エポチロンまたはエポチロン誘導体誘発下痢を処置するためのコルチコステロイド
増殖性疾患の処置において、エポチロン誘導体は、止瀉薬、例えばコルチコステロイドまたはグルココルチコイド ステロイドと共投与される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エポチロンまたはエポチロン誘導体によって誘発される下痢を処置するための、止瀉薬としてのコルチコステロイドに関する。本発明はまた、特に増殖性疾患、特に固形腫瘍疾患を処置するための、同時に、個別に、または連続して使用するための、(ａ) コルチコステロイド、例えばグルココルチコイド ステロイド；および(ｂ) 式(Ｉ)のエポチロン誘導体、および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む薬学的組み合わせ剤；当該組み合わせ剤を含む医薬組成物；増殖性疾患を処置する医薬を製造するための、当該組み合わせ剤の使用；同時に、個別に、または連続して使用するための、組み合わせ製剤(combined preparation)として当該組み合わせ剤を含む商業用パッケージまたは製品；温血動物、特にヒトを処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エポチロン類の微小管安定化効果は、Bollag et al., Cancer Res, Vol. 55, pp. 2325-33 (1995)によって初めて記載された。様々なタイプの腫瘍、特に、他の化学療法剤、特にTAXOL(商標)による処置に対して難治性である腫瘍の適当な処置スケジュールが、WO 99/43320に記載されている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、同時に、個別に、または連続して使用するための、(ａ) コルチコステロイド、および、(ｂ) 式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａは、ＯまたはＮＲＮ (ここで、ＲＮは水素または低級アルキルである。)を表し；
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
Ｚは、Ｏまたは結合である。]
のエポチロン誘導体
(ここで、有効成分(ａ)および(ｂ)が、それぞれの場合で、遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する。)、および、
所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、組み合わせ剤、例えば組み合わせ製剤または医薬組成物に関する。
【０００４】
ＡがＯを表し、Ｒが水素であり、ＺがＯである式(Ｉ)の化合物は、エポチロン Ａとして知られており；ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、ＺがＯである式(Ｉ)の化合物は、エポチロン Ｂとして知られており；ＡがＯを表し、Ｒが水素であり、Ｚが結合である式(Ｉ)の化合物は、エポチロン Ｃとして知られており；ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、Ｚが結合である式(Ｉ)の化合物は、エポチロン Ｄとして知られている。
【化２】
【発明を実施するための形態】
【０００５】
用語“組み合わされた製剤”は、本明細書で用いられるとき、特に、上で定義された組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)が独立して投与され得るか、あるいは区別された量の組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)を有する異なる固定化された組み合わせ剤の使用によって、すなわち同時にまたは異なる時点で、投与され得るという意味で、“複数パーツのキット”を定義する。複数パーツのキットは、例えば、同時にまたは時間をずらして、すなわち異なる時点で、複数パーツのキットのいずれかのパーツと同じまたは異なる時間間隔で投与されてもよい。組み合わせ製剤において投与される組み合わせパートナー(ｂ)に対する組み合わせパートナー(ａ)の総量の割合は、例えば、処置されるべき患者の副集団の必要性に対処するために、あるいは、患者が経験している下痢の重症度に基づいて一人の患者の必要性に対処するために変えてよい。
【０００６】
本発明は、特に、(ａ) コルチコステロイド止瀉薬の１個以上の単位投与形；および(ｂ) 式(Ｉ)のエポチロン誘導体、特にエポチロン Ｂの１個以上の単位投与形を含む、組み合わせ製剤に関する。本発明は、さらに、(ａ) グルココルチコステロイド止瀉薬の１個以上の単位投与形；および(ｂ) 式(Ｉ)のエポチロン誘導体、特にエポチロン Ｂの１個以上の単位投与形を含む、組み合わせ製剤に関する。本発明は、特に、(ａ) プレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾン(dexamethosone)からなる群から選択される、コルチコステロイド止瀉薬の１個以上の単位投与形；および(ｂ) 式(Ｉ)のエポチロン誘導体、特にエポチロン Ｂの１個以上の単位投与形を含む、組み合わせ製剤に関する。
【０００７】
止瀉薬は、コルチコステロイド、例えばグルココルチコイド ステロイドであり、これらは、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンを含み(これらに限定されない)、そして、これらは、時々エポチロン類、特にエポチロン Ｂの投与に付随する下痢を予防する、制御するまたは阻止するために投与される。従って、本発明はまた、式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明はまた、式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量の選択されたグルココルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のプレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンから選択されるコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。
【０００８】
コルチコステロイドは、副腎皮質で生産されるステロイドホルモンのクラスである。コルチコステロイドは、例えばストレス応答、免疫応答、および炎症の制御、炭水化物代謝、蛋白質異化、血中電解質濃度および挙動などの広範囲の生理学的系に関する。
【０００９】
グルココルチコイドは、コルチゾール受容体と結合する能力によって特徴付けられるステロイドホルモンのクラスである。
【００１０】
グルココルチコイド、例えばコルチゾールは、炭水化物、脂肪および蛋白質代謝を制御し、かつ、リン脂質放出を予防し、好酸球作用および幾つかの他の代謝を減少させることによる、抗炎症性である。合成物は、デキサメタゾンおよびプレドニゾンである。
【００１１】
コルチコステロイドおよびグルココルチコイド ステロイドは、the Handbook of Cancer Chemotherapy 6th Ed. RT Skeel; 2003 Lippincott Williams & Wilkins and the Review of Medical Physiology 8th Ed, WF Ganong; 1977 Lange Medical Publications に記載されている。
【００１２】
用語“固形腫瘍”は、特に、乳癌、卵巣癌、大腸および一般的に消化器の癌、子宮頸癌、肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺癌またはカポジ肉腫、特に結腸直腸癌、卵巣癌および前立腺癌を意味する。本組み合わせ剤は、固形腫瘍の増殖を阻害するが、液体腫瘍もまた阻害する。さらに、腫瘍のタイプおよび用いられる特定の組み合わせ剤に依存して、腫瘍体積の減少が達成され得る。
