イオントフォレーシス投与組成物
水を含むイオントフォレーシス投与溶液やゲル組成物中で水溶性ステロイドを安定化させ、かつ水溶性ステロイドを安定化剤未配合水溶液で投与したときと同等もしくはそれ以上の吸収を得ることができるイオントフォレーシス投与組成物を提供する。 このイオントフォレーシス投与組成物は、水溶性ステロイドおよびエデト酸類を含むものである。このイオントフォレーシス投与組成物は、さらに糖類、尿素、界面活性剤および多価アルコールからなる群から選択される少なくとも１つを含むことができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内へのステロイドの送達に用いるためのイオントフォレーシス投与組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イオントフォレーシスは電気的なエネルギーを用いて皮膚や粘膜から薬物を送達する方法である（非特許文献１）。この方法は、皮膚に電極を有する２つのパッドを適用し、片方または両方のパッドにイオン化した薬物を水に溶解させ含有させる。２つの電極間におよそ０．１ｍＡ／ｃｍ２程度の電流を流すことにより、イオン化した薬物が皮膚や粘膜から吸収される。
【非特許文献１】Ａｃｔａ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ｖｅｎｅｒｅｏｌ，６４巻，９３ページ〜，１９８４年
【０００３】
一方、水溶性ステロイドは慢性関節炎やリュウマチ関節炎等の治療に関節内注射として用いられており、高い治療効果を得ている。しかし、注射剤は侵襲的な痛みを伴う投与方法であり、さらに関節内へのステロイドの投与により感染症を引き起こす危険もある。そのため、ステロイドの注射剤に代わりイオントフォレーシスによりステロイドを投与しようという試みがなされている（非特許文献２）。
【非特許文献２】ジャーナルオブコントロールリリース２０巻，５５〜６６ページ，１９９２年
【０００４】
しかし、水溶性ステロイドは水溶液中の保存安定性が悪く分解するという問題点を有している。市販の注射剤では水溶性ステロイドを安定に保つために酸化防止剤、リン酸ｂｕｆｆｅｒ等のｐＨ調節剤等が含まれている。実際にこの市販のステロイド注射剤をイオントフォレーシス用のドナー溶液としてそのまま適用し、皮膚からイオントフォレーシス投与した文献が数多く報告されている（非特許文献３，４，５等）。
【非特許文献３】Ｊ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄ Ｓｐｏｒｔｓ Ｐｈｙｓ Ｔｈｅｒ，４巻，１０９ページ〜，１９８２年
【非特許文献４】Ｊ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄ Ｓｐｏｒｔｓ Ｐｈｙｓ Ｔｈｅｒ，８巻，７７ページ〜，１９８６年
【非特許文献５】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９巻，１２６ページ〜，１９９６年
【０００５】
しかし、注射剤をそのままイオントフォレーシス投与に使用した場合、イオン化した添加剤が水溶性ステロイドと競合して皮膚や粘膜から吸収されるために、薬物の吸収量が低下（水溶性ステロイドの輸率低下）し、所望の効果が得られないという問題があった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって本発明は、水を含むイオントフォレーシス投与溶液やゲル組成物中で水溶性ステロイドを安定化させ、かつ水溶性ステロイドを安定化剤未配合水溶液で投与したときと同等もしくはそれ以上の吸収を得ることができるイオントフォレーシス投与組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題は、水溶性ステロイドおよびエデト酸類を含むイオントフォレーシス投与組成物により、解決される。このイオントフォレーシス投与組成物は、さらに糖類、尿素、界面活性剤および多価アルコールからなる群から選択される少なくとも１つを含むことができる。ここで、糖類はスクロース、ソルビトールまたはキシリトールとすることができる。界面活性剤は塩化ベンザルコニウムとすることができる。また、糖類は０．５〜２０質量％含まれることが好ましい。界面活性剤は０．０１〜０．５質量％含まれることが好ましい。尿素は０．２〜３質量％含まれることが好ましい。
【０００８】
エデト酸類はエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）またはエデト酸四ナトリウム（ＥＤＴＡ−４Ｎａ）とすることができる。エデト酸類は０．０１〜０．５質量％含まれることが好ましい。尿素は水溶性ステロイドの配合量に対して０．１〜０．５質量％含まれることが好ましい。
【０００９】
水溶性ステロイドは、リン酸デキサメタゾン、リン酸ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンおよびコハク酸プレドニゾロン並びにそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つとすることができる。また、水溶性ステロイドはリン酸デキサメタゾンまたはリン酸ベタメタゾンの塩を含み、エデト酸類はステロイドの配合量に対して０．０２５〜０．０５質量％含まれることが好ましい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る水溶性ステロイドおよびエデト酸類を含むイオントフォレーシス投与組成物は、イオントフォレーシスによる皮膚や粘膜への適用時において、水溶性ステロイドの皮膚透過性が注射剤等の従来の組成物に比べて格段に高いだけでなく、保存安定が悪い水溶性ステロイドの経時安定性をきわめて有効に向上させることができる。したがって、性能の高い組成物を長期間保存することが可能であり、製品化に最も適した製剤を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１および比較例１，２，５，６に係るインビトロ皮膚透過試験における、通電開始から５時間までのリン酸デキサメタゾンナトリウム累積透過量（μｇ／ｃｍ２）を示す図である。
【図２】実施例１および比較例１，２，５，６に係る各組成物の表１に示した安定性と図１に示した透過量との関係を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明者は、上記のような問題を解決するために鋭意検討を行った結果、水溶性ステロイドにエデト酸類を添加し、また、さらに尿素、多価アルコール、糖類および界面活性剤からなる群から選択された少なくとも１つを添加することで、水溶液中及びゲル組成物中での水溶性ステロイドを安定化し、さらに皮膚透過性も減少させないことを見いだして本発明に至ったものである。水溶性ステロイドとエデト酸類を含む水溶液をイオントフォレーシス投与溶液として用いた前例はなく、まったく新規なものである。また後述の実施例でも示すが、本組成により水溶性ステロイドの安定性が著しく改善され、水溶性ステロイドのイオントフォレーシスによる皮膚透過性も高く維持できる。さらに本発明は注射によるステロイドの投与を受けている患者にとって無痛で同様の効果を得ることのできるものであり、産業上の利用価値も高いものである。
