インスリンを含有する薬学的製剤
本発明は、インスリンと、Ｒ状態インスリン六量体の HisB10Zn2+部位のための新規なリガンドとを含有する薬学的組成物を提供する。得られた製剤は、改善された物理的および科学的安定性を有している。
Notice: Undefined index: DEJ in /mnt/www/gzt_disp.php on line 298
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記を含有する薬学的製剤：
・インスリン
・亜鉛イオン
・以下の一般式(I)を有する、R状態六量体のHisB10 Zn２＋部位に対して可逆的に結合するリガンド、ここで、当該リガンドは、プロタミンに対して共有結合により伸長されている
CGr-Lnk-Frg-プロタミン (I)
ここで、
CGrは、インスリン六量体のHisＢ１０ Zn２＋部位に可逆的に結合する化学基であり；
Lnkは、下記から選択されるリンカーであり；
・原子価結合
・式-B１-B２-C(O)-、-B１-B２-SO２-、-B１-B２-CH２-、または-B１-B２-NH-の化学基GＢであり；ここでのB１は、原子価結合、-O-、-S-、または-NR６Ｂであり； B２は、原子価結合、C１-C１８-アルキレン、C２-C１８-アルケニレン、C２-C１８-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C１-C１８-アルキル-アリール-、-C２-C１８-アルケニル-アリール-、-C２-C１８-アルキニル-アリール-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルケニル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-O-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-S-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-NR６-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-アリール-C(=O)-、-C(=O)-ヘテロアリール-C(=O)-であり; ここでのアルキレン部分、アルケニレン部分およびアルキニレン部分は、-CN、-CF３、-OCF３、-OR６Ｂ、または-NR６ＢR７Ｂで任意に置換され、またアリーレン部分およびヘテロアリーレン部分は、ハロゲン、-C(O)OR６Ｂ、-C(O)H、OCOR６Ｂ、-SO２、-CN、-CF３、-OCF３、-NO２、-OR６Ｂ、-NR６ＢR７Ｂ、C１-C１８-アルキル、またはC１-C１８-アルカノイルで任意に置換され； R６ＢおよびR７Ｂは独立にH、C１-C４-アルキルである;
Frgは、0〜5の中性αまたはβアミノ酸からなる断片である；
または薬学的に許容される酸若しくは塩基とのその塩、または何れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の薬学的製剤であって、前記CGrは、カルボキシレート類、ジチオカルボキシレート類、フェノレート類、チオフェノレート類、アルキルチオレート類、スルホンアミド類、イミダゾール類、トリアゾール類、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール類、ベンゾイミダゾール類、ベンゾトリアゾール類、プリン類、チアゾリジンジオン類、テトラゾール類、5-メルカプトテトラゾール類、ローダミン類、N-ヒドロキシアゾール類、ヒダントイン類、チオヒダントイン類、バルビツレート類、ナフトエ酸類およびサリチル酸類からなる群から選択される化学構造である薬学的製剤。
【請求項３】
請求項２に記載の薬学的製剤であって、前記CGrが、ベンゾトリアゾール類、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸類、サリチル酸類、テトラゾール類、チアゾリジンジオン類、5-メルカプトテトラゾール類、または4-シアノ-1,2,3-トリアゾール類からなる群から選択される化学構造である薬学的製剤。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、CGrが次式で表されるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である薬学的組成物：
【化１】
ここで、
Kは原子価結合、C１-C６-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C１-C６-アルキル-S-、-C１-C６-アルキル-O-、-C(=O)-、またはC(=O)-NH-であり、ここで、何れの-C１-C６-部分も任意にR３８で置換され；
Uは原子価結合、C１-C６-アルケニレン、-C１-C６-アルキル-O-、またはC１-C６-アルキレンであり、ここで、何れのC１-C６-アルキル部分も、任意にC１-C６-アルキルで置換され；
R３８はC１-C６-アルキル、アリールであり、ここで、当該アルキルまたはアリール部分はR３９から独立して選択された１以上の置換で任意に置換され；
R３９は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノから選択され；
Mは原子価結合、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、当該アリールまたはヘテロアリール部分はR４０から独立して選択された１以上の置換基で任意に置換され；
R４０は以下から選択され：
・水素、ハロゲン、-CN、-CH２CN、-CHF２、-CF３、-OCF３、-OCHF２、−OCH２CF３、−OCF２CHF２、-S(O)２CF３、-OS(O)２CF３、-SCF３、-NO２、-OR４１、-NR４１R４２、-SR４１、-NR４１S(O)２R４２、-S(O)２NR４１R４２、-S(O)NR４１R４２、-S(O)R４１、-S(O)２R４１、-OS(O)２R４１、-C(O)NR４１R４２、-OC(O)NR４１R４２、
-OC(O)NR４１R４２、-NR４１C(O)R４２、-CH２C(O)NR４１R４２、-OC１-C６-アルキル-C(O)NR４１R４２、-CH２OR４１、-CH２OC(O)R４１、-CH２NR４１R４２、-OC(O)R４１、-OC１-C６-アルキル-C(O)OR４１、-OC１-C６-アルキル-OR４１、-S-C１-C６-アルキル-C(O)OR４１、-C２-C６-アルケニル-C(=O)OR４１、-NR４１-C(=O)-C１-C６-アルキル-C(=O)OR４１、-NR４１-C(=O)-C１-C６-アルケニル-C(=O)OR４１、-C(O)OR４１、-C２-C６-アルケニル-C(=O)R４１、=O、-NH-C(=O)-O-C１-C６-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C１-C６-アルキル；
・C１-C６-アルキル、C２-C６-アルケニル、またはC２-C６-アルキニル；これらの各々は、R４３から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C１-C６-アルコキシ、アリール-C１-C６-アルキル、アリール-C２-C６-アルケニル、アロイル-C２-C６-アルケニル、アリール-C２-C６-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C１-C６-アルキル、ヘテロアリール-C２-C６-アルケニル、またはヘテロアリール-C２-C６-アルキニル；ここでの環状部分は、R４４から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