【００１３】
従って、本発明はまた、固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、さらに、乳癌、卵巣癌、大腸および一般的に消化器の癌、子宮頸癌、肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺癌またはカポジ肉腫から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、結腸直腸癌、卵巣癌および前立腺癌から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、結腸直腸癌から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。
【００１４】
従って、本発明はまた、固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のグルココルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、さらに、乳癌、卵巣癌、大腸および一般的に消化器の癌、子宮頸癌、肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺癌またはカポジ肉腫から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のグルココルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、結腸直腸癌、卵巣癌、および前立腺癌から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のグルココルチコステロイド止瀉薬をエポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、結腸直腸癌から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のグルココルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。
【００１５】
従って、本発明はまた、固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のプレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンから選択されるコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、さらに、乳癌、卵巣癌、大腸および一般的に消化器の癌、子宮頸癌、肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺癌またはカポジ肉腫から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のプレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンから選択されるコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、結腸直腸癌、卵巣癌および前立腺癌から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のプレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンから選択されるコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、結腸直腸癌から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のプレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンから選択されるコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。
【００１６】
コード番号、一般名または商品名によって特定した活性剤の構造は、標準的な抄録“The Merck Index”の現行版、またはデータベース、例えばPatents International (例えばIMS World Publications)から取得され得る。対応するその内容は、言及することによって本明細書に組み込まれる。
【００１７】
組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)についての記載はまた、薬学的に許容される塩を含むことを意味すると理解される。これらの組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、それらは、酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩が、望ましいならば、さらに塩基性中心を有して、形成され得る。酸性の基(例えばＣＯＯＨ)を有する組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)はまた、塩基と塩を形成し得る。組み合わせパートナー(ａ)または(ｂ)、またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、水和物の形態で用いられ得るか、あるいは、結晶化に用いた他の溶媒を含み得る。
【００１８】
ＡがＯまたはＮＲＮ(ここで、ＲＮは水素または低級アルキルである。)を表し、Ｒが水素または低級アルキルであり、ＺがＯまたは結合である式(Ｉ)のエポチロン誘導体、および、当該エポチロン誘導体の製造方法は、WO 93/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461およびWO 00/31247の特許および特許明細書に、それぞれの場合で、特に、請求項に記載された化合物および実施例の最終生成物、最終生成物の材料、医薬製剤、および請求項に、特に一般的に且つ具体的に開示されている(この文献について言及することによって本願明細書に組み込まれる)。本発明の他の局面は、本発明の止瀉薬と共に用いられる、WO 93/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461およびWO 00/31247の特許および特許明細書に開示されているエポチロン誘導体を含む。同様に、対応する立体異性体ならびに対応する結晶修飾、例えばそれに開示された溶媒和物および多形も含まれる。
【００１９】
エポチロン Ｂの対応するラクタムへの変換は、WO 99/02514のスキーム２１(31頁、32頁)および実施例３(48〜50頁)に開示されている。エポチロン Ｂと異なる式(Ｉ)の化合物の対応するラクタムへの変換は、同様に達成され得る。ＲＮが低級アルキルである対応する式(Ｉ)のエポチロン誘導体は、当技術分野で既知の方法によって、例えばＲＮが水素であるエポチロン誘導体から出発する還元的アルキル化反応によって製造され得る。
【００２０】
式(Ｉ)のエポチロン誘導体、特にエポチロン Ｂ(パツピロン(patupilone))は、WO 99/39694に開示されている医薬組成物の一部として投与され得る。
【００２１】
具体的な態様において、エポチロン誘導体は、ＡがＯまたはＮＲＮ(ここで、ＲＮが水素または低級アルキルである。)を表し、Ｒが水素または低級アルキルであり、ＺがＯまたは結合である、式(Ｉ)の化合物である。
【００２２】
式(Ｉ)のエポチロン誘導体において、好ましくは、ＡはＯを表し、Ｒは低級アルキル、例えばエチルであり、最も好ましくはメチルであり、Ｚは好ましくはＯである。
【００２３】
本明細書で特記しない限り、“低級”と示された有機基は、７個以下の、好ましくは４個以下の炭素原子を含む。以下の表記は、下記に示した意味を有する。
【００２４】
本発明は、特に、１個以上の単位投与形の式(Ｉ)のエポチロン誘導体、特にエポチロン Ｂによって誘発される下痢を処置するための止瀉薬としてのグルココルチコイド、例えばプレドニゾロンに関する。
【００２５】
