ペプチド、その組成物、および脂質異常症、心血管疾患、内皮機能不全、大血管障害、または微小血管障害を治療または予防するための方法が提供される。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式Ｉを有する２２〜２９残基のペプチド
Ｒ^１−Ｙ^１−Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−Ｘ^５−Ｘ^６−Ｘ^７−Ｘ^８−Ｘ^９−Ｘ^１０−Ｘ^１１−Ｘ^１２−Ｘ^１３−Ｘ^１４−Ｘ^１５−Ｘ^１６−Ｘ^１７−Ｘ^１８−Ｘ^１９−Ｘ^２０−Ｘ^２１−Ｘ^２２−Ｘ^２３−Ｙ^２−Ｒ^２
式Ｉ
またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｘ^１は、存在しないか、または塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、もしくは塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^２は、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、または塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^３は、脂肪族アキラルアミノ酸残基、脂肪族Ｄ−アミノ酸残基、または脂肪族Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^４は、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、または塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^５は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、Ｄ−Ａｓｎ、または塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、もしくは塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^６は、塩基性アキラルアミノ酸残基、塩基性Ｄ−アミノ酸残基、または塩基性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^７は、疎水性アキラルアミノ酸残基、疎水性Ｄ−アミノ酸残基、または疎水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^８は、疎水性アキラルアミノ酸残基、疎水性Ｄ−アミノ酸残基、または疎水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^９は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性Ｄ−アミノ酸残基、または親水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｎａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｎａｌであり、
Ｘ^１１は、Ｇｌｙまたは脂肪族アキラルアミノ酸残基、脂肪族Ｄ−アミノ酸残基、もしくは脂肪族Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^１２は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性Ｄ−アミノ酸残基、または親水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^１３は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性Ｄ−アミノ酸残基、または親水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ^１５は、Ｌｅｕ、Ｇｌｙ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ^１６は、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性Ｄ−アミノ酸残基、または酸性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^１７は、親水性アキラルアミノ酸残基、親水性Ｄ−アミノ酸残基、または親水性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ^１９は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ^２０は、酸性アキラルアミノ酸残基、酸性Ｄ−アミノ酸残基、または酸性Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ^２２は、脂肪族アキラルアミノ酸残基、脂肪族Ｄ−アミノ酸残基、または脂肪族Ｌ−アミノ酸残基であり、
Ｘ^２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ^１は、存在しないか、または１〜７個のアミノ酸残基の配列であり、ここで、配列の各残基は、独立して、アキラル、Ｄ−、またはＬ−アミノ酸残基であり、
Ｙ^２は、存在しないか、または１〜７個のアミノ酸残基の配列であり、ここで、配列の各残基は、独立して、アキラル、Ｄ−、またはＬ−アミノ酸残基であり、
Ｒ^１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ^２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、（ａ）末端アミノ酸残基および末端アミノ酸残基に直接に隣接する残基以外のすべてのアミノ酸残基は、アキラルもしくはＬ−アミノ酸残基であり、または（ｂ）末端アミノ酸残基および末端アミノ酸残基に直接に隣接する残基以外のすべてのアミノ酸残基は、アキラルまたはＤ−アミノ酸残基である）。
【請求項２】
以下の式ＩＩを有する１５〜２２残基のペプチド
Ｒ^１−Ｙ^１−Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−Ｘ^５−Ｘ^６−Ｘ^７−Ｘ^８−Ｘ^９−Ｘ^１０−Ｘ^１１−Ｘ^１２−Ｘ^１３−Ｘ^１４−Ｘ^１５−Ｘ^１６−Ｘ^１７−Ｘ^１８−Ｙ^２−Ｒ^２、
式ＩＩ
またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｘ^１は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ^２は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ^３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ^４は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ^５は、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−塩基性アミノ酸アミノ酸残基であり、
Ｘ^６は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ−Ｔｒｐ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ^７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ^８は、Ａｓｎ、Ｄ−Ａｓｎ、またはアキラル、Ｄ−、もしくはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ^９は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ^１０は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ^１１は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ^１２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ^１３は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ^１４は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ^１５は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ^１６は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ^１７は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ^１８は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ^１は、存在しないか、または１〜４個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ^２は、存在せず、
