アベルメクチンモノ配糖体誘導体
【課題】優れた殺ダニ、殺虫または駆虫活性を有し、ダニ類の防除もしくは動物寄生虫によって引き起こされる種々の病害に対して優れた効果を示す新規４’−置換アベルメクチンモノ配糖体誘導体の提供。
【解決手段】下記一般式で表されるアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩、並びにこれらを有効成分として含有する殺ダニ剤、殺虫剤、または駆虫剤。
【解決手段】下記一般式で表されるアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩、並びにこれらを有効成分として含有する殺ダニ剤、殺虫剤、または駆虫剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アベルメクチン類からオレアンドロース１個が脱離したアベルメクチン類のモノデオレアンドロース配糖体の４'位水酸基に、複素環カルボニル基を付加することにより、殺ダニ、駆虫、殺線虫または殺虫活性を増強したアベルメクチンモノ配糖体誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アベルメクチン類は、一連の１６員環マクロライド化合物であり、公知の下記の式（II）で表される化合物である（特許文献１参照）。
【化１】
【０００３】
アベルメクチン類のモノ配糖体誘導体は、公知の下記の式（III）で表される化合物である（特許文献２参照）。
【化２】
【０００４】
上記アベルメクチン類は、殺ダニ、駆虫または殺虫活性を有することが知られており、それらの４"位またはアベルメクチン類のモノオレアンドロース配糖体の４'位水酸基に種々の置換基を導入した半合成アベルメクチン類も上記生物活性を有することが報告されて
いる。
【０００５】
アベルメクチン類の４"位またはアベルメクチン類のモノオレアンドロース配糖体の４'位水酸基にエステル結合による置換基を有するアベルメクチン類としては、置換または無置換低級アルカン酸、安息香酸または置換された安息香酸などが、アベルメクチン類の４"位またはアベルメクチン類のモノオレアンドロース配糖体の４'位水酸基でエステル結合したアベルメクチン誘導体が知られている（特許文献３参照）。
【０００６】
また、アベルメクチン類の５位水酸基に種々の置換基を導入した半合成アベルメクチン類も上記生物活性を有することが報告されている。５位水酸基にエステル結合を有するアベルメクチン類としては、菊酸誘導体、複素環カルボン酸誘導体等が５位水酸基にエステル結合したアベルメクチン誘導体が知られている（特許文献４参照）。
【０００７】
上記のようにアベルメクチン誘導体に関しては多数の報告がなされているが、無置換あるいは置換された複素環カルボン酸誘導体が、アベルメクチン類のモノオレアンドロース配糖体の４'位水酸基にエステル結合したアベルメクチン誘導体は、未だ報告されていない。
【特許文献１】特開昭５２−１５１１９７号公報
【特許文献２】米国特許第４，２０６，２０５号公報
【特許文献３】特開昭５４−６１１９７号公報
【特許文献４】中国特許ＣＮ１３０２８０５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
アベルメクチン類は、殺ダニ、駆虫または殺虫剤として実用化されているが、これらはいずれも毒性が高く、毒物相当あるいは劇物に分類されている。特にアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂは高い殺ダニ活性を示すものの、それ自体が毒物相当であるため、その使用が制限される。本発明の目的は、ダニ類、植物害虫類あるいは動物寄生虫に対して、より優れた殺ダニ、殺虫あるいは駆虫活性、及び／又は、低毒性で高い安全性を有する新規なアベルメクチン誘導体化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記目的に合致した農園芸用殺ダニ剤、殺虫剤あるいは動物寄生虫に対する駆虫剤を提供するために種々のアベルメクチン誘導体化合物の効果を検討した。その結果、新たに複素環カルボン酸誘導体をアベルメクチン類のモノオレアンドロース配糖体の４'位水酸基にエステル結合したアベルメクチン誘導体が、以下に示されるような強い生物活性、及び／又は、低毒性で高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
【化３】
【００１１】
（式中、R1はイソプロピルまたはsec-ブチル基を示し、Ａは、複素環であって、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なった１個または２個以上の原子を含む５員環、６員環または縮合環を示し、これらの環は、無置換であるか、または、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、C1〜C6アルキルオキシ基、C1〜C6ハロアルキルオキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホキシル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルオキシカルボニル基、C1〜C6アルカノイルアミノ基から選択される同一または異なった１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記Ａが、その環構成原子として窒素原子を含む場合には、その窒素原子は、N-オキシドを形成していてもよい。）で表されるアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩、並びにこれらを有効成分として含有する殺ダニ剤および殺虫剤、または駆虫剤に関するものである。
【００１２】
さらに本発明において好ましくは、前記一般式（I）におけるＡが、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサジアゾールおよびベンゾチアジアゾール（これらの環は、無置換であるか、または、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、C1〜C6アルキルオキシ基、C1〜C6ハロアルキルオキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホキシル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルオキシカルボニル基およびC1〜C6アルカノイルアミノ基から選択される同一または異なった１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記Ａが、その環構成原子として窒素原子を含む場合には、その窒素原子は、N-オキシドを形成していてもよい。）のいずれかであるアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩である。
【００１３】
より好ましい化合物としては、一般式（I）のＡが、チアジアゾールであるアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩であるか、または、一般式（I）のＡが、シンノリンであるアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩である。
【発明の効果】
【００１４】
前記一般式（I）で表される本発明の新規４'−置換アベルメクチンモノ配糖体誘導体は、殺ダニ、殺虫または駆虫活性を有し、ダニ類の防除もしくは動物寄生虫によって引き起こされる種々の病害に対して優れた効果を示す。特にダニに対しては、アベルメクチンま
たは市販剤の効き難いダニに対しても、ともに優れた効果を示す。又、本発明の新規化合物は低毒性で、毒物及び劇物取締法に基づく分類上、普通物に分類され、人畜に対して安全性の高い、殺ダニ剤、殺虫剤もしくは駆虫剤を提供することができる。
【００１５】
すなわち、本発明の化合物は果樹、野菜および花卉に寄生するハダニ科(Tetranychidae)およびフシダニ科(Eriophydae)等のダニ類の成虫および卵、動物に寄生するマダニ科（Ixodidae）、ワクモ科（Dermanyssidae）およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）などに対して殺ダニ活性を有しているばかりでなく、既存の殺ダニ剤が効かなくなり近年問題になってきている薬剤抵抗性のダニに対しても優れた効果を有している。このようなダニ類の例としては、以下の如きダニ類を例示することが出来る。例えば、ナミハダニ、カンザワハダニ、ミカンハダニ、リンゴハダニ、チャノホコリダニ、ミカンサビダニ等を挙げることが出来る。
【００１６】
本発明の化合物は、又、その強力な殺虫効果により殺虫剤として利用可能であり、栽培植物に対して薬害を与えることなく、広範な種々の有害害虫、有害な吸汁性昆虫、咀嚼性昆虫およびその他の植物寄生害虫に対して的確な防除効果を発揮する。その他、貯蔵害虫および衛生害虫などの防除のために使用でき、それらの駆除撲滅のため適用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の化合物について以下に詳細に説明する。
一般式（I）中、Ａ部分を構成する複素環としては、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサジアゾールまたはベンゾチアジアゾールのような窒素、酸素または硫黄原子より選択された１個または２個以上の原子を環原子として有する５員環、６員環または縮合環である複素環を例示することができる。
【００１８】
前記複素環の置換基群の一として含まれる「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を例示することができる。
【００１９】
前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基であり、その例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルブチル基、２−メチル−１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基などを例示することができる。
【００２０】
前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状であり、その例としては、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプ
ロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基、１−クロロブチル基、５−フルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基、トリデカフルオロヘキシル基などのような、前記のＣ1−Ｃ6アルキル基にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子が結合したアルキル基を意味する。
【００２１】
前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基（アルキルオキシ基）」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基が酸素原子と結合してなる基であり、その例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、１−メチル−１−エチルプロポキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２−メチル−１−エチルプロポキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基などを例示することができる。
【００２２】
前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ基」は、例えば、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基が酸素原子と結合してなる基であり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素からなる群から選択される１種又は複数種のハロゲン原子が１又はそれ以上置換したものを意味する。その例としては、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、１−フルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−クロロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、３−ヨードプロポキシ基、ヘプタフルオロイソプロポキシ基、１−フルオロブトキシ基、４−フルオロブトキシ基、１−クロロブトキシ基、５−フルオロペントキシ基、６−フルオロヘキソキシ基、トリデカフルオロヘキソキシ基などを例示することができる。
【００２３】
一般式（I）中、Ａ部分を構成する前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基が硫黄原子と結合した基であり、その例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、４−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、１−メチル−１−エチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２−メチル−１−エチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基などを例示することができる。
【００２４】
一般式（I）中、Ａ部分を構成する前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホキシル基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基がスルホキシル基の硫黄原子と結合した基であり、その例としては、メチルスルホキシル基、エチルスルホキシル基、ｎ−プロピルスルホキシル基、イソプロピルスルホキシル基、ｎ−ブチルスルホキシル基、イソブチルスルホキシル基、ｓｅｃ−ブチルスルホキシル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホキシル基、ｎ−ペンチルスルホキシル基、イソペンチルスルホキシル基、２−メチルブチルスルホキシル基、ネオペンチルスルホキシル基、ｎ−ヘキシルスルホキシル基、４−メチルペンチルスルホキシル基、３−メチルペンチルスルホキシル基
、２−メチルペンチルスルホキシル基、３，３−ジメチルブチルスルホキシル基、１，１−ジメチルブチルスルホキシル基、１，３−ジメチルブチルスルホキシル基、２，３−ジメチルブチルスルホキシル基、１−エチルブチルスルホキシル基、１−メチル−１−エチルプロピルスルホキシル基、１，２−ジメチルブチルスルホキシル基、２−メチル−１−エチルプロピルスルホキシル基、２，２−ジメチルブチルスルホキシル基などを例示することができる。
【００２５】
一般式（I）中、Ａ部分を構成する前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基がスルホニル基の硫黄原子と結合した基であり、その例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、４−メチルペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基、１−メチル−１−エチルプロピルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、２−メチル−１−エチルプロピルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基などを例示することができる。
【００２６】
一般式（I）中、Ａ部分を構成する前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基が１個または２個、窒素原子と結合した基であり、アルキル基が２個の場合アルキル基は同一でも異なっていても良い。その例としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、４−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、１−メチル−１−エチルプロピルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、２−メチル−１−エチルプロピルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基などを例示することができる。
【００２７】
一般式（I）中、Ａ部分を構成する前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基がカルボニル基の炭素原子と結合してなる基であり、その例としては、アセチル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、２−メチルブチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、ｎ−ヘキシルカルボニル基、４−メチルペンチルカルボニル基、３−メチルペンチルカルボニル基、２−メチルペンチルカルボニル基、３，３−ジメチルブチルカルボニル基、１，１−ジメチルブチルカルボニル基、１，３−ジメチルブチルカルボニル基、２，３−ジメチルブチルカルボニル基、１−エチルブチルカルボニル基、１−メチル−１−エチルプロピルカルボニル基、１，２−ジメチルブチルカルボニル基、２−メチル−１−エチルプロピルカルボニル基、２，２−ジメチルブチルカルボニル基などを例示することができる。
【００２８】
一般式（I）中、Ａ部分を構成する前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基がカルボニルオキシ基の酸素原子と結合してなる基であり、その例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、ヘキソキシカルボニル基、４−メチルペントキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、１−メチル−１−エチルプロポキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、２−メチル−１−エチルプロポキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基などを例示することができる。
【００２９】
前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルカノイルアミノ基」は、例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基のような炭素数１個〜６個のアルカノイル基を有するアミノ基を意味する。
【００３０】
本発明において、一般式（Ｉ）で表されるアベルメクチンモノ配糖体誘導体の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、有機酸、無機酸、有機塩基または無機塩基との塩などが挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、硫酸、燐酸などとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
上記した塩の中でも有機酸または有機塩基との塩が好ましく、さらに有機酸との塩としては、酢酸、安息香酸などとの塩が好ましく、有機塩基との塩としては、トリエチルアミンなどとの塩が好ましい。
