アポトーシス腫瘍細胞上に露出した細胞内抗原をターゲッティングすることによって腫瘍細胞を死滅させる方法
本発明は、ヒトにおける治療方法を含む、癌細胞を死滅させるインビトロおよびインビボの方法を提供し、さらに癌特異的抗原C35に対して特異的な抗体、このような抗体をコードするポリヌクレオチド、ならびにこのような抗体を使用する治療方法および診断方法も提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
C35に対して特異的な単離された抗体であって、以下からなる群より選択される抗体：
a）クローン1B3GによってコードされたVH領域を含む抗体、
b）クローン1B3KによってコードされたVL領域を含む抗体、
c）クローン1F2GによってコードされたVH領域を含む抗体、
d）クローン1F2KによってコードされたVL領域を含む抗体、
e）クローンH0009によってコードされたVH領域を含む抗体、
f）クローンL0010によってコードされたVL領域を含む抗体、
g）（a）のVH領域および（b）のVL領域を含む抗体、
h）（c）のVH領域および（d）のVL領域を含む抗体、
i）（e）のVH領域および（f）のVL領域を含む抗体、
j）SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域を含む抗体、
k）SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域を含む抗体、
l）SEQ ID NO：58によってコードされたVL領域を含む抗体、
m）（j）のVH領域および（l）のVL領域を含む抗体、
n）（k）のVH領域および（l）のVL領域を含む抗体、
o）SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域のCDR1またはCDR2のうちの少なくとも1つを含む抗体、
p）SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域のCDR1またはCDR2のうちの少なくとも1つを含む抗体、
q）SEQ ID NO：58によってコードされたVL領域のCDR1、CDR2、またはCDR3のうちの少なくとも1つを含む抗体、
r）（a）または（c）のVH領域を含むキメラ抗体、
s）（b）または（d）のVL領域を含むキメラ抗体、
t）（a）のVH領域および（b）のVL領域を含むキメラ抗体、
u）（c）のVH領域および（d）のVL領域を含むキメラ抗体、
v）ヒトキメラ抗体である（r）、（s）、（t）または（u）のキメラ抗体、
w）（g）または（h）の抗体の1、2、3、4、5、または6つのCDRを含むヒト化抗体、
x）（i）の抗体の1、2、3、4、5、または6つのCDRを含む抗体、
y）（a）から（x）のうちの任意の抗体によって結合されたエピトープへ結合する抗体。
【請求項２】
SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域を含む抗体である、請求項1記載の単離された抗体。
【請求項３】
SEQ ID NO：58のVL領域をさらに含む、請求項2記載の単離された抗体。
【請求項４】
SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域を含む抗体である、請求項1記載の単離された抗体。
【請求項５】
SEQ ID NO：58のVL領域をさらに含む、請求項4記載の単離された抗体。
【請求項６】
請求項1記載の抗体のうちの任意の1つをコードするポリヌクレオチド。
【請求項７】
請求項6記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項８】
請求項7記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項９】
請求項1記載の抗体のうちの任意の1つ、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１０】
（a）アポトーシス誘導療法を癌細胞に施す段階、および
（b）細胞内癌関連タンパク質がC35ではないという条件で該細胞へ細胞内癌関連タンパク質に対して特異的な抗体を投与する段階
を含む方法であって、ここで該タンパク質がアポトーシスを受けている細胞内で細胞表面上に露出されるようになり、該抗体が毒素とコンジュゲートまたは複合体化され、ならびに該癌細胞内でアポトーシスが誘導された、または誘導されている時点で該抗体が該癌細胞に結合して、それによりアポトーシスを受けている癌細胞および/または周囲癌細胞を死滅させるように、該抗体が段階（a）の前または後の時点に投与される、癌細胞を死滅させる方法。
【請求項１１】
段階（a）の前に、タンパク質がアポトーシスを受けている細胞内の細胞表面上に露出するようになる細胞内タンパク質であるかどうかを決定する段階を含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
抗体が全抗体（whole antibody）、抗体フラグメント、およびドメイン欠失抗体からなる群より選択され、段階（b）が段階（a）の0〜6時間後、6〜12時間後、6〜24時間後、6〜36時間後、6〜48時間後、6〜72時間後、6〜96時間後、6〜120時間後、12〜24時間後、12〜36時間後、12〜48時間後、12〜72時間後、12〜96時間後、12〜120時間後、24〜36時間後、24〜48時間後、24〜72時間後、24〜96時間後、24〜120時間後、36〜48時間後、36〜72時間後、36〜96時間後、36〜120時間後、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、または120時間後に行われる、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
