アルテミシニンのアーテスニックアシドへの単一ポット転換
【課題】アルテミシニンのアーテスニックアシドへの転換のための、単一ポットプロセスを提供すること。
【解決手段】本発明は、室温での還元とそれに続く還元された生成物のエステル化を含む、アルテミシニンからのアーテスニックアシドの調製のための単一ポットプロセスを提供する。
【解決手段】本発明は、室温での還元とそれに続く還元された生成物のエステル化を含む、アルテミシニンからのアーテスニックアシドの調製のための単一ポットプロセスを提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルテミシニンからアーテスニックアシド（artesunic acid）を調製するための単一ポットプロセスに関する。アーテスニックアシドは、ジヒドロアルテミニシニンの１０α−ヘミスクシネートエステルである。アーテスニックアシドおよびアーテスネートは、それぞれジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートおよびそのナトリウム塩の慣用名である。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、原虫寄生体、特に、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）によって引き起こされる。マラリアの予防および治療用の市販薬の範囲は限られており、薬剤抵抗性の問題がある。アルテミシニンおよびその誘導体：アーテメーターおよびアーテエーター（油溶性）、アーテリネートおよびアーテスネート（水溶性）は、クソニンジン（Artemisia ammua）に由来する抗マラリア化合物の類であり、現在その有望視されている活性を提供中であり、合併症のない／重症および合併症のある／大脳および多薬剤耐性マラリアの治療に使用されている。出版物に記述された、これらの化合物の化学および抗原虫活性作用は、引用参考文献としてリストされている。
【０００３】
水不溶性のアーテスニックアシドは、通常、錠剤の形状で経口的に、または坐剤の形状で経直腸的投与されるが、水溶性のアーテスネートは静脈内に投与される。
【０００４】
アーテスニックアシドは、ジヒドロアルテミシニンの多くの他のＣ１０−エステルおよびＣ１０−エーテル誘導体とともに、中国の科学者により、１９７９年の終わりから１９８０年の初頭にかけて初めて調製された。シャオフォン（Shaofeng）ら、「Ｈラベリング・オブ・ＱＨＳ・デリバティブズ（H Labeling of QHS Derivatives）」、（Bull. Chin. Materia Medica）１９８１年、第６巻、第４号、ｐ．２５−２７、および、リ（Li）ら、Synthesis of Ethers. Carboxylic esters and carbonates of Dihydroartemisinin、（Acta Pharm. Sin）１９８１年、第１６巻、第６号、ｐ．４２９−３９は、ピリジン中での無水コハク酸を用いたジヒドロアルテミシニンのアシル化によるアーテスニックアシドの調製を記述している。上記の出版物は種々のジヒドロアルテミシニンＣ１０−エステルの調製のための一般的な方法を記述しており、またジヒドロアルテミシニンおよび無水コハクをピリジン中で３０℃において２４時間加熱することにより、アーテスニックアシドを６０％の収率で調製するプロセスを提供している。
【０００５】
イン（Ying）らは、the Synthesis of some carboxylic esters and carbonates of Dihydroartemisinin by using ４-(N,N-Dimethylamino)pyrijine as an active acylation catalyst、（Acta Chim Sinica） ９８２年、第４０巻、第６合、ｐ．５５７−５６１は、ジヒドロアルテミシニンのアシル化の改良版を提案した。前記出版物は、ジヒドロアルテミシニン−１０−バレレートの調製を利用して、前述のプロセスを詳細に記述した。このプロセスでは、ジヒドロアルテミシニンは１，２−ジクロロエタン中に溶解され、無水吉草酸、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、およびトリエチルアミンで処理され、混合物はジヒドロアルテミシニンが使い果たされるまで室温で撹拌された。反応混合物は次いで希塩酸で酸性化され、水相が分離された。有機相を洗浄および乾燥し、溶媒を蒸留した後に得られた油性の残渣は、シリカゲル上での石油エーテル６０〜８０℃／酢酸エチル（１０：１）を溶出剤として用いたクロマトグラフィーにより精製された。無水コハク酸および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを用いたジヒドロアルテミシニンからのアーテスニックアシドの調製のためのこのプロセスの使用は、５時間で６５％の収率でアーテスニックアシドを生じた。
【０００６】
オグニャノフ（Ognyanov）らに対し１９９７年８月５日に付与された「Process for preparation of Dihydroartemisinin Hemisuccinate (artemsumic acid)」という名称の米国特許第５，６５４，４４６号は、トリアルキルアミンおよびそれらの混合物の存在下に、低沸点、中性、水混和性、不活性の有機溶媒または溶媒混合物中で、２０〜６０℃において０．５時間の、無水コハク酸によるジヒドロアルテミシニンのアシル化によりＣ１０α−アーテスニックアシドを調製するための、および次にｐＨ５〜８においてアーテスニックアシドが直接に、９１．８〜９７．２％の収率で単離されるプロセスを教示している。
【０００７】
上記の方法は、本発明の方法に比較して、高コストで時間がかかるという、いくつかの不都合があり、上記のすべての参考法は、アルテミシニンをジヒドロアルテミシニンの１０−エステルに転換するために二つの別々の段階、すなわち（ａ）第一のポットにおけるアルテミシニンのジヒドロアルテミシニンへの還元とそれに続くジヒドロアルテミシニンの単離および、（ｂ）第二のポットにおけるジヒドロアルテミシニンの、別のエステルへのエステル化、を必要とすることが注目されるべきである。
【０００８】
さらに、これらのプロセスにおいて使用される溶媒、ピリジンまたは１，２ジクロロエタン、および触媒、４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンは、衛生基準によって容認されていない。それゆえ、上記の不都合を克服する一段階のプロセスを提供することが必要である。
【０００９】
本件は、記述されたプロセスを室温で使用しての、アルテミシニンを（前文に引用されたようなジヒドロアルテミシニンよりもむしろ）直接用いた単一ポット転換であることにより、引用された先行技術のプロセスの欠陥を克服することが可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の主要な目的は、アルテミシニンのアーテスニックアシドへの転換のための、単一ポットプロセスを提供することである。
【００１１】
本発明のもう一つの目的は、アーテスニックアシドを得るためのアルテミシニンの還元およびエステル化が単一ポットで行なわれるプロセスを提供することである。
【００１２】
したがって、本発明のさらにもう一つの目的は、アルテミシニンのアーテスニックアシドへの転換が室温で行なわれるプロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって本発明は、室温での還元とそれに続く還元された生成物のエステル化を含む、アルテミシニンからのアーテスニックアシドの調製のための単一ポットプロセスを提供する。
【００１４】
本発明は、アルテミシニンからアーテスニックアシドを調製するための単一ポットプロセスを提供し、前記プロセスは：
（ａ）アルテミシニンを、２０〜３５℃の範囲の温度において溶媒中に溶解して溶液を得ること、前記溶液に触媒を添加すること；
（ｂ）段階（ａ）の溶液に還元剤を添加すること、混合物を２０〜３５℃の間の範囲の温度において、約０．５時間〜４時間撹拌し、還元された生成物、ジヒドロアルテミシニンを得ること；
（ｃ）段階（ｂ）の混合物に対し、２０〜３５℃の間の範囲の温度において、無水コハク酸および塩基を添加すること。
（ｄ）段階（ｃ）の混合物を、２０〜３５℃の間の範囲の温度において、１時間から３時間の期間撹拌すること、
（ｅ）段階（ｄ）の混合物に冷水を添加すること、溶液のｐＨを５〜７の間に調整すること、ｐＨ５〜７の溶液を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物で抽出すること、有機層を分離すること；