【００１３】
エデト酸類としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウムが挙がられるが、これらに限定されない。またエデト酸類の添加濃度としては約０．０１〜０．５％（Ｗ／Ｖ）（ｇ／１００ｍｌ）、好ましくは約０．０３〜０．１％（Ｗ／Ｖ）である。尚、この添加濃度は、水溶性ステロイドの配合量と常に連動させて決定する必要があり、水溶性ステロイドの配合量に対し、０．０２５〜０．０５％（Ｗ／Ｗ：質量％）含まれることが好ましい。上記の配合量が、０．０２５質量％未満では、十分な薬物安定性が得られないのに対し、０．０５質量％以上では、薬物の競合イオンとなり、薬物吸収を低下させる懸念がある。更に、尿素の添加濃度は約０．２〜３％（Ｗ／Ｖ）であるが、エデト酸類と同様に、水溶性ステロイドの配合量に対し、０．１〜０．５％（Ｗ／Ｗ：質量％）含まれることが好ましい。上記の配合量が、０．１質量％未満では、十分な薬物安定性が得られないのに対し、０．５質量％以上では、尿素の分解物が薬物の競合イオンとなり、薬物吸収を低下させる懸念がある。また、糖類としてはスクロース、ソルビトール、キシリトールが挙げられるが、これに限定させず、その添加濃度は約０．５〜２０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは１．５〜１０％（Ｗ／Ｖ）であるが、これに限定されない。界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザトニウムが挙げられるが、これに限定されない。尚、上記の組成は、溶液組成物を念頭に置いた場合であり、ゲル組成物では、質量％（Ｗ／Ｗ）で前記の安定化剤を配合するものとする。
【００１４】
このような安定化剤を含むゲル組成物において、支持体を形成する基剤としては親水性基剤が好適に使用され、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸完全中和物、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体及び中和物、メトキシエチレンマレイン酸共重合体及び中和物、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸デンプン、ポリアクリルアミドおよびポリアクリルアミド誘導体、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルアセトアミドとアクリル酸及び／アクリル酸塩との共重合体等のイオン性合成高分子や、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド等の非イオン性合成高分子、更にアラビアガム、トラガントガム、ローカストビンガム、グアーガム、エコーガム、カラヤガム、寒天、デンプン、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、デキストラン、デキストリン、アミロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アミロペクチン、スターチ、キチン、キトサン、アルブミン、カゼイン、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等の天然樹脂及び半合成系樹脂が挙げられ、これらに水を添加してゲル状又は固体状にしたり、更にグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングルコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール等のジオール類、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール等の糖アルコール類を添加して柔軟可塑化して、自己保形性及び皮膚接着性を有する柔軟なフィルム又はシート状ゲルに成形したものが挙げられる。
【００１５】
水溶性ステロイドとしてはリン酸デキサメタゾン、リン酸ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸プレドニゾロン及びそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００１６】
（実施例１）
本発明の水溶性ステロイド含有組成物中のステロイドの溶液中安定性を検討するため、各組成の溶液を大気下で調製し、５ｍＬずつバイアルに加え、パッキンを付けたフタで栓をしてパラフィルムを巻き、これをアルミ包材にいれることで密封した。溶液組成は水溶性ステロイドとしてリン酸デキサメタゾンナトリウムを用い、２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム、０．１％（Ｗ／Ｖ）エデト酸二ナトリウムを含む水溶液を調製し、実施例１の溶液組成物を得た。
（実施例２）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋スクロース１０％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例２の組成物を得た。
（実施例３）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋スクロース１０％（Ｗ／Ｖ）＋尿素０．５％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例３の組成物を得た。
【００１７】
（実施例４）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例４の組成物を得た。
（実施例５）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋スクロース１０％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例５の組成物を得た。
（実施例６）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）＋尿素０．５％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例６の組成物を得た。
【００１８】
（実施例７）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋スクロース１０％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）＋尿素０．５％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例７の組成物を得た。
（実施例８）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例８の組成物を得た。
（実施例９）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋スクロース１０％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例９の組成物を得た。