抗体が全抗体であり、段階（b）が段階（a）の0〜6時間前、0〜12、0〜24、6〜12、6〜24、12〜24、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2時間前もしくは1時間前または段階（a）と同時に行われる、請求項10記載の方法。
【請求項１４】
細胞内癌関連抗原がプレニル化タンパク質である、請求項10記載の方法。
【請求項１５】
インビトロで実施される、請求項10記載の方法。
【請求項１６】
インビボで実施される、請求項10記載の方法。
【請求項１７】
癌の処置を必要とする哺乳動物において実施される、請求項10記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物がヒトである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
抗体が、CENP-F動原体タンパク質、CAAXボックスタンパク質1、DnaJホモログサブファミリーAメンバー1、DnaJホモログサブファミリーAメンバー2、グアニンヌクレオチド結合タンパク質G(I)/G(S)/G(O)γ-5サブユニット、グアニンヌクレオチド結合タンパク質G(I)/G(S)/G(O)γ-10サブユニット、グアニンヌクレオチド結合タンパク質G(I)/G(S)/G(O)γ-12サブユニット、ラミンB1、ラミンB2、ラミンA/C、タンパク質ホスファターゼ1調節阻害剤サブユニット16A、ペルオキシソームファルネシル化タンパク質、Ras関連タンパク質Rab-11B、Ras関連タンパク質Rab-22A、Ras関連タンパク質Rab-7、Ras関連タンパク質Rab-8、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質2、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質3、Ras関連タンパク質Rap-2a、Ras関連タンパク質Rap-1b、トランスフォーミングタンパク質p21/H-Ras-l、トランスフォーミングタンパク質p21A、トランスフォーミングタンパク質N-Ras、Ras関連タンパク質Rab-10、Ras関連タンパク質Rab-13、Ras関連タンパク質Rab-1A、Ras関連タンパク質Rab-1B、Ras関連タンパク質Rab-25、Ras関連タンパク質Rab-27A、Ras関連タンパク質Rab-30、Ras関連タンパク質Rab-31、Ras関連タンパク質Rab-32、Ras関連タンパク質Rab-35、Ras関連タンパク質Rab-36、Ras関連タンパク質Rab-38、Ras関連タンパク質Rab-3A、Ras関連タンパク質Rab-3D、Ras関連タンパク質Rab-4A、Ras関連タンパク質Rab-5C、Ras関連タンパク質Rab-6A、トランスフォーミングタンパク質RhoA、トランスフォーミングタンパク質RhoB、トランスフォーミングタンパク質RhoC、Rho関連GTP結合タンパク質RhoD、Rho関連GTP結合タンパク質RhoG、Rho関連GTP結合タンパク質RhoH、Ras関連タンパク質R-Ras 2、およびRas関連タンパク質R-Rasからなる群より選択される細胞内癌関連タンパク質に対して特異的である、請求項10記載の方法。
【請求項２０】
CENP-F動原体タンパク質、CAAXボックスタンパク質1、DnaJホモログサブファミリーAメンバー1、DnaJホモログサブファミリーAメンバー2、グアニンヌクレオチド結合タンパク質G(I)/G(S)/G(O)γ-5サブユニット、グアニンヌクレオチド結合タンパク質G(I)/G(S)/G(O)γ-10サブユニット、グアニンヌクレオチド結合タンパク質G(I)/G(S)/G(O)γ-12サブユニット、ラミンB1、ラミンB2、ラミンA/C、タンパク質ホスファターゼ1調節阻害剤サブユニット16A、ペルオキシソームファルネシル化タンパク質、Ras関連タンパク質Rab-11B、Ras関連タンパク質Rab-22A、Ras関連タンパク質Rab-7、Ras関連タンパク質Rab-8、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質2、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質3、Ras関連タンパク質Rap-2a、Ras関連タンパク質Rap-1b、トランスフォーミングタンパク質p21/H-Ras-l、トランスフォーミングタンパク質p21A、トランスフォーミングタンパク質N-Ras、Ras関連タンパク質Rab-10、Ras関連タンパク質Rab-13、Ras関連タンパク質Rab-1A、Ras関連タンパク質Rab-1B、Ras関連タンパク質Rab-25、Ras関連タンパク質Rab-27A、Ras関連タンパク質Rab-30、Ras関連タンパク質Rab-31、Ras関連タンパク質Rab-32、Ras関連タンパク質Rab-35、Ras関連タンパク質Rab-36、Ras関連タンパク質Rab-38、Ras関連タンパク質Rab-3A、Ras関連タンパク質Rab-3D、Ras関連タンパク質Rab-4A、Ras関連タンパク質Rab-5C、Ras関連タンパク質Rab-6A、トランスフォーミングタンパク質RhoA、トランスフォーミングタンパク質RhoB、トランスフォーミングタンパク質RhoC、Rho関連GTP結合タンパク質RhoD、Rho関連GTP結合タンパク質RhoG、Rho関連GTP結合タンパク質RhoH、Ras関連タンパク質R-Ras 2、およびRas関連タンパク質R-Rasからなる群より選択される細胞内癌関連タンパク質に対して特異的である抗体を排除する、請求項10記載の方法。
