて製造した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.43-7.32 (3H, m), 5.40 (1H, s), 4.63 (1H, s), 3.44 (2H, t), 2.93 (2H, d), 2.66-2.55 (4H, m), 1.94 (3H, s), 1.64 (6H, q), 1.57-1.50 (2H, m), 1.53 (6H, s).
【００９１】
実施例１３
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
【化３１】
【００９２】
ａ) ２−クロロ−５−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
２−クロロ−５−(２−プロペニル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例５ａに記載した通りに製造)(１.９９ｇ)、ｔｅｒｔ−ブタノール(４０ml)、および水(４０ml)を、一緒に窒素下で撹拌し、ＡＤ−ｍｉｘ−αを加えた。次に混合物を室温で２０時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム(２ｇ)を加え、混合物を１０分間撹拌した。次に水(１００ml)と酢酸エチル(１００ml)を加えた。層を分離し、さらに水層を酢酸エチル(２×１００ml)で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーによって精製を行い、５：９５ メタノール／酢酸エチルで溶出し、副題化合物を固体として得た(１.７７ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.59 (1H, d); 7.36-7.34 (1H, d); 7.26-7.23 (1H, dd); 6.29 (1H, br t); 3.98-3.91 (1H, m); 3.72-3.67 (1H, m); 3.54-3.48 (1H, m); 3.18-3.17 (2H, d); 2.83-2.73 (2H, m); 2.25-2.24 (1H, d); 2.01 (3H, br s); 1.98-1.95 (1H, t); 1.75-1.64 (6H, br AB); 1.59 (6H, br s).
MS (ES+) イオン [M+H]+ 378, 380
【００９３】
ｂ) ２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド
２−クロロ−５−(２,３−ジヒドロキシプロピル)−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例１３ａ)(１.７７ｇ)、トリエチルアミン(０.７ml)、ジクロロメタン(１６０ml)、およびテトラヒドロフラン(４０ml)を、窒素下で５℃まで冷却し、塩化メタンスルホニル(０.３５ml)を加えた。次に混合物を５℃で１５分間撹拌し、重炭酸ナトリウム水溶液(７５ml)に注ぎ、ジクロロメタン(３×１００ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、メシレート(１.０６ｇ)を得た。メタノール(４５ml)中のメシレート(９７１mg)を、窒素下で撹拌し、炭酸カリウム(５９２mg)を加えた。次に混合物を室温で１時間撹拌し、水(５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(３×５０ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、２：１ イソヘキサン／酢酸エチルで溶出し、エポキシドを得た(５９５mg)。(１Ｓ,２Ｓ)−(−)−Ｎ,Ｎ’−ビス(３,５−ジ−ｔ−ブチルサリチデン)−１,２−シクロヘキサンジアミノコバルト(II)(０.２０ｇ)、酢酸(０.１ml)、およびトルエン(２ml)を、一緒に、空気中で１.５時間撹拌した。次に溶媒を真空で除去し、得られた褐色のガラス状物質を高真空で２時間乾燥した。次に上記のエポキシド(５９５mg)、水(１ml)、およびテトラヒドロフラン(３０ml)を、これに加え、混合物を窒素下で９２時間撹拌し、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し、２：１ イソヘキサン／酢酸エチルで溶出し、副題化合物を得た(０.２１９ｇ)。
MS (ES+) イオン [M+H]+ 360, 362
【００９４】
ｃ) ２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例１３ｂ)(１１０mg)、メチルアミン(４０％水溶液, ２ml)、およびテトラヒドロフラン(１０ml)を、一緒に、５０℃で、窒素下で、２０時間加熱し、冷却し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、９：１：０.１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍ エーテル性塩化水素(４ml)を加えた。得られた白色の固体を濾過して取り、表題化合物を得た(１２１mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.29-8.26 (1H, t); 7.43-7.40 (1H, d); 7.30-7.27 (2H, m); 5.55-5.53 (1H, d); 3.97 (1H, br m); 2.97-2.90 (3H, m); 2.80-2.67 (3H, m); 2.53 (3H, s); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.52 (6H, br s).