なお、本発明における塩は、上記の塩に何ら限定されるものではない。
【００３１】
本発明における新規アベルメクチンモノオレアンドロース配糖体誘導体の４'位水酸基上の代表的な置換基の例を以下の表１−１〜表１−３に示す。ただし、本発明はこれらの表に例示された置換基を有する化合物に限定されるものではない。
【００３２】
表１−１〜表１−３において、各置換基を有する本発明化合物の物理化学的物性値として高速液体クロマトグラフィーでの保持時間（ＨＰＬＣ保持時間）を記載している。このＨＰＬＣ保持時間については、後述の実施例で測定条件（使用カラム、溶離液、流量等）
を詳しく述べる。
【００３３】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【００３４】
本発明の一般式（I）に示す化合物は、次の工程図に示す方法により製造することができる。
【００３５】
【化４】
【００３６】
本製造法の出発物質である一般式（II）で表される天然物のアベルメクチンＢ１は、特許文献１などに記載されている公知の方法に準じて発酵製造することもできるが、発酵生産物の市販品を用いることもできる。市販のアベルメクチンは２５位にｓｅｃ−ブチル基およびイソプロピル基がそれぞれ置換したアベルメクチンＢ１ａおよびアベルメクチンＢ１ｂの混合物であり、その組成は約９６％の“Ｂ１ａ”成分と約４％の“Ｂ１ｂ”成分を含有するものである。一般式（I）の化合物の出発原料としてのアベルメクチンは、アベルメクチンＢ１ａおよびアベルメクチンＢ１ｂの混合物をさらに精製した単一化合物もしくはそれらの混合物の状態のいずれでもあり得る。
【００３７】
また、本製造法のもう一つの出発物質である一般式（V）で表される複素環化合物は、公知の方法により製造するか、または市販品を用いることができる。
【００３８】
【化５】
【００３９】
本発明化合物の製造方法
以下に、アベルメクチン類（II）から一般式（I）で表される本発明の化合物を製造する方法を工程別に詳細に説明する。
【００４０】
［製造工程１］
製造工程１はアベルメクチンの末端のオレアンドロース １個を酸加水分解あるいは加アルコール分解し、アベルメクチンのモノオレアンドロース配糖体を製造する工程である。
使用される酸としては、硫酸または塩酸のような無機酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはパラクロロベンゼンスルホン酸のような有機酸が挙げられるが、好適には、硫酸である。使用される酸の量は１当量程度が好適であるが、使用される酸および溶媒の種類により大幅に変わりうる。
反応に使用される溶媒としては、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールまたはｔ−ブタノールなどが挙げられる。これらの中で、好適には、２−プロパノールである。また、反応に使用される溶媒には、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する溶媒を添加してもよい。好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１,２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類およびアセトニトリルのようなニトリル類を挙げることができる。
反応温度は、−１０℃から１００℃で行われ、好適には１０℃から５０℃である。反応時間は、主に反応温度、または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５時間から１００時間である。好適には、１０時間から５０時間である。
【００４１】
［製造工程２］
製造工程２はアベルメクチンモノオレアンドロース配糖体の５位水酸基を保護する工程である。７位の水酸基は、非常に反応性が低く、保護する必要はない。保護基としては、５位水酸基と選択性良く反応し、４'位水酸基での反応に影響を与えず、又、分子の他の部分に影響を与えることもなく、容易に除去されるものならばいずれも使用可能である。
一般式（IV）においてＲ2で表されるアベルメクチンモノオレアンドロース配糖体の５位水酸基の保護基の例としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル基、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基、ｔ−ブトキシジフェニルシリル基など３置換シリル基が挙げられる。好ましくはトリアルキルシリル基が挙げられ、特に好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
アベルメクチンモノオレアンドロース配糖体をジメチルホルムアミドなどの非プロトン性の溶媒に溶解し、塩基としてイミダゾールを加える。この溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加え、反応させることにより、５位水酸基がほぼ選択的に保護される。
反応温度は、−１０℃から５０℃で行われ、好適には０℃から２５℃である。反応時間は、主に反応温度、または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常０．５時間から２４時間である。好適には、０．５時間から３時間である。
【００４２】
［製造工程３］
製造工程３は、５位を保護したアベルメクチンモノオレアンドロース配糖体の４'位にＡ−ＣＯＯＨ（一般式（V））で表される酸あるいはその反応性誘導体をエステル結合させる反応である。
一般式（V）で表される酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミドなど）、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミドなど、縮合反応に通常用いられるものが挙げられる。
一般式（V）で表される酸を用いる場合は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、塩化２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリニウム（ＤＭＣ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸などの脱水剤が使用される。好適には、塩化２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリニウムが挙げられる。その使用量は、一般式（V）で表される酸に対して、通常１〜５当量、好適には１〜２当量である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類およびこれらの溶媒の混合物などであり、特に好適には、塩化メチレンまたは１,２−ジクロロエタンである。
反応温度は、通常、−１０℃〜９０℃であるが、好適には０℃〜６０℃である。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１５分〜２４時間であり、好適には３０分〜１２時間である。
一般式（V）で表される酸ハライドを用いる場合は、反応は塩基の存在下で行われ、好適な塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１,５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）のような有機塩基が挙げられる。
一般式（V）で表される酸ハライドは、通常１〜１０当量、そして塩基は、通常２〜８当量使用される。反応に使用される溶媒は、カルボン酸自体を使用する場合と同様である。反応は通常、０℃〜５０℃で行われ、反応時間は、５分〜１２時間である。
【００４３】
［製造工程４］
製造工程４は４'−Ｏ−複素環カルボニルアベルメクチンモノオレアンドロース配糖体誘導体から、前記製造工程２において導入した５位の保護基を酸処理により除去する工程である。
使用される酸としては、硫酸、塩酸またはフッ化水素酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パラクロロベンゼンスルホン酸のような有機酸、その他Ｈ+型の各種強酸性あるいは弱酸性のイオン交換体が挙げられるが、好適には、パラトルエンスルホン酸である。使用される酸の量は、使用される酸および溶媒の種類により大幅に変わりうるが、通常０．１〜１０当量である。好適には０．５〜２当量である。
反応に使用される溶媒としては、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールおよびｔ−ブタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１,２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プ
ロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類およびアセトニトリルのようなニトリル類を挙げることができる。これらの混合溶媒でもよい。
また、反応溶媒中に必要に応じてアンモニア、トリエチルアミン、ピリジン、テトラブチルアミンなどの有機塩基、あるいはクラウンエーテルなどを加えても良い。
反応温度は、−１０℃から１００℃で行われ、好適には０℃から３０℃である。反応時間は、主に反応温度、または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１０分から５０時間である。好適には、０．５時間から５時間である。
【００４４】
上記の製造工程１〜４の各工程の反応終了後、目的の反応生成化合物は、周知の方法で反応混合物より単離され、必要に応じカラムクロマトグラフィーなどの公知の手段によって精製してもよい。
【００４５】
前記一般式（I）で表される本発明の新規４'−置換アベルメクチンモノ配糖体誘導体は、殺ダニ、殺虫または駆虫活性を有し、ダニ類の防除もしくは動物寄生虫によって引き起こされる種々の病害に対して、優れた効果を示す。特にダニに対しては、アベルメクチンまたは市販剤の効き難いダニに対しても、優れた効果を示す。また、本発明の新規化合物は、低毒性で普通物に分類され、人畜に対して安全性の高い殺ダニ剤、殺虫剤もしくは駆虫剤を提供することができる。
【００４６】
すなわち、本発明の化合物は果樹、野菜および花卉に寄生するハダニ科(Tetranychidae)およびフシダニ科(Eriophydae)等のダニ類の成虫および卵、並びに、動物に寄生するマダニ科（Ixodidae）、ワクモ科（Dermanyssidae）およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）などのダニ類に対して、殺ダニ活性を有しているばかりでなく、既存の殺ダニ剤が効かなくなり近年問題になってきている薬剤抵抗性のダニに対しても、優れた殺ダニ効果を有している。このようなダニ類の例としては、例えば、ナミハダニ、カンザワハダニ、ミカンハダニ、リンゴハダニ、チャノホコリダニ、ミカンサビダニ等を挙げることができる。
【００４７】
本発明の化合物は、また強力な殺虫効果を示す。従って、これらは殺虫剤としても使用することができる。すなわち、本発明の化合物は、栽培植物に対して薬害を与えることなく、広範な種々の有害害虫、有害な吸汁性昆虫、咀嚼性昆虫およびその他の植物寄生害虫に対して的確な防除効果を発揮する。その他、貯蔵害虫および衛生害虫などの防除のために使用でき、それらの駆除撲滅のために適用できる。
【００４８】
そのような害虫類の例としては、以下の如き害虫類を例示することが出来る。昆虫類として鞘翅目害虫、例えば、アズキゾウムシ、コクゾウムシ、コクヌストモドキ、ニジュウヤホシテントウ、トビイロムナボソコメツキ、ヒメコガネ、コロラドポテトビートル、マツノマダラカミキリ、イネミズゾウムシ、ヒラタキクイムシ等；鱗翅目害虫、例えば、マイマイガ、ウメケムシ、アオムシ、ハスモンヨトウ、ヨトウガ、ニカメイチュウ、アワノメイガ、コナマダラメイガ、コカクモンハマキ、コドリンガ、カブラヤガ、ハチミツガ、コナガ、ミカンハモグリガ等；半翅目害虫、例えば、ツマグロヨコバイ、トビイロウンカ、クワコナカイガラムシ、ヤノネカイガラムシ、モモアカアブラムシ、リンゴアブラムシ、ワタアブラムシ、ニセダイコンアブラムシ、ナシグンバイ、チャバネアオカメムシ、トコジラミ、オンシツコナジラミ、キジラミ等；総翅目害虫、例えば、ミカンキイロアザミウマ、ミナミキイロアザミウマ、ネギアザミウマ等；直翅目害虫、例えば、ケラ、バッタ等；網翅目害虫、例えば、チャバネゴキブリ、ワモンゴキブリ等；等翅目害虫、例えば、ヤマトシロアリ、イエシロアリ等；双翅目害虫、例えば、イエバエ、タネバエ、トマトハモグリバエ、マメハモグリバエ、ネッタイシマカ、シナハマダラカ、コガタアカイエカ等を挙げることが出来る。また、畑作・野菜などで問題となる土壌線虫や、松に寄生して松
枯れを引き起こすマツノザイセンチュウを防除する為の殺線虫剤としても有用である。
【００４９】
その他、種々の有害な動物寄生性昆虫類など(内部および外部寄生虫)に対して使用して有効である。このような動物寄生性昆虫類の例としては、以下の如き害虫を例示することが出来る。例えば、ウマバエ、サシバエ、ハジラミ、サシガメ、マダニ、イヌノミ等を挙げることができる。
【００５０】
さらに、本発明の化合物は動物および人間の寄生虫に対する駆虫剤として優れた殺寄生虫活性を有している。
特に、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコおよびニワトリのような家畜、家禽および愛玩動物に感染する次の線虫に有効である。ヘモンクス属、トリコストロンギルス属、オステルタギア属、ネマトジルス属、クーペリア属、アスカリス属、ブノストーマム属、エスファゴストーマム属、シャベルティア属、トリキュリス属、ストロンギルス属、トリコネマ属、ディクティオカウルス属、キャピラリア属、ヘテラキス属、トキソカーラ属、アスカリジア属、オキシルス属、アンキロストーマ属、ウンシナリア属、トキサスカリス属およびパラスカリア属。
ネマトジルス属、クーペリア属およびエソファゴストーマム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方、ヘモンクス属およびオステルタギア属のものは胃に寄生し、ディクティオカウルス属の寄生虫は肺に見出されるが、本発明の化合物は、これらに対しても活性を示す。また、フィラリア科やセタリア科の寄生虫は心臓および血管、皮下およびリンパ組織のような他の組織および器官に見出されるが、本発明の化合物は、これらに対しても活性を示す。
【００５１】
本発明化合物は、又、人間に感染する寄生虫に対しても有用である。例えば、人間の消化管に寄生する最も普通の寄生虫である、アンキロストーマ属、ネカトール属、アスカリス属、ストロンギロイデス属、トリヒネラ属、キャピラリア属、トリキュリス属およびエンテロビウス属や、人間の消化管の外の血液または他の組織および器官に見出される他の医学的に重要な寄生虫である、フィラリア科のブツヘレリア属、ブルギア属、オンコセルカ属およびロア糸状虫属ならびに蛇状線虫科のドラクンクルス属の寄生虫、更には腸管内寄生虫の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイデス属およびトリヒネラ属にも活性を示す。
【００５２】
本発明化合物を動物および人における駆虫剤として使用する場合は、液体飲料として経口的に投与することが出来る。飲料は、通常は、ベントナイトのような懸濁剤および湿潤剤またはその他の賦形剤と共に、適当な非毒性の溶剤または水を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。一般に、飲料形態として用いる場合には、消泡剤を含有させる。飲料処方においては、一般に、本発明化合物を約０．０１〜０．５重量％、好適には０．０１〜０．１重量％含有させる。
【００５３】
乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望ましい場合は、所望量の本発明化合物を含有させたカプセル、丸薬または錠剤を使用するのが好適である。これらの使用形態は、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、充填剤、崩壊剤および／または結合剤、例えばデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムなどと均質に混和することにより製造される。このような単位使用処方は、治療される宿主動物の種類、感染の程度および寄生虫の種類および宿主の体重によって、駆虫剤の重量および含量に関して広く変化させることができる。
【００５４】
動物飼料と共に投与する場合は、本発明化合物を飼料に均質に分散させるか、トップドレッシングとするか又はペレットの形態として使用される。望ましい抗寄生虫効果を達成させるためには、最終飼料中に本発明化合物を０．０００１〜０．０２重量％配合させる
のが好適である。
又、本発明化合物を適当な溶剤または水などの液体担体に溶解または分散させたものは、前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注射によって、非経口的に動物に投与することができる。
本発明化合物は、非経口投与のためには、落花生油、綿実油のような適当な植物油と混合して用いるのが好適である。非経口投与処方では、一般に本発明化合物を０．０５〜５０重量％含有させるのが好適である。
【００５５】
又、本発明化合物をジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤のような適当な単体と混合することによって、局所的に投与し得る製剤にすることもできる。このような製剤はスプレーまたは直接的注加によって動物の外部表面に直接適用される。
【００５６】
最善の結果を得るための本発明化合物の最適使用量は、治療される動物の種類および寄生虫感染の型および程度によって決まるが、一般に動物体重１ｋｇあたり約０．０１〜１００ｍｇ、好適には０．５〜５０．０ｍｇを経口投与することが好ましい。本発明化合物は、このような使用量を一度にまたは分割した使用量で１〜５日のような比較的短期間にわたって与えられる。
【００５７】
本発明化合物を農業または園芸用薬剤として使用する場合には単独で用いてもよいが、その目的に応じて当業界で慣用の処方により製剤化して用いることが好ましい。すなわち、一般式(I)の化合物またはその塩と適当な担体、界面活性剤、その他の製剤用補助剤を配合して、農薬の製剤として一般に用いられる製剤にすることができる。例えば、常法によって、水和剤、顆粒水和剤、乳剤、液剤、フロアブル剤、粉剤、ＤＬ（ドリフトレス型）粉剤、フローダスト剤、微粒剤、粒剤、錠剤、噴霧剤、マイクロカプセル、種子用コーティング剤などに製剤化することができる。なお、製剤化できる剤型はここに挙げたものに限られるものではない。
【００５８】
上記の製剤化に用いる固体担体としては、カオリン、ベントナイト、クレー、モンモリロナイト、タルク、バーミキュライト、アタパルガイド、珪藻土、珪砂、合成ケイ酸塩、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、アルミナ、ホワイトカーボン、硫安、尿素、デンプン、結晶セルロース、大豆粉、クルミ殻粉、タバコ茎粉などが挙げられる。
【００５９】
液体担体としては、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリン等）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等）、エステル類（例えば、脂肪酸のグリセリンエステル、フタル酸エステル等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、脂肪族または脂環式炭化水素類（例えば、シクロヘキサン、パラフィン類等）、芳香族炭化水素類（例えば、キシレン混合物、置換ナフタレン等）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶剤、大豆油、ココナツ油のような植物油などが挙げられる。