（ｆ）段階（ｅ）の有機層を水で洗浄すること、洗浄された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥すること、濾過すること、有機層を蒸発させて残渣を得ること、および
（ｇ）段階（ｆ）の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋なアーテスニックアシドを得ることを含む。
【発明の効果】
【００１５】
１．単一ポットで行なわれる２ポット反応：アルテミシニンのジヒドロアルテミシニンへの還元、およびジヒドロアルテミシニンのアーテスニックアシドへのエステル化は、ジヒドロアルテミシニンの単離のプロセス（が避けられる）を避け、そのことは化学物質、労力を節約し、ジヒドロアルテミシニンの単離中の損失を防ぐ。
２．単一ポットでのアルテミシニンのアーテスニックアシドへの転換は、約２〜５時間で行なわれ、先に報告された、第一のポットにおけるアルテミシニンのジヒドロアルテミシニンへの転換にジヒドロアルテミシニンの単離が続き、第二のポットにおけるアーテスニックアシドへのエステル化もまた長時間のプロセスである方法に比較して、より時間のかからない方法である。
３．単一ポットでのアルテミシニンのアーテスニックアシドへの転換は、室温（２０〜３５℃）において行なわれ、それにより冷却ユニットの使用が回避される。
４．還元反応を行なうべく用いられる溶媒はまたエステル化においても使用され、したがってコスト効率の良いプロセスを可能にする。
５．アルテミシニンのジヒドロアルテミシニンへの室温（２０〜３５℃）における還元を行なうべく用いられる触媒、ポリヒドロキシ化合物または陽イオン交換樹脂は、コスト効率の良い。
６．アルテミシニンの粗アーテスニックアシドへの転換と、それに続くワークアップ、および純粋な生成物を生じるための精製は、先に報告された方法（約２０〜４０時間）に比較して、６〜１０時間を要し、したがってこのプロセスはより時間がかからない。
７．本発明の最終産物、すなわち、純粋なアーテスニックアシドの収率は、９６％ｗ／ｗまでである。
８．したがって、先の既知のプロセスの不都合を回避する改良された本プロセスは、大量のアーテスニックアシドの調製に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の一つの態様においては、二つの反応、すなわちアルテミシニンのジヒドロアルテミシニンへの還元、およびジヒドロアルテミシニンのエステル化が、単一ポットにおいて行なわれ、それにより中間体、ジヒドロアルテミシニンの単離のプロセスを避けるようにする。
【００１７】
本発明のもう一つの態様においては、段階（ａ）において用いられる溶媒は、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランからなる群より選ばれる。
【００１８】
本発明のさらにもう一つの態様においては、段階（ａ）において用いられる触媒は、ポリヒドロキシ化合物または陽イオン交換樹脂からなる群より選ばれる。
【００１９】
本発明のなおもう一つの態様においては、用いられるポリヒドロキシ化合物はデキストロースである。
【００２０】
本発明のさらなる態様においては、アルテミシニンと触媒とのｗ／ｗ比は、１：２〜１：５の範囲内である。
【００２１】
本発明のさらにもう一つの態様においては、段階（ｂ）において用いられる還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、リチウム・トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ・アルミニウム・ガイドライド（gydride）、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、ビス−２−メトキシナトリウム、水素化エトキシアルミニウム、または、アルコールまたはアンモニア中のリチウムまたはナトリウムの混合物からなる群より選ばれる。
【００２２】
本発明のもう一つの態様においては、使用される還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
【００２３】
本発明の一つの態様においては、アルテミシニンと水素化ホウ素ナトリウムとのｗ／ｗ比は、１：０．５〜１：５．０の範囲内である。
【００２４】
本発明のもう一つの態様においては、段階（ｃ）で用いられる無水コハク酸はエステル化剤である。
【００２５】
本発明のさらにもう一つの態様においては、アルテミシニンと無水コハク酸とのｗ／ｗ比は、１：０．３〜１：０．７の範囲内である。
【００２６】
本発明のなおもう一つの態様においては、アルテミシニンと無水コハク酸とのｗ／ｗ比は、１：０．５である。
【００２７】
本発明のもう一つの態様においては、段階（ｃ）で用いられる塩基は、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、または陰イオン交換樹脂からなる群より選ばれる。
【００２８】
本発明のさらにもう一つの態様においては、アルテミシニンと塩基とのｗ／ｗ比は、１：１．２〜１：７の範囲内である。
【００２９】
本発明のもう一つの態様においては、段階（ｅ）の溶液のｐＨは、酢酸の添加により調整される。
【００３０】
本発明の一つの態様においては、段階（ｅ）の溶液からの粗アーテスニックアシドの抽出は、不要の極性不純物の抽出を避けるべく、４０％酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物を用いて行なわれる。
【００３１】
本発明のもう一つの態様においては、４０％酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物を用いた抽出は、アーテスニックアシドの完全な抽出のため、一回以上行なわれてよい。
【００３２】
本発明のさらにもう一つの態様においては、段階（ｇ）における粗アーテスニックアシドの精製は、シリカゲルカラム上で行なわれる。
【００３３】
本発明のなおもう一つの態様においては、用いられた粗アーテスニックアシドとシリカゲルとのｗ／ｗ比は、１：４〜１：５の範囲内である。
【００３４】
本発明のさらなる態様においては、シリカゲルカラムは、ｎ−ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルの勾配溶媒混合物を用いて溶出される。
【００３５】
本発明のさらに一つの態様においては、９６％ｗ／ｗのアーテスニックアシドが得られる。
【００３６】
本発明のもう一つの態様においては、アルテミシニンのアーテスニックアシドへの転換に必要な時間は、約６時間〜１０時間である。
【００３７】
本発明のさらなる態様においては、ジヒドロアルテミシニンの他の１０エステル、たとえば１０−プロピオネート、クロロアセテート、およびアセテートもまた、この改良されたワンポットプロセスで調製された。
【００３８】
本発明のプロセスにおいては、アルテミシニンおよび触媒、ポリヒドロキシ化合物、または陽イオン交換樹脂は、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で５分間撹拌された。水素化ホウ素ナトリウムは、室温（２０〜３５℃）において徐々に添加され、反応混合物は室温で約０．５〜２時間撹拌された。アルテミシニンの還元の完了後、ワークアップまたはジヒドロアルテミシニンの単離なしに、塩基の存在下に室温（２０〜３５℃）において無水コハク酸が添加された。反応混合物はさらに約１〜３時間、室温（２０〜３５℃）において撹拌された。エステル化反応の完了の後、冷水が添加された。本出願者らは実験的に、もし溶液のｐＨが６〜７の間に維持されれば、それは酢酸エチル、ｎ−ヘキサン混合物による抽出の助けになることを見出した。それゆえ、酢酸の添加により溶液のｐＨは６〜７の間に維持される。ｐＨ６〜７を有する溶液は、次いで酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物で抽出された（３〜４回）。合併された抽出物は水で洗浄された。酢酸エチル−ヘキサン抽出物は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒の除去は、純粋ではないアーテスニックアシドを与えた。溶出液として、ｎ−ヘキサン中の２０〜３０％の酢酸エチルを用いた、純粋ではないアーテスニックアシドのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：４〜５比）は、純粋なアーテスニックアシドを８５〜９６％ｗ／ｗの収率で与えた。
【００３９】
本発明は添付の実施例を参照してさらに記述されるが、それらは単なる例として示されるものであり、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４０】
