インフルエンザウイルスＨ３Ｎ２を中和可能なヒト結合分子およびその使用
本発明は、ヒト単クローン性抗体（ヒトモノクローナル）のような結合分子に関し、それらはH3N2のようなH3サブタイプのHAを含み、そしてそのようなインフルエンザウイルスに対して広い中和活性を有する。この開示はこれらの抗体をコード化する核酸分子、それらの配列および抗体を含む組成物および抗体を識別、または生産する方法を提供する。これらの抗体はインフルエンザウイルスH3N2感染の診断、防止および/または処置において用いることができる。好適な具体化において、これらの抗体は、H3、H7、および/またはH10-系インフルエンザサブタイプでの感染を防止および/または処置することができるように交差サブタイプ防御（cross-subtype protection）を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
インフルエンザの血球凝集素タンパク質（HA）におけるエピトープを特異的に認識し、かつそれに結合することが可能であり、H3N2のような、H3サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスに対する中和活性を有し、および少なくとも、H7サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスおよび／またはH10サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスに対する交差中和活性を有する、分離したヒト結合分子。
【請求項２】
インフルエンザの血球凝集素タンパク質（HA）におけるエピトープを特異的に認識し、かつそれに結合することが可能であり、H3N2のような、H3サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスに対する中和活性を有する分離したヒト結合分子であって、前記結合分子は、少なくとも、A/ウィスコンシン/67/2005、A/広島/52/2005、A/パナマ/2007/99、およびA/ヨハネスバーグ/33/94からなる群より選ばれるH3N2株の一つまたはそれよりも多くに対して中和活性を有する、請求項1に従う分離した結合分子。
【請求項３】
前記結合分子はさらに、H3N2株A/香港/1/68に対する中和活性を有する、請求項2に従う結合分子。
【請求項４】
前記結合分子は2010年1月20日前に知られているインフルエンザウイルスH3N2のすべての自然に生じる分離体に対して中和活性を有する、請求項２または３に従う結合分子。
【請求項５】
前記結合分子は、H3HAタンパク質のHA2ポリペプチドの位置19、25、27、33および/または34でのアミノ酸を含むエピトープに結合する、請求項１〜４のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項６】
結合分子は、位置19上のアミノ酸がアスパラギン酸(D)、位置25上のアミノ酸がグルタミン(Q)、位置27上のアミノ酸がグリシン(G)、位置33でのアミノ酸がグリシン(G)および/または位置34でのアミノ酸がグルタミンであるとき、HA2上の前記エピトープと結合する、請求項５に従う結合分子。
【請求項７】
結合分子は一つまたはそれよりも多くの前記アミノ酸が変わったHA2上での前記エピトープと結合しない、請求項６に従う結合分子。
【請求項８】
結合分子は、HA1およびHA2でのH3 HA前駆体分子HA0の試験管内でのトリプシン開裂を防ぐことが可能である、請求項1〜7のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項９】
結合分子は、ウイルス膜と感染した細胞のエンドソーム膜との融合のために必要とされるH3 HAタンパク質の立体構造変化を防ぐことが可能である、請求項1〜8のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１０】
結合分子は、H1N1のようなH1サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスAに結合し、かつそれを中和することが可能でない、請求項1〜9のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１１】
前記結合分子は、少なくともH7サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスおよび/またはH10サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスに対して、交差中和活性を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１２】
前記結合分子は、系統学上のグループ2のすべてのインフルエンザウイルスサブタイプに対して交差中和活性を有する、先行する請求項1〜11のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１３】
結合分子は、次の
a) 配列番号81の重鎖CDR1領域、配列番号82の重鎖CDR2領域、および配列番号83の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
b) 配列番号87の重鎖CDR1領域、配列番号88の重鎖CDR2領域、および配列番号89の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