当業者に理解されるように、下痢の処置は、下痢を予防する、および／または制御する、および／または阻止することを含み、これらに限定されない。
【００２６】
(ａ) 止瀉薬としてのグルココルチコイド、例えばプレドニゾロン；および(ｂ) ＡがＯまたはＮＲＮ(ここで、ＲＮは水素または低級アルキルである。)を表し、Ｒが水素または低級アルキルであり、ＺがＯまたは結合である式(Ｉ)のエポチロン誘導体 (ここで、有効成分は、それぞれの場合で、遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する。)、および、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組み合わせ剤は、以下で、「本発明の組み合わせ剤」と記載される。
【００２７】
本発明の組み合わせ剤で用いられる組み合わせパートナーが、単剤として販売されている形態で適用されるとき、その用量および投与方法は、本明細書で特記しない限り、本明細書で記載される有益な効果をもたらすために各々の市販薬の添附文書に提供された情報に従って行われ得る。
【００２８】
止瀉薬は、投与サイクルの間中予防策として、または下痢を起こした際に、必要に応じて投与される。
本発明の他の態様において、止瀉薬は、プレドニゾロンである。
【００２９】
本発明の他の態様において、対象に、式(Ｉ)のエポチロン誘導体を、週１回数週間、例えば３週間投与し、続いて１週間または数週間休薬し、かつ、止瀉薬を当該エポチロン誘導体の投与を開始する前に対象を前処置し、さらに投与サイクルの間中止瀉薬の投与を続けることによる、または前処置することなく投与サイクルの間中止瀉薬を投与することによる予防策として投与するか、あるいは、前処置するかまたはしないで、投与サイクル中に下痢を起こした際に必要に応じて止瀉薬を投与する。例として、エポチロン誘導体を週１回３週間投与し、１週間休薬する際には、４週間の期間がそれぞれ１サイクルと考えられる。
【００３０】
有効量の止瀉薬は、エポチロン誘導体の投与に付随する下痢を処置する、例えば下痢を予防する、制御するまたは阻止するのに十分な量であり、特に、下痢が、エポチロン誘導体、特にエポチロン Ｂの用量規制毒性であるときに、投与できるエポチロン誘導体の量を増加させる量である。
【００３１】
本発明の組み合わせ剤は、組み合わせ製剤または医薬組成物であり得る。
本発明の医薬組成物は、それ自身既知の方法で製造され得る。また、本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への、経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適当なものである。
【００３２】
新規の医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の有効成分を含む。経腸または非経腸投与による組み合わせ治療のための医薬製剤は、例えば、単位投与形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤であり、さらに、アンプル剤である。特記しない限り、これらは、それ自身既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程によって製造される。複数の単位投与形の投与によって必要な有効量に達成してもよいため、各投与形の個別の投与に含まれる組み合わせパートナーの単位含有量は、必ずしもそれ自身で有効量を構成しないことが認められるであろう。
【００３３】
経口投与のための組成物を製造する際、通常、薬学的な媒体、例えば、水、グリコール、油脂、アルコール、風味剤、保存料、着色料の何れかを用いてもよく；経口固体製剤、例えば粉剤、カプセル剤および錠剤の場合には、担体、例えば澱粉、糖類、微晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。液体製剤よりも固体の経口製剤が好ましい。投与し易いため、錠剤およびカプセル剤が最も有益な経口単位投与形を提供し、その場合、固体の薬学的な担体が用いられることが明らかである。
【００３４】
特に、治療有効量の本発明の組み合わせ剤の組み合わせパートナーはそれぞれ別個に投与されてもよく、すなわち、該成分が、同時に、または何れかの順序で連続して投与されてもよい。例えば、本発明による増殖性疾患を処置する方法は、同時または何れかの順序で連続的に、共に治療有効量の、好ましくは相乗的に作用する量の、例えば本明細書に記載された量に対応する１日投与量の、(i)遊離形または薬学的に許容される塩形の第１の組み合わせパートナーの投与；および(ii)遊離形または薬学的に許容される塩形の第２の組み合わせパートナーの投与を含んでもよい。本発明の組み合わせ剤の個々の組み合わせパートナーは、治療の過程で、異なる時間で別個に投与されてもよく、また、分割されたもしくは単一の組み合わせ剤の形態で同時に投与されてもよい。例えば、一方の薬物が経腸製剤であって、他方が非経腸で投与されてもよい。さらに、用語“投与する”はまた、in vivoで組み合わせパートナー自身に変換される組み合わせパートナーのプロドラッグの使用を包含する。従って、本発明は、全ての同時または交互の処置のかかるレジメを包含すると理解され、用語“投与する”は、それに従って解釈されるべきである。
【００３５】
本発明の組み合わせ剤で用いられる各組み合わせパートナーの有効投与量は、用いられる特定の化合物または医薬組成物、投与方法、処置される状態、処置される状態の重症度に依存して変化し得る。従って、本発明の組み合わせ剤の投与レジメは、投与経路および患者の腎臓および肝臓の機能を含む種々の因子に従って選択される。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、該状態の進行を防ぐ、妨げる、または阻止するのに必要な単一の有効成分の有効量を、容易に決定し、かつ処方し得る。エポチロン誘導体の濃度を、毒性なしで効力が得られる範囲内に達成させるのに最適な精度は、標的部位への有効成分の利用可能性の動力学に基づいたレジメを必要とする。これは、複数の有効成分の分布、平衡および排出の考察を含む。
【００３６】
温血動物が、有効量の式(Ｉ)の化合物および止瀉薬が必要なヒト患者であるならば、式(Ｉ)の化合物の投与は、好ましくは、成人の患者の場合で、約０.２５から７５、好ましくは０.５から５０、例えば２.５mg/m2の範囲で、週１回、２週間から４週間であり、例えば３週間投与し、続いて６から８日間休薬する。
【００３７】
止瀉薬は、好ましくは、止瀉薬について確立されたプロトコルに従って、１日１回または２回投与される。止瀉薬の投与量は、１日当たり約１から約１００mg/m2であり得る。この止瀉薬の投与は、約３日から約７日まで投与され得る。処置日数は、連続的に数日であってもよく、これに限定されない。
【００３８】
さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物を処置する方法であって、該動物に、増殖性疾患に対して治療的に有効な量で、本発明の組み合わせ剤を投与することを含む方法であって、かつエポチロン誘導体の投与に付随する何れの下痢も軽減する方法に関する。
さらに、本発明は、増殖性疾患の処置における、および、増殖性疾患を処置する医薬の製造における、本発明の組み合わせ剤の使用に関する。
【００３９】
さらに、本発明は、増殖性疾患の処置において、同時の、別個の、または連続した使用についての指示書と共に、本発明の組み合わせ剤を有効成分として含む商業的パッケージを提供する。
【００４０】
実施例
下記の実施例は、上記の本発明を説明している。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定することを一切意図しない。本発明の組み合わせ剤の有益な効果はまた、それ自身当業者に既知の他の試験モデルによって決定され得る。
【００４１】
BDixラット腫瘍モデル
ラット：少なくとも１５０gの体重を有するメスのBDixラットを実験に用いる。それらは、耳のマーキングによって識別され、また、４群は、食事および水を自由に摂取できる通常条件下に保つ。