実施例１
アルテミシニン（５００ｍｇ）およびポリヒドロキシ化合物（デキストロース、２．５ｇ）は１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中で、室温において５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２．５ｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３０℃）で約２時間撹拌される。反応の完了後（ＴＬＣによりチェックされる）、無水コハク酸（２５０ｍｇ）および陰イオン交換（塩基性）樹脂（１．５g）が室温で添加され、反応混合物は室温でさらに２時間撹拌される。冷水（５０ｍｌ）が反応混合物へ添加され、ｐＨは希酢酸を用いて６〜７の間に調整され、ヘキサン中の４０％酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出される。合併された抽出物は水（５０ｍｌ）で洗浄される。酢酸エチル、ｎ−ヘキサン抽出物は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒の蒸発は６５５ｍｇの粗アーテスニックアシドを生じ、それはシリカゲル（１：５比）上での、ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルを用いた精製により、純粋なアーテスニックアシド（４６５ｍｇ）を９３％ｗ／ｗの収率で与える（ＣＯ−ＴＬＣによる）。純粋なα−アーテスニックアシドを乾燥した後、スペクトル分析によりｍｐ１４０〜１４２℃が特徴づけられる。
【００４１】
実施例２
アルテミシニン（５００ｍｇ）およびポリヒドロキシ化合物（デキストロース、２．０ｇ）は１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中で撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２．５ｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３０℃）で約２時間撹拌される。還元段階の完了後、無水コハク酸（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）が添加され、反応混合物はさらに２時間、室温（２０〜３０℃）で撹拌される。通常のワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（１：４比）による粗生成物（６９０ｍｇ）の精製の後、９１．２％の純粋なアーテスニックアシドが得られる。
【００４２】
実施例３
アルテミシニン（５００ｍｇ）、ポリヒドロキシ化合物（デキストロース、２．０ｇ）はテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２．５ｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温で約２時間撹拌される。還元段階の完了後、無水コハク酸（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）が添加され、反応混合物は室温でさらに２時間撹拌される。通常のワークアップおよびカラムクロマトグラフィーによる粗生成物（６１５ｍｇ）の精製の後、８７．４％の純粋なアーテスニックアシドが得られる。
【００４３】
実施例４
アルテミシニン（５００ｍｇ）、ポリヒドロキシ化合物（デキストロース、２ｇ）はジオキサン（１５ｍｌ）中で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２．４ｇ）が徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３０℃）で約２時間撹拌される。還元段階の完了後、無水コハク酸（２５０ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（３．５ｍｇ）が添加され、反応混合物は室温でさらに２時間撹拌される。通常のワークアップおよび純粋でない反応生成物（６５０ｍｇ）の精製の後、８９．６％の純粋なアーテスニックアシドが得られる。
【００４４】
実施例５
アルテミシニン（５００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（１ｇ）は、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で、室温で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２５０ｍｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約３０分間撹拌される。反応完了後、無水コハク酸（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）が室温で添加され、反応混合物は室温でさらに１時間撹拌される。樹脂は濾過される。通常のワークアップおよび粗生成物（７１０ｍｇ）のカラムクロマトグラフィーの後、４８０ｍｇの純粋なアーテスニックアシド（収率＝約９６％ｗ／ｗ）が得られる。
【００４５】
実施例６
アルテミシニン（５００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（１ｇ）は、１，４ジオキサン（１０ｍｌ）中で、室温で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２５０ｍｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約３０分間撹拌される。反応完了後、無水コハク酸（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）が室温で徐々に添加され、反応混合物は室温でさらに１．２５時間撹拌される。通常のワークアップおよび粗アーテスニックアシド（６８０ｍｇ）の精製の後、純粋な生成物が９１．７％ｗ／ｗで得られる。
【００４６】
実施例７
アルテミシニン（５００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（１０ｇ）は、１，４ジオキサン（１０ｍｌ）中で撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２５０ｍｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約４５分間撹拌される。還元段階の完了後、無水コハク酸（２５０ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（２．５ｇ）が添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）でさらに１．５時間撹拌される。通常のワークアップおよび粗アーテスニックアシド（６３０ｍｇ）の精製の後、純粋な生成物が８５％ｗ／ｗの収率で得られる。
【００４７】
実施例８
アルテミシニン（５００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（１ｇ）は、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２．４ｇ）が徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約４５分間撹拌される。還元反応の完了後、無水コハク酸（２４５ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（３．５ｇ）が添加され、反応混合物はさらに１．２５時間撹拌される。通常のワークアップおよび純粋でない反応生成物（６５０ｍｇ）の精製の後、純粋な生成物が９３％ｗ／ｗの収率で得られる。
【００４８】
実施例９
アルテミシニン（１００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（２００ｍｇ）は、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中で、室温で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（５０ｍｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約３０分間撹拌される。反応完了後、無水プロピオン酸（０．５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）が室温で添加され、反応混合物はさらに１．５時間室温で撹拌される。通常のワークアップおよび、調製用ＴＬＣによる粗生成物の精製の後、スペクトル分析により、４４ｍｇの純粋なジヒドロアルテミシニン１０−プロピオネートが得られる。