【請求項２１】
毒素が放射性同位体、放射性核種、細胞毒素、または細胞毒性プロドラッグである、請求項10記載の方法。
【請求項２２】
小さな腫瘍および/または微小転移の根絶を必要とする哺乳動物において実施される、請求項17記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物がヒトである、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
（a）アポトーシス誘導療法を癌細胞に施す段階、および
（b）該細胞へ抗体を投与する段階
を含む方法であって、ここで該抗体はC35に対して特異的であり、該癌細胞内でアポトーシスが誘導された、または誘導されている時点で該抗体が該癌細胞へ結合し、それによりアポトーシスを受けている癌細胞を死滅させるように、該抗体が段階（a）の前または後の時点に投与される、癌細胞を死滅させる方法。
【請求項２５】
抗体が毒素とコンジュゲートまたは複合体化される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
C35に対して特異的な抗体が以下からなる群より選択される抗体である、請求項25記載の方法：
a）クローン1B3GによってコードされたVH領域を含む抗体、
b）クローン1B3KによってコードされたVL領域を含む抗体、
c）クローン1F2GによってコードされたVH領域を含む抗体、
d）クローン1F2KによってコードされたVL領域を含む抗体、
e）クローンH0009によってコードされたVH領域を含む抗体、
f）クローンL0010によってコードされたVL領域を含む抗体、
g）（a）のVH領域および（b）のVL領域を含む抗体、
h）（c）のVH領域および（d）のVL領域を含む抗体、
i）（e）のVH領域および（f）のVL領域を含む抗体、
j）SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域を含む抗体、
k）SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域を含む抗体、
l）SEQ ID NO：58によってコードされたVL領域を含む抗体、
m）（j）のVH領域および（l）のVL領域を含む抗体、
n）（k）のVH領域および（l）のVL領域を含む抗体、
o）SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域のCDR1またはCDR2のうちの少なくとも1つを含む抗体、
p）SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域のCDR1またはCDR2のうちの少なくとも1つを含む抗体、
q）SEQ ID NO：58によってコードされたVL領域のCDR1、CDR2、またはCDR3のうちの少なくとも1つを含む抗体、
r）（a）または（c）のVH領域を含むキメラ抗体、
s）（b）または（d）のVL領域を含むキメラ抗体、
t）（a）のVH領域および（b）のVL領域を含むキメラ抗体、
u）（c）のVH領域および（d）のVL領域を含むキメラ抗体、
v）ヒトキメラ抗体である（r）、（s）、（t）または（u）のキメラ抗体、
w）（g）または（h）の抗体の1、2、3、4、5、または6つのCDRを含むヒト化抗体、
x）（i）の抗体の1、2、3、4、5、または6つのCDRを含む抗体、
y）（a）から（x）のうちの任意の抗体によって結合されたエピトープへ結合する抗体。
【請求項２７】
抗体がSEQ ID NO：56またはSEQ ID NO：60によってコードされたVH領域を含む、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
抗体が全抗体、抗体フラグメント、およびドメイン欠失抗体からなる群より選択され、段階（b）が段階（a）の0〜6時間後、6〜12時間後、6〜24時間後、6〜36時間後、6〜48時間後、6〜72時間後、6〜96時間後、6〜120時間後、12〜24時間後、12〜36時間後、12〜48時間後、12〜72時間後、12〜96時間後、12〜120時間後、24〜36時間後、24〜48時間後、24〜72時間後、24〜96時間後、24〜120時間後、36〜48時間後、36〜72時間後、36〜96時間後、36〜120時間後、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、または120時間後に行われる、請求項24記載の方法。
【請求項２９】
抗体が全抗体であり、段階（b）が段階（a）の0〜6時間前、0〜12、0〜24、6〜12、6〜24、12〜24、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2時間前、もしくは1時間前または段階（a）と同時に行われる、請求項24記載の方法。
【請求項３０】
インビトロで実施される、請求項24記載の方法。
【請求項３１】
インビボで実施される、請求項24記載の方法。
【請求項３２】
癌の処置を必要とする哺乳動物において実施される、請求項24記載の方法。
【請求項３３】
乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、大腸癌、および黒色腫からなる群より選択されるC35関連癌に対する癌の処置を必要とする哺乳動物において実施される、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
哺乳動物がヒトである、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
毒素が放射性同位体、放射性核種、細胞毒素、または細胞毒性プロドラッグである、請求項25記載の方法。
【請求項３６】
小さな腫瘍および/または微小転移の根絶を必要とする哺乳動物において実施される、請求項32記載の方法。
【請求項３７】
哺乳動物がヒトである、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
抗体がIgG3、IgM、IgA、IgD、およびIgEからなる群より選択される免疫グロブリンアイソタイプである、請求項25記載の方法。
【請求項３９】
抗体がドメイン欠失抗体である、請求項28記載の方法。
【請求項４０】
ドメイン欠失抗体がCH2ドメイン欠失抗体である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
抗体が、Fab、F(ab’)2、scFV、ミニボディ（minibody）、ダイアボディ（diabody）、トリアボディ（triabody）、およびテトラボディ（tetrabody）からなる群より選択される抗体フラグメントである、請求項28記載の方法。
【請求項４２】
細胞へ抗体を投与する段階を含む癌細胞を死滅させる方法であって、該抗体がC35に対して特異的であり、該抗体が毒素とコンジュゲートまたは複合体化される方法。
【請求項４３】
毒素が放射性同位体、放射性核種、細胞毒素、または細胞毒性プロドラッグである、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
抗体が以下からなる群より選択される、請求項42記載の方法：
a）クローン1B3GによってコードされたVH領域を含む抗体、
b）クローン1B3KによってコードされたVL領域を含む抗体、
c）クローン1F2GによってコードされたVH領域を含む抗体、
d）クローン1F2KによってコードされたVL領域を含む抗体、
e）クローンH0009によってコードされたVH領域を含む抗体、
f）クローンL0010によってコードされたVL領域を含む抗体、
g）（a）のVH領域および（b）のVL領域を含む抗体、
h）（c）のVH領域および（d）のVL領域を含む抗体、
i）（e）のVH領域および（f）のVL領域を含む抗体、
j）SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域を含む抗体、
k）SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域を含む抗体、
l）SEQ ID NO：58によってコードされたVL領域を含む抗体、
m）（j）のVH領域および（l）のVL領域を含む抗体、
n）（k）のVH領域および（l）のVL領域を含む抗体、
o）SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域のCDR1またはCDR2のうちの少なくとも1つを含む抗体、
p）SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域のCDR1またはCDR2のうちの少なくとも1つを含む抗体、
q）SEQ ID NO：58によってコードされたVL領域のCDR1、CDR2、またはCDR3のうちの少なくとも1つを含む抗体、
r）（a）または（c）のVH領域を含むキメラ抗体、
s）（b）または（d）のVL領域を含むキメラ抗体、
t）（a）のVH領域および（b）のVL領域を含むキメラ抗体、
u）（c）のVH領域および（d）のVL領域を含むキメラ抗体、
v）ヒトキメラ抗体である（r）、（s）、（t）または（u）のキメラ抗体、
w）（g）または（h）の抗体の1、2、3、4、5、または6つのCDRを含むヒト化抗体、
x）（i）の抗体の1、2、3、4、5、または6つのCDRを含む抗体、
y）（a）から（x）のうちの任意の抗体によって結合されたエピトープへ結合する抗体。
【請求項４５】
乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、大腸癌、および黒色腫からなる群より選択されるC35関連癌に対する癌の処置を必要とする哺乳動物において実施される、請求項42記載の方法。
【請求項４６】
哺乳動物がヒトである、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
抗体がIgG3、IgM、IgA、IgD、およびIgEからなる群より選択される免疫グロブリンアイソタイプである、請求項42記載の方法。
【請求項４８】
抗体がドメイン欠失抗体である、請求項42記載の方法。
【請求項４９】
ドメイン欠失抗体がCH2ドメイン欠失抗体である、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
抗体が、Fab、F(ab’)2、scFV、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディからなる群より選択される抗体フラグメントである、請求項42記載の方法。
【請求項１】
C35に対して特異的な単離された抗体であって、以下からなる群より選択される抗体：