Ｒ^１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ^２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、残基Ｘ^１〜Ｘ^１７のうちの０〜３個は、存在せず、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【請求項３】
以下の式ＩＩＩを有する２２〜２９残基のペプチド
Ｒ^１−Ｙ^１−Ｘ^１−Ｘ^２−Ｘ^３−Ｘ^４−Ｘ^５−Ｘ^６−Ｘ^７−Ｘ^８−Ｘ^９−Ｘ^１０−Ｘ^１１−Ｘ^１２−Ｘ^１３−Ｘ^１４−Ｘ^１５−Ｘ^１６−Ｘ^１７−Ｘ^１８−Ｘ^１９−Ｘ^２０−Ｘ^２１−Ｘ^２２−Ｘ^２３−Ｙ^２−Ｒ^２
式ＩＩＩ
またはその薬学的に許容できる塩
（式中、
Ｘ^１は、存在しないか、またはアキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ^２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ^３は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ^４は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ^５は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−塩基性アミノ酸残基であり、
Ｘ^６は、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｄ−Ｇｌｎ、またはＤ−Ａｓｎであり、
Ｘ^７は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ^８は、ＡｌａまたはＤ−Ａｌａであり、
Ｘ^９は、ＡｓｐまたはＤ−Ａｓｐであり、
Ｘ^１０は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ^１１は、Ｇｌｙ、Ｌｅｕ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ^１２は、ＡｒｇまたはＤ−Ａｒｇであり、
Ｘ^１３は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−酸性アミノ酸残基であり、
Ｘ^１４は、Ｌｅｕ、Ｔｒｐ、Ｇｌｙ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｔｒｐであり、
Ｘ^１５は、ＬｅｕまたはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ^１６は、ＧｌｎまたはＤ−Ｇｌｎであり、
Ｘ^１７は、Ｇｌｕ、Ｌｅｕ、Ｄ−Ｇｌｕ、またはＤ−Ｌｅｕであり、
Ｘ^１８は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ^１９は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ^２０は、ＧｌｕまたはＤ−Ｇｌｕであり、
Ｘ^２１は、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｄ−Ｌｅｕ、またはＤ−Ｐｈｅであり、
Ｘ^２２は、アキラル、Ｄ−、またはＬ−脂肪族アミノ酸残基であり、
Ｘ^２３は、Ｉｎｐ、Ｎｉｐ、ａｚＰｒｏ、Ｐｉｐ、ａｚＰｉｐ、Ｄ−Ｎｉｐ、またはＤ−Ｐｉｐであり、
Ｙ^１は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｙ^２は、存在しないか、または１〜７個の残基を有するアミノ酸配列であり、
Ｒ^１は、Ｈまたはアミノ保護基であり、
Ｒ^２は、ＯＨまたはカルボキシル保護基であり、
ここで、
ａ）各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、
ｂ）各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基であり、
ｃ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＤ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｌ−アミノ酸残基であり、または
ｄ）各キラル末端アミノ酸残基およびそれに直接隣接する各キラルアミノ酸残基の１つもしくは複数がＬ−アミノ酸残基であるという点を除いて、各キラルアミノ酸残基は、Ｄ−アミノ酸残基である）。
【請求項４】
有効量の請求項１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項５】
有効量の請求項２に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項６】
有効量の請求項３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩および薬学的に許容できる担体またはビヒクルを含む組成物。
【請求項７】
有効量の請求項１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、脂質異常症を治療または予防するための方法。
【請求項８】
有効量の請求項２に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、脂質異常症を治療または予防するための方法。
【請求項９】
有効量の請求項３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、脂質異常症を治療または予防するための方法。
【請求項１０】
有効量の請求項１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、心血管疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１１】
有効量の請求項２に記載のペプチドまたは薬学的に許容できる前記ペプチドの塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、心血管疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１２】
有効量の請求項３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、心血管疾患を治療または予防するための方法。
【請求項１３】
有効量の請求項１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、内皮機能不全を治療または予防するための方法。
【請求項１４】
有効量の請求項２に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、内皮機能不全を治療または予防するための方法。
【請求項１５】
有効量の請求項３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、内皮機能不全を治療または予防するための方法。
【請求項１６】
有効量の請求項１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、大血管障害を治療または予防するための方法。
【請求項１７】
有効量の請求項２に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、大血管障害を治療または予防するための方法。
【請求項１８】
有効量の請求項３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、大血管障害を治療または予防するための方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、微小血管障害を治療または予防するための方法。
【請求項２０】
有効量の請求項２に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、微小血管障害を治療または予防するための方法。
【請求項２１】
有効量の請求項３に記載のペプチドまたは前記ペプチドの薬学的に許容できる塩を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、微小血管障害を治療または予防するための方法。

【図２】

【図３Ａ】

【図３Ｂ】

【図３Ｃ】

【図３Ｄ】

【図４Ａ】

【図４Ｂ】

【図５】

【図６】

【図７】

【図８】

【図９】

【図１０Ａ−Ｃ】

【図１１Ａ−Ｆ】

【図１２】

【図１３】

【図１４Ａ−Ｂ】

【図１５】

【図１６】

【図１７】

【図１８】

【図１９】

【図２０Ａ−Ｂ】

【図２１Ａ−Ｂ】

【公表番号】特表２０１２−５１８００６（Ｐ２０１２−５１８００６Ａ）
【公表日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５０２７１（Ｐ２０１１−５５０２７１）
【出願日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２４０９６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９３９１８
【国際公開日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【出願人】（５１１１９６７２２）セレニス　セラピューティクス　エスエー (1)
【Ｆターム（参考）】