【００４９】
実施例１０
アルテミシニン（１００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（２００ｍｇ）は、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中で、室温で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（５０ｍｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約３０分間撹拌される。反応完了後、無水クロロ酢酸（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）が室温で添加され、反応混合物はさらに１．５時間室温で撹拌される。通常のワークアップおよび、調製用ＴＬＣによる粗生成物の精製の後、スペクトル分析により、３５ｍｇの純粋なジヒドロアルテミシニン１０−クロロアセテートが得られる。
【００５０】
実施例１１
アルテミシニン（１００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（２００ｍｇ）は、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中で、室温で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（５０ｍｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約３０分間撹拌される。反応完了後、無水酢酸（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）が室温で添加され、反応混合物はさらに１．５時間室温で撹拌される。通常のワークアップおよび、調製用ＴＬＣによる粗生成物の精製の後、スペクトル分析により同定される、４２ｍｇの純粋なジヒドロアルテミシニン１０−アセテートが得られる。
【００５１】
実施例１２
アルテミシニン（５ｇ）および陽イオン交換樹脂（１０ｇ）は、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中で、室温で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２．５ｇ）が２０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約１時間撹拌される。反応完了後、無水コハク酸（２．５ｇ）およびトリエチルアミン（６ｍｌ）が室温で添加され、反応混合物はさらに１．５時間室温で撹拌される。通常のワークアップおよびＣＣによる粗生成物（６．９２ｇ）の精製の後、純粋なアーテスニックアシドが９４．６％の収率で得られる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルテミシニンからアーテスニックアシド（artesunic acid）を調製するための単一ポットプロセスに関する。アーテスニックアシドは、ジヒドロアルテミニシニンの１０α−ヘミスクシネートエステルである。アーテスニックアシドおよびアーテスネートは、それぞれジヒドロアルテミシニンヘミスクシネートおよびそのナトリウム塩の慣用名である。
【背景技術】
【０００２】
マラリアは、原虫寄生体、特に、熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）によって引き起こされる。マラリアの予防および治療用の市販薬の範囲は限られており、薬剤抵抗性の問題がある。アルテミシニンおよびその誘導体：アーテメーターおよびアーテエーター（油溶性）、アーテリネートおよびアーテスネート（水溶性）は、クソニンジン（Artemisia ammua）に由来する抗マラリア化合物の類であり、現在その有望視されている活性を提供中であり、合併症のない／重症および合併症のある／大脳および多薬剤耐性マラリアの治療に使用されている。出版物に記述された、これらの化合物の化学および抗原虫活性作用は、引用参考文献としてリストされている。
【０００３】
水不溶性のアーテスニックアシドは、通常、錠剤の形状で経口的に、または坐剤の形状で経直腸的投与されるが、水溶性のアーテスネートは静脈内に投与される。
【０００４】
アーテスニックアシドは、ジヒドロアルテミシニンの多くの他のＣ１０−エステルおよびＣ１０−エーテル誘導体とともに、中国の科学者により、１９７９年の終わりから１９８０年の初頭にかけて初めて調製された。シャオフォン（Shaofeng）ら、「Ｈラベリング・オブ・ＱＨＳ・デリバティブズ（H Labeling of QHS Derivatives）」、（Bull. Chin. Materia Medica）１９８１年、第６巻、第４号、ｐ．２５−２７、および、リ（Li）ら、Synthesis of Ethers. Carboxylic esters and carbonates of Dihydroartemisinin、（Acta Pharm. Sin）１９８１年、第１６巻、第６号、ｐ．４２９−３９は、ピリジン中での無水コハク酸を用いたジヒドロアルテミシニンのアシル化によるアーテスニックアシドの調製を記述している。上記の出版物は種々のジヒドロアルテミシニンＣ１０−エステルの調製のための一般的な方法を記述しており、またジヒドロアルテミシニンおよび無水コハクをピリジン中で３０℃において２４時間加熱することにより、アーテスニックアシドを６０％の収率で調製するプロセスを提供している。
【０００５】
イン（Ying）らは、the Synthesis of some carboxylic esters and carbonates of Dihydroartemisinin by using ４-(N,N-Dimethylamino)pyrijine as an active acylation catalyst、（Acta Chim Sinica） ９８２年、第４０巻、第６合、ｐ．５５７−５６１は、ジヒドロアルテミシニンのアシル化の改良版を提案した。前記出版物は、ジヒドロアルテミシニン−１０−バレレートの調製を利用して、前述のプロセスを詳細に記述した。このプロセスでは、ジヒドロアルテミシニンは１，２−ジクロロエタン中に溶解され、無水吉草酸、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、およびトリエチルアミンで処理され、混合物はジヒドロアルテミシニンが使い果たされるまで室温で撹拌された。反応混合物は次いで希塩酸で酸性化され、水相が分離された。有機相を洗浄および乾燥し、溶媒を蒸留した後に得られた油性の残渣は、シリカゲル上での石油エーテル６０〜８０℃／酢酸エチル（１０：１）を溶出剤として用いたクロマトグラフィーにより精製された。無水コハク酸および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンを用いたジヒドロアルテミシニンからのアーテスニックアシドの調製のためのこのプロセスの使用は、５時間で６５％の収率でアーテスニックアシドを生じた。
【０００６】
オグニャノフ（Ognyanov）らに対し１９９７年８月５日に付与された「Process for preparation of Dihydroartemisinin Hemisuccinate (artemsumic acid)」という名称の米国特許第５，６５４，４４６号は、トリアルキルアミンおよびそれらの混合物の存在下に、低沸点、中性、水混和性、不活性の有機溶媒または溶媒混合物中で、２０〜６０℃において０．５時間の、無水コハク酸によるジヒドロアルテミシニンのアシル化によりＣ１０α−アーテスニックアシドを調製するための、および次にｐＨ５〜８においてアーテスニックアシドが直接に、９１．８〜９７．２％の収率で単離されるプロセスを教示している。
【０００７】
上記の方法は、本発明の方法に比較して、高コストで時間がかかるという、いくつかの不都合があり、上記のすべての参考法は、アルテミシニンをジヒドロアルテミシニンの１０−エステルに転換するために二つの別々の段階、すなわち（ａ）第一のポットにおけるアルテミシニンのジヒドロアルテミシニンへの還元とそれに続くジヒドロアルテミシニンの単離および、（ｂ）第二のポットにおけるジヒドロアルテミシニンの、別のエステルへのエステル化、を必要とすることが注目されるべきである。
【０００８】
さらに、これらのプロセスにおいて使用される溶媒、ピリジンまたは１，２ジクロロエタン、および触媒、４（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンは、衛生基準によって容認されていない。それゆえ、上記の不都合を克服する一段階のプロセスを提供することが必要である。