MS APCI(+ve) イオン [M+H]+ 391, 393
m.p. 196℃
【００９５】
実施例１４
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩
【化３２】
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−オキシラニルメチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド(実施例１３ｂ)(１１０mg)、エチルアミン(７０％水溶液, ２ml)、およびテトラヒドロフラン(１０ml)を、一緒に、５０℃で窒素下で２０時間加熱し、冷却し、濃縮し、油状物を得た。これを Waters' MCX resin によって、次にカラムクロマトグラフィーによって精製し、９：１：０.１ ジクロロメタン／メタノール／アンモニアで溶出した。得られた油状物をジクロロメタン(５ml)に溶解し、１Ｍ エーテル性塩化水素(４ml)を加えた。得られた白色の固体を濾過して取り、表題化合物を得た(１０９mg)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 8.30-8.27 (1H, t); 7.43-7.40 (1H, d); 7.30-7.28 (2H, m); 5.54-5.53 (1H, d); 3.99 (1H, br m); 3.00-2.87 (5H, m); 2.82-2.67 (3H, m); 1.94 (3H, br s); 1.69-1.58 (6H, br AB); 1.52 (6H, br s); 1.20-1.16 (3H, t).
MS APCI(+ve) イオン [M+H]+ 405, 407
m.p. 214℃
【００９６】
実施例１５
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 安息香酸塩
【化３３】
【００９７】
ａ) ２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
カリウム ｔ−ブトキシド(１８.８ｇ)を、撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン(６００ml)中の２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(WO 99/29661に記載された通りに製造)(６０.０ｇ)の溶液に、２０℃で、窒素下で加えた。添加完了後、塩化 ４−メトキシベンジル(２０.８ml)を加えた。混合物を１２時間還流し、次に室温まで冷却した。水(６００ml)を加え、混合物をジクロロメタン(１.２Ｌ, 次に４００ml)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残った固体をイソヘキサン／ｔ−ブチル メチル エーテル(９：１, １Ｌ)に懸濁し、１時間還流しながら撹拌し、次に室温まで冷却した。固体を濾過し、次に真空で乾燥し、副題化合物を得た(７２.８８ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (主要な回転異性体のみ) δ 1.62-1.77 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.73 (1H, d), 3.71 (1H, d), 3.80 (3H, s), 4.38 (2H, ABq), 6.83 (2H, d), 6.92 (2H, d), 7.10 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.55 (1H, dd).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 550/552
【００９８】
ｂ) ２−クロロ−５−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
塩化 イソプロピルマグネシウム溶液(テトラヒドロフラン中２Ｍ, ７２.９ml)を、撹拌しながら、無水テトラヒドロフラン(１Ｌ)中の２−クロロ−５−ヨード−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１５ａ)(７２.８７ｇ)の溶液に、０℃で窒素下で加えた。３０分後、臭化 銅(I)−ジメチルスルフィド錯体(０.６８ｇ)を、次に(Ｒ)−(−)−エピクロロヒドリン(１１.４ml)を加えた。混合物を３０℃で２時間温め、次に飽和重炭酸ナトリウム溶液(１Ｌ)と水(５００ml)で希釈し、次に酢酸エチル(２×１Ｌ)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残った油状物をメタノール(６００ml)に溶解し、終夜撹拌し、沈殿した固体を濾過し、真空で乾燥し、表題化合物を得た(５２.