a）クローン1B3GによってコードされたVH領域を含む抗体、
b）クローン1B3KによってコードされたVL領域を含む抗体、
c）クローン1F2GによってコードされたVH領域を含む抗体、
d）クローン1F2KによってコードされたVL領域を含む抗体、
e）クローンH0009によってコードされたVH領域を含む抗体、
f）クローンL0010によってコードされたVL領域を含む抗体、
g）（a）のVH領域および（b）のVL領域を含む抗体、
h）（c）のVH領域および（d）のVL領域を含む抗体、
i）（e）のVH領域および（f）のVL領域を含む抗体、
j）SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域を含む抗体、
k）SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域を含む抗体、
l）SEQ ID NO：58によってコードされたVL領域を含む抗体、
m）（j）のVH領域および（l）のVL領域を含む抗体、
n）（k）のVH領域および（l）のVL領域を含む抗体、
o）SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域のCDR1またはCDR2のうちの少なくとも1つを含む抗体、
p）SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域のCDR1またはCDR2のうちの少なくとも1つを含む抗体、
q）SEQ ID NO：58によってコードされたVL領域のCDR1、CDR2、またはCDR3のうちの少なくとも1つを含む抗体、
r）（a）または（c）のVH領域を含むキメラ抗体、
s）（b）または（d）のVL領域を含むキメラ抗体、
t）（a）のVH領域および（b）のVL領域を含むキメラ抗体、
u）（c）のVH領域および（d）のVL領域を含むキメラ抗体、
v）ヒトキメラ抗体である（r）、（s）、（t）または（u）のキメラ抗体、
w）（g）または（h）の抗体の1、2、3、4、5、または6つのCDRを含むヒト化抗体、
x）（i）の抗体の1、2、3、4、5、または6つのCDRを含む抗体、
y）（a）から（x）のうちの任意の抗体によって結合されたエピトープへ結合する抗体。
【請求項２】
SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域を含む抗体である、請求項1記載の単離された抗体。
【請求項３】
SEQ ID NO：58のVL領域をさらに含む、請求項2記載の単離された抗体。
【請求項４】
SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域を含む抗体である、請求項1記載の単離された抗体。
【請求項５】
SEQ ID NO：58のVL領域をさらに含む、請求項4記載の単離された抗体。
【請求項６】
請求項1記載の抗体のうちの任意の1つをコードするポリヌクレオチド。
【請求項７】
請求項6記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項８】
請求項7記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項９】
請求項1記載の抗体のうちの任意の1つ、および薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１０】
（a）アポトーシス誘導療法を癌細胞に施す段階、および
（b）細胞内癌関連タンパク質がC35ではないという条件で該細胞へ細胞内癌関連タンパク質に対して特異的な抗体を投与する段階
を含む方法であって、ここで該タンパク質がアポトーシスを受けている細胞内で細胞表面上に露出されるようになり、該抗体が毒素とコンジュゲートまたは複合体化され、ならびに該癌細胞内でアポトーシスが誘導された、または誘導されている時点で該抗体が該癌細胞に結合して、それによりアポトーシスを受けている癌細胞および/または周囲癌細胞を死滅させるように、該抗体が段階（a）の前または後の時点に投与される、癌細胞を死滅させる方法。
【請求項１１】
段階（a）の前に、タンパク質がアポトーシスを受けている細胞内の細胞表面上に露出するようになる細胞内タンパク質であるかどうかを決定する段階を含む、請求項10記載の方法。
【請求項１２】
抗体が全抗体（whole antibody）、抗体フラグメント、およびドメイン欠失抗体からなる群より選択され、段階（b）が段階（a）の0〜6時間後、6〜12時間後、6〜24時間後、6〜36時間後、6〜48時間後、6〜72時間後、6〜96時間後、6〜120時間後、12〜24時間後、12〜36時間後、12〜48時間後、12〜72時間後、12〜96時間後、12〜120時間後、24〜36時間後、24〜48時間後、24〜72時間後、24〜96時間後、24〜120時間後、36〜48時間後、36〜72時間後、36〜96時間後、36〜120時間後、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、または120時間後に行われる、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
抗体が全抗体であり、段階（b）が段階（a）の0〜6時間前、0〜12、0〜24、6〜12、6〜24、12〜24、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2時間前もしくは1時間前または段階（a）と同時に行われる、請求項10記載の方法。
【請求項１４】