c) 配列番号103の重鎖CDR1領域、配列番号104の重鎖CDR2領域、および配列番号105の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
d) 配列番号109の重鎖CDR1領域、配列番号110の重鎖CDR2領域、および配列番号111の重鎖CDR3領域、
e) 配列番号115の軽鎖CDR1領域、配列番号116の軽鎖CDR2領域、および配列番号117の軽鎖CDR3領域を含む結合分子、
f) 配列番号121の重鎖CDR1領域、配列番号122の重鎖CDR2領域、および配列番号123の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
g) 配列番号126の重鎖CDR1領域、配列番号127の重鎖CDR2領域、および配列番号128の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
h) 配列番号132の重鎖CDR1領域、配列番号133の重鎖CDR2領域、および配列番号134の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
i) 配列番号138の重鎖CDR1領域、配列番号139の重鎖CDR2領域、および配列番号140の重鎖CDR3領域、
j) 配列番号144の重鎖CDR1領域、配列番号145の重鎖CDR2領域、および配列番号146の重鎖CDR3領域、
k) 配列番号150の重鎖CDR1領域、配列番号151の重鎖CDR2領域、および配列番号152の重鎖CDR3領域を含む結合分子
l) 配列番号156の重鎖CDR1領域、配列番号157の重鎖CDR2領域、および配列番号158の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
m) 配列番号162の重鎖CDR1領域、配列番号163の重鎖CDR2領域、および配列番号164の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
n) 配列番号168の重鎖CDR1領域、配列番号169の重鎖CDR2領域、および配列番号170の重鎖CDR3領域、
o) 配列番号173の重鎖CDR1領域、配列番号174の重鎖CDR2領域、および配列番号175の重鎖CDR3領域、および
p) 配列番号179の重鎖CDR1領域、配列番号180の重鎖CDR2領域、および配列番号181の重鎖CDR3領域を含む結合分子
からなる群より選ばれる、先行する請求項1〜12のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１４】
結合分子は、次の
a) 配列番号81の重鎖CDR1領域、配列番号82の重鎖CDR2領域、および配列番号83の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
b) 配列番号109の重鎖CDR1領域、配列番号110の重鎖CDR2領域、および配列番号111の重鎖CDR3領域、
c) 配列番号138の重鎖CDR1領域、配列番号139の重鎖CDR2領域、および配列番号140の重鎖CDR3領域、
d) 配列番号144の重鎖CDR1領域、配列番号145の重鎖CDR2領域、および配列番号146の重鎖CDR3領域、および
e) 配列番号173の重鎖CDR1領域、配列番号174の重鎖CDR2領域、および配列番号175の重鎖CDR3領域
からなる群より選ばれる、先行する請求項1〜13のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１５】
前記結合分子はヒトモノクローナル抗体である、請求項1〜14のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１６】
薬としての使用のための請求項1〜15のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１７】
H3N2のようなH3サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスによって引き起こされるインフルエンザ感染の診断、治療および／または予防上の処置における薬としての使用のための、請求項1〜16のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１８】
結合分子の機能しうる異形体であって、H3N2のようなH3サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスに対する中和活性を有することを特徴とする、請求項1〜17のいずれか一項に従う結合分子の機能しうる異形体。
【請求項１９】
請求項1〜17のいずれか一項に従う結合分子、または請求項18に従う機能しうる異形体を含む免疫複合体であって、さらに少なくとも1つのタグを含む、免疫複合体。
【請求項２０】
請求項1〜17のいずれか一項に従う結合分子、および/または請求項18に従う機能しうる異形体、および/または請求項19に従う免疫複合体、および薬剤的に許容可能な賦形剤を含む製薬上の組成物。
【請求項２１】
請求項1〜17のいずれか一項に従う結合分子、および/または請求項18に従う機能しうる異形体、および/または請求項19に従う免疫複合体の、インフルエンザウイルス感染の診断、予防、および/または処置のための薬の調製においての使用。