【００１９】
（実施例１０）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例１０の組成物を得た。
（実施例１１）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．０４％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で１％（Ｗ／Ｖ）リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例１１の組成物を得た。
（実施例１２）
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ１１７，クラレ製）１０％（Ｗ／Ｗ）をソルビトール５％（Ｗ／Ｗ）に分散させた後、水を添加し、加熱溶解させた。別にリン酸デキサメタゾンナトリウムを３％（Ｗ／Ｗ）、エデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｗ）を水に溶解させ調整し、両調整品を混合、練合した。得られた組成物は、剥離処理したポリエステルテレフタレート製の凹型成型容器（直径２４ｍｍ，深さ１．５ｍｍ）に０．８ｇ充填した後、ポリエステルテレフタレートフィルムを貼り合わせ、−４０℃で凍結後、室温解凍することにより本発明の実施例１２の組成物を得た。
【００２０】
（比較例１）
コントロール溶液として、実施例１におけるエデト酸類を含まない事以外は実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例１の組成物を得た。
（比較例２）
安定化剤としてスクロースを選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例２の組成物を得た。
（比較例３）
安定化剤としてソルビトールを選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例３の組成物を得た。
【００２１】
（比較例４）
安定化剤として塩化ベンザルコニウムを選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例４の組成物を得た。
（比較例５）
水溶液中で最も安定性の高いｐＨは７付近であるため、リン酸緩衝液（Ｍ／１５）でｐＨを７に調製し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例５の組成物を得た。
（比較例６）
市販の注射剤であるデカドロンＳ注射液（２％）を用い、比較例６の組成物を得た。
（比較例７）
安定化剤としてスクロース１０％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）＋尿素０．５％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例７の組成物を得た。
（比較例８）
コントロール溶液として、実施例１におけるエデト酸類を含まない事以外は実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例８の組成物を得た。
（比較例９）
コントロール処方として、実施例１２におけるエデト酸類を含まない事以外は実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウムを含むゲル組成物を調製し、比較例９の組成物を得た。
（実験例）
【００２２】
＜実験例１＞
溶液中においてエデト酸二ナトリウムを加えることによりリン酸デキサメタゾンナトリウムが安定化され、かつインビトロ皮膚透過試験でもリン酸デキサメタゾンナトリウムの透過を減少させなかった例を以下に示す。
調製した実施例１及び比較例１〜６の組成物を温度４０℃の恒温槽中に６０日間保存した後、高速液体クロマトグラフィーを用いてリン酸デキサメタゾンナトリウムの残存量（安定性）（％）を測定した。調製した各組成物の構成及び安定性の結果を表１に示す。
【００２３】
また、本発明のリン酸デキサメタゾンナトリウム含有イオントフォレーシス投与組成物を適用した場合の皮膚透過性を調べるため、ヘアレスマウスの腹部摘出皮膚を用いて、実施例１および比較例１，２，５，６の各組成物を用いてインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での皮膚透過試験を行った。各組成物４５０μＬを直径１．８ｃｍの円形に調整したポリウレタン系スポンジに含浸させ、底面に銀／塩化銀電極を配置させたポリエステルテレフタレート製の凹型成型容器（直径１８ｍｍ，深さ１．５ｍｍ）に入れ、ヘアレスマウス皮膚上に適用した。続いてフラクションコレクターに接続されたフローセルに皮膚をセットし、０．１ｍＡ／ｃｍ２の定電流で５時間通電を行った。フラクションコレクターに集められたサンプル中のリン酸デキサメタゾン及び透過試験中に皮内代謝等で生成されたデキサメタゾンを高速液体クロマトグラフィーにより定量し、リン酸デキサメタゾンナトリウムに換算した経時的な透過量を求めた。
【００２４】
図１は、実施例１および比較例１，２，５，６に係るインビトロ皮膚透過試験における、通電開始から５時間までのリン酸デキサメタゾンナトリウム累積透過量（μｇ／ｃｍ２）を示す図である。また図２は、実施例１および比較例１，２，５，６に係る各組成物の表１に示した安定性と図１に示した透過量との関係を示す図である。表１、図１および図２から明らかなように、本発明の実施例１によるＥＤＴＡ−２Ｎａ添加処方においては、比較例及びコントロールと比較して顕著な安定性の上昇が認められ、４０℃で６０日保存下において、残存量約９８％と高い安定性を示した。また、実施例１の組成物ではリン酸デキサメタゾンナトリウムの透過はリン酸デキサメタゾンナトリウム水溶液を適用したとき（比較例１）と同等の皮膚透過性を示した。一方、比較例１，２では実施例１と同等の皮膚透過性が認められたものの、リン酸デキサメタゾンナトリウムは分解し、４０℃で６０日保存下において比較例１では初期の約８８％、比較例２では初期の約９１％まで減少した。比較例５では緩衝溶液にすることでｐＨの変動が抑えられ、４０℃で６０日保存下において、残存量約９６％と高い安定性を示したもののリン酸デキサメタゾンナトリウムの透過性は安定化剤が競合物となり５時間までの累積透過量は４０μｇ／ｃｍ２であった。また、比較例６の注射剤デカドロンＳ注射液（２％）では高い安定性が得られたものの、皮膚透過性は低くかった。即ち、実施例１ではリン酸デキサメタゾンナトリウムの安定性を非常に高く維持することができ、リン酸デキサメタゾンナトリウムの皮膚透過性も高かかった。これに対し比較例１ではリン酸デキサメタゾンナトリウムの皮膚透過性は高かったものの、安定性に問題があり、比較例２では一般に安定化剤と使用している糖類、界面活性剤を利用したが、顕著な安定化は認められなかった。さらに、比較例５ではリン酸デキサメタゾンナトリウムの安定性はｐＨを安定化させることで上昇したが、皮膚透過性が低下した。即ち、比較例では安定性と透過性の両方を満足するものはなかった。以上の結果から一般的な安定化剤では効果乏しく、本発明のみが水溶性ステロイドであるリン酸デキサメタゾンナトリウム皮膚透過性を下げることなく安定化をすることができる有用性の高いものである。