腫瘍：ラットの神経膠腫細胞A15 (aks 1a2r)を、ECACCから得る。２ｍＭ グルタミンおよび１５％ ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地中で、それらを培養する。５０μｌ中５×１０５細胞に濃縮し、ラットの脇腹に皮下注射することによって、腫瘍を誘発する。接種後１週目で腫瘍が視認でき、カリパスを用いて、式：ｌ＊ｗ＊ｈ＊π／６を適用することによって測定する。通常、腫瘍が＞１５０mm3であるとき、実験を開始する。
パツピロン：パツピロンを量り取り、３０％ PEG-300および７０％の生理食塩水のビークルに最終濃度１mg/mlで溶解する。尾静脈に、２〜３秒のボラスとして、１.５mg/kgの投与量で１回、パツピロンを静脈内注射する。
プレドニゾロン：プレドニゾロン錠剤(２０mg)を、０.０２５％ Tween-20界面活性剤を添加した０.５％ メチルセルロース溶液中ですり潰す。懸濁液を３０分間超音波処理し、経口投与(５ml/kg)のための乳濁性懸濁液とする。
プレドニゾロンは経口で毎日投与されるが、投与量および処置日数は、それぞれの実験で異なっている。投与量は、１、３、７または１０mg/kgであり、それぞれは、６、１７、４０および６０mg/m2とほぼ等価である。プレドニゾロンおよびパツピロンの処置を同日に行うとき、パツピロンによる処置の２〜４時間後にプレドニゾロンを投与する。
【００４２】
プレドニゾロンは、コルチコステロイドであり、プレドニゾンの正常な肝臓代謝(ヒドロキシル化)生成物である。
下痢：下痢は、０日目のパツピロン注射後３日目からモニターする。下痢は以下の通りに点数をつける。
グレード０：正常な便
グレード０.５
グレード１：軟便であるが形のある便
グレード１.５
グレード２：軟らかく形のない便
グレード２.５
グレード３：液状の便
【００４３】
従って、各ラットを、それぞれの日の下痢(３日目ないし５日目以降５日間)についてグレード０〜３を付け、それにより異なる処置の効果の半定量的分析を可能とした。ａ) Graphpad Prsim (v. 4.0 for Windows)を適用した台形公式を用いて計算した曲線下面積(ＡＵＣ３〜７日目)、および、ｂ) 下痢がグレード＞１である日数を用いて、２つの異なる分析学的方法を適用する。グレード＜１は真の下痢ではなく、そして、臨床において、主要な問題は、重度の下痢、すなわち臨床学的グレード＞２を避けることであるため、第２の方法が臨床的により現実的な比較であると考えられる。
【００４４】
効果および耐容性：腫瘍体積の変化(エンドポイント vs. 開始時 (mm3))によって、腫瘍体積(Tvol)を定量する。Ｔ／ＣTVol、すなわち[ΔTVol薬物／ΔTVolビークル]として、ラットの体重を週３回測定する。
【実施例】
【００４５】
実施例１
BDixラット(１８０ｇ)を、パツピロン(PAT)で、１.５mg/kgで、静脈内で、ボラスによって１回処置し、同日に、かつさらに６日間、プレドニゾロン(Predn)で、０、１、３または１０mg/kgで、経口で処置する。結果は、下痢、生存、および体重(BW)についての平均値±ＳＥＭを示し、ここで、コントロール、すなわちプレドニゾロンのビークルと共にパツピロンのみを投与したラットに対して、*はＰ＜０.０５であり、**はＰ＜０.０１であり、***はＰ＜０.００１である(一元配置ＡＮＯＶＡとTukey適用事後比較)。
【００４６】
【表１】
【００４７】
実施例２
パツピロン(PAT)で、１.５mg/kgで静脈内ボラスで１回処置した１０日後のBDixラット(１９０ｇ)に、ラットのA15神経膠腫細胞を皮下注射し、同日およびさらに６日間プレドニゾロン(Predn)で、０、３または１０mg/kgで経口で処置する。結果は、下痢、生存、体重(BW)についての平均値±ＳＥＭを示し、ここで、コントロール、すなわちプレドニゾロンのビークルと共にパツピロンのみを投与したラットに対して、*は、Ｐ＜０.０５である(一元配置ＡＮＯＶＡとTukey適用事後比較)。
【００４８】
【表２】
【００４９】
実施例３
ラットのA15神経膠腫細胞を、BDixラット(１８５〜１９５ｇ)に皮下注射する。１０日後、ラットを、パツピロン(PAT)で１.５mg/kgで静脈内ボラスで(G2、G4〜G7)、または、PATのビークル(G1およびG3)で１回０日目に処置する。全てのラットをプレドニゾロン(Predn)で処置し、薬物は、経口で、７mg/kgで、連続５日間(G7のみ３日間)、パツピロン投与の１日前より(G4)、同日より(G7)、１日後より(G6)または３日後より(G5)投与する。結果は、腫瘍体積、下痢、生存および体重(BW)について、平均値±ＳＥＭを示し、ここで、関連のコントロール、すなわちTVolおよびBWについてはビークル(G1)に対して(一元配置ＡＮＯＶＡとTukey適用事後比較)、または、下痢についてはパツピロンのみ＆Prednビークルを投与したラット(G2)に対して(二元配置ＡＮＯＶＡとTukey適用事後比較)、*はＰ＜０．０５であり、**はＰ＜０．０１であり、***はＰ＜０．００１である。
# ３匹のラットは、体重減少＞２０％および罹患率により、７日目の結果から除いた。
【００５０】
【表３】
【００５１】
実施例４
ラットのA15神経膠腫細胞を、BDixラット(１８５〜１９５ｇ)に皮下注射し、１０日後、両方のグループを、０日目に、パツピロン(PAT)で、１.５mg/kgで、静脈内ボラス(G2、G4)で１回処置する。G4には、プレドニゾロン(Predn)を、経口で、７mg/kgで、連続５日間投与し、一方、G2には、Prednビークルを５日間のみ投与する。結果は、全PAT曝露(AUC)についての各マトリックスにおける平均値±ＳＤ(各時間点で各グループについて３匹のラット)を示し；平均差をＴ／Ｃ(すなわちG4の値／G2の値)として決定し、関連するＰ値を両側ｔ検定から得る。
【００５２】
【表４】
【００５３】
実施例５
全てのBDixラット(１８５ｇ)を、パツピロン(PAT)で、１.５mg/kgで静脈内ボラスで、０日目に処置する。ラットに、７mg/kgのプレドニゾロン(Predn)またはPrednビークルを、経口で、連続５日間(G3においては３日間)、０日目(G1〜G3)またはPATの２４時間後(D+1)または２４時間前(D-1)の何れかから、投与する。結果は、方法において完全に記載された分析を用いて、下痢、生存および体重(BW)について、平均値±ＳＥＭを示し、ここで、コントロール、すなわちプレドニゾロンのビークルと共にパツピロンのみを投与したラットに対して、*はＰ＜０．０５であり、**はＰ＜０．０１であり、***はＰ＜０．００１である(一元配置ＡＮＯＶＡとTukey適用事後比較)。
【００５４】
【表５】
【００５５】
実施例６
４つの異なる実験の結果は、パツピロンの投与が、常に、１.５mg/kgの静脈内ボラスで、０日目(D0)である場合を示している。下痢は、パツピロン処置後３日目から７日目まで、グレード０、１、２または３として毎日評価され、３〜７日目の平均ＡＵＣまたは下痢のグレードが＞Ｇ１である平均日数を評価する。プレドニゾロン(Predn)の効果は、コントロール群(パツピロンのみ)における下痢の値で、処置群における値を割って、Ｔ／Ｃとして示すことで要約される。
【００５６】
【表６】
【００５７】
これらの実施例は、コルチコステロイドであるプレドニゾロンが、BDixラットにおいて、有効量のパツピロンの投与によって引き起こされる下痢を再現可能的に軽減し得ることを実証している。４種の実験のうち３種において、この効果は、劇的であり、かつ非常に著しく、通常下痢が観察される４〜５日間に亘って、ほとんど完全に下痢を阻止している。該効果は用量依存性であり、癌の化学療法の幾つかの副作用を処置するために患者に一般的に用いられる用量、すなわち４０〜６０mg/m2 (ラットにおいて７〜１０ mg.kg)で効果を示す。プレドニゾロン投与スケジュールは効果にあまり影響がないと見られ、３日間の処置は、５〜７日間の処置と同様に有効である。プレドニゾロンがパツピロン曝露を著しく妨害する証拠は見られなかった。プレドニゾンおよびデキサメタゾンで同様の結果が見られた。