【０００９】
本件は、記述されたプロセスを室温で使用しての、アルテミシニンを（前文に引用されたようなジヒドロアルテミシニンよりもむしろ）直接用いた単一ポット転換であることにより、引用された先行技術のプロセスの欠陥を克服することが可能である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の主要な目的は、アルテミシニンのアーテスニックアシドへの転換のための、単一ポットプロセスを提供することである。
【００１１】
本発明のもう一つの目的は、アーテスニックアシドを得るためのアルテミシニンの還元およびエステル化が単一ポットで行なわれるプロセスを提供することである。
【００１２】
したがって、本発明のさらにもう一つの目的は、アルテミシニンのアーテスニックアシドへの転換が室温で行なわれるプロセスを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって本発明は、室温での還元とそれに続く還元された生成物のエステル化を含む、アルテミシニンからのアーテスニックアシドの調製のための単一ポットプロセスを提供する。
【００１４】
本発明は、アルテミシニンからアーテスニックアシドを調製するための単一ポットプロセスを提供し、前記プロセスは：
（ａ）アルテミシニンを、２０〜３５℃の範囲の温度において溶媒中に溶解して溶液を得ること、前記溶液に触媒を添加すること；
（ｂ）段階（ａ）の溶液に還元剤を添加すること、混合物を２０〜３５℃の間の範囲の温度において、約０．５時間〜４時間撹拌し、還元された生成物、ジヒドロアルテミシニンを得ること；
（ｃ）段階（ｂ）の混合物に対し、２０〜３５℃の間の範囲の温度において、無水コハク酸および塩基を添加すること。
（ｄ）段階（ｃ）の混合物を、２０〜３５℃の間の範囲の温度において、１時間から３時間の期間撹拌すること、
（ｅ）段階（ｄ）の混合物に冷水を添加すること、溶液のｐＨを５〜７の間に調整すること、ｐＨ５〜７の溶液を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物で抽出すること、有機層を分離すること；
（ｆ）段階（ｅ）の有機層を水で洗浄すること、洗浄された有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥すること、濾過すること、有機層を蒸発させて残渣を得ること、および
（ｇ）段階（ｆ）の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋なアーテスニックアシドを得ることを含む。
【発明の効果】
【００１５】
１．単一ポットで行なわれる２ポット反応：アルテミシニンのジヒドロアルテミシニンへの還元、およびジヒドロアルテミシニンのアーテスニックアシドへのエステル化は、ジヒドロアルテミシニンの単離のプロセス（が避けられる）を避け、そのことは化学物質、労力を節約し、ジヒドロアルテミシニンの単離中の損失を防ぐ。
２．単一ポットでのアルテミシニンのアーテスニックアシドへの転換は、約２〜５時間で行なわれ、先に報告された、第一のポットにおけるアルテミシニンのジヒドロアルテミシニンへの転換にジヒドロアルテミシニンの単離が続き、第二のポットにおけるアーテスニックアシドへのエステル化もまた長時間のプロセスである方法に比較して、より時間のかからない方法である。
３．単一ポットでのアルテミシニンのアーテスニックアシドへの転換は、室温（２０〜３５℃）において行なわれ、それにより冷却ユニットの使用が回避される。
４．還元反応を行なうべく用いられる溶媒はまたエステル化においても使用され、したがってコスト効率の良いプロセスを可能にする。
５．アルテミシニンのジヒドロアルテミシニンへの室温（２０〜３５℃）における還元を行なうべく用いられる触媒、ポリヒドロキシ化合物または陽イオン交換樹脂は、コスト効率の良い。
６．アルテミシニンの粗アーテスニックアシドへの転換と、それに続くワークアップ、および純粋な生成物を生じるための精製は、先に報告された方法（約２０〜４０時間）に比較して、６〜１０時間を要し、したがってこのプロセスはより時間がかからない。
７．本発明の最終産物、すなわち、純粋なアーテスニックアシドの収率は、９６％ｗ／ｗまでである。
８．したがって、先の既知のプロセスの不都合を回避する改良された本プロセスは、大量のアーテスニックアシドの調製に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の一つの態様においては、二つの反応、すなわちアルテミシニンのジヒドロアルテミシニンへの還元、およびジヒドロアルテミシニンのエステル化が、単一ポットにおいて行なわれ、それにより中間体、ジヒドロアルテミシニンの単離のプロセスを避けるようにする。
【００１７】
本発明のもう一つの態様においては、段階（ａ）において用いられる溶媒は、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランからなる群より選ばれる。
【００１８】
本発明のさらにもう一つの態様においては、段階（ａ）において用いられる触媒は、ポリヒドロキシ化合物または陽イオン交換樹脂からなる群より選ばれる。
【００１９】
本発明のなおもう一つの態様においては、用いられるポリヒドロキシ化合物はデキストロースである。
【００２０】
本発明のさらなる態様においては、アルテミシニンと触媒とのｗ／ｗ比は、１：２〜１：５の範囲内である。
【００２１】
本発明のさらにもう一つの態様においては、段階（ｂ）において用いられる還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、リチウム・トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ・アルミニウム・ガイドライド（gydride）、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、ビス−２−メトキシナトリウム、水素化エトキシアルミニウム、または、アルコールまたはアンモニア中のリチウムまたはナトリウムの混合物からなる群より選ばれる。
【００２２】
本発明のもう一つの態様においては、使用される還元剤は水素化ホウ素ナトリウムである。
【００２３】
本発明の一つの態様においては、アルテミシニンと水素化ホウ素ナトリウムとのｗ／ｗ比は、１：０．５〜１：５．０の範囲内である。
【００２４】
本発明のもう一つの態様においては、段階（ｃ）で用いられる無水コハク酸はエステル化剤である。
【００２５】
本発明のさらにもう一つの態様においては、アルテミシニンと無水コハク酸とのｗ／ｗ比は、１：０．３〜１：０．７の範囲内である。
【００２６】
本発明のなおもう一つの態様においては、アルテミシニンと無水コハク酸とのｗ／ｗ比は、１：０．５である。
【００２７】
本発明のもう一つの態様においては、段階（ｃ）で用いられる塩基は、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、または陰イオン交換樹脂からなる群より選ばれる。
【００２８】
本発明のさらにもう一つの態様においては、アルテミシニンと塩基とのｗ／ｗ比は、１：１．２〜１：７の範囲内である。
【００２９】
本発明のもう一つの態様においては、段階（ｅ）の溶液のｐＨは、酢酸の添加により調整される。
【００３０】
本発明の一つの態様においては、段階（ｅ）の溶液からの粗アーテスニックアシドの抽出は、不要の極性不純物の抽出を避けるべく、４０％酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物を用いて行なわれる。
【００３１】
本発明のもう一つの態様においては、４０％酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物を用いた抽出は、アーテスニックアシドの完全な抽出のため、一回以上行なわれてよい。
【００３２】
本発明のさらにもう一つの態様においては、段階（ｇ）における粗アーテスニックアシドの精製は、シリカゲルカラム上で行なわれる。
【００３３】
本発明のなおもう一つの態様においては、用いられた粗アーテスニックアシドとシリカゲルとのｗ／ｗ比は、１：４〜１：５の範囲内である。
【００３４】
本発明のさらなる態様においては、シリカゲルカラムは、ｎ−ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルの勾配溶媒混合物を用いて溶出される。
【００３５】
本発明のさらに一つの態様においては、９６％ｗ／ｗのアーテスニックアシドが得られる。
【００３６】
本発明のもう一つの態様においては、アルテミシニンのアーテスニックアシドへの転換に必要な時間は、約６時間〜１０時間である。