【００２５】
【表１】
【００２６】
＜実験例２＞
エデト酸二ナトリウム、尿素、糖類、多価アルコールのうちから２種以上を選択し（実施例２〜７、比較例７）、実験例１と同様の薬物安定性試験を行い、リン酸デキサメタゾンナトリウムの溶液中での安定性（４０℃，６０日）を比較例７と比較した。調製した各試料の組成、及び安定性の結果を表２に示す。尚、尿素の添加は、リン酸デキサメタゾンナトリウムの分解（脱リン酸）によるｐＨの低下を尿素の分解によるｐＨの上昇により相殺させてｐＨを一定に維持させるために添加した。表２の結果から明らかな通り、本発明に関わる実施例２〜７の製剤は比較例７の製剤に比べてリン酸デキサメタゾンナトリウムの分解がエデト酸二ナトリウムの添加により抑制され、糖類、界面活性剤、尿素の添加によりエデト酸二ナトリウムの安定化効果を相乗的に上昇させたことが判る。
【００２７】
【表２】
【００２８】
＜実験例３＞
エデト酸二ナトリウムを加えることによりリン酸デキサメタゾンナトリウムだけでなく、リン酸ベタメタゾンナトリウムについても溶液中で安定化された例を以下に示す。実施例８〜１１、比較例８の各組成物を実験例１と同様に温度４０℃の恒温槽中に６０日間保存した後、高速液体クロマトグラフィーを用いてステロイドの残存量を測定した。調製した各試料の組成、及び安定性の結果を表３に示す。表３の結果から明らかな通り、本発明に関わる実施例８〜１１の製剤は比較例８の製剤にくらべてリン酸ベタメタゾンナトリウムの分解がエデト酸二ナトリウムの添加により抑制され、糖類、界面活性剤の添加によりエデト酸二ナトリウムの安定化効果が相乗的に上昇したことが判る。また、実施例１０，１１に示したようにエデト酸二ナトリウムの添加量をリン酸ベタメタゾンナトリウムの濃度変化に依存させて減量させることでさらに高い安定性を維持させることに成功した。
【００２９】
【表３】
【００３０】
＜実験例４＞
水溶性ステロイドがゲル組成物中においても水溶液と同様、エデト酸類及び糖類を加えることにより安定化され、かつインビトロ皮膚透過試験でも皮膚透過性を減少させなかった例を以下に示す。実施例１２及び比較例９のゲル組成物は、アルミ包装を施した状態で４０℃の恒温槽内に３０日間保存した後、リン酸デキサメタゾンナトリウムの抽出操作を行い、高速液体クロマトグラフィーを用いて残存量を測定した。調製した各試料の安定性の結果を表４に示す。また、本発明の水溶性ステロイド含有イオントフォレーシス投与組成物を適用した場合の皮膚透過性を検討するため、ヘアレスマウスの腹部摘出皮膚を用いて、実施例１２及び比較例９において得られた各ゲル組成物用いてインビトロでの皮膚透過試験を行った。底面に銀／塩化銀電極を配置させたポリエステルテレフタレート製の凹型成型容器（直径１８ｍｍ，深さ１．５ｍｍ）に０．４５ｇ充填した各ゲル製剤をヘアレスマウスの皮膚上に適用した後、フラクションコレクターに接続されたフローセルに皮膚をセットし、０．１ｍＡ／ｃｍ２の定電流で５時間通電を行った。フラクションコレクターに集められたサンプル中のリン酸デキサメタゾンナトリウム及びデキサメタゾンを高速液体クロマトグラフィーにより定量し、経時的な薬物透過量を求めた。通電開始から５時間までの累積透過量を表４に示す。表４の結果から明らかな通り、本発明に関わる実施例１２のゲル組成物は、エデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｗ）の添加により、比較例９のゲル組成物に比べて皮膚透過性を損なうことなく薬物の安定性を向上させることが判る。
【００３１】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明に係るイオントフォレーシス投与組成物によれば、水溶性ステロイドの皮膚透過性および経時安定性を向上することができるので、製品化に適した製剤を得ることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体内へのステロイドの送達に用いるためのイオントフォレーシス投与組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
イオントフォレーシスは電気的なエネルギーを用いて皮膚や粘膜から薬物を送達する方法である（非特許文献１）。この方法は、皮膚に電極を有する２つのパッドを適用し、片方または両方のパッドにイオン化した薬物を水に溶解させ含有させる。２つの電極間におよそ０．１ｍＡ／ｃｍ２程度の電流を流すことにより、イオン化した薬物が皮膚や粘膜から吸収される。
【非特許文献１】Ａｃｔａ Ｄｅｒｍａｔｏｌ ｖｅｎｅｒｅｏｌ，６４巻，９３ページ〜，１９８４年
【０００３】
一方、水溶性ステロイドは慢性関節炎やリュウマチ関節炎等の治療に関節内注射として用いられており、高い治療効果を得ている。しかし、注射剤は侵襲的な痛みを伴う投与方法であり、さらに関節内へのステロイドの投与により感染症を引き起こす危険もある。そのため、ステロイドの注射剤に代わりイオントフォレーシスによりステロイドを投与しようという試みがなされている（非特許文献２）。
【非特許文献２】ジャーナルオブコントロールリリース２０巻，５５〜６６ページ，１９９２年
【０００４】
しかし、水溶性ステロイドは水溶液中の保存安定性が悪く分解するという問題点を有している。市販の注射剤では水溶性ステロイドを安定に保つために酸化防止剤、リン酸ｂｕｆｆｅｒ等のｐＨ調節剤等が含まれている。実際にこの市販のステロイド注射剤をイオントフォレーシス用のドナー溶液としてそのまま適用し、皮膚からイオントフォレーシス投与した文献が数多く報告されている（非特許文献３，４，５等）。
【非特許文献３】Ｊ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄ Ｓｐｏｒｔｓ Ｐｈｙｓ Ｔｈｅｒ，４巻，１０９ページ〜，１９８２年
【非特許文献４】Ｊ Ｏｒｔｈｏｐａｅｄ Ｓｐｏｒｔｓ Ｐｈｙｓ Ｔｈｅｒ，８巻，７７ページ〜，１９８６年
【非特許文献５】Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９巻，１２６ページ〜，１９９６年
【０００５】
しかし、注射剤をそのままイオントフォレーシス投与に使用した場合、イオン化した添加剤が水溶性ステロイドと競合して皮膚や粘膜から吸収されるために、薬物の吸収量が低下（水溶性ステロイドの輸率低下）し、所望の効果が得られないという問題があった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって本発明は、水を含むイオントフォレーシス投与溶液やゲル組成物中で水溶性ステロイドを安定化させ、かつ水溶性ステロイドを安定化剤未配合水溶液で投与したときと同等もしくはそれ以上の吸収を得ることができるイオントフォレーシス投与組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題は、水溶性ステロイドおよびエデト酸類を含むイオントフォレーシス投与組成物により、解決される。このイオントフォレーシス投与組成物は、さらに糖類、尿素、界面活性剤および多価アルコールからなる群から選択される少なくとも１つを含むことができる。ここで、糖類はスクロース、ソルビトールまたはキシリトールとすることができる。界面活性剤は塩化ベンザルコニウムとすることができる。また、糖類は０．５〜２０質量％含まれることが好ましい。界面活性剤は０．０１〜０．５質量％含まれることが好ましい。尿素は０．２〜３質量％含まれることが好ましい。