R４１およびR４２は、独立に水素、-OH、C１-C６-アルキル、C１-C６-アルケニル、アリール-C１-C６-アルキル、またはアリールから選択され；ここでのアルキル部分はR４５から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく、またアリール部分はR４６から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく；R４１およびR４２が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
R４３は、ハロゲン、-CN、-CF３、-OCF３、-OR４１、および-NR４１R４２から独立に選択され；
R４４は、ハロゲン、-C(O)OR４１、-CH２C(O)OR４１、-CH２OR４１、-CN、-CF３、-OCF３、-NO２、-OR４１、-NR４１R４２およびC１-C６-アルキルから独立に選択され；
R４５は、ハロゲン、-CN、-CF３、-OCF３、-O-C１-C６-アルキル、-C(O)-O-C１-C６-アルキル、-COOHおよび-NH２から独立に選択され；
R４６は、ハロゲン、-C(O)OC１-C６-アルキル、-COOH、-CN、-CF３、-OCF３、-NO２、-OH、-OC１-C６-アルキル、-NH２、C(=O)、またはC１-C６-アルキルから独立に選択され；
Qは、原子価結合、C１-C６-アルキレン、-C１-C６-アルキル-O-、-C１-C６-アルキル-NH-、-NH-C１-C６-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C１-C６-アルキル、-C(=O)-、または-C１-C６-アルキル-C(=O)-N(R４７)-であり、ここでのアルキル部分は、R４８から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R４７およびR４８は、水素、C１-C６-アルキル、１以上のR４９で置換されたアリールから独立に選択され；
R４９は、ハロゲンおよび-COOHから独立に選択され；
Tは、
・水素；
・C１-C６-アルキル、C２-C６-アルケニル、C２-C６-アルキニル、C１-C６-アルキルオキシ-カルボニル；ここでのアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、R５０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-カルボニル、アリール-C１-C６-アルキル、アロイル、アリール-C１-C６-アルコキシ、アリール-C２-C６-アルケニル、アリール-C２-C６-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C１-C６-アルキル、ヘテロアリール-C２-C６-アルケニル、ヘテロアリール-C２-C６-アルキニル；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、R５０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
であり；
R５０は、C１-C６-アルキル、C１-C６-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C１-C６-アルコキシ、-C(=O)-NH-C１-C６-アルキル-アリール、-C(=O)-NR５０Ａ-C１-C６-アルキル、-C(=O)-NH-(CH２CH２O)ｍC１-C６-アルキル-COOH、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C１-C６-アルコキシ、-C１-C６-アルキル-COOH、-O-C１-C６-アルキル-COOH、-S(O)２R５１、-C２-C６-アルケニル-COOH、-OR５１、-NO２、ハロゲン、-COOH、-CF３、-CN、=O、-N(R５１R５２)であり；ここでのｍは1、2、3または4であり、アリールまたはヘテロアリール部分は１以上のR５３で任意に置換され、アルキル部分は１以上のR５０Ｂで任意に置換され；
R５０ＡおよびR５０Ｂは、-C(O)OC１-C６-アルキル、-COOH、-C１-C６-アルキル-C(O)OC１-C６-アルキル、-C１-C６-アルキル-COOH、またはC１-C６-アルキルから独立に選択され；
R５１およびR５２は、水素およびC１-C６-アルキルから独立に選択され；
R５３は、C１-C６-アルキル、C１-C６-アルコキシ、-C１-C６-アルキル-COOH、-C２-C６-アルケニル-COOH、-OR５１、-NO２、ハロゲン、-COOH、-CF３、-CN、または-N(R５１R５２)から独立に選択される。
【請求項５】
請求項４に記載の薬学的組成物であって、Kが、原子価結合、C１-C６-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C１-C６-アルキル-S-、-C１-C６-アルキル-O-、または-C(=O)-であり、ここでの如何なるC１-C６-アルキル部分もR３８で任意に置換される薬学的組成物。
【請求項６】
請求項４または５の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Uが、原子価結合または-C１-C６-アルキル-O-である薬学的組成物。
【請求項７】
請求項４〜６の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Mがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R４０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の薬学的組成物であって、MがArG1またはHet3であり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R４０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の薬学的組成物であって、Mが、R４０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるカルバゾリレンである薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の薬学的組成物であって、Mが、次式で表される薬学的組成物：
【化２】
【請求項１１】
請求項４〜１０の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R40が下記から選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF３、-OCF３、 -NO２、-OR４１、-NR４１R４２、-SR４１、-S(O)２R４１、-NR４１C(O)R４２、-OC１-C６-アルキル-C(O)NR４１R４２、-C２-C６-アルケニル-C(=O)OR４１、-C(O)OR４１、=O、-NH-C(=O)-O-C１-C６-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C１-C６-アルキル；
・C１-C６-アルキルまたはC２-C６-アルケニル；これらの各々は、R４３から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C１-C６-アルコキシ、アリール-C１-C６-アルキル、アリール-C２-C６-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C１-C６-アルキル、またはヘテロアリール-C２-C６-アルケニル；ここでの環状部分は、R４４から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【請求項１２】