【００６０】
界面活性剤は良好な乳化、分散、湿潤性を有する製剤を得るために用い、通常の農薬製剤に用いるノニオン系、アニオン系、カチオン系、両性イオン性のいずれのタイプの界面活性剤を用いることもできる。
【００６１】
好適なノニオン系界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステル、ソルビタンアルキルエステル、砂糖の脂肪酸エステル、グリセリンおよびペンタエリスリットの脂肪酸エステル、プルロニックタイプの界面活性剤、アセチレンアルコールならびにアセチレンジオールおよびこれらにエチレ
ンオキサイドを付加した界面活性剤、シリコーン系界面活性剤、アルキルグリコシド等を挙げることができる。
【００６２】
好適なアニオン系界面活性剤としては、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、アルキル硫酸塩、アシルメチルタウリンの塩、上記のエチレンオキサイドを付加したノニオン系界面活性剤を硫酸または燐酸でエステル化し、必要により、これを適当なアルカリで中和したアニオン系界面活性剤、リグニンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸およびその縮合物の塩、フェノールスルホン酸およびその縮合物の塩、アクリル酸、マレイン酸、スチレンスルホン酸およびビニル基の縮合物の塩よりなる種々のポリカルボン酸型およびポリスルホン酸型ポリソープ、２−オクテノイルコハク酸塩を付加したデンプンまたはデキストリンのようなデンプン系の界面活性剤、カルボキシメチルセルロースの塩、高級脂肪酸のナトリウム、カリウム塩のような石鹸類、α−オレフィンスルホン酸塩などを挙げることができる。
【００６３】
好適なカチオン界面活性剤としては、アミン塩型、４級アンモニウム塩型、高級脂肪族アミンおよび脂肪族アミドのエチレンオキサイド付加物などを挙げることができる。
好適な両性イオン性界面活性剤としては、アミノ酸型あるいはベタイン型の界面活性剤、レシチンなどを挙げることができる。
【００６４】
これら各種の界面活性剤の水素原子の一部または全部をフッ素原子で置換した界面活性剤もまた、表面張力を低下させる力が強く、有効に使用し得る。又、上記の各種界面活性剤は、用途に応じて、単独あるいは混合して用いられる。
【００６５】
製剤用補助剤には、物理性改良剤、分解防止剤、消泡剤、粘度調節剤、結合剤および粘着剤等があり、これらを単独であるいは混合物として、本発明の殺ダニ剤、殺虫剤、又は駆虫剤は含むことができる。これらの製剤用補助剤の例として、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アラビアゴム、ゼラチン、カゼイン、アルギン酸ソーダ、トラガカントゴム、キサンタンガムなどを挙げることができる。
【００６６】
これらの製剤中における有効成分としての本発明化合物の含有率は、製剤の形態、施用方法などの条件により適宜変更できる。一般に０．０１〜９９％、好適には０.１〜９５％（重量％、以下同じ）になる範囲で製剤中に使用するのが望ましい。固体または液体担体は１〜９９％、界面活性剤は０〜２５％の範囲で含むことができる。製剤が濃縮された形である場合には、使用する前に一般に、０．００００１〜０．０１％（すなわち、０．１〜１００ｐｐｍ）に希釈される。
【００６７】
本発明化合物は、製剤および製剤によって調製された使用形態において、他の活性化合物、例えば、殺虫剤、毒餌、殺菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、防カビ剤、除草剤、鳥類忌避剤、植物成長調節剤、肥料、土壌改良剤などと混合して使用することができる。そして、その混用により、適用性（適用害虫、使用方法、使用時期など）の拡大を図ることができる。場合によってはそれぞれの有効成分の共力作用によって相乗的防除効果を期待することができる。ここで、上記殺虫剤としては、例えば、有機リン系殺虫剤、カーバメート系殺虫剤、ピレスロイド系殺虫剤、ネオニコチノイド系殺虫剤、微生物源殺虫剤、昆虫成長制御剤などを挙げることができる。
【００６８】
さらに、本発明化合物は、共力剤との混合剤としても用いることができる。共力剤は、それ自体活性を有する必要はなく、本発明化合物の殺ダニ、殺虫、又は駆虫等の効果を増強する働きをする化合物であればよい。
【実施例】
【００６９】
以下に実施例、試験例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。すなわち、本発明は、以下の製造実施例および農園芸用殺虫剤の製剤例における有効成分の添加量、担体および補助剤の種類ならびにこれらの添加量に限定はされない。又、以下の製造実施例および製剤例中、（部）とあるのはすべて重量部を意味し、％とあるのは特に体積％と記載したところを除き、重量％を意味する。
【００７０】
本発明化合物の出発原料としては、公知となっている発酵法で製造するか、あるいは市販品、例えば、販売元：和光純薬工業（株）（製造元：ＬＫＴ Ｌａｂ．Ｉｎｃ．）の製品名：Ａｂａｍｅｃｔｉｎとして入手可能なアベルメクチン化合物が好適に使用できる。このものは、アベルメクチン骨格の２５位にｓｅｃ−ブチル基およびイソプロピル基がそれぞれ置換したアベルメクチンＢ１ａおよびアベルメクチンＢ１ｂの混合物であり、その組成は約９６％の“Ｂ１ａ”成分と約４％の“Ｂ１ｂ”成分を含有するものである。“Ｂ１ｂ”化合物は、重量にして極めて僅かな割合でしか存在せず、また構造上の差異は反応工程および生物活性にほとんど影響しないことから、これらの極めて類似した化合物の分離は一般に行われない。
【００７１】
したがって、本実施例においても、アベルメクチンモノ配糖体Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ誘導体は混合物であって、これらの各々に分離することなく、２５位の置換基がｓｅｃ−ブチル基およびイソプロピル基の混合物として用いた。このように、この系統の化合物は混合物であるため、物理化学特性を表すのに融点などは用いられず、一般的には高速液体クロマトグラフィーの保持時間が用いられる。本実施例でも、アベルメクチンモノ配糖体Ｂ１ａ／Ｂ１ｂの各誘導体の物理化学特性は、高速液体クロマトグラフィーでの保持時間によって表した。高速液体クロマトグラフィーでの測定条件は、以下に詳述する通りであり、各誘導体の検出には紫外線吸収の多波長検出器を用い、スペクトルマッチングにより行った。その結果を表１にまとめて示した。
なお、調製したアベルメクチンモノ配糖体Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ誘導体の化学構造は、1Ｈ−及び13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル、および必要に応じて質量スペクトルにより確認した。
【００７２】
ＨＰＬＣの分析条件
カラム： 株式会社ワイエムシィー製 YMC-pack ODS-AQ, 5μm(φ4.6 mm × 250mm)
移動相： Ａ；０．０１％トリフルオロ酢酸−７０体積％のアセトニトリル水溶液
Ｂ；０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル
グラジエント条件：
【００７３】
【表２】
【００７４】
カラム温度：４０℃
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
検出：東ソー社製ＰＤ８０２０多波長検出器により、クロマトグラム：２４６ｎｍ、スペクトル：２００〜３００ｎｍでの３次元検出
特にアベルメクチン骨格に特有の２４６ｎｍの極大吸収、２３８ｎｍ及び２５４ｎｍのショルダー吸収によりアベルメクチン誘導体と判断した。
【００７５】
実施例１
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（工程１）
１００ｇのアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（一般式II）を１０００ｍｌのイソプロパノールに溶解させ、氷浴にて冷却した。この溶液中に１００ｍｌのイソプロパノールに溶解した濃硫酸５ｇを滴下した。滴下後室温に戻し、窒素気流下、室温（約２０℃）で４３時間撹拌した。飽和重曹水を加えて反応液を中和した後、反応液を吸引ろ過し、ろ液を減圧下約２００ｍｌまで濃縮することによりイソプロパノールを留去した。この溶液に酢酸エチル１０００ｍｌと水５００ｍｌを加え、撹拌後２層に分離した。水層はさらに２回、１０００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、蒸留水で４回洗い、飽和食塩水で１回洗った。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより１１８ｇのアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲル６０（粒径０．０６３〜０．２ｍｍ、メルク社製、９９６ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の酢酸エチル濃度を３０体積％〜６０体積％まで５体積％ずつ段階的に上昇させて溶出した。このようにして純粋なアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（一般式III） ７２．９ｇ（工程収率：８７％）を得た。
【００７６】
実施例２
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（工程２）
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ５２．６ｇとイミダゾール ６８．１ｇを合わせ、この中へ４２１ｍｌの脱水ジメチルホルムアミドを加え、完全に溶解させた。次いで、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド ２４ｇを１００ｍｌの脱水ジメチルホルムアミドに溶解し、反応溶液中に撹拌下１０分間かけて滴下した。この反応溶液を室温でさらに７０分間撹拌した。反応液に２０００ｍｌの酢酸エチルと蒸留水を加え、撹拌後２層に分離した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、１０００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより６８．６ｇの５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲル６０（粒径０．０６３〜０．２ｍｍ、メルク社製、６８３ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の酢酸エチル濃度を５体積％〜４０体積％まで５体積％ずつ段階的に上昇させて溶出した。このようにして純粋な５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（一般式IV）５２．３ｇ（工程収率：８６％）を得た。
【００７７】
実施例３
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４'− Ｏ−ピリダジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（工程３）
乾燥したフラスコに、ピリダジン−３−カルボン酸 １００ｍｇ、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ３００ｍｇ、脱水ピリジン ２ｍｌ、ジメチルアミノピリジン １０ｍｇをそれぞれ入れ、ジクロロメタン ３ｍｌを加えて完全に溶解させる。この溶液に塩化２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリニウム ３００ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより
、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４'−ピリダジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体の粗抽出物 ４００．３ｍｇを得た。この粗抽出物をシリカゲル６０（粒径０．０６３〜０．２ｍｍ、メルク社製、１３８ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の酢酸エチル濃度を４０体積％〜１００体積％まで２０体積％ずつ段階的に上昇させて溶出した。このようにして純粋な５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４'− Ｏ−ピリダジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（一般式VI） ２７３ｍｇ（工程収率：８１％）を得た。
【００７８】
実施例４
４'− Ｏ−ピリダジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（化合物Ｎo.１：工程４）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４'− Ｏ−ピリダジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２７３ｍｇをメタノール １０ｍｌに溶解し、撹拌しながら氷水浴中で冷却した。２７３ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を１ｍｌのメタノールに溶解し、氷冷した後、反応液中に加え、氷冷下でさらに９０分間撹拌した。この反応液を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより、粗抽出物 ２６８ｍｇを得た。この粗抽出物をシリカゲル６０（粒径０．０４〜０．０５ｍｍ、関東化学製、８３ｇ）カラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中のメタノール濃度を０％〜１０％まで連続的に上昇させて溶出した。このようにして純粋な４'−Ｏ−ピリダジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（一般式I） ２１５ｍｇ（工程収率：９０％）を得た。
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.84(1H,t, J=10.9), 0.88(3H,d, J=6.8), 0.90(3H,t, J=7.5), 1.16(3H,d, J=7.0), 1.20(3H,d, J=6.2), 1.43(1H,m), 1.48(3H,brs), 1.50(2H,m), 1.56(1H,m), 1.72(1H,m), 1.76(1H,brdd,J=12.7,3.9), 1.84(3H,brs), 1.99(1H,brdd,J=11.6,4.4), 2.21(1H,m), 2.28(2H,m), 2.31(1H,m), 2.37(1H,d,J=8.1), 2.51(1H,brt,J=6.8), 3.27(1H,dd,J=4.6,2.4), 3.39(3H,s), 3.45(1H,d,J=9.5), 3.86(1H,m), 3.94(1H,m), 3.95(1H,m), 3.97(1H,d,J=5.9), 4.20(1H,dq,J=9.9,6.4), 4.27(1H,brt,J=6.8), 4.66(2H,ABq,J=16.3,2.0), 4.84(1H, brd,J=3.5),
4.98(1H,brd,J=9.7), 5.02(1H,t, J=9.5), 5.37(1H,m), 5.39(1H,brs), 5.52(1H,dd,J=9.9,2.4), 5.72(2H,m), 5.73(1H,dd,J=9.7,1.5), 5.86(1H,m), 7.65(1H,dd, J=5.0,8.4), 8.23(1H,dd, J=1.8,8.4), 9.34(1H,dd, J=1.7,5.0)
13Ｃ−核磁気共鳴スペクトルＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：11.99(q), 12.90(q), 15.07(q), 16.33(q), 17.44(q), 19.90(q), 20.13(q), 27.48(t), 30.54(d), 34.23(t), 35.04(t), 35.16(d), 36.59(t), 39.76(d), 40.46(t), 45.68(d), 57.27(q), 66.32(d), 67.69(d), 68.28(d), 68.41(t), 74.92(d), 75.58(d), 78.66(d), 79.09(d), 80.38(s), 82.49(d), 95.14(d), 95.74(s), 118.02(d), 118.54(d), 120.36(d), 124.91(d),
126.92(d), 127.75(d), 127.95(d), 135.04(s), 136.24(d), 137.70(d), 137.92(s), 19.76(s), 151.63(s), 153.04(d), 163.81(d), 173.63(d)
【００７９】
実施例５
５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'−Ｏ−ピリジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体
乾燥したフラスコに、ニコチン酸クロリド塩酸塩 １８５ｍｇ、５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２００ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン ５ｍｇをそれぞれ入れ、脱水ピリジン ３ｍｌを加えて完全に溶解させ、室温で８時間撹拌した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチル１５ｍｌで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル ３：１）、５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'−Ｏ−ピリジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２００ｍｇ（工程収率：８９％）を得た。
【００８０】
実施例６
４'−Ｏ−ピリジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（化合物No．５）
５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'−Ｏ−ピリジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２００ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、撹拌しながら氷水浴中で冷却した。２００ｍｇのp−トルエンスルホン酸を１ｍｌのメタノールに溶解し氷冷した溶液を反応液中に加え、氷冷下でさらに２時間撹拌した。この反応液を飽和重曹水中に注ぎ、１５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより、粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒 ヘキサン：２−プロパノール ３：２）、４'−Ｏ−ピリジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 １４０ｍｇ（工程収率：８０％）を得た。
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００MHz、CDCl3）δppm：4.96(t, 1H, J=9.5), 7.43(m, 1H), 8.36(dt, 1H, J=1.8, 7.9), 8.80(dd, 1H, J=1.7, 4.8), 9.27(d, 1H, J=2.0)