【００３７】
本発明のさらなる態様においては、ジヒドロアルテミシニンの他の１０エステル、たとえば１０−プロピオネート、クロロアセテート、およびアセテートもまた、この改良されたワンポットプロセスで調製された。
【００３８】
本発明のプロセスにおいては、アルテミシニンおよび触媒、ポリヒドロキシ化合物、または陽イオン交換樹脂は、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で５分間撹拌された。水素化ホウ素ナトリウムは、室温（２０〜３５℃）において徐々に添加され、反応混合物は室温で約０．５〜２時間撹拌された。アルテミシニンの還元の完了後、ワークアップまたはジヒドロアルテミシニンの単離なしに、塩基の存在下に室温（２０〜３５℃）において無水コハク酸が添加された。反応混合物はさらに約１〜３時間、室温（２０〜３５℃）において撹拌された。エステル化反応の完了の後、冷水が添加された。本出願者らは実験的に、もし溶液のｐＨが６〜７の間に維持されれば、それは酢酸エチル、ｎ−ヘキサン混合物による抽出の助けになることを見出した。それゆえ、酢酸の添加により溶液のｐＨは６〜７の間に維持される。ｐＨ６〜７を有する溶液は、次いで酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物で抽出された（３〜４回）。合併された抽出物は水で洗浄された。酢酸エチル−ヘキサン抽出物は無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒の除去は、純粋ではないアーテスニックアシドを与えた。溶出液として、ｎ−ヘキサン中の２０〜３０％の酢酸エチルを用いた、純粋ではないアーテスニックアシドのシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１：４〜５比）は、純粋なアーテスニックアシドを８５〜９６％ｗ／ｗの収率で与えた。
【００３９】
本発明は添付の実施例を参照してさらに記述されるが、それらは単なる例として示されるものであり、本発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【００４０】
実施例１
アルテミシニン（５００ｍｇ）およびポリヒドロキシ化合物（デキストロース、２．５ｇ）は１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）中で、室温において５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２．５ｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３０℃）で約２時間撹拌される。反応の完了後（ＴＬＣによりチェックされる）、無水コハク酸（２５０ｍｇ）および陰イオン交換（塩基性）樹脂（１．５g）が室温で添加され、反応混合物は室温でさらに２時間撹拌される。冷水（５０ｍｌ）が反応混合物へ添加され、ｐＨは希酢酸を用いて６〜７の間に調整され、ヘキサン中の４０％酢酸エチル（３ｘ２５ｍｌ）で抽出される。合併された抽出物は水（５０ｍｌ）で洗浄される。酢酸エチル、ｎ−ヘキサン抽出物は、無水硫酸ナトリウム上で乾燥され、溶媒の蒸発は６５５ｍｇの粗アーテスニックアシドを生じ、それはシリカゲル（１：５比）上での、ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルを用いた精製により、純粋なアーテスニックアシド（４６５ｍｇ）を９３％ｗ／ｗの収率で与える（ＣＯ−ＴＬＣによる）。純粋なα−アーテスニックアシドを乾燥した後、スペクトル分析によりｍｐ１４０〜１４２℃が特徴づけられる。
【００４１】
実施例２
アルテミシニン（５００ｍｇ）およびポリヒドロキシ化合物（デキストロース、２．０ｇ）は１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中で撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２．５ｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３０℃）で約２時間撹拌される。還元段階の完了後、無水コハク酸（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）が添加され、反応混合物はさらに２時間、室温（２０〜３０℃）で撹拌される。通常のワークアップおよびカラムクロマトグラフィー（１：４比）による粗生成物（６９０ｍｇ）の精製の後、９１．２％の純粋なアーテスニックアシドが得られる。
【００４２】
実施例３
アルテミシニン（５００ｍｇ）、ポリヒドロキシ化合物（デキストロース、２．０ｇ）はテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２．５ｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温で約２時間撹拌される。還元段階の完了後、無水コハク酸（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（１ｍｌ）が添加され、反応混合物は室温でさらに２時間撹拌される。通常のワークアップおよびカラムクロマトグラフィーによる粗生成物（６１５ｍｇ）の精製の後、８７．４％の純粋なアーテスニックアシドが得られる。
【００４３】
実施例４
アルテミシニン（５００ｍｇ）、ポリヒドロキシ化合物（デキストロース、２ｇ）はジオキサン（１５ｍｌ）中で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２．４ｇ）が徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３０℃）で約２時間撹拌される。還元段階の完了後、無水コハク酸（２５０ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（３．５ｍｇ）が添加され、反応混合物は室温でさらに２時間撹拌される。通常のワークアップおよび純粋でない反応生成物（６５０ｍｇ）の精製の後、８９．６％の純粋なアーテスニックアシドが得られる。
【００４４】
実施例５
アルテミシニン（５００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（１ｇ）は、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中で、室温で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２５０ｍｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約３０分間撹拌される。反応完了後、無水コハク酸（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）が室温で添加され、反応混合物は室温でさらに１時間撹拌される。樹脂は濾過される。通常のワークアップおよび粗生成物（７１０ｍｇ）のカラムクロマトグラフィーの後、４８０ｍｇの純粋なアーテスニックアシド（収率＝約９６％ｗ／ｗ）が得られる。
【００４５】
実施例６
アルテミシニン（５００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（１ｇ）は、１，４ジオキサン（１０ｍｌ）中で、室温で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２５０ｍｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約３０分間撹拌される。反応完了後、無水コハク酸（２５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）が室温で徐々に添加され、反応混合物は室温でさらに１．２５時間撹拌される。通常のワークアップおよび粗アーテスニックアシド（６８０ｍｇ）の精製の後、純粋な生成物が９１．７％ｗ／ｗで得られる。
【００４６】
実施例７
アルテミシニン（５００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（１０ｇ）は、１，４ジオキサン（１０ｍｌ）中で撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２５０ｍｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約４５分間撹拌される。還元段階の完了後、無水コハク酸（２５０ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（２．５ｇ）が添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）でさらに１．５時間撹拌される。通常のワークアップおよび粗アーテスニックアシド（６３０ｍｇ）の精製の後、純粋な生成物が８５％ｗ／ｗの収率で得られる。