２５ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (主要な回転異性体のみ) δ 1.50-1.78 (2H, m), 2.01 (3H, s), 2.63 (1H, dd), 2.68-2.84 (2H, m), 3.24-3.30 (1H, m), 3.40 (1H, dt), 3.76-3.88 (5H, m), 4.40 (2H, ABq), 6.82 (2H, d), 6.95 (2H, d), 7.05 (1H, d), 7.12 (1H, dd), 7.31 (1H, d).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 516/518/520
【００９９】
ｃ) ２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド
トリフルオロ酢酸(２６０ml)中の２−クロロ−５−[(２Ｓ)−３−クロロ−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−[(４−メトキシフェニル)メチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１５ｂ)(５２.２４ｇ, １０１mmol)の溶液を、５０℃で１６時間加熱し、次に蒸発させ粘稠な油状物とした。油状物をメタノール(５００ml)に再度溶解し、真空で蒸発させた。残った固体をテトラヒドロフラン(３００ml)に溶解し、メタノール(１００ml)中の水酸化ナトリウム(８.０８ｇ)の溶液を加えた。１５分後、４０ｗｔ％ メチルアミン水溶液(５２０ml)を加えた。２時間後、溶液を褐色の油状物から傾斜し、減圧下で５０℃で蒸発させた。得られた懸濁液を、水(２Ｌ)で希釈し、３７ｗｔ％ 塩酸でｐＨ＜２まで酸性にし、酢酸エチル(１Ｌ)で抽出した。有機層を０.５Ｍ 塩酸(１Ｌ)で逆抽出した。合わせた水性抽出物を５０ｗｔ％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ １１〜１２に調節し、酢酸エチル(２×１Ｌ)で抽出した。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た(３４.５２ｇ)。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.59 (6H, s), 1.65 (3H, d), 1.73 (3H, d), 2.01 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.49 (1H, t), 2.68 (1H, dd), 2.71 (2H, d), 3.17 (2H, d), 3.80-3.87 (1H, m), 6.29 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.33 (1H, d), 7.58 (1H, s).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 510, 512
【０１００】
ｄ) ２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 安息香酸塩
安息香酸(１１.０７ｇ)を、２−プロパノール(３３３ml)中の２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド(実施例１５ｃ)(３３.５４ｇ, ８６mmol)の懸濁液に加え、混合物を透明な溶液が得られるまで還流した。ｔ−ブチル メチル エーテル(１Ｌ)を３０分にわたって滴下し、溶液を還流に保った。溶液を室温まで冷却し、さらに２時間撹拌し、固体を濾過によって集め、ｔ−ブチル メチル エーテルで洗浄し、真空中で４０℃で乾燥し、表題化合物を得た(２４.５ｇ)。母液を真空で蒸発させ、残渣を、還流しながら、２−プロパノール(５０ml)に溶解し、ｔ−ブチル メチル エーテル(１５０ml)を加え、二次収穫物を前述の通りに単離し、さらに表題化合物を得た(１３ｇ)。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 1.52 (6H, s), 1.59 (3H, d), 1.67 (3H, d), 1.94 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.60-2.68 (2H, m), 2.72-2.79 (2H, m), 2.93 (2H, d), 3.88-3.93 (1H, m), 7.26 (1H, s), 7.27 (1H, d), 7.35-7.40 (3H, m), 7.47 (1H, t), 7.90 (2H, d), 8.29 (1H, t).