【００８１】
実施例７
５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'− Ｏ−ベンゾフラン−２−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体
乾燥したフラスコにベンゾフラン−２−カルボン酸 １９０ｍｇ、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２００ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン ５ｍｇをそれぞれ入れ、脱水ピリジン ３ｍｌを加えて完全に溶解させた。この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 ２３０ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、１５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル ４：１）、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４'− Ｏ−ベンゾフラン−２−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２００ｍｇ（工程収率：８５％）を得た。
【００８２】
実施例８
４'−Ｏ−ベンゾフラン−２−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（化合物No．２０）
５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'−Ｏ−ベンゾフラン−２−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２００ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、撹拌しながら氷水浴中で冷却した。２２０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を１ｍｌのメタノールに溶解し、氷冷した溶液を反応液中に加え、氷冷下でさらに２時間撹拌した。この反応液を飽和重曹水中に注ぎ、１５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル ２：１（体積比）から開始して
１：１（体積比）まで）、４'− Ｏ−ベンゾフラン−２−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 １４５ｍｇ（工程収率：８２％）を得た。
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００MHz、CDCl3）δppm：4.96(t, 1H, J=9.5), 7.71〜7.29(m, 5H,)
【００８３】
実施例９から実施例１６まで
以下に示す実施例９から実施例１６までの化合物は、上記実施例１から実施例８までに記載された操作に準じて製造された。それらの製造法をより具体的に示すため、各化合物番号の後に製造工程３で用いた複素環カルボン酸のエステル結合方法および各工程における収率を記載した。
複素環の結合方法は以下の通りである。
Ａ法：塩化２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリニウムを用いる方法（実施例３）
Ｂ法：複素環カルボン酸の酸塩化物を用いる方法（実施例５）
Ｃ法：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用
いる方法（実施例７）
【００８４】
実施例９
４'−Ｏ−（シンノリン−３−カルボニル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体〔化合物No．１８：C法、工程３（８７％）→工程４（９２％）〕
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００MHz、CDCl3）δppm：5.07(t, 1H, J=9.5), 7.93(m, 1H), 8.67(m, 1H), 8.87(m, 1H), 9.72(s, 1H)
【００８５】
実施例１０
４'−Ｏ−（４−メチル−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボニル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体〔化合物No．１９：C法、工程３（８５％）→工程４（９１％）〕
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００MHz、CDCl3）δppm：2.86(s, 3H), 4.96(t, 1H, J=9.5), 7.27(s, 1H)
【００８６】
実施例１１
４'−Ｏ−（６−ヒドロキシピリダジン−３−カルボニル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体〔化合物Ｎo.２１：Ａ法、工程１（８５％）→工程４（９２％）〕
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ： 4.85(t,1H,J=9.5),
6.95(d,1H,J=9.9), 7.88(d,1H,J=9.9)
【００８７】
実施例１２
４'−Ｏ−（３−ヒドロキシピリダジン−４−カルボニル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体〔化合物Ｎo.２２：Ａ法、工程１（２１％）→工程４（９１％）〕
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：4.83(t,1H,J=9.5), 7.46(d,1H,J=4.0), 7.87(d,1H,J=4.0), 12.28(brs,1H)
【００８８】
実施例１３
４'−Ｏ−（６−クロロピリダジン−３−カルボニル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体〔化合物Ｎo.２３：Ａ法、工程１（８２％）→工程４（９２％）〕
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ： 4.95(t,1H,J=9.5),
7.63(d,1H,J=8.9), 8.13(d,1H,J=8.9)
【００８９】
実施例１４
４'−Ｏ−（３−クロロピリダジン−４−カルボニル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモ
ノ配糖体〔化合物Ｎo.２４：Ａ法、工程１（８０％）→工程４（９２％）〕
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ： 4.91(t,1H,J=9.5),
7.78(d,1H,J=4.9), 9.28(d,1H,J=4.9)
【００９０】
実施例１５
５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'−Ｏ−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体
乾燥したフラスコに１，２，３−チアジアゾール−４−カルボン酸 ０．９ｇ、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２．０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン ３０ｍｇ、脱水ピリジン １．０ｇをそれぞれ入れ、脱水ジクロロメタン２０ｍｌを加えて完全に溶解させる。この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 １．８ｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、１００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、５０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、同様に処理した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより、粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル
５：１）、５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 １．８ｇ（工程収率：７９％）を得た。
【００９１】
実施例１６
４'−Ｏ−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（化合物No．３０）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４'−Ｏ−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 １．８ｇをメタノール ２０ｍｌに溶解し、撹拌しながら氷水浴中で冷却した。１．０ｇのｐ−トルエンスルホン酸を３ｍｌのメタノールに溶解し氷冷した溶液を反応液中に加え、氷冷下でさらに１時間撹拌した。この反応液を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより粗抽出物を得た。この粗抽出物をヘキサンで洗浄することにより、４'−Ｏ−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 １．６ｇ（工程収率：１００％）を得た。
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００MHz、CDCl3）δppm： 5.03(t, 1H, J=9.4), 9.34(s,
1H,)
【００９２】
製剤例１（粉剤）
化合物番号１番の化合物２部、ＰＡＰ（物理性改良剤）１部およびクレー９７部を均一に混合、粉砕して、有効成分を２％含有する粉剤を得る。
製剤例２（水和剤）
化合物番号１４番の化合物３０部、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム３部、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル５部およびクレー６２部を均一に混合、粉砕して、有効成分を３０％含有する水和剤を得る。
製剤例３（乳剤）
化合物番号１９番の化合物３０部、メチルエチルケトン５５部およびポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル１５部を混合して溶解すれば、有効成分を３０％含有する乳剤を得る。
製剤例４（粒剤）
化合物番号２４番の化合物５部、ラウリルサルフェート１.５部、リグニンスルホン酸
カルシウム１.５部、ベントナイト２５部およびクレー６７部を均一に混合し、これに水１５部を加えて混練機で混練した後、造粒機で造粒し、流動乾燥機で乾燥すると、有効成分を５％含有する粒剤を得る。
製剤例５（フロアブル剤）
化合物番号３０番の化合物４０部、ラウリルサルフェート２部、アルキルナフタレンスルホン酸ソーダ２部、ヒドロキシプロピルセルロース１部および水５５部を均一に混合し、有効成分を４０％含有するフロアブル剤を得る。
【００９３】
次に、本発明化合物の各種植物害虫（ダニ、昆虫）、線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）に対する防除または殺虫活性および毒性試験の各試験例を示すが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されることはない。
なお、以下の表４、６、８および９中の比較化合物１は、アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（含有比約９６：４）であり、比較化合物２は、アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（含有比約９６：４）であり、比較化合物３はミルベメクチンＡ3／Ａ4（含有比約３：７）であり、次に示す構造を有する化合物である。
【００９４】
【化６】
【００９５】
試験例１ （ナミハダニに対する殺虫効果試験１、リーフディスク法）
本発明化合物各１０ｍｇを、アセトン６．２ｍｌ、キシレン２．５ｍｌおよびソルポール７００ＨＤ（東邦化学社製）１．３ｍｌの混合液に溶解し、これをイオン交換水にて希釈することにより、本発明化合物を濃度１ｐｐｍ及び０．１ｐｐｍで含有する供試薬液を調製した。一方で、ガラス製シャーレ（直径９ｃｍ）に、２．５ｇの寒天をイオン交換水１Ｌに溶解させた寒天溶液を満たし、放冷した。この寒天ゲル上にインゲンマメ本葉より作成した直径３ｃｍのリーフディスクを２枚置き、そこへナミハダニ雌成体を１０頭ずつ
放虫した。放虫２４時間後にナミハダニ雌成体を除去し、産下された卵に対して、濃度１ｐｐｍ及び０．１ｐｐｍに調製した供試薬液を２．５ｍｌ／シャーレの散布液量で筒型自動散布装置にて噴霧散布した。このリーフディスクを２５℃恒温室内（１６時間照明）に置き、処理８日後に実体顕微鏡下で生存個体数および死亡個体数を調査した。本試験は２連制で行い、下記の計算式により死虫率（％）を算出し、その平均死虫率を求めた。この平均死虫率を下記に示した基準により死虫率の評価値に換算した。その結果は表４のとおりである。
【数１】
【表３】
【００９６】
【表４】
【００９７】
試験例２ （マメアブラムシに対する殺虫効果）
プラスチック製カップ（直径５．５ｃｍ）で栽培したそらまめ苗に対して、マメアブラムシ成虫を３頭ずつ放虫した。そしてその２４時間後にこのそらまめ苗をターンテーブル上に乗せ、試験例１と同様に調製した本発明化合物の濃度１０ｐｐｍの供試薬液を２．５ｍｌ／カップの施用量でスプレーガンにより噴霧散布した。処理後、このそらまめを２５℃恒温室内（１６時間照明）に置き、処理４日後に寄生している成虫と幼虫数を調査した。本試験は２連制で行い、次式により防除価（％）を算出し、その平均防除価を求めた。この平均防除価を下記基準により防除価の評価値に換算した。その結果は表６のとおりである。
【数２】
【表５】
【００９８】
【表６】
【００９９】
試験例３ （C. elegansに対する殺線虫効果）
大腸菌を生育させたＮＧＭ培地のシャーレに土壌線虫 C. elegansを２０℃で４日間飼育する。この線虫を生理食塩水で洗い取り、線虫濃度が１００匹／ｍｌになるよう希釈調整する。この線虫希釈液１ｍｌをガラスシャーレ（直径４ｃｍ）に取り、濃度１ｐｐｍ及び０．１ｐｐｍになるよう供試薬液を加え、２５℃の恒温室内に放置した。２４時間後、実体顕微鏡下で生存個体数および死亡個体数を調査した。本試験は２連制で行い、下記の計算式より殺線虫率を算出し、その平均殺線虫率を求めた。この平均殺線虫率を下記の基準により殺線虫率の評価値に換算した。その結果は表８のとおりである。
【数３】
【表７】
【０１００】
【表８】
【０１０１】
試験例４ （マウスに対する急性経口毒性試験）
急性経口毒性試験の投与量は、３０ｍｇ/ｋｇ体重と３００ｍｇ/ｋｇ体重の２濃度で行った。１０週齢、体重約３０ｇの雄マウスを各試験区３頭ずつ用い、投与量が各マウスについて上記所定量になるよう調製した試験液を、金属製胃ゾンデを用いて単回強制経口投与した。投与後、１４日間マウスの生死および一般状態から導き出される毒物及び劇物取締法に基づく毒性分類を評価した。その結果をＬＤ50値と共に表９に示す。
【０１０２】
【表９】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アベルメクチン類からオレアンドロース１個が脱離したアベルメクチン類のモノデオレアンドロース配糖体の４'位水酸基に、複素環カルボニル基を付加することにより、殺ダニ、駆虫、殺線虫または殺虫活性を増強したアベルメクチンモノ配糖体誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
アベルメクチン類は、一連の１６員環マクロライド化合物であり、公知の下記の式（II）で表される化合物である（特許文献１参照）。
【化１】
【０００３】
アベルメクチン類のモノ配糖体誘導体は、公知の下記の式（III）で表される化合物である（特許文献２参照）。
【化２】
【０００４】
上記アベルメクチン類は、殺ダニ、駆虫または殺虫活性を有することが知られており、それらの４"位またはアベルメクチン類のモノオレアンドロース配糖体の４'位水酸基に種々の置換基を導入した半合成アベルメクチン類も上記生物活性を有することが報告されて
いる。
【０００５】
アベルメクチン類の４"位またはアベルメクチン類のモノオレアンドロース配糖体の４'位水酸基にエステル結合による置換基を有するアベルメクチン類としては、置換または無置換低級アルカン酸、安息香酸または置換された安息香酸などが、アベルメクチン類の４"位またはアベルメクチン類のモノオレアンドロース配糖体の４'位水酸基でエステル結合したアベルメクチン誘導体が知られている（特許文献３参照）。
【０００６】
また、アベルメクチン類の５位水酸基に種々の置換基を導入した半合成アベルメクチン類も上記生物活性を有することが報告されている。５位水酸基にエステル結合を有するアベルメクチン類としては、菊酸誘導体、複素環カルボン酸誘導体等が５位水酸基にエステル結合したアベルメクチン誘導体が知られている（特許文献４参照）。
【０００７】
上記のようにアベルメクチン誘導体に関しては多数の報告がなされているが、無置換あるいは置換された複素環カルボン酸誘導体が、アベルメクチン類のモノオレアンドロース配糖体の４'位水酸基にエステル結合したアベルメクチン誘導体は、未だ報告されていない。
【特許文献１】特開昭５２−１５１１９７号公報
【特許文献２】米国特許第４，２０６，２０５号公報
【特許文献３】特開昭５４−６１１９７号公報
【特許文献４】中国特許ＣＮ１３０２８０５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
アベルメクチン類は、殺ダニ、駆虫または殺虫剤として実用化されているが、これらはいずれも毒性が高く、毒物相当あるいは劇物に分類されている。特にアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂは高い殺ダニ活性を示すものの、それ自体が毒物相当であるため、その使用が制限される。本発明の目的は、ダニ類、植物害虫類あるいは動物寄生虫に対して、より優れた殺ダニ、殺虫あるいは駆虫活性、及び／又は、低毒性で高い安全性を有する新規なアベルメクチン誘導体化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記目的に合致した農園芸用殺ダニ剤、殺虫剤あるいは動物寄生虫に対する駆虫剤を提供するために種々のアベルメクチン誘導体化合物の効果を検討した。その結果、新たに複素環カルボン酸誘導体をアベルメクチン類のモノオレアンドロース配糖体の４'位水酸基にエステル結合したアベルメクチン誘導体が、以下に示されるような強い生物活性、及び／又は、低毒性で高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、一般式（Ｉ）
【化３】
【００１１】
（式中、R1はイソプロピルまたはsec-ブチル基を示し、Ａは、複素環であって、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なった１個または２個以上の原子を含む５員環、６員環または縮合環を示し、これらの環は、無置換であるか、または、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、C1〜C6アルキルオキシ基、C1〜C6ハロアルキルオキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホキシル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルオキシカルボニル基、C1〜C6アルカノイルアミノ基から選択される同一または異なった１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記Ａが、その環構成原子として窒素原子を含む場合には、その窒素原子は、N-オキシドを形成していてもよい。）で表されるアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩、並びにこれらを有効成分として含有する殺ダニ剤および殺虫剤、または駆虫剤に関するものである。