【０００８】
エデト酸類はエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）またはエデト酸四ナトリウム（ＥＤＴＡ−４Ｎａ）とすることができる。エデト酸類は０．０１〜０．５質量％含まれることが好ましい。尿素は水溶性ステロイドの配合量に対して０．１〜０．５質量％含まれることが好ましい。
【０００９】
水溶性ステロイドは、リン酸デキサメタゾン、リン酸ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンおよびコハク酸プレドニゾロン並びにそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つとすることができる。また、水溶性ステロイドはリン酸デキサメタゾンまたはリン酸ベタメタゾンの塩を含み、エデト酸類はステロイドの配合量に対して０．０２５〜０．０５質量％含まれることが好ましい。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に係る水溶性ステロイドおよびエデト酸類を含むイオントフォレーシス投与組成物は、イオントフォレーシスによる皮膚や粘膜への適用時において、水溶性ステロイドの皮膚透過性が注射剤等の従来の組成物に比べて格段に高いだけでなく、保存安定が悪い水溶性ステロイドの経時安定性をきわめて有効に向上させることができる。したがって、性能の高い組成物を長期間保存することが可能であり、製品化に最も適した製剤を得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】実施例１および比較例１，２，５，６に係るインビトロ皮膚透過試験における、通電開始から５時間までのリン酸デキサメタゾンナトリウム累積透過量（μｇ／ｃｍ２）を示す図である。
【図２】実施例１および比較例１，２，５，６に係る各組成物の表１に示した安定性と図１に示した透過量との関係を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明者は、上記のような問題を解決するために鋭意検討を行った結果、水溶性ステロイドにエデト酸類を添加し、また、さらに尿素、多価アルコール、糖類および界面活性剤からなる群から選択された少なくとも１つを添加することで、水溶液中及びゲル組成物中での水溶性ステロイドを安定化し、さらに皮膚透過性も減少させないことを見いだして本発明に至ったものである。水溶性ステロイドとエデト酸類を含む水溶液をイオントフォレーシス投与溶液として用いた前例はなく、まったく新規なものである。また後述の実施例でも示すが、本組成により水溶性ステロイドの安定性が著しく改善され、水溶性ステロイドのイオントフォレーシスによる皮膚透過性も高く維持できる。さらに本発明は注射によるステロイドの投与を受けている患者にとって無痛で同様の効果を得ることのできるものであり、産業上の利用価値も高いものである。
【００１３】
エデト酸類としては、エデト酸二ナトリウム、エデト酸四ナトリウムが挙がられるが、これらに限定されない。またエデト酸類の添加濃度としては約０．０１〜０．５％（Ｗ／Ｖ）（ｇ／１００ｍｌ）、好ましくは約０．０３〜０．１％（Ｗ／Ｖ）である。尚、この添加濃度は、水溶性ステロイドの配合量と常に連動させて決定する必要があり、水溶性ステロイドの配合量に対し、０．０２５〜０．０５％（Ｗ／Ｗ：質量％）含まれることが好ましい。上記の配合量が、０．０２５質量％未満では、十分な薬物安定性が得られないのに対し、０．０５質量％以上では、薬物の競合イオンとなり、薬物吸収を低下させる懸念がある。更に、尿素の添加濃度は約０．２〜３％（Ｗ／Ｖ）であるが、エデト酸類と同様に、水溶性ステロイドの配合量に対し、０．１〜０．５％（Ｗ／Ｗ：質量％）含まれることが好ましい。上記の配合量が、０．１質量％未満では、十分な薬物安定性が得られないのに対し、０．５質量％以上では、尿素の分解物が薬物の競合イオンとなり、薬物吸収を低下させる懸念がある。また、糖類としてはスクロース、ソルビトール、キシリトールが挙げられるが、これに限定させず、その添加濃度は約０．５〜２０％（Ｗ／Ｖ）、好ましくは１．５〜１０％（Ｗ／Ｖ）であるが、これに限定されない。界面活性剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンザトニウムが挙げられるが、これに限定されない。尚、上記の組成は、溶液組成物を念頭に置いた場合であり、ゲル組成物では、質量％（Ｗ／Ｗ）で前記の安定化剤を配合するものとする。
【００１４】
このような安定化剤を含むゲル組成物において、支持体を形成する基剤としては親水性基剤が好適に使用され、例えば、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸部分中和物、ポリアクリル酸完全中和物、メトキシエチレン無水マレイン酸共重合体及び中和物、メトキシエチレンマレイン酸共重合体及び中和物、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸デンプン、ポリアクリルアミドおよびポリアクリルアミド誘導体、Ｎ−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルアセトアミドとアクリル酸及び／アクリル酸塩との共重合体等のイオン性合成高分子や、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキサイド等の非イオン性合成高分子、更にアラビアガム、トラガントガム、ローカストビンガム、グアーガム、エコーガム、カラヤガム、寒天、デンプン、カラギーナン、アルギン酸、アルギン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、デキストラン、デキストリン、アミロース、ゼラチン、コラーゲン、プルラン、ペクチン、アミロペクチン、スターチ、キチン、キトサン、アルブミン、カゼイン、メチルセルロース、エチルセルロース、プロピルセルロース、エチルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等の天然樹脂及び半合成系樹脂が挙げられ、これらに水を添加してゲル状又は固体状にしたり、更にグリセリン、エチレングリコール、ジエチレングルコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコール等のグリコール類、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール等のジオール類、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール等の糖アルコール類を添加して柔軟可塑化して、自己保形性及び皮膚接着性を有する柔軟なフィルム又はシート状ゲルに成形したものが挙げられる。