【００５８】
実施例７
ヒトの臨床試験において、脳転移(非小細胞肺癌より)を有する患者を、脳腫脹を制御するために、４〜８mg(経口)のデキサメタゾンで１日１回処置する。これは、２８〜１２８mg/日の範囲のプレドニゾン(またはプレドニゾロン)と等価であり、すなわち１日当たり１４〜６４mg/m2のプレドニゾンと等価である。グルココルチコイドをパツピロンに加えることが、エポチロン Ｂ(パツピロン)誘発下痢を軽減するようである。
【００５９】
実施例８
臨床試験において、ＨＲＰＣ(ホルモン不応性前立腺癌)患者に、１日当たり１０mg(約５.５mg/m2)のプレドニゾンを投与する。これは、エポチロン Ｂ(パツピロン)誘発下痢に効果を有しないようである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エポチロンまたはエポチロン誘導体によって誘発される下痢を処置するための、止瀉薬としてのコルチコステロイドに関する。本発明はまた、特に増殖性疾患、特に固形腫瘍疾患を処置するための、同時に、個別に、または連続して使用するための、(ａ) コルチコステロイド、例えばグルココルチコイド ステロイド；および(ｂ) 式(Ｉ)のエポチロン誘導体、および所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む薬学的組み合わせ剤；当該組み合わせ剤を含む医薬組成物；増殖性疾患を処置する医薬を製造するための、当該組み合わせ剤の使用；同時に、個別に、または連続して使用するための、組み合わせ製剤(combined preparation)として当該組み合わせ剤を含む商業用パッケージまたは製品；温血動物、特にヒトを処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エポチロン類の微小管安定化効果は、Bollag et al., Cancer Res, Vol. 55, pp. 2325-33 (1995)によって初めて記載された。様々なタイプの腫瘍、特に、他の化学療法剤、特にTAXOL(商標)による処置に対して難治性である腫瘍の適当な処置スケジュールが、WO 99/43320に記載されている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明は、同時に、個別に、または連続して使用するための、(ａ) コルチコステロイド、および、(ｂ) 式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａは、ＯまたはＮＲＮ (ここで、ＲＮは水素または低級アルキルである。)を表し；
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
Ｚは、Ｏまたは結合である。]
のエポチロン誘導体
(ここで、有効成分(ａ)および(ｂ)が、それぞれの場合で、遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する。)、および、
所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、組み合わせ剤、例えば組み合わせ製剤または医薬組成物に関する。
【０００４】
ＡがＯを表し、Ｒが水素であり、ＺがＯである式(Ｉ)の化合物は、エポチロン Ａとして知られており；ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、ＺがＯである式(Ｉ)の化合物は、エポチロン Ｂとして知られており；ＡがＯを表し、Ｒが水素であり、Ｚが結合である式(Ｉ)の化合物は、エポチロン Ｃとして知られており；ＡがＯを表し、Ｒがメチルであり、Ｚが結合である式(Ｉ)の化合物は、エポチロン Ｄとして知られている。
【化２】
【発明を実施するための形態】
【０００５】
用語“組み合わされた製剤”は、本明細書で用いられるとき、特に、上で定義された組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)が独立して投与され得るか、あるいは区別された量の組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)を有する異なる固定化された組み合わせ剤の使用によって、すなわち同時にまたは異なる時点で、投与され得るという意味で、“複数パーツのキット”を定義する。複数パーツのキットは、例えば、同時にまたは時間をずらして、すなわち異なる時点で、複数パーツのキットのいずれかのパーツと同じまたは異なる時間間隔で投与されてもよい。組み合わせ製剤において投与される組み合わせパートナー(ｂ)に対する組み合わせパートナー(ａ)の総量の割合は、例えば、処置されるべき患者の副集団の必要性に対処するために、あるいは、患者が経験している下痢の重症度に基づいて一人の患者の必要性に対処するために変えてよい。
【０００６】
本発明は、特に、(ａ) コルチコステロイド止瀉薬の１個以上の単位投与形；および(ｂ) 式(Ｉ)のエポチロン誘導体、特にエポチロン Ｂの１個以上の単位投与形を含む、組み合わせ製剤に関する。本発明は、さらに、(ａ) グルココルチコステロイド止瀉薬の１個以上の単位投与形；および(ｂ) 式(Ｉ)のエポチロン誘導体、特にエポチロン Ｂの１個以上の単位投与形を含む、組み合わせ製剤に関する。本発明は、特に、(ａ) プレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾン(dexamethosone)からなる群から選択される、コルチコステロイド止瀉薬の１個以上の単位投与形；および(ｂ) 式(Ｉ)のエポチロン誘導体、特にエポチロン Ｂの１個以上の単位投与形を含む、組み合わせ製剤に関する。
【０００７】
止瀉薬は、コルチコステロイド、例えばグルココルチコイド ステロイドであり、これらは、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンを含み(これらに限定されない)、そして、これらは、時々エポチロン類、特にエポチロン Ｂの投与に付随する下痢を予防する、制御するまたは阻止するために投与される。従って、本発明はまた、式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明はまた、式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量の選択されたグルココルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のプレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンから選択されるコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。
【０００８】
コルチコステロイドは、副腎皮質で生産されるステロイドホルモンのクラスである。コルチコステロイドは、例えばストレス応答、免疫応答、および炎症の制御、炭水化物代謝、蛋白質異化、血中電解質濃度および挙動などの広範囲の生理学的系に関する。
【０００９】
グルココルチコイドは、コルチゾール受容体と結合する能力によって特徴付けられるステロイドホルモンのクラスである。
【００１０】
グルココルチコイド、例えばコルチゾールは、炭水化物、脂肪および蛋白質代謝を制御し、かつ、リン脂質放出を予防し、好酸球作用および幾つかの他の代謝を減少させることによる、抗炎症性である。合成物は、デキサメタゾンおよびプレドニゾンである。
【００１１】
コルチコステロイドおよびグルココルチコイド ステロイドは、the Handbook of Cancer Chemotherapy 6th Ed. RT Skeel; 2003 Lippincott Williams & Wilkins and the Review of Medical Physiology 8th Ed, WF Ganong; 1977 Lange Medical Publications に記載されている。
【００１２】