【００１２】
さらに本発明において好ましくは、前記一般式（I）におけるＡが、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサジアゾールおよびベンゾチアジアゾール（これらの環は、無置換であるか、または、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、C1〜C6アルキルオキシ基、C1〜C6ハロアルキルオキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホキシル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルオキシカルボニル基およびC1〜C6アルカノイルアミノ基から選択される同一または異なった１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記Ａが、その環構成原子として窒素原子を含む場合には、その窒素原子は、N-オキシドを形成していてもよい。）のいずれかであるアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩である。
【００１３】
より好ましい化合物としては、一般式（I）のＡが、チアジアゾールであるアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩であるか、または、一般式（I）のＡが、シンノリンであるアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩である。
【発明の効果】
【００１４】
前記一般式（I）で表される本発明の新規４'−置換アベルメクチンモノ配糖体誘導体は、殺ダニ、殺虫または駆虫活性を有し、ダニ類の防除もしくは動物寄生虫によって引き起こされる種々の病害に対して優れた効果を示す。特にダニに対しては、アベルメクチンま
たは市販剤の効き難いダニに対しても、ともに優れた効果を示す。又、本発明の新規化合物は低毒性で、毒物及び劇物取締法に基づく分類上、普通物に分類され、人畜に対して安全性の高い、殺ダニ剤、殺虫剤もしくは駆虫剤を提供することができる。
【００１５】
すなわち、本発明の化合物は果樹、野菜および花卉に寄生するハダニ科(Tetranychidae)およびフシダニ科(Eriophydae)等のダニ類の成虫および卵、動物に寄生するマダニ科（Ixodidae）、ワクモ科（Dermanyssidae）およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）などに対して殺ダニ活性を有しているばかりでなく、既存の殺ダニ剤が効かなくなり近年問題になってきている薬剤抵抗性のダニに対しても優れた効果を有している。このようなダニ類の例としては、以下の如きダニ類を例示することが出来る。例えば、ナミハダニ、カンザワハダニ、ミカンハダニ、リンゴハダニ、チャノホコリダニ、ミカンサビダニ等を挙げることが出来る。
【００１６】
本発明の化合物は、又、その強力な殺虫効果により殺虫剤として利用可能であり、栽培植物に対して薬害を与えることなく、広範な種々の有害害虫、有害な吸汁性昆虫、咀嚼性昆虫およびその他の植物寄生害虫に対して的確な防除効果を発揮する。その他、貯蔵害虫および衛生害虫などの防除のために使用でき、それらの駆除撲滅のため適用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の化合物について以下に詳細に説明する。
一般式（I）中、Ａ部分を構成する複素環としては、例えば、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサジアゾールまたはベンゾチアジアゾールのような窒素、酸素または硫黄原子より選択された１個または２個以上の原子を環原子として有する５員環、６員環または縮合環である複素環を例示することができる。
【００１８】
前記複素環の置換基群の一として含まれる「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子を例示することができる。
【００１９】
前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基であり、その例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、１−メチル−１−エチルプロピル基、１，２−ジメチルブチル基、２−メチル−１−エチルプロピル基、２，２−ジメチルブチル基などを例示することができる。
【００２０】
前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6ハロアルキル基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状であり、その例としては、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、１−フルオロエチル基、１，１−ジフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、３−フルオロプロピル基、２−クロロプ
ロピル基、３−クロロプロピル基、３−ヨードプロピル基、ヘプタフルオロイソプロピル基、１−フルオロブチル基、４−フルオロブチル基、１−クロロブチル基、５−フルオロペンチル基、６−フルオロヘキシル基、トリデカフルオロヘキシル基などのような、前記のＣ1−Ｃ6アルキル基にフッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子が結合したアルキル基を意味する。
【００２１】
前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基（アルキルオキシ基）」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基が酸素原子と結合してなる基であり、その例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、２−メチルブトキシ基、ネオペントキシ基、ｎ−ヘキソキシ基、４−メチルペントキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、１−メチル−１−エチルプロポキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２−メチル−１−エチルプロポキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基などを例示することができる。
【００２２】
前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6ハロアルキルオキシ基」は、例えば、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基が酸素原子と結合してなる基であり、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素からなる群から選択される１種又は複数種のハロゲン原子が１又はそれ以上置換したものを意味する。その例としては、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、ジクロロメトキシ基、トリクロロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、１−フルオロエトキシ基、１，１−ジフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、１−フルオロプロポキシ基、３−フルオロプロポキシ基、２−クロロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、３−ヨードプロポキシ基、ヘプタフルオロイソプロポキシ基、１−フルオロブトキシ基、４−フルオロブトキシ基、１−クロロブトキシ基、５−フルオロペントキシ基、６−フルオロヘキソキシ基、トリデカフルオロヘキソキシ基などを例示することができる。
【００２３】
一般式（I）中、Ａ部分を構成する前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基が硫黄原子と結合した基であり、その例としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、ネオペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、４−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、１−メチル−１−エチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２−メチル−１−エチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基などを例示することができる。
【００２４】
一般式（I）中、Ａ部分を構成する前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホキシル基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基がスルホキシル基の硫黄原子と結合した基であり、その例としては、メチルスルホキシル基、エチルスルホキシル基、ｎ−プロピルスルホキシル基、イソプロピルスルホキシル基、ｎ−ブチルスルホキシル基、イソブチルスルホキシル基、ｓｅｃ−ブチルスルホキシル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホキシル基、ｎ−ペンチルスルホキシル基、イソペンチルスルホキシル基、２−メチルブチルスルホキシル基、ネオペンチルスルホキシル基、ｎ−ヘキシルスルホキシル基、４−メチルペンチルスルホキシル基、３−メチルペンチルスルホキシル基
、２−メチルペンチルスルホキシル基、３，３−ジメチルブチルスルホキシル基、１，１−ジメチルブチルスルホキシル基、１，３−ジメチルブチルスルホキシル基、２，３−ジメチルブチルスルホキシル基、１−エチルブチルスルホキシル基、１−メチル−１−エチルプロピルスルホキシル基、１，２−ジメチルブチルスルホキシル基、２−メチル−１−エチルプロピルスルホキシル基、２，２−ジメチルブチルスルホキシル基などを例示することができる。
【００２５】
一般式（I）中、Ａ部分を構成する前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニル基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基がスルホニル基の硫黄原子と結合した基であり、その例としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、４−メチルペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基、１−メチル−１−エチルプロピルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、２−メチル−１−エチルプロピルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基などを例示することができる。
【００２６】
一般式（I）中、Ａ部分を構成する前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基が１個または２個、窒素原子と結合した基であり、アルキル基が２個の場合アルキル基は同一でも異なっていても良い。その例としては、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、２−メチルブチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、４−メチルペンチルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、１−メチル−１−エチルプロピルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、２−メチル−１−エチルプロピルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基などを例示することができる。
【００２７】
一般式（I）中、Ａ部分を構成する前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキルカルボニル基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基がカルボニル基の炭素原子と結合してなる基であり、その例としては、アセチル基、エチルカルボニル基、ｎ−プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基、ｎ−ペンチルカルボニル基、イソペンチルカルボニル基、２−メチルブチルカルボニル基、ネオペンチルカルボニル基、ｎ−ヘキシルカルボニル基、４−メチルペンチルカルボニル基、３−メチルペンチルカルボニル基、２−メチルペンチルカルボニル基、３，３−ジメチルブチルカルボニル基、１，１−ジメチルブチルカルボニル基、１，３−ジメチルブチルカルボニル基、２，３−ジメチルブチルカルボニル基、１−エチルブチルカルボニル基、１−メチル−１−エチルプロピルカルボニル基、１，２−ジメチルブチルカルボニル基、２−メチル−１−エチルプロピルカルボニル基、２，２−ジメチルブチルカルボニル基などを例示することができる。
【００２８】
一般式（I）中、Ａ部分を構成する前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルキルオキシカルボニル基」は、炭素数１〜６個の直鎖状または分岐状アルキル基がカルボニルオキシ基の酸素原子と結合してなる基であり、その例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、２−メチルブトキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、ヘキソキシカルボニル基、４−メチルペントキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、１−メチル−１−エチルプロポキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、２−メチル−１−エチルプロポキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基などを例示することができる。
【００２９】
前記複素環の置換基群の一として含まれる「Ｃ1−Ｃ6アルカノイルアミノ基」は、例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基のような炭素数１個〜６個のアルカノイル基を有するアミノ基を意味する。
【００３０】
本発明において、一般式（Ｉ）で表されるアベルメクチンモノ配糖体誘導体の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、有機酸、無機酸、有機塩基または無機塩基との塩などが挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、硫酸、燐酸などとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、tert−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
上記した塩の中でも有機酸または有機塩基との塩が好ましく、さらに有機酸との塩としては、酢酸、安息香酸などとの塩が好ましく、有機塩基との塩としては、トリエチルアミンなどとの塩が好ましい。
なお、本発明における塩は、上記の塩に何ら限定されるものではない。
【００３１】
本発明における新規アベルメクチンモノオレアンドロース配糖体誘導体の４'位水酸基上の代表的な置換基の例を以下の表１−１〜表１−３に示す。ただし、本発明はこれらの表に例示された置換基を有する化合物に限定されるものではない。
【００３２】
表１−１〜表１−３において、各置換基を有する本発明化合物の物理化学的物性値として高速液体クロマトグラフィーでの保持時間（ＨＰＬＣ保持時間）を記載している。このＨＰＬＣ保持時間については、後述の実施例で測定条件（使用カラム、溶離液、流量等）
を詳しく述べる。
【００３３】
【表１−１】
【表１−２】
【表１−３】
【００３４】
本発明の一般式（I）に示す化合物は、次の工程図に示す方法により製造することができる。
【００３５】
【化４】
【００３６】
本製造法の出発物質である一般式（II）で表される天然物のアベルメクチンＢ１は、特許文献１などに記載されている公知の方法に準じて発酵製造することもできるが、発酵生産物の市販品を用いることもできる。市販のアベルメクチンは２５位にｓｅｃ−ブチル基およびイソプロピル基がそれぞれ置換したアベルメクチンＢ１ａおよびアベルメクチンＢ１ｂの混合物であり、その組成は約９６％の“Ｂ１ａ”成分と約４％の“Ｂ１ｂ”成分を含有するものである。一般式（I）の化合物の出発原料としてのアベルメクチンは、アベルメクチンＢ１ａおよびアベルメクチンＢ１ｂの混合物をさらに精製した単一化合物もしくはそれらの混合物の状態のいずれでもあり得る。
【００３７】
また、本製造法のもう一つの出発物質である一般式（V）で表される複素環化合物は、公知の方法により製造するか、または市販品を用いることができる。
【００３８】
【化５】
【００３９】
本発明化合物の製造方法
以下に、アベルメクチン類（II）から一般式（I）で表される本発明の化合物を製造する方法を工程別に詳細に説明する。
【００４０】
［製造工程１］
製造工程１はアベルメクチンの末端のオレアンドロース １個を酸加水分解あるいは加アルコール分解し、アベルメクチンのモノオレアンドロース配糖体を製造する工程である。
使用される酸としては、硫酸または塩酸のような無機酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸またはパラクロロベンゼンスルホン酸のような有機酸が挙げられるが、好適には、硫酸である。使用される酸の量は１当量程度が好適であるが、使用される酸および溶媒の種類により大幅に変わりうる。
反応に使用される溶媒としては、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールまたはｔ−ブタノールなどが挙げられる。これらの中で、好適には、２−プロパノールである。また、反応に使用される溶媒には、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解する溶媒を添加してもよい。好適には、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１,２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類およびアセトニトリルのようなニトリル類を挙げることができる。
反応温度は、−１０℃から１００℃で行われ、好適には１０℃から５０℃である。反応時間は、主に反応温度、または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常５時間から１００時間である。好適には、１０時間から５０時間である。