請求項４〜１１の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R４１およびR４２が水素、C１-C６-アルキル、またはアリールから独立に選択され、ここでのアリール部分はハロゲンまたは-COOHで任意に置換されてもよい薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項４〜１２の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Qが、原子価結合、C１-C６-アルキレン、-C１-C６-アルキル-O-、-C１-C６-アルキル-NH-、-NH-C１-C６-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C１-C６-アルキル、-C(=O)-、または-C１-C６-アルキル-C(=O)-N(R４７)-であり、ここでのアルキル部分は、R４８から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項４から１３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R４７およびR４８が、水素、メチルおよびフェニルから独立に選択される薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項４〜１４の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Tが下記から選択される薬学的組成物：
・水素；
・R５０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC１-C６-アルキル；
・アリール、アリール-C１-C６-アルキル、ヘテロアリール；ここでのアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、R５０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
【請求項１６】
請求項４〜１５の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５０が、C１-C６-アルキル、C１-C６-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C１-C６-アルコキシ、-C(=O)-NH-C１-C６-アルキル-アリール、-C(=O)-NR５０Ａ-C１-C６-アルキル、-C(=O)-NH-(CH２CH２O)ｍC１-C６-アルキル-COOH、ヘテロアリール、-C１-C６-アルキル-COOH、-O-C１-C６-アルキル-COOH、-S(O)２R５１、-C２-C６-アルケニル-COOH、-OR５１、-NO２、ハロゲン、-COOH、-CF３、-CN、=O、-N(R５１R５２)であり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は１以上のR５３で任意に置換される薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項４〜１６の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、ｍが1または2である薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項４〜１７の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５１がメチルである薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項４〜１８の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５３がC１-C６-アルキル、C１-C６-アルコキシ、-OR５１、ハロゲン、または-CF３である薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項４〜１９の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５０Ａが、-C(O)OCH３、-C(O)OCH２CH３、-COOH、-CH２C(O)OCH３、-CH２C(O)OCH２CH３、-CH２CH２C(O)OCH３、-CH２CH２C(O)OCH２CH３、-CH２COOH、メチル、またはエチルである薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項４〜２０の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５０Ｂが、-C(O)OCH３、-C(O)OCH２CH３、-COOH、-CH２C(O)OCH３、-CH２C(O)OCH２CH３、-CH２CH２C(O)OCH３、-CH２CH２C(O)OCH２CH３、-CH２COOH、メチル、またはエチルである薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１に記載の薬学的製剤であって、Frg1が、Gly、Ala、Thr、およびSerからなる群から独立に選択された0〜5の中性アミノ酸からなる薬学的製剤。
【請求項２３】
請求項２２に記載の薬学的製剤であって、Frg1が0〜5のGlyからなる薬学的製剤。
【請求項２４】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GＢ が式B１-B２-C(O)-、B１-B２-SO２- またはB１-B２-CH２-のものであり、ここでのB１およびB２は請求項１に定義した通りである薬学的製剤。
【請求項２５】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GＢ が式B１-B２-C(O)-、B１-B２-SO２-、またはB１-B２-NH-のものであり、ここでのB１およびB２は請求項１に定義した通りである薬学的製剤。
【請求項２６】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GＢ が式B１-B２-C(O)-、B１-B２-CH２-、またはB１-B２-NH-のものであり、ここでのB１およびB２は請求項１に定義した通りである薬学的製剤。
【請求項２７】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GＢ が式B１-B２-CH２-、B１-B２-SO２-、またはB１-B２-NH-のものであり、ここでのB１およびB２は請求項１に定義した通りである薬学的製剤。
【請求項２８】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B１ が原子価結合、-O-、または-S-である薬学的製剤。
【請求項２９】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B１ が原子価結合、-O-、または-N(R６Ｂ)-である薬学的製剤。
【請求項３０】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B１ が原子価結合、-S-、または-N(R６Ｂ)-である薬学的製剤。
【請求項３１】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B１ が-O-、-S-、または-N(R６Ｂ)-である薬学的製剤。
【請求項３２】