用語“固形腫瘍”は、特に、乳癌、卵巣癌、大腸および一般的に消化器の癌、子宮頸癌、肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺癌またはカポジ肉腫、特に結腸直腸癌、卵巣癌および前立腺癌を意味する。本組み合わせ剤は、固形腫瘍の増殖を阻害するが、液体腫瘍もまた阻害する。さらに、腫瘍のタイプおよび用いられる特定の組み合わせ剤に依存して、腫瘍体積の減少が達成され得る。
【００１３】
従って、本発明はまた、固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、さらに、乳癌、卵巣癌、大腸および一般的に消化器の癌、子宮頸癌、肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺癌またはカポジ肉腫から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、結腸直腸癌、卵巣癌および前立腺癌から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、結腸直腸癌から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。
【００１４】
従って、本発明はまた、固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のグルココルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、さらに、乳癌、卵巣癌、大腸および一般的に消化器の癌、子宮頸癌、肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺癌またはカポジ肉腫から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のグルココルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、結腸直腸癌、卵巣癌、および前立腺癌から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のグルココルチコステロイド止瀉薬をエポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、結腸直腸癌から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のグルココルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。
【００１５】
従って、本発明はまた、固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のプレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンから選択されるコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、さらに、乳癌、卵巣癌、大腸および一般的に消化器の癌、子宮頸癌、肺癌、特に小細胞肺癌および非小細胞肺癌、頭頚部癌、膀胱癌、前立腺癌またはカポジ肉腫から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のプレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンから選択されるコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、結腸直腸癌、卵巣癌および前立腺癌から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のプレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンから選択されるコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。本発明は、特に、結腸直腸癌から選択される固形腫瘍疾患に罹患している患者への式(Ｉ)のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を予防するまたは制御する方法であって、有効量のプレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンから選択されるコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法に関する。
【００１６】
コード番号、一般名または商品名によって特定した活性剤の構造は、標準的な抄録“The Merck Index”の現行版、またはデータベース、例えばPatents International (例えばIMS World Publications)から取得され得る。対応するその内容は、言及することによって本明細書に組み込まれる。
【００１７】
組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)についての記載はまた、薬学的に許容される塩を含むことを意味すると理解される。これらの組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)が、例えば、少なくとも１個の塩基性中心を有するならば、それらは、酸付加塩を形成し得る。対応する酸付加塩が、望ましいならば、さらに塩基性中心を有して、形成され得る。酸性の基(例えばＣＯＯＨ)を有する組み合わせパートナー(ａ)および(ｂ)はまた、塩基と塩を形成し得る。組み合わせパートナー(ａ)または(ｂ)、またはそれらの薬学的に許容される塩はまた、水和物の形態で用いられ得るか、あるいは、結晶化に用いた他の溶媒を含み得る。
【００１８】
ＡがＯまたはＮＲＮ(ここで、ＲＮは水素または低級アルキルである。)を表し、Ｒが水素または低級アルキルであり、ＺがＯまたは結合である式(Ｉ)のエポチロン誘導体、および、当該エポチロン誘導体の製造方法は、WO 93/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461およびWO 00/31247の特許および特許明細書に、それぞれの場合で、特に、請求項に記載された化合物および実施例の最終生成物、最終生成物の材料、医薬製剤、および請求項に、特に一般的に且つ具体的に開示されている(この文献について言及することによって本願明細書に組み込まれる)。本発明の他の局面は、本発明の止瀉薬と共に用いられる、WO 93/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461およびWO 00/31247の特許および特許明細書に開示されているエポチロン誘導体を含む。同様に、対応する立体異性体ならびに対応する結晶修飾、例えばそれに開示された溶媒和物および多形も含まれる。
【００１９】
エポチロン Ｂの対応するラクタムへの変換は、WO 99/02514のスキーム２１(31頁、32頁)および実施例３(48〜50頁)に開示されている。エポチロン Ｂと異なる式(Ｉ)の化合物の対応するラクタムへの変換は、同様に達成され得る。ＲＮが低級アルキルである対応する式(Ｉ)のエポチロン誘導体は、当技術分野で既知の方法によって、例えばＲＮが水素であるエポチロン誘導体から出発する還元的アルキル化反応によって製造され得る。
【００２０】
式(Ｉ)のエポチロン誘導体、特にエポチロン Ｂ(パツピロン(patupilone))は、WO 99/39694に開示されている医薬組成物の一部として投与され得る。
【００２１】
具体的な態様において、エポチロン誘導体は、ＡがＯまたはＮＲＮ(ここで、ＲＮが水素または低級アルキルである。)を表し、Ｒが水素または低級アルキルであり、ＺがＯまたは結合である、式(Ｉ)の化合物である。
【００２２】
式(Ｉ)のエポチロン誘導体において、好ましくは、ＡはＯを表し、Ｒは低級アルキル、例えばエチルであり、最も好ましくはメチルであり、Ｚは好ましくはＯである。
【００２３】