【００４７】
実施例８
アルテミシニン（５００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（１ｇ）は、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２．４ｇ）が徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約４５分間撹拌される。還元反応の完了後、無水コハク酸（２４５ｍｇ）および炭酸水素ナトリウム（３．５ｇ）が添加され、反応混合物はさらに１．２５時間撹拌される。通常のワークアップおよび純粋でない反応生成物（６５０ｍｇ）の精製の後、純粋な生成物が９３％ｗ／ｗの収率で得られる。
【００４８】
実施例９
アルテミシニン（１００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（２００ｍｇ）は、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中で、室温で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（５０ｍｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約３０分間撹拌される。反応完了後、無水プロピオン酸（０．５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）が室温で添加され、反応混合物はさらに１．５時間室温で撹拌される。通常のワークアップおよび、調製用ＴＬＣによる粗生成物の精製の後、スペクトル分析により、４４ｍｇの純粋なジヒドロアルテミシニン１０−プロピオネートが得られる。
【００４９】
実施例１０
アルテミシニン（１００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（２００ｍｇ）は、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中で、室温で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（５０ｍｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約３０分間撹拌される。反応完了後、無水クロロ酢酸（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）が室温で添加され、反応混合物はさらに１．５時間室温で撹拌される。通常のワークアップおよび、調製用ＴＬＣによる粗生成物の精製の後、スペクトル分析により、３５ｍｇの純粋なジヒドロアルテミシニン１０−クロロアセテートが得られる。
【００５０】
実施例１１
アルテミシニン（１００ｍｇ）および陽イオン交換樹脂（２００ｍｇ）は、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中で、室温で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（５０ｍｇ）が１０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約３０分間撹拌される。反応完了後、無水酢酸（５０ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．２ｍｌ）が室温で添加され、反応混合物はさらに１．５時間室温で撹拌される。通常のワークアップおよび、調製用ＴＬＣによる粗生成物の精製の後、スペクトル分析により同定される、４２ｍｇの純粋なジヒドロアルテミシニン１０−アセテートが得られる。
【００５１】
実施例１２
アルテミシニン（５ｇ）および陽イオン交換樹脂（１０ｇ）は、テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中で、室温で５分間撹拌される。ホウ素化水素ナトリウム（２．５ｇ）が２０分間にわたって徐々に添加され、反応混合物は室温（２０〜３５℃）で約１時間撹拌される。反応完了後、無水コハク酸（２．５ｇ）およびトリエチルアミン（６ｍｌ）が室温で添加され、反応混合物はさらに１．５時間室温で撹拌される。通常のワークアップおよびＣＣによる粗生成物（６．９２ｇ）の精製の後、純粋なアーテスニックアシドが９４．６％の収率で得られる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルテミシニンからアーテスニックアシド（artesunic acid）を調製するための単一ポットプロセスであって、前記プロセスが：
（ａ）アルテミシニンを、２０〜３５℃の範囲の温度において溶媒中に溶解して溶液を得ること、前記溶液に触媒を添加すること；
（ｂ）段階（ａ）の溶液に還元剤を添加すること、混合物を２０〜３５℃の間の範囲の温度において、約０．５時間〜４時間撹拌し、還元された生成物、ジヒドロアルテミシニンを得ること；
（ｃ）段階（ｂ）の混合物に対し、２０〜３５℃の間の範囲の温度において、無水コハク酸および塩基を添加すること。
（ｄ）段階（ｃ）の混合物を、２０〜３５℃の間の範囲の温度において、１時間から３時間の期間撹拌すること、
（ｅ）段階（ｄ）の混合物に冷水を添加すること、前記溶液のｐＨを５〜７の間に調整すること、ｐＨ５〜７の前記溶液を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物で抽出すること、有機層を分離すること；
（ｆ）段階（ｅ）の有機層を水で洗浄すること、洗浄された前記有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥すること、濾過すること、前記有機層を蒸発させて残渣を得ること、および
（ｇ）段階（ｆ）の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋なアーテスニックアシドを得ることを含むプロセス。
【請求項２】
二つの反応、すなわちアルテミシニンのジヒドロアルテミシニンへの還元、およびジヒドロアルテミシニンのエステル化が、単一ポットにおいて行なわれ、それにより中間体、ジヒドロアルテミシニンの単離のプロセスを避けるようにする、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
段階（ａ）において、用いられる溶媒が、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランからなる群より選ばれる、請求項１記載のプロセス。
【請求項４】
段階（ａ）において、用いられる触媒が、ポリヒドロキシ化合物または陽イオン交換樹脂からなる群より選ばれる、請求項１記載のプロセス。
【請求項５】
用いられる前記ポリヒドロキシ化合物がデキストロースである、請求項４記載のプロセス。
【請求項６】
アルテミシニンと前記触媒とのｗ／ｗ比が１：２〜１：５の範囲内である、請求項１記載のプロセス。
【請求項７】
段階（ｂ）において、用いられる還元剤が水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、リチウム・トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ・アルミニウム・ガイドライド（gydride）、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、ビス−２−メトキシナトリウム、水素化エトキシアルミニウム、または、アルコールまたはアンモニア中のリチウムまたはナトリウムの混合物からなる群より選ばれる、請求項１記載のプロセス。
【請求項８】
使用される前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項７記載のプロセス。
【請求項９】
アルテミシニンと水素化ホウ素ナトリウムとのｗ／ｗ比が１：０．５〜１：５．０の範囲内である、請求項８記載のプロセス。
【請求項１０】
段階（ｃ）において、無水コハク酸がエステル化剤として作用する、請求項１記載のプロセス。
【請求項１１】
アルテミシニンと無水コハク酸とのｗ／ｗ比が１：０．３〜１：０．７の範囲内である、請求項１記載のプロセス。
【請求項１２】
アルテミシニンと無水コハク酸とのｗ／ｗ比が１：０．５である、請求項１１記載のプロセス。
【請求項１３】
段階（ｃ）において、用いられる前記塩基がトリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、または陰イオン交換樹脂からなる群より選ばれる、請求項１記載のプロセス。