【００１５】
水溶性ステロイドとしてはリン酸デキサメタゾン、リン酸ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、コハク酸プレドニゾロン及びそれらの塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【実施例】
【００１６】
（実施例１）
本発明の水溶性ステロイド含有組成物中のステロイドの溶液中安定性を検討するため、各組成の溶液を大気下で調製し、５ｍＬずつバイアルに加え、パッキンを付けたフタで栓をしてパラフィルムを巻き、これをアルミ包材にいれることで密封した。溶液組成は水溶性ステロイドとしてリン酸デキサメタゾンナトリウムを用い、２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム、０．１％（Ｗ／Ｖ）エデト酸二ナトリウムを含む水溶液を調製し、実施例１の溶液組成物を得た。
（実施例２）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋スクロース１０％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例２の組成物を得た。
（実施例３）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋スクロース１０％（Ｗ／Ｖ）＋尿素０．５％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例３の組成物を得た。
【００１７】
（実施例４）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例４の組成物を得た。
（実施例５）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋スクロース１０％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例５の組成物を得た。
（実施例６）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）＋尿素０．５％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例６の組成物を得た。
【００１８】
（実施例７）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋スクロース１０％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）＋尿素０．５％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例７の組成物を得た。
（実施例８）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例８の組成物を得た。
（実施例９）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋スクロース１０％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例９の組成物を得た。
【００１９】
（実施例１０）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例１０の組成物を得た。
（実施例１１）
安定化剤としてエデト酸二ナトリウム０．０４％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で１％（Ｗ／Ｖ）リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、実施例１１の組成物を得た。
（実施例１２）
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ１１７，クラレ製）１０％（Ｗ／Ｗ）をソルビトール５％（Ｗ／Ｗ）に分散させた後、水を添加し、加熱溶解させた。別にリン酸デキサメタゾンナトリウムを３％（Ｗ／Ｗ）、エデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｗ）を水に溶解させ調整し、両調整品を混合、練合した。得られた組成物は、剥離処理したポリエステルテレフタレート製の凹型成型容器（直径２４ｍｍ，深さ１．５ｍｍ）に０．８ｇ充填した後、ポリエステルテレフタレートフィルムを貼り合わせ、−４０℃で凍結後、室温解凍することにより本発明の実施例１２の組成物を得た。
【００２０】
（比較例１）
コントロール溶液として、実施例１におけるエデト酸類を含まない事以外は実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例１の組成物を得た。
（比較例２）
安定化剤としてスクロースを選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例２の組成物を得た。
（比較例３）
安定化剤としてソルビトールを選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例３の組成物を得た。
【００２１】
（比較例４）
安定化剤として塩化ベンザルコニウムを選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例４の組成物を得た。
（比較例５）
水溶液中で最も安定性の高いｐＨは７付近であるため、リン酸緩衝液（Ｍ／１５）でｐＨを７に調製し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例５の組成物を得た。
（比較例６）
市販の注射剤であるデカドロンＳ注射液（２％）を用い、比較例６の組成物を得た。
（比較例７）
安定化剤としてスクロース１０％（Ｗ／Ｖ）＋塩化ベンザルコニウム０．０１％（Ｗ／Ｖ）＋尿素０．５％（Ｗ／Ｖ）を選択し、実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例７の組成物を得た。
（比較例８）
コントロール溶液として、実施例１におけるエデト酸類を含まない事以外は実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸ベタメタゾンナトリウム溶液を調製し、比較例８の組成物を得た。
（比較例９）
コントロール処方として、実施例１２におけるエデト酸類を含まない事以外は実施例１と同様の工程で２％（Ｗ／Ｖ）リン酸デキサメタゾンナトリウムを含むゲル組成物を調製し、比較例９の組成物を得た。
（実験例）
【００２２】
＜実験例１＞
溶液中においてエデト酸二ナトリウムを加えることによりリン酸デキサメタゾンナトリウムが安定化され、かつインビトロ皮膚透過試験でもリン酸デキサメタゾンナトリウムの透過を減少させなかった例を以下に示す。
調製した実施例１及び比較例１〜６の組成物を温度４０℃の恒温槽中に６０日間保存した後、高速液体クロマトグラフィーを用いてリン酸デキサメタゾンナトリウムの残存量（安定性）（％）を測定した。調製した各組成物の構成及び安定性の結果を表１に示す。