本明細書で特記しない限り、“低級”と示された有機基は、７個以下の、好ましくは４個以下の炭素原子を含む。以下の表記は、下記に示した意味を有する。
【００２４】
本発明は、特に、１個以上の単位投与形の式(Ｉ)のエポチロン誘導体、特にエポチロン Ｂによって誘発される下痢を処置するための止瀉薬としてのグルココルチコイド、例えばプレドニゾロンに関する。
【００２５】
当業者に理解されるように、下痢の処置は、下痢を予防する、および／または制御する、および／または阻止することを含み、これらに限定されない。
【００２６】
(ａ) 止瀉薬としてのグルココルチコイド、例えばプレドニゾロン；および(ｂ) ＡがＯまたはＮＲＮ(ここで、ＲＮは水素または低級アルキルである。)を表し、Ｒが水素または低級アルキルであり、ＺがＯまたは結合である式(Ｉ)のエポチロン誘導体 (ここで、有効成分は、それぞれの場合で、遊離形または薬学的に許容される塩形で存在する。)、および、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組み合わせ剤は、以下で、「本発明の組み合わせ剤」と記載される。
【００２７】
本発明の組み合わせ剤で用いられる組み合わせパートナーが、単剤として販売されている形態で適用されるとき、その用量および投与方法は、本明細書で特記しない限り、本明細書で記載される有益な効果をもたらすために各々の市販薬の添附文書に提供された情報に従って行われ得る。
【００２８】
止瀉薬は、投与サイクルの間中予防策として、または下痢を起こした際に、必要に応じて投与される。
本発明の他の態様において、止瀉薬は、プレドニゾロンである。
【００２９】
本発明の他の態様において、対象に、式(Ｉ)のエポチロン誘導体を、週１回数週間、例えば３週間投与し、続いて１週間または数週間休薬し、かつ、止瀉薬を当該エポチロン誘導体の投与を開始する前に対象を前処置し、さらに投与サイクルの間中止瀉薬の投与を続けることによる、または前処置することなく投与サイクルの間中止瀉薬を投与することによる予防策として投与するか、あるいは、前処置するかまたはしないで、投与サイクル中に下痢を起こした際に必要に応じて止瀉薬を投与する。例として、エポチロン誘導体を週１回３週間投与し、１週間休薬する際には、４週間の期間がそれぞれ１サイクルと考えられる。
【００３０】
有効量の止瀉薬は、エポチロン誘導体の投与に付随する下痢を処置する、例えば下痢を予防する、制御するまたは阻止するのに十分な量であり、特に、下痢が、エポチロン誘導体、特にエポチロン Ｂの用量規制毒性であるときに、投与できるエポチロン誘導体の量を増加させる量である。
【００３１】
本発明の組み合わせ剤は、組み合わせ製剤または医薬組成物であり得る。
本発明の医薬組成物は、それ自身既知の方法で製造され得る。また、本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物(温血動物)への、経腸、例えば経口または直腸、および非経腸投与に適当なものである。
【００３２】
新規の医薬組成物は、例えば、約１０％から約１００％、好ましくは約２０％から約６０％の有効成分を含む。経腸または非経腸投与による組み合わせ治療のための医薬製剤は、例えば、単位投与形、例えば糖衣錠、錠剤、カプセル剤または坐剤であり、さらに、アンプル剤である。特記しない限り、これらは、それ自身既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程によって製造される。複数の単位投与形の投与によって必要な有効量に達成してもよいため、各投与形の個別の投与に含まれる組み合わせパートナーの単位含有量は、必ずしもそれ自身で有効量を構成しないことが認められるであろう。
【００３３】
経口投与のための組成物を製造する際、通常、薬学的な媒体、例えば、水、グリコール、油脂、アルコール、風味剤、保存料、着色料の何れかを用いてもよく；経口固体製剤、例えば粉剤、カプセル剤および錠剤の場合には、担体、例えば澱粉、糖類、微晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。液体製剤よりも固体の経口製剤が好ましい。投与し易いため、錠剤およびカプセル剤が最も有益な経口単位投与形を提供し、その場合、固体の薬学的な担体が用いられることが明らかである。
【００３４】
特に、治療有効量の本発明の組み合わせ剤の組み合わせパートナーはそれぞれ別個に投与されてもよく、すなわち、該成分が、同時に、または何れかの順序で連続して投与されてもよい。例えば、本発明による増殖性疾患を処置する方法は、同時または何れかの順序で連続的に、共に治療有効量の、好ましくは相乗的に作用する量の、例えば本明細書に記載された量に対応する１日投与量の、(i)遊離形または薬学的に許容される塩形の第１の組み合わせパートナーの投与；および(ii)遊離形または薬学的に許容される塩形の第２の組み合わせパートナーの投与を含んでもよい。本発明の組み合わせ剤の個々の組み合わせパートナーは、治療の過程で、異なる時間で別個に投与されてもよく、また、分割されたもしくは単一の組み合わせ剤の形態で同時に投与されてもよい。例えば、一方の薬物が経腸製剤であって、他方が非経腸で投与されてもよい。さらに、用語“投与する”はまた、in vivoで組み合わせパートナー自身に変換される組み合わせパートナーのプロドラッグの使用を包含する。従って、本発明は、全ての同時または交互の処置のかかるレジメを包含すると理解され、用語“投与する”は、それに従って解釈されるべきである。
【００３５】
本発明の組み合わせ剤で用いられる各組み合わせパートナーの有効投与量は、用いられる特定の化合物または医薬組成物、投与方法、処置される状態、処置される状態の重症度に依存して変化し得る。従って、本発明の組み合わせ剤の投与レジメは、投与経路および患者の腎臓および肝臓の機能を含む種々の因子に従って選択される。通常の技術を有する医師、臨床医または獣医は、該状態の進行を防ぐ、妨げる、または阻止するのに必要な単一の有効成分の有効量を、容易に決定し、かつ処方し得る。エポチロン誘導体の濃度を、毒性なしで効力が得られる範囲内に達成させるのに最適な精度は、標的部位への有効成分の利用可能性の動力学に基づいたレジメを必要とする。これは、複数の有効成分の分布、平衡および排出の考察を含む。
【００３６】
温血動物が、有効量の式(Ｉ)の化合物および止瀉薬が必要なヒト患者であるならば、式(Ｉ)の化合物の投与は、好ましくは、成人の患者の場合で、約０.２５から７５、好ましくは０.５から５０、例えば２.５mg/m2の範囲で、週１回、２週間から４週間であり、例えば３週間投与し、続いて６から８日間休薬する。
【００３７】
止瀉薬は、好ましくは、止瀉薬について確立されたプロトコルに従って、１日１回または２回投与される。止瀉薬の投与量は、１日当たり約１から約１００mg/m2であり得る。この止瀉薬の投与は、約３日から約７日まで投与され得る。処置日数は、連続的に数日であってもよく、これに限定されない。
【００３８】
さらに、本発明は、増殖性疾患を有する温血動物を処置する方法であって、該動物に、増殖性疾患に対して治療的に有効な量で、本発明の組み合わせ剤を投与することを含む方法であって、かつエポチロン誘導体の投与に付随する何れの下痢も軽減する方法に関する。
さらに、本発明は、増殖性疾患の処置における、および、増殖性疾患を処置する医薬の製造における、本発明の組み合わせ剤の使用に関する。
【００３９】
さらに、本発明は、増殖性疾患の処置において、同時の、別個の、または連続した使用についての指示書と共に、本発明の組み合わせ剤を有効成分として含む商業的パッケージを提供する。
【００４０】
実施例
下記の実施例は、上記の本発明を説明している。しかしながら、これらは、本発明の範囲を限定することを一切意図しない。本発明の組み合わせ剤の有益な効果はまた、それ自身当業者に既知の他の試験モデルによって決定され得る。
【００４１】
BDixラット腫瘍モデル
ラット：少なくとも１５０gの体重を有するメスのBDixラットを実験に用いる。それらは、耳のマーキングによって識別され、また、４群は、食事および水を自由に摂取できる通常条件下に保つ。