細胞内癌関連抗原がプレニル化タンパク質である、請求項10記載の方法。
【請求項１５】
インビトロで実施される、請求項10記載の方法。
【請求項１６】
インビボで実施される、請求項10記載の方法。
【請求項１７】
癌の処置を必要とする哺乳動物において実施される、請求項10記載の方法。
【請求項１８】
哺乳動物がヒトである、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
抗体が、CENP-F動原体タンパク質、CAAXボックスタンパク質1、DnaJホモログサブファミリーAメンバー1、DnaJホモログサブファミリーAメンバー2、グアニンヌクレオチド結合タンパク質G(I)/G(S)/G(O)γ-5サブユニット、グアニンヌクレオチド結合タンパク質G(I)/G(S)/G(O)γ-10サブユニット、グアニンヌクレオチド結合タンパク質G(I)/G(S)/G(O)γ-12サブユニット、ラミンB1、ラミンB2、ラミンA/C、タンパク質ホスファターゼ1調節阻害剤サブユニット16A、ペルオキシソームファルネシル化タンパク質、Ras関連タンパク質Rab-11B、Ras関連タンパク質Rab-22A、Ras関連タンパク質Rab-7、Ras関連タンパク質Rab-8、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質2、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質3、Ras関連タンパク質Rap-2a、Ras関連タンパク質Rap-1b、トランスフォーミングタンパク質p21/H-Ras-l、トランスフォーミングタンパク質p21A、トランスフォーミングタンパク質N-Ras、Ras関連タンパク質Rab-10、Ras関連タンパク質Rab-13、Ras関連タンパク質Rab-1A、Ras関連タンパク質Rab-1B、Ras関連タンパク質Rab-25、Ras関連タンパク質Rab-27A、Ras関連タンパク質Rab-30、Ras関連タンパク質Rab-31、Ras関連タンパク質Rab-32、Ras関連タンパク質Rab-35、Ras関連タンパク質Rab-36、Ras関連タンパク質Rab-38、Ras関連タンパク質Rab-3A、Ras関連タンパク質Rab-3D、Ras関連タンパク質Rab-4A、Ras関連タンパク質Rab-5C、Ras関連タンパク質Rab-6A、トランスフォーミングタンパク質RhoA、トランスフォーミングタンパク質RhoB、トランスフォーミングタンパク質RhoC、Rho関連GTP結合タンパク質RhoD、Rho関連GTP結合タンパク質RhoG、Rho関連GTP結合タンパク質RhoH、Ras関連タンパク質R-Ras 2、およびRas関連タンパク質R-Rasからなる群より選択される細胞内癌関連タンパク質に対して特異的である、請求項10記載の方法。
【請求項２０】
CENP-F動原体タンパク質、CAAXボックスタンパク質1、DnaJホモログサブファミリーAメンバー1、DnaJホモログサブファミリーAメンバー2、グアニンヌクレオチド結合タンパク質G(I)/G(S)/G(O)γ-5サブユニット、グアニンヌクレオチド結合タンパク質G(I)/G(S)/G(O)γ-10サブユニット、グアニンヌクレオチド結合タンパク質G(I)/G(S)/G(O)γ-12サブユニット、ラミンB1、ラミンB2、ラミンA/C、タンパク質ホスファターゼ1調節阻害剤サブユニット16A、ペルオキシソームファルネシル化タンパク質、Ras関連タンパク質Rab-11B、Ras関連タンパク質Rab-22A、Ras関連タンパク質Rab-7、Ras関連タンパク質Rab-8、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質1、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質2、Ras関連C3ボツリヌス毒素基質3、Ras関連タンパク質Rap-2a、Ras関連タンパク質Rap-1b、トランスフォーミングタンパク質p21/H-Ras-l、トランスフォーミングタンパク質p21A、トランスフォーミングタンパク質N-Ras、Ras関連タンパク質Rab-10、Ras関連タンパク質Rab-13、Ras関連タンパク質Rab-1A、Ras関連タンパク質Rab-1B、Ras関連タンパク質Rab-25、Ras関連タンパク質Rab-27A、Ras関連タンパク質Rab-30、Ras関連タンパク質Rab-31、Ras関連タンパク質Rab-32、Ras関連タンパク質Rab-35、Ras関連タンパク質Rab-36、Ras関連タンパク質Rab-38、Ras関連タンパク質Rab-3A、Ras関連タンパク質Rab-3D、Ras関連タンパク質Rab-4A、Ras関連タンパク質Rab-5C、Ras関連タンパク質Rab-6A、トランスフォーミングタンパク質RhoA、トランスフォーミングタンパク質RhoB、トランスフォーミングタンパク質RhoC、Rho関連GTP結合タンパク質RhoD、Rho関連GTP結合タンパク質RhoG、Rho関連GTP結合タンパク質RhoH、Ras関連タンパク質R-Ras 2、およびRas関連タンパク質R-Rasからなる群より選択される細胞内癌関連タンパク質に対して特異的である抗体を排除する、請求項10記載の方法。
【請求項２１】
毒素が放射性同位体、放射性核種、細胞毒素、または細胞毒性プロドラッグである、請求項10記載の方法。
【請求項２２】
小さな腫瘍および/または微小転移の根絶を必要とする哺乳動物において実施される、請求項17記載の方法。
【請求項２３】