請求項１〜３１の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B２は原子価結合、C１-C１８-アルキレン、C２-C１８-アルケニレン、C２-C１８-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C１-C１８-アルキル-アリール-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-O-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-S-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-NR６-C１-C１８-アルキル-C(=O)-であり；前記アルキレンおよびアリーレン部分は、請求項１に定義した通り任意に置換される薬学的製剤。
【請求項３３】
請求項１〜３２の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンがヒトインスリン、その類似体、その誘導体、これらの何れかの組み合わせからなる群より選択される薬学的製剤。
【請求項３４】
請求項３３に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンがヒトインスリンである薬学的製剤。
【請求項３５】
請求項３３に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B28がAsp、Glu、Lys、Leu、ValまたはAlaであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項３６】
請求項３３〜３５の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置29がPro、AspまたはGluであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項３７】
請求項３３〜３６の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B9がAspまたはGluであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項３８】
請求項３３〜３７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B10がAspまたはGluであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項３９】
請求項３３〜３８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B1がGlyであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４０】
請求項３３〜３８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B3がLys、Thr、Ser、AlaまたはGlnであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４１】
請求項３３〜４０の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B25が欠失しているヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４２】
請求項３３〜４１の何れか1項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B27が欠失しているヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４３】
請求項３３〜４２の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B30が欠失しているヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４４】
請求項３３〜４３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置A18がGlnであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４５】
請求項３３〜４４の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置A21がAla、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、ValまたはhSerであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４６】
請求項３３〜４５の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、１以上の親油性置換基を有するヒトインスリンの誘導体またはその類似体である薬学的製剤。
【請求項４７】
請求項４６に記載の薬学的製剤であって、位置B29LysのNε-アミノ基が共有結合性のアシル化により疎水性部分、例えば、脂肪酸誘導体またはリトコリックアシッド誘導体などで修飾されている薬学的製剤。
【請求項４８】
請求項１〜４７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、式（I）のプロタミン延長リガンドの亜鉛イオンに対する割合が1：20〜20：1である薬学的製剤。
【請求項４９】
請求項１〜４８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、亜鉛イオンの量が、推定インスリン六量体当たり2-6モルである薬学的製剤。
【請求項５０】
請求項１〜４９の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記亜鉛イオンが、10〜40μg Zn／100 Uインスリンに対応する量で存在する薬学的製剤。
【請求項５１】
請求項１〜５０の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、インスリンと請求項１〜３２の何れか１項に記載のプロタミン延長リガンドとの間の比が、99：1〜1：99の範囲である薬学的製剤。
【請求項５２】
請求項１〜５１の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、インスリンの濃度が60〜3000 nmol/mLである薬学的製剤。
【請求項５３】
請求項１に記載のプロタミン延長リガンドを製造する方法であって：
・R状態HisＢ１０ Zn２＋部位に結合する出発化合物を同定するステップと；
・任意に、0〜5の中性αまたはβアミノ酸からなる断片を結合するステップと；
・プロタミンを結合するステップと
を含んでなる方法。
【請求項５４】
インスリン製剤の作用を延長させる方法であって、請求項１〜３２の何れか１項に記載のプロタミン延長リガンドを、当該インスリン製剤に添加することを具備する方法。
【請求項５５】
１型糖尿病または２型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、治療的に有効な量の請求項１〜５２の何れか１項に記載の薬学的製剤を投与することを具備する方法。
【請求項５６】
１型糖尿病または２型糖尿病を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜５２の何れか１項に記載の製剤の使用。
【請求項１】
下記を含有する薬学的製剤：
・インスリン
・亜鉛イオン
・以下の一般式(I)を有する、R状態六量体のHisB10 Zn２＋部位に対して可逆的に結合するリガンド、ここで、当該リガンドは、プロタミンに対して共有結合により伸長されている
CGr-Lnk-Frg-プロタミン (I)
ここで、