MS (APCI) イオン [M+H]+ 391, 393
【０１０１】
薬理学的分析
ある化合物、例えば、ベンゾイルベンゾイル アデノシン トリホスフェート(ｂｂＡＴＰ)は、Ｐ２Ｘ７受容体のアゴニストであり、原形質膜に孔を形成することが知られている (Drug Development Research (1996), 37(3), p.126)。従って、受容体が臭化エチジウム(蛍光ＤＮＡプローブ)の存在下でｂｂＡＴＰを用いて活性化される場合、細胞内ＤＮＡ結合臭化エチジウムの蛍光の増大が観察される。蛍光の増大は、Ｐ２Ｘ７受容体活性化の測定として、従ってＰ２Ｘ７受容体への化合物の効果を定量するために用いられ得る。
【０１０２】
この方法において、実施例の表題化合物は、それぞれ、Ｐ２Ｘ７受容体でアンタゴニスト活性を試験した。このように、９６ウェル平底マイクロタイター・プレート中で、試験を行った。１０−４Ｍの臭化エチジウムを含むＴＨＰ−１細胞(２.５×１０６細胞／ml)の懸濁液(２００μｌ)、１０−５Ｍ ｂｂＡＴＰを含む高カリウム緩衝溶液(２５μｌ)、および３×１０−５Ｍの試験化合物を含む高カリウム緩衝溶液(２５μｌ)を含む、２５０μｌの試験溶液をウェルに入れた。プレートをプラスチック・シートで覆い、３７℃で１時間インキュベートした。次に、Perkin-Elmer fluorescent plate reader [励起：５２０nm、放出：５９５nm、スリット幅：励起 １５nm、放出 ２０nm]で、プレートを測定した。比較の目的のために、ｂｂＡＴＰ(Ｐ２Ｘ７受容体アゴニスト)およびピリドキサール ５−ホスフェート(Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト)を、別に、該試験のコントロールとして用いた。得られた測定値から、ｐＩＣ５０値を、それぞれの試験化合物に対して計算した。この値は、ｂｂＡＴＰアゴニストを５０％まで減少させるのに必要な試験化合物の濃度の負の対数である。実施例の化合物は、それぞれアンタゴニスト活性を示し、ｐＩＣ５０値＞４.５０を有する。例えば、実施例１、８、および１０の化合物は、それぞれ８.０、８.４、および８.２のｐＩＣ５０値を有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、ｍは、１、２、または３を表し；
それぞれのＲ１は、独立して、水素もしくはハロゲン原子を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方は、水素もしくはハロゲン原子を表し；
ｎは、０、１、または２を表し；そして
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表す]
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素原子を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
下記：
【化２】
の立体化学を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子、または所望により少なくとも１個のヒドロキシルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表す、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが１を表し；
それぞれのＲ１が水素原子を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方がハロゲン原子を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方が水素原子を表し；
ｎが、０、１、または２であり；そして
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ(ＣＨ３)２および(ＣＨ２)３ＯＨから選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１を表し；
それぞれのＲ１が水素原子を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方がハロゲン原子を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方が水素原子を表し；
ｎが、０、１または２を表し；そして
Ｒ４およびＲ５の一方が水素原子または−ＣＨ３を表し、かつ
Ｒ４およびＲ５のもう一方が、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ(ＣＨ３)２、および−(ＣＨ２)３ＯＨから選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(エチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(１−メチルエチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−２−(エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 安息香酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；および
その全ての薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物から何れか１つ選択される化合物。
【請求項１０】
(i) ｎが０であるとき、式(II)：
【化３】
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(III)：
【化４】
[式中、Ｒ４とＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ii) ｎが１であるとき、式(IV)：
【化５】
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ｉ)で定義した通りの式(III)の化合物と反応させること；または
(iii) ｎが２であるとき、式(Ｖ)：
【化６】
[式中、Ｌ１は脱離基であり、そしてｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ｉ)で定義した通りの式(III)の化合物と反応させること；または
(iv) ｎが１であるとき、式(VI)：
【化７】
[式中、Ｌ２は、脱離基であり、そしてｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ｉ)で定義した通りである式(III)の化合物と反応させること；そして
所望により、(i)、(ii) (iii)、または(iv)の後、
・得られた化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること；
・該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
の１もしくはそれ以上を行うこと；
を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１１】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から９の何れか１項に定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、請求項１１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
治療に使用するための、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
リウマチ性関節炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１５】
閉塞性気道疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１６】
閉塞性気道疾患が喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
骨関節炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１８】
アテローム硬化症の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１９】
リウマチ性関節炎もしくは骨関節炎を処置する方法であって、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法。
【請求項２０】
閉塞性気道疾患を処置する方法であって、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、ｍは、１、２、または３を表し；
それぞれのＲ１は、独立して、水素もしくはハロゲン原子を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方は、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、または
(i) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキル、
(ii) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
(iii) 所望により少なくとも１個のハロゲン原子によって置換されているＣ１−Ｃ６アルコキシ、および
(iv) Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルオキシ、
から選択される基を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方は、水素もしくはハロゲン原子を表し；
ｎは、０、１、または２を表し；そして