哺乳動物がヒトである、請求項22記載の方法。
【請求項２４】
（a）アポトーシス誘導療法を癌細胞に施す段階、および
（b）該細胞へ抗体を投与する段階
を含む方法であって、ここで該抗体はC35に対して特異的であり、該癌細胞内でアポトーシスが誘導された、または誘導されている時点で該抗体が該癌細胞へ結合し、それによりアポトーシスを受けている癌細胞を死滅させるように、該抗体が段階（a）の前または後の時点に投与される、癌細胞を死滅させる方法。
【請求項２５】
抗体が毒素とコンジュゲートまたは複合体化される、請求項24記載の方法。
【請求項２６】
C35に対して特異的な抗体が以下からなる群より選択される抗体である、請求項25記載の方法：
a）クローン1B3GによってコードされたVH領域を含む抗体、
b）クローン1B3KによってコードされたVL領域を含む抗体、
c）クローン1F2GによってコードされたVH領域を含む抗体、
d）クローン1F2KによってコードされたVL領域を含む抗体、
e）クローンH0009によってコードされたVH領域を含む抗体、
f）クローンL0010によってコードされたVL領域を含む抗体、
g）（a）のVH領域および（b）のVL領域を含む抗体、
h）（c）のVH領域および（d）のVL領域を含む抗体、
i）（e）のVH領域および（f）のVL領域を含む抗体、
j）SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域を含む抗体、
k）SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域を含む抗体、
l）SEQ ID NO：58によってコードされたVL領域を含む抗体、
m）（j）のVH領域および（l）のVL領域を含む抗体、
n）（k）のVH領域および（l）のVL領域を含む抗体、
o）SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域のCDR1またはCDR2のうちの少なくとも1つを含む抗体、
p）SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域のCDR1またはCDR2のうちの少なくとも1つを含む抗体、
q）SEQ ID NO：58によってコードされたVL領域のCDR1、CDR2、またはCDR3のうちの少なくとも1つを含む抗体、
r）（a）または（c）のVH領域を含むキメラ抗体、
s）（b）または（d）のVL領域を含むキメラ抗体、
t）（a）のVH領域および（b）のVL領域を含むキメラ抗体、
u）（c）のVH領域および（d）のVL領域を含むキメラ抗体、
v）ヒトキメラ抗体である（r）、（s）、（t）または（u）のキメラ抗体、
w）（g）または（h）の抗体の1、2、3、4、5、または6つのCDRを含むヒト化抗体、
x）（i）の抗体の1、2、3、4、5、または6つのCDRを含む抗体、
y）（a）から（x）のうちの任意の抗体によって結合されたエピトープへ結合する抗体。
【請求項２７】
抗体がSEQ ID NO：56またはSEQ ID NO：60によってコードされたVH領域を含む、請求項26記載の方法。
【請求項２８】
抗体が全抗体、抗体フラグメント、およびドメイン欠失抗体からなる群より選択され、段階（b）が段階（a）の0〜6時間後、6〜12時間後、6〜24時間後、6〜36時間後、6〜48時間後、6〜72時間後、6〜96時間後、6〜120時間後、12〜24時間後、12〜36時間後、12〜48時間後、12〜72時間後、12〜96時間後、12〜120時間後、24〜36時間後、24〜48時間後、24〜72時間後、24〜96時間後、24〜120時間後、36〜48時間後、36〜72時間後、36〜96時間後、36〜120時間後、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、または120時間後に行われる、請求項24記載の方法。
【請求項２９】
抗体が全抗体であり、段階（b）が段階（a）の0〜6時間前、0〜12、0〜24、6〜12、6〜24、12〜24、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、10、9、8、7、6、5、4、3、2時間前、もしくは1時間前または段階（a）と同時に行われる、請求項24記載の方法。
【請求項３０】
インビトロで実施される、請求項24記載の方法。
【請求項３１】
インビボで実施される、請求項24記載の方法。
【請求項３２】
癌の処置を必要とする哺乳動物において実施される、請求項24記載の方法。
【請求項３３】
乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、大腸癌、および黒色腫からなる群より選択されるC35関連癌に対する癌の処置を必要とする哺乳動物において実施される、請求項32記載の方法。
【請求項３４】
哺乳動物がヒトである、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
毒素が放射性同位体、放射性核種、細胞毒素、または細胞毒性プロドラッグである、請求項25記載の方法。
【請求項３６】
小さな腫瘍および/または微小転移の根絶を必要とする哺乳動物において実施される、請求項32記載の方法。
【請求項３７】
哺乳動物がヒトである、請求項36記載の方法。
【請求項３８】
抗体がIgG3、IgM、IgA、IgD、およびIgEからなる群より選択される免疫グロブリンアイソタイプである、請求項25記載の方法。
【請求項３９】
抗体がドメイン欠失抗体である、請求項28記載の方法。
【請求項４０】