【００４１】
［製造工程２］
製造工程２はアベルメクチンモノオレアンドロース配糖体の５位水酸基を保護する工程である。７位の水酸基は、非常に反応性が低く、保護する必要はない。保護基としては、５位水酸基と選択性良く反応し、４'位水酸基での反応に影響を与えず、又、分子の他の部分に影響を与えることもなく、容易に除去されるものならばいずれも使用可能である。
一般式（IV）においてＲ2で表されるアベルメクチンモノオレアンドロース配糖体の５位水酸基の保護基の例としてはトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジメチルイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル基、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル基、ｔ−ブトキシジフェニルシリル基など３置換シリル基が挙げられる。好ましくはトリアルキルシリル基が挙げられ、特に好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基が挙げられる。
アベルメクチンモノオレアンドロース配糖体をジメチルホルムアミドなどの非プロトン性の溶媒に溶解し、塩基としてイミダゾールを加える。この溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロリドを加え、反応させることにより、５位水酸基がほぼ選択的に保護される。
反応温度は、−１０℃から５０℃で行われ、好適には０℃から２５℃である。反応時間は、主に反応温度、または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常０．５時間から２４時間である。好適には、０．５時間から３時間である。
【００４２】
［製造工程３］
製造工程３は、５位を保護したアベルメクチンモノオレアンドロース配糖体の４'位にＡ−ＣＯＯＨ（一般式（V））で表される酸あるいはその反応性誘導体をエステル結合させる反応である。
一般式（V）で表される酸の反応性誘導体としては、例えば酸ハライド（酸クロリド、酸ブロミドなど）、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル、活性アミドなど、縮合反応に通常用いられるものが挙げられる。
一般式（V）で表される酸を用いる場合は、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、塩化２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリニウム（ＤＭＣ）、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸などの脱水剤が使用される。好適には、塩化２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリニウムが挙げられる。その使用量は、一般式（V）で表される酸に対して、通常１〜５当量、好適には１〜２当量である。
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好適には、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンのような炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、１,２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類およびこれらの溶媒の混合物などであり、特に好適には、塩化メチレンまたは１,２−ジクロロエタンである。
反応温度は、通常、−１０℃〜９０℃であるが、好適には０℃〜６０℃である。反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１５分〜２４時間であり、好適には３０分〜１２時間である。
一般式（V）で表される酸ハライドを用いる場合は、反応は塩基の存在下で行われ、好適な塩基としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１,５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）または１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）のような有機塩基が挙げられる。
一般式（V）で表される酸ハライドは、通常１〜１０当量、そして塩基は、通常２〜８当量使用される。反応に使用される溶媒は、カルボン酸自体を使用する場合と同様である。反応は通常、０℃〜５０℃で行われ、反応時間は、５分〜１２時間である。
【００４３】
［製造工程４］
製造工程４は４'−Ｏ−複素環カルボニルアベルメクチンモノオレアンドロース配糖体誘導体から、前記製造工程２において導入した５位の保護基を酸処理により除去する工程である。
使用される酸としては、硫酸、塩酸またはフッ化水素酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、パラクロロベンゼンスルホン酸のような有機酸、その他Ｈ+型の各種強酸性あるいは弱酸性のイオン交換体が挙げられるが、好適には、パラトルエンスルホン酸である。使用される酸の量は、使用される酸および溶媒の種類により大幅に変わりうるが、通常０．１〜１０当量である。好適には０．５〜２当量である。
反応に使用される溶媒としては、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールおよびｔ−ブタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、１,２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プ
ロピルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンのようなエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類およびアセトニトリルのようなニトリル類を挙げることができる。これらの混合溶媒でもよい。
また、反応溶媒中に必要に応じてアンモニア、トリエチルアミン、ピリジン、テトラブチルアミンなどの有機塩基、あるいはクラウンエーテルなどを加えても良い。
反応温度は、−１０℃から１００℃で行われ、好適には０℃から３０℃である。反応時間は、主に反応温度、または使用される溶媒の種類によって異なるが、通常１０分から５０時間である。好適には、０．５時間から５時間である。
【００４４】
上記の製造工程１〜４の各工程の反応終了後、目的の反応生成化合物は、周知の方法で反応混合物より単離され、必要に応じカラムクロマトグラフィーなどの公知の手段によって精製してもよい。
【００４５】
前記一般式（I）で表される本発明の新規４'−置換アベルメクチンモノ配糖体誘導体は、殺ダニ、殺虫または駆虫活性を有し、ダニ類の防除もしくは動物寄生虫によって引き起こされる種々の病害に対して、優れた効果を示す。特にダニに対しては、アベルメクチンまたは市販剤の効き難いダニに対しても、優れた効果を示す。また、本発明の新規化合物は、低毒性で普通物に分類され、人畜に対して安全性の高い殺ダニ剤、殺虫剤もしくは駆虫剤を提供することができる。
【００４６】
すなわち、本発明の化合物は果樹、野菜および花卉に寄生するハダニ科(Tetranychidae)およびフシダニ科(Eriophydae)等のダニ類の成虫および卵、並びに、動物に寄生するマダニ科（Ixodidae）、ワクモ科（Dermanyssidae）およびヒゼンダニ科（Sarcoptidae）などのダニ類に対して、殺ダニ活性を有しているばかりでなく、既存の殺ダニ剤が効かなくなり近年問題になってきている薬剤抵抗性のダニに対しても、優れた殺ダニ効果を有している。このようなダニ類の例としては、例えば、ナミハダニ、カンザワハダニ、ミカンハダニ、リンゴハダニ、チャノホコリダニ、ミカンサビダニ等を挙げることができる。
【００４７】
本発明の化合物は、また強力な殺虫効果を示す。従って、これらは殺虫剤としても使用することができる。すなわち、本発明の化合物は、栽培植物に対して薬害を与えることなく、広範な種々の有害害虫、有害な吸汁性昆虫、咀嚼性昆虫およびその他の植物寄生害虫に対して的確な防除効果を発揮する。その他、貯蔵害虫および衛生害虫などの防除のために使用でき、それらの駆除撲滅のために適用できる。
【００４８】
そのような害虫類の例としては、以下の如き害虫類を例示することが出来る。昆虫類として鞘翅目害虫、例えば、アズキゾウムシ、コクゾウムシ、コクヌストモドキ、ニジュウヤホシテントウ、トビイロムナボソコメツキ、ヒメコガネ、コロラドポテトビートル、マツノマダラカミキリ、イネミズゾウムシ、ヒラタキクイムシ等；鱗翅目害虫、例えば、マイマイガ、ウメケムシ、アオムシ、ハスモンヨトウ、ヨトウガ、ニカメイチュウ、アワノメイガ、コナマダラメイガ、コカクモンハマキ、コドリンガ、カブラヤガ、ハチミツガ、コナガ、ミカンハモグリガ等；半翅目害虫、例えば、ツマグロヨコバイ、トビイロウンカ、クワコナカイガラムシ、ヤノネカイガラムシ、モモアカアブラムシ、リンゴアブラムシ、ワタアブラムシ、ニセダイコンアブラムシ、ナシグンバイ、チャバネアオカメムシ、トコジラミ、オンシツコナジラミ、キジラミ等；総翅目害虫、例えば、ミカンキイロアザミウマ、ミナミキイロアザミウマ、ネギアザミウマ等；直翅目害虫、例えば、ケラ、バッタ等；網翅目害虫、例えば、チャバネゴキブリ、ワモンゴキブリ等；等翅目害虫、例えば、ヤマトシロアリ、イエシロアリ等；双翅目害虫、例えば、イエバエ、タネバエ、トマトハモグリバエ、マメハモグリバエ、ネッタイシマカ、シナハマダラカ、コガタアカイエカ等を挙げることが出来る。また、畑作・野菜などで問題となる土壌線虫や、松に寄生して松
枯れを引き起こすマツノザイセンチュウを防除する為の殺線虫剤としても有用である。
【００４９】
その他、種々の有害な動物寄生性昆虫類など(内部および外部寄生虫)に対して使用して有効である。このような動物寄生性昆虫類の例としては、以下の如き害虫を例示することが出来る。例えば、ウマバエ、サシバエ、ハジラミ、サシガメ、マダニ、イヌノミ等を挙げることができる。
【００５０】
さらに、本発明の化合物は動物および人間の寄生虫に対する駆虫剤として優れた殺寄生虫活性を有している。
特に、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコおよびニワトリのような家畜、家禽および愛玩動物に感染する次の線虫に有効である。ヘモンクス属、トリコストロンギルス属、オステルタギア属、ネマトジルス属、クーペリア属、アスカリス属、ブノストーマム属、エスファゴストーマム属、シャベルティア属、トリキュリス属、ストロンギルス属、トリコネマ属、ディクティオカウルス属、キャピラリア属、ヘテラキス属、トキソカーラ属、アスカリジア属、オキシルス属、アンキロストーマ属、ウンシナリア属、トキサスカリス属およびパラスカリア属。
ネマトジルス属、クーペリア属およびエソファゴストーマム属のある種のものは腸管を攻撃し、一方、ヘモンクス属およびオステルタギア属のものは胃に寄生し、ディクティオカウルス属の寄生虫は肺に見出されるが、本発明の化合物は、これらに対しても活性を示す。また、フィラリア科やセタリア科の寄生虫は心臓および血管、皮下およびリンパ組織のような他の組織および器官に見出されるが、本発明の化合物は、これらに対しても活性を示す。
【００５１】
本発明化合物は、又、人間に感染する寄生虫に対しても有用である。例えば、人間の消化管に寄生する最も普通の寄生虫である、アンキロストーマ属、ネカトール属、アスカリス属、ストロンギロイデス属、トリヒネラ属、キャピラリア属、トリキュリス属およびエンテロビウス属や、人間の消化管の外の血液または他の組織および器官に見出される他の医学的に重要な寄生虫である、フィラリア科のブツヘレリア属、ブルギア属、オンコセルカ属およびロア糸状虫属ならびに蛇状線虫科のドラクンクルス属の寄生虫、更には腸管内寄生虫の特別な腸管外寄生状態におけるストロンギロイデス属およびトリヒネラ属にも活性を示す。
【００５２】
本発明化合物を動物および人における駆虫剤として使用する場合は、液体飲料として経口的に投与することが出来る。飲料は、通常は、ベントナイトのような懸濁剤および湿潤剤またはその他の賦形剤と共に、適当な非毒性の溶剤または水を用いて、溶液、懸濁液または分散液として調製される。一般に、飲料形態として用いる場合には、消泡剤を含有させる。飲料処方においては、一般に、本発明化合物を約０．０１〜０．５重量％、好適には０．０１〜０．１重量％含有させる。
【００５３】
乾燥した固体の単位使用形態で経口投与することが望ましい場合は、所望量の本発明化合物を含有させたカプセル、丸薬または錠剤を使用するのが好適である。これらの使用形態は、活性成分を適当な細かく粉砕された希釈剤、充填剤、崩壊剤および／または結合剤、例えばデンプン、乳糖、タルク、ステアリン酸マグネシウム、植物性ゴムなどと均質に混和することにより製造される。このような単位使用処方は、治療される宿主動物の種類、感染の程度および寄生虫の種類および宿主の体重によって、駆虫剤の重量および含量に関して広く変化させることができる。
【００５４】
動物飼料と共に投与する場合は、本発明化合物を飼料に均質に分散させるか、トップドレッシングとするか又はペレットの形態として使用される。望ましい抗寄生虫効果を達成させるためには、最終飼料中に本発明化合物を０．０００１〜０．０２重量％配合させる
のが好適である。
又、本発明化合物を適当な溶剤または水などの液体担体に溶解または分散させたものは、前胃内、筋肉内、気管内または皮下に注射によって、非経口的に動物に投与することができる。
本発明化合物は、非経口投与のためには、落花生油、綿実油のような適当な植物油と混合して用いるのが好適である。非経口投与処方では、一般に本発明化合物を０．０５〜５０重量％含有させるのが好適である。
【００５５】
又、本発明化合物をジメチルスルホキシドまたは炭化水素溶剤のような適当な単体と混合することによって、局所的に投与し得る製剤にすることもできる。このような製剤はスプレーまたは直接的注加によって動物の外部表面に直接適用される。
【００５６】
最善の結果を得るための本発明化合物の最適使用量は、治療される動物の種類および寄生虫感染の型および程度によって決まるが、一般に動物体重１ｋｇあたり約０．０１〜１００ｍｇ、好適には０．５〜５０．０ｍｇを経口投与することが好ましい。本発明化合物は、このような使用量を一度にまたは分割した使用量で１〜５日のような比較的短期間にわたって与えられる。
【００５７】
本発明化合物を農業または園芸用薬剤として使用する場合には単独で用いてもよいが、その目的に応じて当業界で慣用の処方により製剤化して用いることが好ましい。すなわち、一般式(I)の化合物またはその塩と適当な担体、界面活性剤、その他の製剤用補助剤を配合して、農薬の製剤として一般に用いられる製剤にすることができる。例えば、常法によって、水和剤、顆粒水和剤、乳剤、液剤、フロアブル剤、粉剤、ＤＬ（ドリフトレス型）粉剤、フローダスト剤、微粒剤、粒剤、錠剤、噴霧剤、マイクロカプセル、種子用コーティング剤などに製剤化することができる。なお、製剤化できる剤型はここに挙げたものに限られるものではない。
【００５８】
上記の製剤化に用いる固体担体としては、カオリン、ベントナイト、クレー、モンモリロナイト、タルク、バーミキュライト、アタパルガイド、珪藻土、珪砂、合成ケイ酸塩、炭酸カルシウム、燐酸カルシウム、アルミナ、ホワイトカーボン、硫安、尿素、デンプン、結晶セルロース、大豆粉、クルミ殻粉、タバコ茎粉などが挙げられる。
【００５９】
液体担体としては、水、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、グリセリン等）、エーテル類（例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン等）、エステル類（例えば、脂肪酸のグリセリンエステル、フタル酸エステル等）、スルホキシド類（例えば、ジメチルスルホキシド等）、脂肪族または脂環式炭化水素類（例えば、シクロヘキサン、パラフィン類等）、芳香族炭化水素類（例えば、キシレン混合物、置換ナフタレン等）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような極性溶剤、大豆油、ココナツ油のような植物油などが挙げられる。
【００６０】
界面活性剤は良好な乳化、分散、湿潤性を有する製剤を得るために用い、通常の農薬製剤に用いるノニオン系、アニオン系、カチオン系、両性イオン性のいずれのタイプの界面活性剤を用いることもできる。
【００６１】
好適なノニオン系界面活性剤としては、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリオキシエチレンアルキルアリールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステル、ソルビタンアルキルエステル、砂糖の脂肪酸エステル、グリセリンおよびペンタエリスリットの脂肪酸エステル、プルロニックタイプの界面活性剤、アセチレンアルコールならびにアセチレンジオールおよびこれらにエチレ
ンオキサイドを付加した界面活性剤、シリコーン系界面活性剤、アルキルグリコシド等を挙げることができる。
【００６２】
好適なアニオン系界面活性剤としては、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ジアルキルスルホコハク酸塩、アルキル硫酸塩、アシルメチルタウリンの塩、上記のエチレンオキサイドを付加したノニオン系界面活性剤を硫酸または燐酸でエステル化し、必要により、これを適当なアルカリで中和したアニオン系界面活性剤、リグニンスルホン酸塩、アルキルナフタレンスルホン酸およびその縮合物の塩、フェノールスルホン酸およびその縮合物の塩、アクリル酸、マレイン酸、スチレンスルホン酸およびビニル基の縮合物の塩よりなる種々のポリカルボン酸型およびポリスルホン酸型ポリソープ、２−オクテノイルコハク酸塩を付加したデンプンまたはデキストリンのようなデンプン系の界面活性剤、カルボキシメチルセルロースの塩、高級脂肪酸のナトリウム、カリウム塩のような石鹸類、α−オレフィンスルホン酸塩などを挙げることができる。
【００６３】
好適なカチオン界面活性剤としては、アミン塩型、４級アンモニウム塩型、高級脂肪族アミンおよび脂肪族アミドのエチレンオキサイド付加物などを挙げることができる。
好適な両性イオン性界面活性剤としては、アミノ酸型あるいはベタイン型の界面活性剤、レシチンなどを挙げることができる。
【００６４】
これら各種の界面活性剤の水素原子の一部または全部をフッ素原子で置換した界面活性剤もまた、表面張力を低下させる力が強く、有効に使用し得る。又、上記の各種界面活性剤は、用途に応じて、単独あるいは混合して用いられる。
【００６５】
製剤用補助剤には、物理性改良剤、分解防止剤、消泡剤、粘度調節剤、結合剤および粘着剤等があり、これらを単独であるいは混合物として、本発明の殺ダニ剤、殺虫剤、又は駆虫剤は含むことができる。これらの製剤用補助剤の例として、例えば、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、アラビアゴム、ゼラチン、カゼイン、アルギン酸ソーダ、トラガカントゴム、キサンタンガムなどを挙げることができる。
【００６６】
これらの製剤中における有効成分としての本発明化合物の含有率は、製剤の形態、施用方法などの条件により適宜変更できる。一般に０．０１〜９９％、好適には０.１〜９５％（重量％、以下同じ）になる範囲で製剤中に使用するのが望ましい。固体または液体担体は１〜９９％、界面活性剤は０〜２５％の範囲で含むことができる。製剤が濃縮された形である場合には、使用する前に一般に、０．００００１〜０．０１％（すなわち、０．１〜１００ｐｐｍ）に希釈される。
【００６７】