CGrは、インスリン六量体のHisＢ１０ Zn２＋部位に可逆的に結合する化学基であり；
Lnkは、下記から選択されるリンカーであり；
・原子価結合
・式-B１-B２-C(O)-、-B１-B２-SO２-、-B１-B２-CH２-、または-B１-B２-NH-の化学基GＢであり；ここでのB１は、原子価結合、-O-、-S-、または-NR６Ｂであり； B２は、原子価結合、C１-C１８-アルキレン、C２-C１８-アルケニレン、C２-C１８-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C１-C１８-アルキル-アリール-、-C２-C１８-アルケニル-アリール-、-C２-C１８-アルキニル-アリール-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルケニル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-O-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-S-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-NR６-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-アリール-C(=O)-、-C(=O)-ヘテロアリール-C(=O)-であり; ここでのアルキレン部分、アルケニレン部分およびアルキニレン部分は、-CN、-CF３、-OCF３、-OR６Ｂ、または-NR６ＢR７Ｂで任意に置換され、またアリーレン部分およびヘテロアリーレン部分は、ハロゲン、-C(O)OR６Ｂ、-C(O)H、OCOR６Ｂ、-SO２、-CN、-CF３、-OCF３、-NO２、-OR６Ｂ、-NR６ＢR７Ｂ、C１-C１８-アルキル、またはC１-C１８-アルカノイルで任意に置換され； R６ＢおよびR７Ｂは独立にH、C１-C４-アルキルである;
Frgは、0〜5の中性αまたはβアミノ酸からなる断片である；
または薬学的に許容される酸若しくは塩基とのその塩、または何れかの光学異性体若しくはラセミ混合物を含む光学異性体の混合物、または何れかの互変異性体。
【請求項２】
請求項１に記載の薬学的製剤であって、前記CGrは、カルボキシレート類、ジチオカルボキシレート類、フェノレート類、チオフェノレート類、アルキルチオレート類、スルホンアミド類、イミダゾール類、トリアゾール類、4-シアノ-1,2,3-トリアゾール類、ベンゾイミダゾール類、ベンゾトリアゾール類、プリン類、チアゾリジンジオン類、テトラゾール類、5-メルカプトテトラゾール類、ローダミン類、N-ヒドロキシアゾール類、ヒダントイン類、チオヒダントイン類、バルビツレート類、ナフトエ酸類およびサリチル酸類からなる群から選択される化学構造である薬学的製剤。
【請求項３】
請求項２に記載の薬学的製剤であって、前記CGrが、ベンゾトリアゾール類、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸類、サリチル酸類、テトラゾール類、チアゾリジンジオン類、5-メルカプトテトラゾール類、または4-シアノ-1,2,3-トリアゾール類からなる群から選択される化学構造である薬学的製剤。
【請求項４】
請求項１〜３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、CGrが次式で表されるか、またはそれらのジアステレオマー、ラセミ混合物を含むそれらのエナンチオマー、それらの互変異性体、並びにそれらの薬学的に許容可能な酸もしくは塩基との塩である薬学的組成物：
【化１】
ここで、
Kは原子価結合、C１-C６-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C１-C６-アルキル-S-、-C１-C６-アルキル-O-、-C(=O)-、またはC(=O)-NH-であり、ここで、何れの-C１-C６-部分も任意にR３８で置換され；
Uは原子価結合、C１-C６-アルケニレン、-C１-C６-アルキル-O-、またはC１-C６-アルキレンであり、ここで、何れのC１-C６-アルキル部分も、任意にC１-C６-アルキルで置換され；
R３８はC１-C６-アルキル、アリールであり、ここで、当該アルキルまたはアリール部分はR３９から独立して選択された１以上の置換で任意に置換され；
R３９は独立してハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノから選択され；
Mは原子価結合、アリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここで、当該アリールまたはヘテロアリール部分はR４０から独立して選択された１以上の置換基で任意に置換され；
R４０は以下から選択され：
・水素、ハロゲン、-CN、-CH２CN、-CHF２、-CF３、-OCF３、-OCHF２、−OCH２CF３、−OCF２CHF２、-S(O)２CF３、-OS(O)２CF３、-SCF３、-NO２、-OR４１、-NR４１R４２、-SR４１、-NR４１S(O)２R４２、-S(O)２NR４１R４２、-S(O)NR４１R４２、-S(O)R４１、-S(O)２R４１、-OS(O)２R４１、-C(O)NR４１R４２、-OC(O)NR４１R４２、
-OC(O)NR４１R４２、-NR４１C(O)R４２、-CH２C(O)NR４１R４２、-OC１-C６-アルキル-C(O)NR４１R４２、-CH２OR４１、-CH２OC(O)R４１、-CH２NR４１R４２、-OC(O)R４１、-OC１-C６-アルキル-C(O)OR４１、-OC１-C６-アルキル-OR４１、-S-C１-C６-アルキル-C(O)OR４１、-C２-C６-アルケニル-C(=O)OR４１、-NR４１-C(=O)-C１-C６-アルキル-C(=O)OR４１、-NR４１-C(=O)-C１-C６-アルケニル-C(=O)OR４１、-C(O)OR４１、-C２-C６-アルケニル-C(=O)R４１、=O、-NH-C(=O)-O-C１-C６-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C１-C６-アルキル；
・C１-C６-アルキル、C２-C６-アルケニル、またはC２-C６-アルキニル；これらの各々は、R４３から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシカルボニル、アロイル、アリールスルファニル、アリール-C１-C６-アルコキシ、アリール-C１-C６-アルキル、アリール-C２-C６-アルケニル、アロイル-C２-C６-アルケニル、アリール-C２-C６-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C１-C６-アルキル、ヘテロアリール-C２-C６-アルケニル、またはヘテロアリール-C２-C６-アルキニル；ここでの環状部分は、R４４から選択される１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
R４１およびR４２は、独立に水素、-OH、C１-C６-アルキル、C１-C６-アルケニル、アリール-C１-C６-アルキル、またはアリールから選択され；ここでのアルキル部分はR４５から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく、またアリール部分はR４６から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよく；R４１およびR４２が同じ窒素原子に結合するときは、これらは該窒素原子と共に3〜8員のヘテロ環を形成してもよく、該へテロ環は任意に窒素、酸素および硫黄から選択される一つまたは二つの更なるヘテロ原子を含み、且つ任意に一つまたは二つの二重結合を含み；