【００２３】
また、本発明のリン酸デキサメタゾンナトリウム含有イオントフォレーシス投与組成物を適用した場合の皮膚透過性を調べるため、ヘアレスマウスの腹部摘出皮膚を用いて、実施例１および比較例１，２，５，６の各組成物を用いてインビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）での皮膚透過試験を行った。各組成物４５０μＬを直径１．８ｃｍの円形に調整したポリウレタン系スポンジに含浸させ、底面に銀／塩化銀電極を配置させたポリエステルテレフタレート製の凹型成型容器（直径１８ｍｍ，深さ１．５ｍｍ）に入れ、ヘアレスマウス皮膚上に適用した。続いてフラクションコレクターに接続されたフローセルに皮膚をセットし、０．１ｍＡ／ｃｍ２の定電流で５時間通電を行った。フラクションコレクターに集められたサンプル中のリン酸デキサメタゾン及び透過試験中に皮内代謝等で生成されたデキサメタゾンを高速液体クロマトグラフィーにより定量し、リン酸デキサメタゾンナトリウムに換算した経時的な透過量を求めた。
【００２４】
図１は、実施例１および比較例１，２，５，６に係るインビトロ皮膚透過試験における、通電開始から５時間までのリン酸デキサメタゾンナトリウム累積透過量（μｇ／ｃｍ２）を示す図である。また図２は、実施例１および比較例１，２，５，６に係る各組成物の表１に示した安定性と図１に示した透過量との関係を示す図である。表１、図１および図２から明らかなように、本発明の実施例１によるＥＤＴＡ−２Ｎａ添加処方においては、比較例及びコントロールと比較して顕著な安定性の上昇が認められ、４０℃で６０日保存下において、残存量約９８％と高い安定性を示した。また、実施例１の組成物ではリン酸デキサメタゾンナトリウムの透過はリン酸デキサメタゾンナトリウム水溶液を適用したとき（比較例１）と同等の皮膚透過性を示した。一方、比較例１，２では実施例１と同等の皮膚透過性が認められたものの、リン酸デキサメタゾンナトリウムは分解し、４０℃で６０日保存下において比較例１では初期の約８８％、比較例２では初期の約９１％まで減少した。比較例５では緩衝溶液にすることでｐＨの変動が抑えられ、４０℃で６０日保存下において、残存量約９６％と高い安定性を示したもののリン酸デキサメタゾンナトリウムの透過性は安定化剤が競合物となり５時間までの累積透過量は４０μｇ／ｃｍ２であった。また、比較例６の注射剤デカドロンＳ注射液（２％）では高い安定性が得られたものの、皮膚透過性は低くかった。即ち、実施例１ではリン酸デキサメタゾンナトリウムの安定性を非常に高く維持することができ、リン酸デキサメタゾンナトリウムの皮膚透過性も高かかった。これに対し比較例１ではリン酸デキサメタゾンナトリウムの皮膚透過性は高かったものの、安定性に問題があり、比較例２では一般に安定化剤と使用している糖類、界面活性剤を利用したが、顕著な安定化は認められなかった。さらに、比較例５ではリン酸デキサメタゾンナトリウムの安定性はｐＨを安定化させることで上昇したが、皮膚透過性が低下した。即ち、比較例では安定性と透過性の両方を満足するものはなかった。以上の結果から一般的な安定化剤では効果乏しく、本発明のみが水溶性ステロイドであるリン酸デキサメタゾンナトリウム皮膚透過性を下げることなく安定化をすることができる有用性の高いものである。
【００２５】
【表１】
【００２６】
＜実験例２＞
エデト酸二ナトリウム、尿素、糖類、多価アルコールのうちから２種以上を選択し（実施例２〜７、比較例７）、実験例１と同様の薬物安定性試験を行い、リン酸デキサメタゾンナトリウムの溶液中での安定性（４０℃，６０日）を比較例７と比較した。調製した各試料の組成、及び安定性の結果を表２に示す。尚、尿素の添加は、リン酸デキサメタゾンナトリウムの分解（脱リン酸）によるｐＨの低下を尿素の分解によるｐＨの上昇により相殺させてｐＨを一定に維持させるために添加した。表２の結果から明らかな通り、本発明に関わる実施例２〜７の製剤は比較例７の製剤に比べてリン酸デキサメタゾンナトリウムの分解がエデト酸二ナトリウムの添加により抑制され、糖類、界面活性剤、尿素の添加によりエデト酸二ナトリウムの安定化効果を相乗的に上昇させたことが判る。
【００２７】
【表２】
【００２８】
＜実験例３＞
エデト酸二ナトリウムを加えることによりリン酸デキサメタゾンナトリウムだけでなく、リン酸ベタメタゾンナトリウムについても溶液中で安定化された例を以下に示す。実施例８〜１１、比較例８の各組成物を実験例１と同様に温度４０℃の恒温槽中に６０日間保存した後、高速液体クロマトグラフィーを用いてステロイドの残存量を測定した。調製した各試料の組成、及び安定性の結果を表３に示す。表３の結果から明らかな通り、本発明に関わる実施例８〜１１の製剤は比較例８の製剤にくらべてリン酸ベタメタゾンナトリウムの分解がエデト酸二ナトリウムの添加により抑制され、糖類、界面活性剤の添加によりエデト酸二ナトリウムの安定化効果が相乗的に上昇したことが判る。また、実施例１０，１１に示したようにエデト酸二ナトリウムの添加量をリン酸ベタメタゾンナトリウムの濃度変化に依存させて減量させることでさらに高い安定性を維持させることに成功した。
【００２９】
【表３】
【００３０】
＜実験例４＞
水溶性ステロイドがゲル組成物中においても水溶液と同様、エデト酸類及び糖類を加えることにより安定化され、かつインビトロ皮膚透過試験でも皮膚透過性を減少させなかった例を以下に示す。実施例１２及び比較例９のゲル組成物は、アルミ包装を施した状態で４０℃の恒温槽内に３０日間保存した後、リン酸デキサメタゾンナトリウムの抽出操作を行い、高速液体クロマトグラフィーを用いて残存量を測定した。調製した各試料の安定性の結果を表４に示す。また、本発明の水溶性ステロイド含有イオントフォレーシス投与組成物を適用した場合の皮膚透過性を検討するため、ヘアレスマウスの腹部摘出皮膚を用いて、実施例１２及び比較例９において得られた各ゲル組成物用いてインビトロでの皮膚透過試験を行った。底面に銀／塩化銀電極を配置させたポリエステルテレフタレート製の凹型成型容器（直径１８ｍｍ，深さ１．５ｍｍ）に０．４５ｇ充填した各ゲル製剤をヘアレスマウスの皮膚上に適用した後、フラクションコレクターに接続されたフローセルに皮膚をセットし、０．１ｍＡ／ｃｍ２の定電流で５時間通電を行った。フラクションコレクターに集められたサンプル中のリン酸デキサメタゾンナトリウム及びデキサメタゾンを高速液体クロマトグラフィーにより定量し、経時的な薬物透過量を求めた。通電開始から５時間までの累積透過量を表４に示す。表４の結果から明らかな通り、本発明に関わる実施例１２のゲル組成物は、エデト酸二ナトリウム０．１％（Ｗ／Ｗ）の添加により、比較例９のゲル組成物に比べて皮膚透過性を損なうことなく薬物の安定性を向上させることが判る。
【００３１】
【表４】
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明に係るイオントフォレーシス投与組成物によれば、水溶性ステロイドの皮膚透過性および経時安定性を向上することができるので、製品化に適した製剤を得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性ステロイドおよびエデト酸類を含むことを特徴とするイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項２】