ドメイン欠失抗体がCH2ドメイン欠失抗体である、請求項39記載の方法。
【請求項４１】
抗体が、Fab、F(ab’)2、scFV、ミニボディ（minibody）、ダイアボディ（diabody）、トリアボディ（triabody）、およびテトラボディ（tetrabody）からなる群より選択される抗体フラグメントである、請求項28記載の方法。
【請求項４２】
細胞へ抗体を投与する段階を含む癌細胞を死滅させる方法であって、該抗体がC35に対して特異的であり、該抗体が毒素とコンジュゲートまたは複合体化される方法。
【請求項４３】
毒素が放射性同位体、放射性核種、細胞毒素、または細胞毒性プロドラッグである、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
抗体が以下からなる群より選択される、請求項42記載の方法：
a）クローン1B3GによってコードされたVH領域を含む抗体、
b）クローン1B3KによってコードされたVL領域を含む抗体、
c）クローン1F2GによってコードされたVH領域を含む抗体、
d）クローン1F2KによってコードされたVL領域を含む抗体、
e）クローンH0009によってコードされたVH領域を含む抗体、
f）クローンL0010によってコードされたVL領域を含む抗体、
g）（a）のVH領域および（b）のVL領域を含む抗体、
h）（c）のVH領域および（d）のVL領域を含む抗体、
i）（e）のVH領域および（f）のVL領域を含む抗体、
j）SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域を含む抗体、
k）SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域を含む抗体、
l）SEQ ID NO：58によってコードされたVL領域を含む抗体、
m）（j）のVH領域および（l）のVL領域を含む抗体、
n）（k）のVH領域および（l）のVL領域を含む抗体、
o）SEQ ID NO：56によってコードされたVH領域のCDR1またはCDR2のうちの少なくとも1つを含む抗体、
p）SEQ ID NO：60によってコードされたVH領域のCDR1またはCDR2のうちの少なくとも1つを含む抗体、
q）SEQ ID NO：58によってコードされたVL領域のCDR1、CDR2、またはCDR3のうちの少なくとも1つを含む抗体、
r）（a）または（c）のVH領域を含むキメラ抗体、
s）（b）または（d）のVL領域を含むキメラ抗体、
t）（a）のVH領域および（b）のVL領域を含むキメラ抗体、
u）（c）のVH領域および（d）のVL領域を含むキメラ抗体、
v）ヒトキメラ抗体である（r）、（s）、（t）または（u）のキメラ抗体、
w）（g）または（h）の抗体の1、2、3、4、5、または6つのCDRを含むヒト化抗体、
x）（i）の抗体の1、2、3、4、5、または6つのCDRを含む抗体、
y）（a）から（x）のうちの任意の抗体によって結合されたエピトープへ結合する抗体。
【請求項４５】
乳癌、卵巣癌、膀胱癌、肺癌、前立腺癌、膵臓癌、大腸癌、および黒色腫からなる群より選択されるC35関連癌に対する癌の処置を必要とする哺乳動物において実施される、請求項42記載の方法。
【請求項４６】
哺乳動物がヒトである、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
抗体がIgG3、IgM、IgA、IgD、およびIgEからなる群より選択される免疫グロブリンアイソタイプである、請求項42記載の方法。
【請求項４８】
抗体がドメイン欠失抗体である、請求項42記載の方法。
【請求項４９】
ドメイン欠失抗体がCH2ドメイン欠失抗体である、請求項48記載の方法。
【請求項５０】
抗体が、Fab、F(ab’)2、scFV、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、およびテトラボディからなる群より選択される抗体フラグメントである、請求項42記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００７−５１５１６５（Ｐ２００７−５１５１６５Ａ）
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４２８０２（Ｐ２００６−５４２８０２）
【出願日】平成１６年１２月６日（２００４．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４０５７３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５５９３６
【国際公開日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【出願人】（５０４４５５１４８）バクシネックス インコーポレーティッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月６日（２００４．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４０５７３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５５９３６
【国際公開日】平成１７年６月２３日（２００５．６．２３）
【出願人】（５０４４５５１４８）バクシネックス インコーポレーティッド (4)
【Ｆターム（参考）】
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