【請求項１４】
アルテミシニンと前記塩基とのｗ／ｗ比が１：１．２〜１：７の範囲内である、請求項１３記載のプロセス。
【請求項１５】
段階（ｅ）において、前記溶液のｐＨが酢酸の添加により６〜７の間に調整される、請求項１記載のプロセス。
【請求項１６】
段階（ｅ）において、前記溶液からの粗アーテスニックアシドの抽出が、不要の極性不純物の抽出を避けるべく、４０％酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物を用いて行なわれる、請求項１記載のプロセス。
【請求項１７】
４０％酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物を用いた抽出が、アーテスニックアシドの完全な抽出のため、一回以上行なわれてよい、請求項１６記載のプロセス。
【請求項１８】
段階（ｇ）において、粗アーテスニックアシドの精製がシリカゲルカラム上で行なわれる、請求項１記載のプロセス。
【請求項１９】
前記粗アーテスニックアシドとシリカゲルとのｗ／ｗ比が１：４〜１：５の範囲内である、請求項１８記載のプロセス。
【請求項２０】
前記シリカゲルカラムが、ｎ−ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルの勾配溶媒混合物を用いて溶出される、請求項１８記載のプロセス。
【請求項２１】
９６％ｗ／ｗのアーテスニックアシドが得られる、請求項１記載のプロセス。
【請求項２２】
アルテミシニンのアーテスニックアシドへの転換に必要な時間が、約６時間〜１０時間である、請求項１記載のプロセス。
【請求項１】
アルテミシニンからアーテスニックアシド（artesunic acid）を調製するための単一ポットプロセスであって、前記プロセスが：
（ａ）アルテミシニンを、２０〜３５℃の範囲の温度において溶媒中に溶解して溶液を得ること、前記溶液に触媒を添加すること；
（ｂ）段階（ａ）の溶液に還元剤を添加すること、混合物を２０〜３５℃の間の範囲の温度において、約０．５時間〜４時間撹拌し、還元された生成物、ジヒドロアルテミシニンを得ること；
（ｃ）段階（ｂ）の混合物に対し、２０〜３５℃の間の範囲の温度において、無水コハク酸および塩基を添加すること。
（ｄ）段階（ｃ）の混合物を、２０〜３５℃の間の範囲の温度において、１時間から３時間の期間撹拌すること、
（ｅ）段階（ｄ）の混合物に冷水を添加すること、前記溶液のｐＨを５〜７の間に調整すること、ｐＨ５〜７の前記溶液を酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物で抽出すること、有機層を分離すること；
（ｆ）段階（ｅ）の有機層を水で洗浄すること、洗浄された前記有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥すること、濾過すること、前記有機層を蒸発させて残渣を得ること、および
（ｇ）段階（ｆ）の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、純粋なアーテスニックアシドを得ることを含むプロセス。
【請求項２】
二つの反応、すなわちアルテミシニンのジヒドロアルテミシニンへの還元、およびジヒドロアルテミシニンのエステル化が、単一ポットにおいて行なわれ、それにより中間体、ジヒドロアルテミシニンの単離のプロセスを避けるようにする、請求項１記載のプロセス。
【請求項３】
段階（ａ）において、用いられる溶媒が、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランからなる群より選ばれる、請求項１記載のプロセス。
【請求項４】
段階（ａ）において、用いられる触媒が、ポリヒドロキシ化合物または陽イオン交換樹脂からなる群より選ばれる、請求項１記載のプロセス。
【請求項５】
用いられる前記ポリヒドロキシ化合物がデキストロースである、請求項４記載のプロセス。
【請求項６】
アルテミシニンと前記触媒とのｗ／ｗ比が１：２〜１：５の範囲内である、請求項１記載のプロセス。
【請求項７】
段階（ｂ）において、用いられる還元剤が水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、リチウム・トリ−ｔｅｒｔ−ブトキシ・アルミニウム・ガイドライド（gydride）、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化トリメトキシホウ素ナトリウム、ビス−２−メトキシナトリウム、水素化エトキシアルミニウム、または、アルコールまたはアンモニア中のリチウムまたはナトリウムの混合物からなる群より選ばれる、請求項１記載のプロセス。
【請求項８】
使用される前記還元剤が水素化ホウ素ナトリウムである、請求項７記載のプロセス。
【請求項９】
アルテミシニンと水素化ホウ素ナトリウムとのｗ／ｗ比が１：０．５〜１：５．０の範囲内である、請求項８記載のプロセス。
【請求項１０】
段階（ｃ）において、無水コハク酸がエステル化剤として作用する、請求項１記載のプロセス。
【請求項１１】
アルテミシニンと無水コハク酸とのｗ／ｗ比が１：０．３〜１：０．７の範囲内である、請求項１記載のプロセス。
【請求項１２】
アルテミシニンと無水コハク酸とのｗ／ｗ比が１：０．５である、請求項１１記載のプロセス。
【請求項１３】
段階（ｃ）において、用いられる前記塩基がトリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、または陰イオン交換樹脂からなる群より選ばれる、請求項１記載のプロセス。
【請求項１４】
アルテミシニンと前記塩基とのｗ／ｗ比が１：１．２〜１：７の範囲内である、請求項１３記載のプロセス。
【請求項１５】
段階（ｅ）において、前記溶液のｐＨが酢酸の添加により６〜７の間に調整される、請求項１記載のプロセス。
【請求項１６】
段階（ｅ）において、前記溶液からの粗アーテスニックアシドの抽出が、不要の極性不純物の抽出を避けるべく、４０％酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物を用いて行なわれる、請求項１記載のプロセス。
【請求項１７】
４０％酢酸エチルおよびｎ−ヘキサンの混合物を用いた抽出が、アーテスニックアシドの完全な抽出のため、一回以上行なわれてよい、請求項１６記載のプロセス。
【請求項１８】
段階（ｇ）において、粗アーテスニックアシドの精製がシリカゲルカラム上で行なわれる、請求項１記載のプロセス。
【請求項１９】
前記粗アーテスニックアシドとシリカゲルとのｗ／ｗ比が１：４〜１：５の範囲内である、請求項１８記載のプロセス。
【請求項２０】
前記シリカゲルカラムが、ｎ−ヘキサン中の２０〜３０％酢酸エチルの勾配溶媒混合物を用いて溶出される、請求項１８記載のプロセス。
【請求項２１】
９６％ｗ／ｗのアーテスニックアシドが得られる、請求項１記載のプロセス。
【請求項２２】
アルテミシニンのアーテスニックアシドへの転換に必要な時間が、約６時間〜１０時間である、請求項１記載のプロセス。
【公表番号】特表２００６−５１６１１８（Ｐ２００６−５１６１１８Ａ）
【公表日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５６５６４（Ｐ２００４−５５６５６４）
【出願日】平成１４年１２月２日（２００２．１２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００２／００５０６３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５０６６１
【国際公開日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（５０５１８５７０９）カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ (35)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１４年１２月２日（２００２．１２．２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００２／００５０６３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５０６６１
【国際公開日】平成１６年６月１７日（２００４．６．１７）
【出願人】（５０５１８５７０９）カウンシル オブ サイエンティフィック アンド インダストリアル リサーチ (35)
【Ｆターム（参考）】
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