さらに糖類、尿素、界面活性剤および多価アルコールからなる群から選択される少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項３】
糖類がスクロース、ソルビトールまたはキシリトールであることを特徴とする請求項２記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項４】
界面活性剤が塩化ベンザルコニウムであることを特徴とする請求項２記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項５】
糖類が０．５〜２０質量％含まれることを特徴とする請求項２記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項６】
界面活性剤が０．０１〜０．５質量％含まれることを特徴とする請求項２記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項７】
尿素が０．２〜３質量％含まれることを特徴とする請求項２記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項８】
エデト酸類がエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）またはエデト酸四ナトリウム（ＥＤＴＡ−４Ｎａ）であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項９】
エデト酸類が０．０１〜０．５質量％含まれることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項１０】
尿素が水溶性ステロイドの配合量に対して０．１〜０．５質量％含まれることを特徴とする請求項２記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項１１】
水溶性ステロイドがリン酸デキサメタゾン、リン酸ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンおよびコハク酸プレドニゾロン並びにそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする請求項１記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項１２】
水溶性ステロイドがリン酸デキサメタゾンまたはリン酸ベタメタゾンの塩を含み、エデト酸類がステロイドの配合量に対して０．０２５〜０．０５質量％含まれることを特徴とする請求項１記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項１】
水溶性ステロイドおよびエデト酸類を含むことを特徴とするイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項２】
さらに糖類、尿素、界面活性剤および多価アルコールからなる群から選択される少なくとも１つを含むことを特徴とする請求項１記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項３】
糖類がスクロース、ソルビトールまたはキシリトールであることを特徴とする請求項２記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項４】
界面活性剤が塩化ベンザルコニウムであることを特徴とする請求項２記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項５】
糖類が０．５〜２０質量％含まれることを特徴とする請求項２記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項６】
界面活性剤が０．０１〜０．５質量％含まれることを特徴とする請求項２記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項７】
尿素が０．２〜３質量％含まれることを特徴とする請求項２記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項８】
エデト酸類がエデト酸二ナトリウム（ＥＤＴＡ−２Ｎａ）またはエデト酸四ナトリウム（ＥＤＴＡ−４Ｎａ）であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項９】
エデト酸類が０．０１〜０．５質量％含まれることを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項１０】
尿素が水溶性ステロイドの配合量に対して０．１〜０．５質量％含まれることを特徴とする請求項２記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項１１】
水溶性ステロイドがリン酸デキサメタゾン、リン酸ベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、メタスルホ安息香酸デキサメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンおよびコハク酸プレドニゾロン並びにそれらの塩からなる群から選択される少なくとも１つであることを特徴とする請求項１記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【請求項１２】
水溶性ステロイドがリン酸デキサメタゾンまたはリン酸ベタメタゾンの塩を含み、エデト酸類がステロイドの配合量に対して０．０２５〜０．０５質量％含まれることを特徴とする請求項１記載のイオントフォレーシス投与組成物。
【図１】
【図２】
【図２】
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０２１００８
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【発行日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−５１３４２９（Ｐ２００５−５１３４２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１２０９０
【国際出願日】平成１６年８月２４日（２００４．８．２４）
【出願人】（０００１６０５２２）久光製薬株式会社 (121)
【Ｆターム（参考）】
【国際公開日】平成１７年３月１０日（２００５．３．１０）
【発行日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１２０９０
【国際出願日】平成１６年８月２４日（２００４．８．２４）
【出願人】（０００１６０５２２）久光製薬株式会社 (121)
【Ｆターム（参考）】
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