本発明化合物は、製剤および製剤によって調製された使用形態において、他の活性化合物、例えば、殺虫剤、毒餌、殺菌剤、殺ダニ剤、殺線虫剤、防カビ剤、除草剤、鳥類忌避剤、植物成長調節剤、肥料、土壌改良剤などと混合して使用することができる。そして、その混用により、適用性（適用害虫、使用方法、使用時期など）の拡大を図ることができる。場合によってはそれぞれの有効成分の共力作用によって相乗的防除効果を期待することができる。ここで、上記殺虫剤としては、例えば、有機リン系殺虫剤、カーバメート系殺虫剤、ピレスロイド系殺虫剤、ネオニコチノイド系殺虫剤、微生物源殺虫剤、昆虫成長制御剤などを挙げることができる。
【００６８】
さらに、本発明化合物は、共力剤との混合剤としても用いることができる。共力剤は、それ自体活性を有する必要はなく、本発明化合物の殺ダニ、殺虫、又は駆虫等の効果を増強する働きをする化合物であればよい。
【実施例】
【００６９】
以下に実施例、試験例を示し、本発明を詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。すなわち、本発明は、以下の製造実施例および農園芸用殺虫剤の製剤例における有効成分の添加量、担体および補助剤の種類ならびにこれらの添加量に限定はされない。又、以下の製造実施例および製剤例中、（部）とあるのはすべて重量部を意味し、％とあるのは特に体積％と記載したところを除き、重量％を意味する。
【００７０】
本発明化合物の出発原料としては、公知となっている発酵法で製造するか、あるいは市販品、例えば、販売元：和光純薬工業（株）（製造元：ＬＫＴ Ｌａｂ．Ｉｎｃ．）の製品名：Ａｂａｍｅｃｔｉｎとして入手可能なアベルメクチン化合物が好適に使用できる。このものは、アベルメクチン骨格の２５位にｓｅｃ−ブチル基およびイソプロピル基がそれぞれ置換したアベルメクチンＢ１ａおよびアベルメクチンＢ１ｂの混合物であり、その組成は約９６％の“Ｂ１ａ”成分と約４％の“Ｂ１ｂ”成分を含有するものである。“Ｂ１ｂ”化合物は、重量にして極めて僅かな割合でしか存在せず、また構造上の差異は反応工程および生物活性にほとんど影響しないことから、これらの極めて類似した化合物の分離は一般に行われない。
【００７１】
したがって、本実施例においても、アベルメクチンモノ配糖体Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ誘導体は混合物であって、これらの各々に分離することなく、２５位の置換基がｓｅｃ−ブチル基およびイソプロピル基の混合物として用いた。このように、この系統の化合物は混合物であるため、物理化学特性を表すのに融点などは用いられず、一般的には高速液体クロマトグラフィーの保持時間が用いられる。本実施例でも、アベルメクチンモノ配糖体Ｂ１ａ／Ｂ１ｂの各誘導体の物理化学特性は、高速液体クロマトグラフィーでの保持時間によって表した。高速液体クロマトグラフィーでの測定条件は、以下に詳述する通りであり、各誘導体の検出には紫外線吸収の多波長検出器を用い、スペクトルマッチングにより行った。その結果を表１にまとめて示した。
なお、調製したアベルメクチンモノ配糖体Ｂ１ａ／Ｂ１ｂ誘導体の化学構造は、1Ｈ−及び13Ｃ−核磁気共鳴スペクトル、および必要に応じて質量スペクトルにより確認した。
【００７２】
ＨＰＬＣの分析条件
カラム： 株式会社ワイエムシィー製 YMC-pack ODS-AQ, 5μm(φ4.6 mm × 250mm)
移動相： Ａ；０．０１％トリフルオロ酢酸−７０体積％のアセトニトリル水溶液
Ｂ；０．０１％トリフルオロ酢酸−アセトニトリル
グラジエント条件：
【００７３】
【表２】
【００７４】
カラム温度：４０℃
流速：２ｍｌ／ｍｉｎ
検出：東ソー社製ＰＤ８０２０多波長検出器により、クロマトグラム：２４６ｎｍ、スペクトル：２００〜３００ｎｍでの３次元検出
特にアベルメクチン骨格に特有の２４６ｎｍの極大吸収、２３８ｎｍ及び２５４ｎｍのショルダー吸収によりアベルメクチン誘導体と判断した。
【００７５】
実施例１
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（工程１）
１００ｇのアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（一般式II）を１０００ｍｌのイソプロパノールに溶解させ、氷浴にて冷却した。この溶液中に１００ｍｌのイソプロパノールに溶解した濃硫酸５ｇを滴下した。滴下後室温に戻し、窒素気流下、室温（約２０℃）で４３時間撹拌した。飽和重曹水を加えて反応液を中和した後、反応液を吸引ろ過し、ろ液を減圧下約２００ｍｌまで濃縮することによりイソプロパノールを留去した。この溶液に酢酸エチル１０００ｍｌと水５００ｍｌを加え、撹拌後２層に分離した。水層はさらに２回、１０００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合わせ、蒸留水で４回洗い、飽和食塩水で１回洗った。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより１１８ｇのアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲル６０（粒径０．０６３〜０．２ｍｍ、メルク社製、９９６ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の酢酸エチル濃度を３０体積％〜６０体積％まで５体積％ずつ段階的に上昇させて溶出した。このようにして純粋なアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（一般式III） ７２．９ｇ（工程収率：８７％）を得た。
【００７６】
実施例２
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（工程２）
アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ５２．６ｇとイミダゾール ６８．１ｇを合わせ、この中へ４２１ｍｌの脱水ジメチルホルムアミドを加え、完全に溶解させた。次いで、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド ２４ｇを１００ｍｌの脱水ジメチルホルムアミドに溶解し、反応溶液中に撹拌下１０分間かけて滴下した。この反応溶液を室温でさらに７０分間撹拌した。反応液に２０００ｍｌの酢酸エチルと蒸留水を加え、撹拌後２層に分離した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、１０００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより６８．６ｇの５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲル６０（粒径０．０６３〜０．２ｍｍ、メルク社製、６８３ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の酢酸エチル濃度を５体積％〜４０体積％まで５体積％ずつ段階的に上昇させて溶出した。このようにして純粋な５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（一般式IV）５２．３ｇ（工程収率：８６％）を得た。
【００７７】
実施例３
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４'− Ｏ−ピリダジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（工程３）
乾燥したフラスコに、ピリダジン−３−カルボン酸 １００ｍｇ、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ３００ｍｇ、脱水ピリジン ２ｍｌ、ジメチルアミノピリジン １０ｍｇをそれぞれ入れ、ジクロロメタン ３ｍｌを加えて完全に溶解させる。この溶液に塩化２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリニウム ３００ｍｇを加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、１００ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより
、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４'−ピリダジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体の粗抽出物 ４００．３ｍｇを得た。この粗抽出物をシリカゲル６０（粒径０．０６３〜０．２ｍｍ、メルク社製、１３８ｇ）を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、ヘキサン中の酢酸エチル濃度を４０体積％〜１００体積％まで２０体積％ずつ段階的に上昇させて溶出した。このようにして純粋な５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４'− Ｏ−ピリダジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（一般式VI） ２７３ｍｇ（工程収率：８１％）を得た。
【００７８】
実施例４
４'− Ｏ−ピリダジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（化合物Ｎo.１：工程４）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４'− Ｏ−ピリダジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２７３ｍｇをメタノール １０ｍｌに溶解し、撹拌しながら氷水浴中で冷却した。２７３ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を１ｍｌのメタノールに溶解し、氷冷した後、反応液中に加え、氷冷下でさらに９０分間撹拌した。この反応液を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより、粗抽出物 ２６８ｍｇを得た。この粗抽出物をシリカゲル６０（粒径０．０４〜０．０５ｍｍ、関東化学製、８３ｇ）カラムクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル中のメタノール濃度を０％〜１０％まで連続的に上昇させて溶出した。このようにして純粋な４'−Ｏ−ピリダジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（一般式I） ２１５ｍｇ（工程収率：９０％）を得た。
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：0.84(1H,t, J=10.9), 0.88(3H,d, J=6.8), 0.90(3H,t, J=7.5), 1.16(3H,d, J=7.0), 1.20(3H,d, J=6.2), 1.43(1H,m), 1.48(3H,brs), 1.50(2H,m), 1.56(1H,m), 1.72(1H,m), 1.76(1H,brdd,J=12.7,3.9), 1.84(3H,brs), 1.99(1H,brdd,J=11.6,4.4), 2.21(1H,m), 2.28(2H,m), 2.31(1H,m), 2.37(1H,d,J=8.1), 2.51(1H,brt,J=6.8), 3.27(1H,dd,J=4.6,2.4), 3.39(3H,s), 3.45(1H,d,J=9.5), 3.86(1H,m), 3.94(1H,m), 3.95(1H,m), 3.97(1H,d,J=5.9), 4.20(1H,dq,J=9.9,6.4), 4.27(1H,brt,J=6.8), 4.66(2H,ABq,J=16.3,2.0), 4.84(1H, brd,J=3.5),
4.98(1H,brd,J=9.7), 5.02(1H,t, J=9.5), 5.37(1H,m), 5.39(1H,brs), 5.52(1H,dd,J=9.9,2.4), 5.72(2H,m), 5.73(1H,dd,J=9.7,1.5), 5.86(1H,m), 7.65(1H,dd, J=5.0,8.4), 8.23(1H,dd, J=1.8,8.4), 9.34(1H,dd, J=1.7,5.0)
13Ｃ−核磁気共鳴スペクトルＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：11.99(q), 12.90(q), 15.07(q), 16.33(q), 17.44(q), 19.90(q), 20.13(q), 27.48(t), 30.54(d), 34.23(t), 35.04(t), 35.16(d), 36.59(t), 39.76(d), 40.46(t), 45.68(d), 57.27(q), 66.32(d), 67.69(d), 68.28(d), 68.41(t), 74.92(d), 75.58(d), 78.66(d), 79.09(d), 80.38(s), 82.49(d), 95.14(d), 95.74(s), 118.02(d), 118.54(d), 120.36(d), 124.91(d),
126.92(d), 127.75(d), 127.95(d), 135.04(s), 136.24(d), 137.70(d), 137.92(s), 19.76(s), 151.63(s), 153.04(d), 163.81(d), 173.63(d)
【００７９】
実施例５
５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'−Ｏ−ピリジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体
乾燥したフラスコに、ニコチン酸クロリド塩酸塩 １８５ｍｇ、５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２００ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン ５ｍｇをそれぞれ入れ、脱水ピリジン ３ｍｌを加えて完全に溶解させ、室温で８時間撹拌した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチル１５ｍｌで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル ３：１）、５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'−Ｏ−ピリジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２００ｍｇ（工程収率：８９％）を得た。
【００８０】
実施例６
４'−Ｏ−ピリジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（化合物No．５）
５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'−Ｏ−ピリジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２００ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、撹拌しながら氷水浴中で冷却した。２００ｍｇのp−トルエンスルホン酸を１ｍｌのメタノールに溶解し氷冷した溶液を反応液中に加え、氷冷下でさらに２時間撹拌した。この反応液を飽和重曹水中に注ぎ、１５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより、粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒 ヘキサン：２−プロパノール ３：２）、４'−Ｏ−ピリジン−３−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 １４０ｍｇ（工程収率：８０％）を得た。
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００MHz、CDCl3）δppm：4.96(t, 1H, J=9.5), 7.43(m, 1H), 8.36(dt, 1H, J=1.8, 7.9), 8.80(dd, 1H, J=1.7, 4.8), 9.27(d, 1H, J=2.0)
【００８１】
実施例７
５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'− Ｏ−ベンゾフラン−２−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体
乾燥したフラスコにベンゾフラン−２−カルボン酸 １９０ｍｇ、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２００ｍｇ、４−ジメチルアミノピリジン ５ｍｇをそれぞれ入れ、脱水ピリジン ３ｍｌを加えて完全に溶解させた。この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 ２３０ｍｇを加え、室温で３時間撹拌した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、１５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル ４：１）、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４'− Ｏ−ベンゾフラン−２−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２００ｍｇ（工程収率：８５％）を得た。
【００８２】
実施例８
４'−Ｏ−ベンゾフラン−２−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（化合物No．２０）
５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'−Ｏ−ベンゾフラン−２−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２００ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解し、撹拌しながら氷水浴中で冷却した。２２０ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸を１ｍｌのメタノールに溶解し、氷冷した溶液を反応液中に加え、氷冷下でさらに２時間撹拌した。この反応液を飽和重曹水中に注ぎ、１５ｍｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、１０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル ２：１（体積比）から開始して
１：１（体積比）まで）、４'− Ｏ−ベンゾフラン−２−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 １４５ｍｇ（工程収率：８２％）を得た。
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００MHz、CDCl3）δppm：4.96(t, 1H, J=9.5), 7.71〜7.29(m, 5H,)
【００８３】
実施例９から実施例１６まで
以下に示す実施例９から実施例１６までの化合物は、上記実施例１から実施例８までに記載された操作に準じて製造された。それらの製造法をより具体的に示すため、各化合物番号の後に製造工程３で用いた複素環カルボン酸のエステル結合方法および各工程における収率を記載した。
複素環の結合方法は以下の通りである。
Ａ法：塩化２−クロロ−１,３−ジメチルイミダゾリニウムを用いる方法（実施例３）
Ｂ法：複素環カルボン酸の酸塩化物を用いる方法（実施例５）
Ｃ法：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用