【請求項２２】
インフルエンザ感染は、H3N2のようなH3サブタイプH3のHAを含むインフルエンザウイルスによって引き起こされることを特徴とする、請求項21に従う使用。
【請求項２３】
少なくとも1種の追加の結合分子を含む、請求項20に従う製薬上の組成物。
【請求項２４】
追加の結合分子は、H1N1およびH5N1のようなH1およびH5サブタイプ、またはその機能しうる異形体のHAを含むインフルエンザウイルスを中和することが可能なことを特徴とする、請求項23に従う製薬上の組成物。
【請求項２５】
少なくとも2つのインフルエンザウイルスの中和結合分子を含む製薬上の組成物であって、少なくとも1つの結合分子は系統学上のグループ1の一つまたはそれよりも多くのインフルエンザウイルスサブタイプを中和することが可能であること、および少なくとも1つの結合分子は系統学上のグループ2の一つまたはそれよりも多くのインフルエンザウイルスサブタイプを中和することが可能であることを特徴とする、製薬上の組成物。
【請求項２６】
少なくとも2つのインフルエンザウイルスの中和結合分子を含む製薬上の組成物であって、少なくとも1つの結合分子はH1および/またはH5サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスを中和することが可能であること、および少なくとも1つの結合分子はH3、H7および/またはH10サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスを中和することが可能であることを特徴とする、製薬上の組成物。
【請求項２７】
請求項1〜17のいずれか一項に従う結合分子または請求項18に従う機能しうる異形体をコードする核酸分子。
【請求項２８】
請求項27に従う少なくとも1つの核酸分子を含むベクター。
【請求項２９】
請求項28に従う少なくとも1つのベクターを含む宿主。
【請求項３０】
宿主はヒト細胞である、請求項29に従う宿主。
【請求項３１】
請求項1〜17のいずれか一項に従う結合分子、または請求項18に従う機能しうる異形体を生産する方法であって、次のステップ
a) 請求項29または30に従う宿主を結合分子または機能しうる異形体の発現の助けになる状況の下で培養すること、
b) 発現された結合分子または機能しうる異形体を回収すること
を含む、方法。
【請求項１】
インフルエンザの血球凝集素タンパク質（HA）におけるエピトープを特異的に認識し、かつそれに結合することが可能であり、H3N2のような、H3サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスに対する中和活性を有し、および少なくとも、H7サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスおよび／またはH10サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスに対する交差中和活性を有する、分離したヒト結合分子。
【請求項２】
インフルエンザの血球凝集素タンパク質（HA）におけるエピトープを特異的に認識し、かつそれに結合することが可能であり、H3N2のような、H3サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスに対する中和活性を有する分離したヒト結合分子であって、前記結合分子は、少なくとも、A/ウィスコンシン/67/2005、A/広島/52/2005、A/パナマ/2007/99、およびA/ヨハネスバーグ/33/94からなる群より選ばれるH3N2株の一つまたはそれよりも多くに対して中和活性を有する、請求項1に従う分離した結合分子。
【請求項３】
前記結合分子はさらに、H3N2株A/香港/1/68に対する中和活性を有する、請求項2に従う結合分子。
【請求項４】
前記結合分子は2010年1月20日前に知られているインフルエンザウイルスH3N2のすべての自然に生じる分離体に対して中和活性を有する、請求項２または３に従う結合分子。
【請求項５】
前記結合分子は、H3HAタンパク質のHA2ポリペプチドの位置19、25、27、33および/または34でのアミノ酸を含むエピトープに結合する、請求項１〜４のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項６】
結合分子は、位置19上のアミノ酸がアスパラギン酸(D)、位置25上のアミノ酸がグルタミン(Q)、位置27上のアミノ酸がグリシン(G)、位置33でのアミノ酸がグリシン(G)および/または位置34でのアミノ酸がグルタミンであるとき、HA2上の前記エピトープと結合する、請求項５に従う結合分子。
【請求項７】
結合分子は一つまたはそれよりも多くの前記アミノ酸が変わったHA2上での前記エピトープと結合しない、請求項６に従う結合分子。
【請求項８】
結合分子は、HA1およびHA2でのH3 HA前駆体分子HA0の試験管内でのトリプシン開裂を防ぐことが可能である、請求項1〜7のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項９】
結合分子は、ウイルス膜と感染した細胞のエンドソーム膜との融合のために必要とされるH3 HAタンパク質の立体構造変化を防ぐことが可能である、請求項1〜8のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１０】