R４３は、ハロゲン、-CN、-CF３、-OCF３、-OR４１、および-NR４１R４２から独立に選択され；
R４４は、ハロゲン、-C(O)OR４１、-CH２C(O)OR４１、-CH２OR４１、-CN、-CF３、-OCF３、-NO２、-OR４１、-NR４１R４２およびC１-C６-アルキルから独立に選択され；
R４５は、ハロゲン、-CN、-CF３、-OCF３、-O-C１-C６-アルキル、-C(O)-O-C１-C６-アルキル、-COOHおよび-NH２から独立に選択され；
R４６は、ハロゲン、-C(O)OC１-C６-アルキル、-COOH、-CN、-CF３、-OCF３、-NO２、-OH、-OC１-C６-アルキル、-NH２、C(=O)、またはC１-C６-アルキルから独立に選択され；
Qは、原子価結合、C１-C６-アルキレン、-C１-C６-アルキル-O-、-C１-C６-アルキル-NH-、-NH-C１-C６-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C１-C６-アルキル、-C(=O)-、または-C１-C６-アルキル-C(=O)-N(R４７)-であり、ここでのアルキル部分は、R４８から独立に選択される１以上の置換基で任意に置換され；
R４７およびR４８は、水素、C１-C６-アルキル、１以上のR４９で置換されたアリールから独立に選択され；
R４９は、ハロゲンおよび-COOHから独立に選択され；
Tは、
・水素；
・C１-C６-アルキル、C２-C６-アルケニル、C２-C６-アルキニル、C１-C６-アルキルオキシ-カルボニル；ここでのアルキル、アルケニルおよびアルキニル部分は、R５０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
・アリール、アリールオキシ、アリールオキシ-カルボニル、アリール-C１-C６-アルキル、アロイル、アリール-C１-C６-アルコキシ、アリール-C２-C６-アルケニル、アリール-C２-C６-アルキニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C１-C６-アルキル、ヘテロアリール-C２-C６-アルケニル、ヘテロアリール-C２-C６-アルキニル；ここでのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびヘテロアリール部分は、R５０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される；
であり；
R５０は、C１-C６-アルキル、C１-C６-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C１-C６-アルコキシ、-C(=O)-NH-C１-C６-アルキル-アリール、-C(=O)-NR５０Ａ-C１-C６-アルキル、-C(=O)-NH-(CH２CH２O)ｍC１-C６-アルキル-COOH、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C１-C６-アルコキシ、-C１-C６-アルキル-COOH、-O-C１-C６-アルキル-COOH、-S(O)２R５１、-C２-C６-アルケニル-COOH、-OR５１、-NO２、ハロゲン、-COOH、-CF３、-CN、=O、-N(R５１R５２)であり；ここでのｍは1、2、3または4であり、アリールまたはヘテロアリール部分は１以上のR５３で任意に置換され、アルキル部分は１以上のR５０Ｂで任意に置換され；
R５０ＡおよびR５０Ｂは、-C(O)OC１-C６-アルキル、-COOH、-C１-C６-アルキル-C(O)OC１-C６-アルキル、-C１-C６-アルキル-COOH、またはC１-C６-アルキルから独立に選択され；
R５１およびR５２は、水素およびC１-C６-アルキルから独立に選択され；
R５３は、C１-C６-アルキル、C１-C６-アルコキシ、-C１-C６-アルキル-COOH、-C２-C６-アルケニル-COOH、-OR５１、-NO２、ハロゲン、-COOH、-CF３、-CN、または-N(R５１R５２)から独立に選択される。
【請求項５】
請求項４に記載の薬学的組成物であって、Kが、原子価結合、C１-C６-アルキレン、-NH-C(=O)-U-、-C１-C６-アルキル-S-、-C１-C６-アルキル-O-、または-C(=O)-であり、ここでの如何なるC１-C６-アルキル部分もR３８で任意に置換される薬学的組成物。
【請求項６】
請求項４または５の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Uが、原子価結合または-C１-C６-アルキル-O-である薬学的組成物。
【請求項７】
請求項４〜６の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Mがアリーレンまたはヘテロアリーレンであり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R４０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の薬学的組成物であって、MがArG1またはHet3であり、ここでのアリーレンまたはヘテロアリーレン部分は、R４０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の薬学的組成物であって、Mが、R４０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるカルバゾリレンである薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の薬学的組成物であって、Mが、次式で表される薬学的組成物：
【化２】
【請求項１１】
請求項４〜１０の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R40が下記から選択される薬学的組成物：
・水素、ハロゲン、-CN、-CF３、-OCF３、 -NO２、-OR４１、-NR４１R４２、-SR４１、-S(O)２R４１、-NR４１C(O)R４２、-OC１-C６-アルキル-C(O)NR４１R４２、-C２-C６-アルケニル-C(=O)OR４１、-C(O)OR４１、=O、-NH-C(=O)-O-C１-C６-アルキル、または-NH-C(=O)-C(=O)-O-C１-C６-アルキル；
・C１-C６-アルキルまたはC２-C６-アルケニル；これらの各々は、R４３から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい；
・アリール、アリールオキシ、アリール-C１-C６-アルコキシ、アリール-C１-C６-アルキル、アリール-C２-C６-アルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C１-C６-アルキル、またはヘテロアリール-C２-C６-アルケニル；ここでの環状部分は、R４４から選択された１以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【請求項１２】
請求項４〜１１の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R４１およびR４２が水素、C１-C６-アルキル、またはアリールから独立に選択され、ここでのアリール部分はハロゲンまたは-COOHで任意に置換されてもよい薬学的組成物。
【請求項１３】