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、または所望によりヒドロキシル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６アルコキシから選択される少なくとも１個の置換基によって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表す]
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
ｍが１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が水素原子を表す、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが１である、請求項１から３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
下記：
【化２】
の立体化学を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子、または所望により少なくとも１個のヒドロキシルによって置換されているＣ１−Ｃ６アルキルを表す、請求項１から５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｍが１を表し；
それぞれのＲ１が水素原子を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方がハロゲン原子を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方が水素原子を表し；
ｎが、０、１、または２であり；そして
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子、またはＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＨ(ＣＨ３)２および(ＣＨ２)３ＯＨから選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ｍが１を表し；
それぞれのＲ１が水素原子を表し；
Ｒ２およびＲ３の一方がハロゲン原子を表し、かつ
Ｒ２およびＲ３のもう一方が水素原子を表し；
ｎが、０、１または２を表し；そして
Ｒ４およびＲ５の一方が水素原子または−ＣＨ３を表し、かつ
Ｒ４およびＲ５のもう一方が、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ(ＣＨ３)２、および−(ＣＨ２)３ＯＨから選択される基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(エチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(３Ｓ)−３−ヒドロキシ−４−(１−メチルエチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(３Ｒ)−３−ヒドロキシ−４−(メチルアミノ)ブチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(１−メチルエチル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−３−(ジメチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(１Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(メチルアミノ)エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−２−(エチルアミノ)−１−ヒドロキシエチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(１Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−[(３−ヒドロキシプロピル)アミノ]エチル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド 塩酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｓ)−３−(エチルアミノ)−２−ヒドロキシプロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)−ベンズアミド；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド 安息香酸塩；
２−クロロ−５−[(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−３−(メチルアミノ)プロピル]−Ｎ−(トリシクロ[３.３.１.１３,７]デカ−１−イルメチル)ベンズアミド；および
その全ての薬学的に許容される塩およびそれらの溶媒和物から何れか１つ選択される化合物。
【請求項１０】
(i) ｎが０であるとき、式(II)：
【化３】
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、式(III)：
【化４】
[式中、Ｒ４とＲ５は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物と反応させること；または
(ii) ｎが１であるとき、式(IV)：
【化５】
[式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ｉ)で定義した通りの式(III)の化合物と反応させること；または
(iii) ｎが２であるとき、式(Ｖ)：
【化６】
[式中、Ｌ１は脱離基であり、そしてｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ｉ)で定義した通りの式(III)の化合物と反応させること；または
(iv) ｎが１であるとき、式(VI)：
【化７】
[式中、Ｌ２は、脱離基であり、そしてｍ、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、式(Ｉ)で定義した通りである]の化合物を、上記の(ｉ)で定義した通りである式(III)の化合物と反応させること；そして
所望により、(i)、(ii) (iii)、または(iv)の後、
・得られた化合物をさらなる式(Ｉ)の化合物に変換すること；
・該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を形成すること；
の１もしくはそれ以上を行うこと；
を含む、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【請求項１１】
薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と組み合わせた、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から９の何れか１項に定義した通りの式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤もしくは担体と混合することを含む、請求項１１に記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１３】
治療に使用するための、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
リウマチ性関節炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１５】
閉塞性気道疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１６】
閉塞性気道疾患が喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
骨関節炎の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１８】
アテローム硬化症の処置に使用するための医薬の製造における、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
【請求項１９】
リウマチ性関節炎もしくは骨関節炎を処置する方法であって、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法。
【請求項２０】
閉塞性気道疾患を処置する方法であって、請求項１から９の何れか１項に記載の式(Ｉ)の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を、治療有効量で患者に投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００６−５１８３７６（Ｐ２００６−５１８３７６Ａ）
【公表日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５０２８０７（Ｐ２００６−５０２８０７）
【出願日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／０００２２７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７４２２４
【国際公開日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年８月１０日（２００６．８．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年２月１９日（２００４．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／０００２２７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０７４２２４
【国際公開日】平成１６年９月２日（２００４．９．２）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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