結合分子は、H1N1のようなH1サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスAに結合し、かつそれを中和することが可能でない、請求項1〜9のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１１】
前記結合分子は、少なくともH7サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスおよび/またはH10サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスに対して、交差中和活性を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１２】
前記結合分子は、系統学上のグループ2のすべてのインフルエンザウイルスサブタイプに対して交差中和活性を有する、先行する請求項1〜11のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１３】
結合分子は、次の
a) 配列番号81の重鎖CDR1領域、配列番号82の重鎖CDR2領域、および配列番号83の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
b) 配列番号87の重鎖CDR1領域、配列番号88の重鎖CDR2領域、および配列番号89の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
c) 配列番号103の重鎖CDR1領域、配列番号104の重鎖CDR2領域、および配列番号105の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
d) 配列番号109の重鎖CDR1領域、配列番号110の重鎖CDR2領域、および配列番号111の重鎖CDR3領域、
e) 配列番号115の軽鎖CDR1領域、配列番号116の軽鎖CDR2領域、および配列番号117の軽鎖CDR3領域を含む結合分子、
f) 配列番号121の重鎖CDR1領域、配列番号122の重鎖CDR2領域、および配列番号123の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
g) 配列番号126の重鎖CDR1領域、配列番号127の重鎖CDR2領域、および配列番号128の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
h) 配列番号132の重鎖CDR1領域、配列番号133の重鎖CDR2領域、および配列番号134の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
i) 配列番号138の重鎖CDR1領域、配列番号139の重鎖CDR2領域、および配列番号140の重鎖CDR3領域、
j) 配列番号144の重鎖CDR1領域、配列番号145の重鎖CDR2領域、および配列番号146の重鎖CDR3領域、
k) 配列番号150の重鎖CDR1領域、配列番号151の重鎖CDR2領域、および配列番号152の重鎖CDR3領域を含む結合分子
l) 配列番号156の重鎖CDR1領域、配列番号157の重鎖CDR2領域、および配列番号158の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
m) 配列番号162の重鎖CDR1領域、配列番号163の重鎖CDR2領域、および配列番号164の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
n) 配列番号168の重鎖CDR1領域、配列番号169の重鎖CDR2領域、および配列番号170の重鎖CDR3領域、
o) 配列番号173の重鎖CDR1領域、配列番号174の重鎖CDR2領域、および配列番号175の重鎖CDR3領域、および
p) 配列番号179の重鎖CDR1領域、配列番号180の重鎖CDR2領域、および配列番号181の重鎖CDR3領域を含む結合分子
からなる群より選ばれる、先行する請求項1〜12のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１４】
結合分子は、次の
a) 配列番号81の重鎖CDR1領域、配列番号82の重鎖CDR2領域、および配列番号83の重鎖CDR3領域を含む結合分子、
b) 配列番号109の重鎖CDR1領域、配列番号110の重鎖CDR2領域、および配列番号111の重鎖CDR3領域、
c) 配列番号138の重鎖CDR1領域、配列番号139の重鎖CDR2領域、および配列番号140の重鎖CDR3領域、
d) 配列番号144の重鎖CDR1領域、配列番号145の重鎖CDR2領域、および配列番号146の重鎖CDR3領域、および
e) 配列番号173の重鎖CDR1領域、配列番号174の重鎖CDR2領域、および配列番号175の重鎖CDR3領域
からなる群より選ばれる、先行する請求項1〜13のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１５】
前記結合分子はヒトモノクローナル抗体である、請求項1〜14のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１６】
薬としての使用のための請求項1〜15のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１７】