請求項４〜１２の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Qが、原子価結合、C１-C６-アルキレン、-C１-C６-アルキル-O-、-C１-C６-アルキル-NH-、-NH-C１-C６-アルキル、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-、-O-C１-C６-アルキル、-C(=O)-、または-C１-C６-アルキル-C(=O)-N(R４７)-であり、ここでのアルキル部分は、R４８から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項４から１３の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R４７およびR４８が、水素、メチルおよびフェニルから独立に選択される薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項４〜１４の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、Tが下記から選択される薬学的組成物：
・水素；
・R５０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換されるC１-C６-アルキル；
・アリール、アリール-C１-C６-アルキル、ヘテロアリール；ここでのアルキル、アリールおよびヘテロアリール部分は、R５０から独立に選択された１以上の置換基で任意に置換される。
【請求項１６】
請求項４〜１５の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５０が、C１-C６-アルキル、C１-C６-アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリール-C１-C６-アルコキシ、-C(=O)-NH-C１-C６-アルキル-アリール、-C(=O)-NR５０Ａ-C１-C６-アルキル、-C(=O)-NH-(CH２CH２O)ｍC１-C６-アルキル-COOH、ヘテロアリール、-C１-C６-アルキル-COOH、-O-C１-C６-アルキル-COOH、-S(O)２R５１、-C２-C６-アルケニル-COOH、-OR５１、-NO２、ハロゲン、-COOH、-CF３、-CN、=O、-N(R５１R５２)であり、ここでのアリールまたはヘテロアリール部分は１以上のR５３で任意に置換される薬学的組成物。
【請求項１７】
請求項４〜１６の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、ｍが1または2である薬学的組成物。
【請求項１８】
請求項４〜１７の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５１がメチルである薬学的組成物。
【請求項１９】
請求項４〜１８の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５３がC１-C６-アルキル、C１-C６-アルコキシ、-OR５１、ハロゲン、または-CF３である薬学的組成物。
【請求項２０】
請求項４〜１９の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５０Ａが、-C(O)OCH３、-C(O)OCH２CH３、-COOH、-CH２C(O)OCH３、-CH２C(O)OCH２CH３、-CH２CH２C(O)OCH３、-CH２CH２C(O)OCH２CH３、-CH２COOH、メチル、またはエチルである薬学的組成物。
【請求項２１】
請求項４〜２０の何れか１項に記載の薬学的組成物であって、R５０Ｂが、-C(O)OCH３、-C(O)OCH２CH３、-COOH、-CH２C(O)OCH３、-CH２C(O)OCH２CH３、-CH２CH２C(O)OCH３、-CH２CH２C(O)OCH２CH３、-CH２COOH、メチル、またはエチルである薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１に記載の薬学的製剤であって、Frg1が、Gly、Ala、Thr、およびSerからなる群から独立に選択された0〜5の中性アミノ酸からなる薬学的製剤。
【請求項２３】
請求項２２に記載の薬学的製剤であって、Frg1が0〜5のGlyからなる薬学的製剤。
【請求項２４】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GＢ が式B１-B２-C(O)-、B１-B２-SO２- またはB１-B２-CH２-のものであり、ここでのB１およびB２は請求項１に定義した通りである薬学的製剤。
【請求項２５】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GＢ が式B１-B２-C(O)-、B１-B２-SO２-、またはB１-B２-NH-のものであり、ここでのB１およびB２は請求項１に定義した通りである薬学的製剤。
【請求項２６】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GＢ が式B１-B２-C(O)-、B１-B２-CH２-、またはB１-B２-NH-のものであり、ここでのB１およびB２は請求項１に定義した通りである薬学的製剤。
【請求項２７】
請求項１〜２３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、GＢ が式B１-B２-CH２-、B１-B２-SO２-、またはB１-B２-NH-のものであり、ここでのB１およびB２は請求項１に定義した通りである薬学的製剤。
【請求項２８】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B１ が原子価結合、-O-、または-S-である薬学的製剤。
【請求項２９】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B１ が原子価結合、-O-、または-N(R６Ｂ)-である薬学的製剤。
【請求項３０】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B１ が原子価結合、-S-、または-N(R６Ｂ)-である薬学的製剤。
【請求項３１】
請求項１〜２７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B１ が-O-、-S-、または-N(R６Ｂ)-である薬学的製剤。
【請求項３２】
請求項１〜３１の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、B２は原子価結合、C１-C１８-アルキレン、C２-C１８-アルケニレン、C２-C１８-アルキニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、-C１-C１８-アルキル-アリール-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-O-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-S-C１-C１８-アルキル-C(=O)-、-C(=O)-C１-C１８-アルキル-NR６-C１-C１８-アルキル-C(=O)-であり；前記アルキレンおよびアリーレン部分は、請求項１に定義した通り任意に置換される薬学的製剤。
【請求項３３】
請求項１〜３２の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンがヒトインスリン、その類似体、その誘導体、これらの何れかの組み合わせからなる群より選択される薬学的製剤。
【請求項３４】
請求項３３に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンがヒトインスリンである薬学的製剤。
【請求項３５】
請求項３３に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B28がAsp、Glu、Lys、Leu、ValまたはAlaであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項３６】