いる方法（実施例７）
【００８４】
実施例９
４'−Ｏ−（シンノリン−３−カルボニル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体〔化合物No．１８：C法、工程３（８７％）→工程４（９２％）〕
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００MHz、CDCl3）δppm：5.07(t, 1H, J=9.5), 7.93(m, 1H), 8.67(m, 1H), 8.87(m, 1H), 9.72(s, 1H)
【００８５】
実施例１０
４'−Ｏ−（４−メチル−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボニル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体〔化合物No．１９：C法、工程３（８５％）→工程４（９１％）〕
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００MHz、CDCl3）δppm：2.86(s, 3H), 4.96(t, 1H, J=9.5), 7.27(s, 1H)
【００８６】
実施例１１
４'−Ｏ−（６−ヒドロキシピリダジン−３−カルボニル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体〔化合物Ｎo.２１：Ａ法、工程１（８５％）→工程４（９２％）〕
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ： 4.85(t,1H,J=9.5),
6.95(d,1H,J=9.9), 7.88(d,1H,J=9.9)
【００８７】
実施例１２
４'−Ｏ−（３−ヒドロキシピリダジン−４−カルボニル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体〔化合物Ｎo.２２：Ａ法、工程１（２１％）→工程４（９１％）〕
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：4.83(t,1H,J=9.5), 7.46(d,1H,J=4.0), 7.87(d,1H,J=4.0), 12.28(brs,1H)
【００８８】
実施例１３
４'−Ｏ−（６−クロロピリダジン−３−カルボニル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体〔化合物Ｎo.２３：Ａ法、工程１（８２％）→工程４（９２％）〕
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ： 4.95(t,1H,J=9.5),
7.63(d,1H,J=8.9), 8.13(d,1H,J=8.9)
【００８９】
実施例１４
４'−Ｏ−（３−クロロピリダジン−４−カルボニル）アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモ
ノ配糖体〔化合物Ｎo.２４：Ａ法、工程１（８０％）→工程４（９２％）〕
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ： 4.91(t,1H,J=9.5),
7.78(d,1H,J=4.9), 9.28(d,1H,J=4.9)
【００９０】
実施例１５
５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'−Ｏ−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体
乾燥したフラスコに１，２，３−チアジアゾール−４−カルボン酸 ０．９ｇ、５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 ２．０ｇ、４−ジメチルアミノピリジン ３０ｍｇ、脱水ピリジン １．０ｇをそれぞれ入れ、脱水ジクロロメタン２０ｍｌを加えて完全に溶解させる。この溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 １．８ｇを加え、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和重曹水中に注ぎ、１００ｍｌのジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタン層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、５０ｍｌのジクロロメタンで抽出し、同様に処理した。このジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより、粗抽出物を得た。この粗抽出物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製し（展開溶媒 ヘキサン：酢酸エチル
５：１）、５−Ｏ−t−ブチルジメチルシリル−４'−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 １．８ｇ（工程収率：７９％）を得た。
【００９１】
実施例１６
４'−Ｏ−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（化合物No．３０）
５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−４'−Ｏ−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 １．８ｇをメタノール ２０ｍｌに溶解し、撹拌しながら氷水浴中で冷却した。１．０ｇのｐ−トルエンスルホン酸を３ｍｌのメタノールに溶解し氷冷した溶液を反応液中に加え、氷冷下でさらに１時間撹拌した。この反応液を飽和重曹水中に注ぎ、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。酢酸エチル層をさらに４回少量の蒸留水で洗った後、飽和食塩水で洗った。水層はさらに２回、５０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、同様に処理した。この酢酸エチル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固することにより粗抽出物を得た。この粗抽出物をヘキサンで洗浄することにより、４'−Ｏ−１，２，３−チアジアゾール−４−カルボニルアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体 １．６ｇ（工程収率：１００％）を得た。
1Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（３００MHz、CDCl3）δppm： 5.03(t, 1H, J=9.4), 9.34(s,
1H,)
【００９２】
製剤例１（粉剤）
化合物番号１番の化合物２部、ＰＡＰ（物理性改良剤）１部およびクレー９７部を均一に混合、粉砕して、有効成分を２％含有する粉剤を得る。
製剤例２（水和剤）
化合物番号１４番の化合物３０部、アルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム３部、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル５部およびクレー６２部を均一に混合、粉砕して、有効成分を３０％含有する水和剤を得る。
製剤例３（乳剤）
化合物番号１９番の化合物３０部、メチルエチルケトン５５部およびポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル１５部を混合して溶解すれば、有効成分を３０％含有する乳剤を得る。
製剤例４（粒剤）
化合物番号２４番の化合物５部、ラウリルサルフェート１.５部、リグニンスルホン酸
カルシウム１.５部、ベントナイト２５部およびクレー６７部を均一に混合し、これに水１５部を加えて混練機で混練した後、造粒機で造粒し、流動乾燥機で乾燥すると、有効成分を５％含有する粒剤を得る。
製剤例５（フロアブル剤）
化合物番号３０番の化合物４０部、ラウリルサルフェート２部、アルキルナフタレンスルホン酸ソーダ２部、ヒドロキシプロピルセルロース１部および水５５部を均一に混合し、有効成分を４０％含有するフロアブル剤を得る。
【００９３】
次に、本発明化合物の各種植物害虫（ダニ、昆虫）、線虫（Ｃ．ｅｌｅｇａｎｓ）に対する防除または殺虫活性および毒性試験の各試験例を示すが、本発明の範囲は以下の実施例に限定されることはない。
なお、以下の表４、６、８および９中の比較化合物１は、アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂ（含有比約９６：４）であり、比較化合物２は、アベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂモノ配糖体（含有比約９６：４）であり、比較化合物３はミルベメクチンＡ3／Ａ4（含有比約３：７）であり、次に示す構造を有する化合物である。
【００９４】
【化６】
【００９５】
試験例１ （ナミハダニに対する殺虫効果試験１、リーフディスク法）
本発明化合物各１０ｍｇを、アセトン６．２ｍｌ、キシレン２．５ｍｌおよびソルポール７００ＨＤ（東邦化学社製）１．３ｍｌの混合液に溶解し、これをイオン交換水にて希釈することにより、本発明化合物を濃度１ｐｐｍ及び０．１ｐｐｍで含有する供試薬液を調製した。一方で、ガラス製シャーレ（直径９ｃｍ）に、２．５ｇの寒天をイオン交換水１Ｌに溶解させた寒天溶液を満たし、放冷した。この寒天ゲル上にインゲンマメ本葉より作成した直径３ｃｍのリーフディスクを２枚置き、そこへナミハダニ雌成体を１０頭ずつ
放虫した。放虫２４時間後にナミハダニ雌成体を除去し、産下された卵に対して、濃度１ｐｐｍ及び０．１ｐｐｍに調製した供試薬液を２．５ｍｌ／シャーレの散布液量で筒型自動散布装置にて噴霧散布した。このリーフディスクを２５℃恒温室内（１６時間照明）に置き、処理８日後に実体顕微鏡下で生存個体数および死亡個体数を調査した。本試験は２連制で行い、下記の計算式により死虫率（％）を算出し、その平均死虫率を求めた。この平均死虫率を下記に示した基準により死虫率の評価値に換算した。その結果は表４のとおりである。
【数１】
【表３】
【００９６】
【表４】
【００９７】
試験例２ （マメアブラムシに対する殺虫効果）
プラスチック製カップ（直径５．５ｃｍ）で栽培したそらまめ苗に対して、マメアブラムシ成虫を３頭ずつ放虫した。そしてその２４時間後にこのそらまめ苗をターンテーブル上に乗せ、試験例１と同様に調製した本発明化合物の濃度１０ｐｐｍの供試薬液を２．５ｍｌ／カップの施用量でスプレーガンにより噴霧散布した。処理後、このそらまめを２５℃恒温室内（１６時間照明）に置き、処理４日後に寄生している成虫と幼虫数を調査した。本試験は２連制で行い、次式により防除価（％）を算出し、その平均防除価を求めた。この平均防除価を下記基準により防除価の評価値に換算した。その結果は表６のとおりである。
【数２】
【表５】
【００９８】
【表６】
【００９９】
試験例３ （C. elegansに対する殺線虫効果）
大腸菌を生育させたＮＧＭ培地のシャーレに土壌線虫 C. elegansを２０℃で４日間飼育する。この線虫を生理食塩水で洗い取り、線虫濃度が１００匹／ｍｌになるよう希釈調整する。この線虫希釈液１ｍｌをガラスシャーレ（直径４ｃｍ）に取り、濃度１ｐｐｍ及び０．１ｐｐｍになるよう供試薬液を加え、２５℃の恒温室内に放置した。２４時間後、実体顕微鏡下で生存個体数および死亡個体数を調査した。本試験は２連制で行い、下記の計算式より殺線虫率を算出し、その平均殺線虫率を求めた。この平均殺線虫率を下記の基準により殺線虫率の評価値に換算した。その結果は表８のとおりである。
【数３】
【表７】
【０１００】
【表８】
【０１０１】
試験例４ （マウスに対する急性経口毒性試験）
急性経口毒性試験の投与量は、３０ｍｇ/ｋｇ体重と３００ｍｇ/ｋｇ体重の２濃度で行った。１０週齢、体重約３０ｇの雄マウスを各試験区３頭ずつ用い、投与量が各マウスについて上記所定量になるよう調製した試験液を、金属製胃ゾンデを用いて単回強制経口投与した。投与後、１４日間マウスの生死および一般状態から導き出される毒物及び劇物取締法に基づく毒性分類を評価した。その結果をＬＤ50値と共に表９に示す。
【０１０２】
【表９】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で表されるアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩。
【化１】
（式中、R1はイソプロピルまたはsec-ブチル基を示し、Ａは、複素環であって、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なった１個または２個以上の原子を含む５員環、６員環または縮合環を示し、これらの環は、無置換であるか、または、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、C1〜C6アルキルオキシ基、C1〜C6ハロアルキルオキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホキシル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルオキシカルボニル基、C1〜C6アルカノイルアミノ基から選択される同一または異なった１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記Ａが、その環構成原子として窒素原子を含む場合には、その窒素原子は、N-オキシドを形成していてもよい。）
【請求項２】
前記一般式（I）において、Ａが、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサジアゾールおよびベンゾチアジアゾール（これらの環は、無置換であるか、または、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、C1〜C6アルキルオキシ基、C1〜C6ハロアルキルオキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホキシル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルオキシカルボニル基およびC1〜C6アルカノイルアミノ基から選択される同一または異なった１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記Ａが、その環構成原子として窒素原子を含む場合には、その窒素原子は、N-オキシドを形成していてもよい。）のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載のアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩。
【請求項３】
一般式（I）において、Ａがチアジアゾールであることを特徴とする請求項１に記載のアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩。
【請求項４】
一般式（I）において、Ａがシンノリンであることを特徴とする請求項１に記載のアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩。
【請求項５】
請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする殺ダニ剤または殺虫剤。
【請求項６】
請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする駆虫剤。
【請求項１】
下記一般式（I）で表されるアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩。
【化１】
（式中、R1はイソプロピルまたはsec-ブチル基を示し、Ａは、複素環であって、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群から選択される同一または異なった１個または２個以上の原子を含む５員環、６員環または縮合環を示し、これらの環は、無置換であるか、または、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、C1〜C6アルキルオキシ基、C1〜C6ハロアルキルオキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホキシル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルオキシカルボニル基、C1〜C6アルカノイルアミノ基から選択される同一または異なった１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記Ａが、その環構成原子として窒素原子を含む場合には、その窒素原子は、N-オキシドを形成していてもよい。）
【請求項２】
前記一般式（I）において、Ａが、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、トリアジン、テトラジン、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、フタラジン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾオキサジアゾールおよびベンゾチアジアゾール（これらの環は、無置換であるか、または、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6ハロアルキル基、ヒドロキシル基、チオール基、アミノ基、C1〜C6アルキルオキシ基、C1〜C6ハロアルキルオキシ基、C1〜C6アルキルチオ基、C1〜C6アルキルスルホキシル基、C1〜C6アルキルスルホニル基、C1〜C6アルキルアミノ基、C1〜C6アルキルカルボニル基、C1〜C6アルキルオキシカルボニル基およびC1〜C6アルカノイルアミノ基から選択される同一または異なった１〜４個の置換基で置換されていてもよく、前記Ａが、その環構成原子として窒素原子を含む場合には、その窒素原子は、N-オキシドを形成していてもよい。）のいずれかであることを特徴とする請求項１に記載のアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩。
【請求項３】
一般式（I）において、Ａがチアジアゾールであることを特徴とする請求項１に記載のアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩。
【請求項４】
一般式（I）において、Ａがシンノリンであることを特徴とする請求項１に記載のアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩。
【請求項５】
請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする殺ダニ剤または殺虫剤。
【請求項６】
請求項１〜請求項４のいずれか一項に記載のアベルメクチンモノ配糖体誘導体またはその塩を有効成分として含有することを特徴とする駆虫剤。
【公開番号】特開２０１０−６７０３（Ｐ２０１０−６７０３Ａ）
【公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３０１６７１（Ｐ２００６−３０１６７１）
【出願日】平成１８年１１月７日（２００６．１１．７）
【出願人】（０００２４２００２）北興化学工業株式会社 (182)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月７日（２００６．１１．７）
【出願人】（０００２４２００２）北興化学工業株式会社 (182)
【Ｆターム（参考）】
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