H3N2のようなH3サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスによって引き起こされるインフルエンザ感染の診断、治療および／または予防上の処置における薬としての使用のための、請求項1〜16のいずれか一項に従う結合分子。
【請求項１８】
結合分子の機能しうる異形体であって、H3N2のようなH3サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスに対する中和活性を有することを特徴とする、請求項1〜17のいずれか一項に従う結合分子の機能しうる異形体。
【請求項１９】
請求項1〜17のいずれか一項に従う結合分子、または請求項18に従う機能しうる異形体を含む免疫複合体であって、さらに少なくとも1つのタグを含む、免疫複合体。
【請求項２０】
請求項1〜17のいずれか一項に従う結合分子、および/または請求項18に従う機能しうる異形体、および/または請求項19に従う免疫複合体、および薬剤的に許容可能な賦形剤を含む製薬上の組成物。
【請求項２１】
請求項1〜17のいずれか一項に従う結合分子、および/または請求項18に従う機能しうる異形体、および/または請求項19に従う免疫複合体の、インフルエンザウイルス感染の診断、予防、および/または処置のための薬の調製においての使用。
【請求項２２】
インフルエンザ感染は、H3N2のようなH3サブタイプH3のHAを含むインフルエンザウイルスによって引き起こされることを特徴とする、請求項21に従う使用。
【請求項２３】
少なくとも1種の追加の結合分子を含む、請求項20に従う製薬上の組成物。
【請求項２４】
追加の結合分子は、H1N1およびH5N1のようなH1およびH5サブタイプ、またはその機能しうる異形体のHAを含むインフルエンザウイルスを中和することが可能なことを特徴とする、請求項23に従う製薬上の組成物。
【請求項２５】
少なくとも2つのインフルエンザウイルスの中和結合分子を含む製薬上の組成物であって、少なくとも1つの結合分子は系統学上のグループ1の一つまたはそれよりも多くのインフルエンザウイルスサブタイプを中和することが可能であること、および少なくとも1つの結合分子は系統学上のグループ2の一つまたはそれよりも多くのインフルエンザウイルスサブタイプを中和することが可能であることを特徴とする、製薬上の組成物。
【請求項２６】
少なくとも2つのインフルエンザウイルスの中和結合分子を含む製薬上の組成物であって、少なくとも1つの結合分子はH1および/またはH5サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスを中和することが可能であること、および少なくとも1つの結合分子はH3、H7および/またはH10サブタイプのHAを含むインフルエンザウイルスを中和することが可能であることを特徴とする、製薬上の組成物。
【請求項２７】
請求項1〜17のいずれか一項に従う結合分子または請求項18に従う機能しうる異形体をコードする核酸分子。
【請求項２８】
請求項27に従う少なくとも1つの核酸分子を含むベクター。
【請求項２９】
請求項28に従う少なくとも1つのベクターを含む宿主。
【請求項３０】
宿主はヒト細胞である、請求項29に従う宿主。
【請求項３１】
請求項1〜17のいずれか一項に従う結合分子、または請求項18に従う機能しうる異形体を生産する方法であって、次のステップ
a) 請求項29または30に従う宿主を結合分子または機能しうる異形体の発現の助けになる状況の下で培養すること、
b) 発現された結合分子または機能しうる異形体を回収すること
を含む、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６−１】
【図１６−２】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６−１】
【図１６−２】
【公表番号】特表２０１２−５２６５２６（Ｐ２０１２−５２６５２６Ａ）
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５１０２２２（Ｐ２０１２−５１０２２２）
【出願日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５６２１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３０６３６
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（３０１０５５５４９）クルセル ホランド ベー ヴェー (27)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年１１月１日（２０１２．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年５月６日（２０１０．５．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０５６２１７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／１３０６３６
【国際公開日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【出願人】（３０１０５５５４９）クルセル ホランド ベー ヴェー (27)
【Ｆターム（参考）】
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