請求項３３〜３５の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置29がPro、AspまたはGluであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項３７】
請求項３３〜３６の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B9がAspまたはGluであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項３８】
請求項３３〜３７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B10がAspまたはGluであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項３９】
請求項３３〜３８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B1がGlyであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４０】
請求項３３〜３８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B3がLys、Thr、Ser、AlaまたはGlnであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４１】
請求項３３〜４０の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B25が欠失しているヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４２】
請求項３３〜４１の何れか1項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B27が欠失しているヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４３】
請求項３３〜４２の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置B30が欠失しているヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４４】
請求項３３〜４３の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置A18がGlnであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４５】
請求項３３〜４４の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、位置A21がAla、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Met、Phe、Ser、Thr、Trp、Tyr、ValまたはhSerであるヒトインスリンの類似体である薬学的製剤。
【請求項４６】
請求項３３〜４５の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記インスリンは、１以上の親油性置換基を有するヒトインスリンの誘導体またはその類似体である薬学的製剤。
【請求項４７】
請求項４６に記載の薬学的製剤であって、位置B29LysのNε-アミノ基が共有結合性のアシル化により疎水性部分、例えば、脂肪酸誘導体またはリトコリックアシッド誘導体などで修飾されている薬学的製剤。
【請求項４８】
請求項１〜４７の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、式（I）のプロタミン延長リガンドの亜鉛イオンに対する割合が1：20〜20：1である薬学的製剤。
【請求項４９】
請求項１〜４８の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、亜鉛イオンの量が、推定インスリン六量体当たり2-6モルである薬学的製剤。
【請求項５０】
請求項１〜４９の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、前記亜鉛イオンが、10〜40μg Zn／100 Uインスリンに対応する量で存在する薬学的製剤。
【請求項５１】
請求項１〜５０の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、インスリンと請求項１〜３２の何れか１項に記載のプロタミン延長リガンドとの間の比が、99：1〜1：99の範囲である薬学的製剤。
【請求項５２】
請求項１〜５１の何れか１項に記載の薬学的製剤であって、インスリンの濃度が60〜3000 nmol/mLである薬学的製剤。
【請求項５３】
請求項１に記載のプロタミン延長リガンドを製造する方法であって：
・R状態HisＢ１０ Zn２＋部位に結合する出発化合物を同定するステップと；
・任意に、0〜5の中性αまたはβアミノ酸からなる断片を結合するステップと；
・プロタミンを結合するステップと
を含んでなる方法。
【請求項５４】
インスリン製剤の作用を延長させる方法であって、請求項１〜３２の何れか１項に記載のプロタミン延長リガンドを、当該インスリン製剤に添加することを具備する方法。
【請求項５５】
１型糖尿病または２型糖尿病を治療する方法であって、それを必要とする患者に対して、治療的に有効な量の請求項１〜５２の何れか１項に記載の薬学的製剤を投与することを具備する方法。
【請求項５６】
１型糖尿病または２型糖尿病を治療するための医薬を製造するための、請求項１〜５２の何れか１項に記載の製剤の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００８−５０５８６６（Ｐ２００８−５０５８６６Ａ）
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１９７７７（Ｐ２００７−５１９７７７）
【出願日】平成１７年６月２９日（２００５．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５３０７０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００５６８３
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（３９１０３２０７１）ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ (148)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ ＡＫＴＩＥ ＳＥＬＳＸＡＢ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年２月２８日（２００８．２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月２９日（２００５．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０５３０７０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／００５６８３
【国際公開日】平成１８年１月１９日（２００６．１．１９）
【出願人】（３９１０３２０７１）ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ (148)
【氏名又は名称原語表記】ＮＯＶＯ ＮＯＲＤＩＳＫ ＡＫＴＩＥ ＳＥＬＳＸＡＢ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]