腫瘍：ラットの神経膠腫細胞A15 (aks 1a2r)を、ECACCから得る。２ｍＭ グルタミンおよび１５％ ＦＢＳを添加したＤＭＥＭ培地中で、それらを培養する。５０μｌ中５×１０５細胞に濃縮し、ラットの脇腹に皮下注射することによって、腫瘍を誘発する。接種後１週目で腫瘍が視認でき、カリパスを用いて、式：ｌ＊ｗ＊ｈ＊π／６を適用することによって測定する。通常、腫瘍が＞１５０mm3であるとき、実験を開始する。
パツピロン：パツピロンを量り取り、３０％ PEG-300および７０％の生理食塩水のビークルに最終濃度１mg/mlで溶解する。尾静脈に、２〜３秒のボラスとして、１.５mg/kgの投与量で１回、パツピロンを静脈内注射する。
プレドニゾロン：プレドニゾロン錠剤(２０mg)を、０.０２５％ Tween-20界面活性剤を添加した０.５％ メチルセルロース溶液中ですり潰す。懸濁液を３０分間超音波処理し、経口投与(５ml/kg)のための乳濁性懸濁液とする。
プレドニゾロンは経口で毎日投与されるが、投与量および処置日数は、それぞれの実験で異なっている。投与量は、１、３、７または１０mg/kgであり、それぞれは、６、１７、４０および６０mg/m2とほぼ等価である。プレドニゾロンおよびパツピロンの処置を同日に行うとき、パツピロンによる処置の２〜４時間後にプレドニゾロンを投与する。
【００４２】
プレドニゾロンは、コルチコステロイドであり、プレドニゾンの正常な肝臓代謝(ヒドロキシル化)生成物である。
下痢：下痢は、０日目のパツピロン注射後３日目からモニターする。下痢は以下の通りに点数をつける。
グレード０：正常な便
グレード０.５
グレード１：軟便であるが形のある便
グレード１.５
グレード２：軟らかく形のない便
グレード２.５
グレード３：液状の便
【００４３】
従って、各ラットを、それぞれの日の下痢(３日目ないし５日目以降５日間)についてグレード０〜３を付け、それにより異なる処置の効果の半定量的分析を可能とした。ａ) Graphpad Prsim (v. 4.0 for Windows)を適用した台形公式を用いて計算した曲線下面積(ＡＵＣ３〜７日目)、および、ｂ) 下痢がグレード＞１である日数を用いて、２つの異なる分析学的方法を適用する。グレード＜１は真の下痢ではなく、そして、臨床において、主要な問題は、重度の下痢、すなわち臨床学的グレード＞２を避けることであるため、第２の方法が臨床的により現実的な比較であると考えられる。
【００４４】
効果および耐容性：腫瘍体積の変化(エンドポイント vs. 開始時 (mm3))によって、腫瘍体積(Tvol)を定量する。Ｔ／ＣTVol、すなわち[ΔTVol薬物／ΔTVolビークル]として、ラットの体重を週３回測定する。
【実施例】
【００４５】
実施例１
BDixラット(１８０ｇ)を、パツピロン(PAT)で、１.５mg/kgで、静脈内で、ボラスによって１回処置し、同日に、かつさらに６日間、プレドニゾロン(Predn)で、０、１、３または１０mg/kgで、経口で処置する。結果は、下痢、生存、および体重(BW)についての平均値±ＳＥＭを示し、ここで、コントロール、すなわちプレドニゾロンのビークルと共にパツピロンのみを投与したラットに対して、*はＰ＜０.０５であり、**はＰ＜０.０１であり、***はＰ＜０.００１である(一元配置ＡＮＯＶＡとTukey適用事後比較)。
【００４６】
【表１】
【００４７】
実施例２
パツピロン(PAT)で、１.５mg/kgで静脈内ボラスで１回処置した１０日後のBDixラット(１９０ｇ)に、ラットのA15神経膠腫細胞を皮下注射し、同日およびさらに６日間プレドニゾロン(Predn)で、０、３または１０mg/kgで経口で処置する。結果は、下痢、生存、体重(BW)についての平均値±ＳＥＭを示し、ここで、コントロール、すなわちプレドニゾロンのビークルと共にパツピロンのみを投与したラットに対して、*は、Ｐ＜０.０５である(一元配置ＡＮＯＶＡとTukey適用事後比較)。
【００４８】
【表２】
【００４９】
実施例３
ラットのA15神経膠腫細胞を、BDixラット(１８５〜１９５ｇ)に皮下注射する。１０日後、ラットを、パツピロン(PAT)で１.５mg/kgで静脈内ボラスで(G2、G4〜G7)、または、PATのビークル(G1およびG3)で１回０日目に処置する。全てのラットをプレドニゾロン(Predn)で処置し、薬物は、経口で、７mg/kgで、連続５日間(G7のみ３日間)、パツピロン投与の１日前より(G4)、同日より(G7)、１日後より(G6)または３日後より(G5)投与する。結果は、腫瘍体積、下痢、生存および体重(BW)について、平均値±ＳＥＭを示し、ここで、関連のコントロール、すなわちTVolおよびBWについてはビークル(G1)に対して(一元配置ＡＮＯＶＡとTukey適用事後比較)、または、下痢についてはパツピロンのみ＆Prednビークルを投与したラット(G2)に対して(二元配置ＡＮＯＶＡとTukey適用事後比較)、*はＰ＜０．０５であり、**はＰ＜０．０１であり、***はＰ＜０．００１である。
# ３匹のラットは、体重減少＞２０％および罹患率により、７日目の結果から除いた。
【００５０】
【表３】
【００５１】
実施例４
ラットのA15神経膠腫細胞を、BDixラット(１８５〜１９５ｇ)に皮下注射し、１０日後、両方のグループを、０日目に、パツピロン(PAT)で、１.５mg/kgで、静脈内ボラス(G2、G4)で１回処置する。G4には、プレドニゾロン(Predn)を、経口で、７mg/kgで、連続５日間投与し、一方、G2には、Prednビークルを５日間のみ投与する。結果は、全PAT曝露(AUC)についての各マトリックスにおける平均値±ＳＤ(各時間点で各グループについて３匹のラット)を示し；平均差をＴ／Ｃ(すなわちG4の値／G2の値)として決定し、関連するＰ値を両側ｔ検定から得る。
【００５２】
【表４】
【００５３】
実施例５
全てのBDixラット(１８５ｇ)を、パツピロン(PAT)で、１.５mg/kgで静脈内ボラスで、０日目に処置する。ラットに、７mg/kgのプレドニゾロン(Predn)またはPrednビークルを、経口で、連続５日間(G3においては３日間)、０日目(G1〜G3)またはPATの２４時間後(D+1)または２４時間前(D-1)の何れかから、投与する。結果は、方法において完全に記載された分析を用いて、下痢、生存および体重(BW)について、平均値±ＳＥＭを示し、ここで、コントロール、すなわちプレドニゾロンのビークルと共にパツピロンのみを投与したラットに対して、*はＰ＜０．０５であり、**はＰ＜０．０１であり、***はＰ＜０．００１である(一元配置ＡＮＯＶＡとTukey適用事後比較)。
【００５４】
【表５】
【００５５】
実施例６
４つの異なる実験の結果は、パツピロンの投与が、常に、１.５mg/kgの静脈内ボラスで、０日目(D0)である場合を示している。下痢は、パツピロン処置後３日目から７日目まで、グレード０、１、２または３として毎日評価され、３〜７日目の平均ＡＵＣまたは下痢のグレードが＞Ｇ１である平均日数を評価する。プレドニゾロン(Predn)の効果は、コントロール群(パツピロンのみ)における下痢の値で、処置群における値を割って、Ｔ／Ｃとして示すことで要約される。
【００５６】
【表６】
【００５７】
これらの実施例は、コルチコステロイドであるプレドニゾロンが、BDixラットにおいて、有効量のパツピロンの投与によって引き起こされる下痢を再現可能的に軽減し得ることを実証している。４種の実験のうち３種において、この効果は、劇的であり、かつ非常に著しく、通常下痢が観察される４〜５日間に亘って、ほとんど完全に下痢を阻止している。該効果は用量依存性であり、癌の化学療法の幾つかの副作用を処置するために患者に一般的に用いられる用量、すなわち４０〜６０mg/m2 (ラットにおいて７〜１０ mg.kg)で効果を示す。プレドニゾロン投与スケジュールは効果にあまり影響がないと見られ、３日間の処置は、５〜７日間の処置と同様に有効である。プレドニゾロンがパツピロン曝露を著しく妨害する証拠は見られなかった。プレドニゾンおよびデキサメタゾンで同様の結果が見られた。
【００５８】
実施例７
ヒトの臨床試験において、脳転移(非小細胞肺癌より)を有する患者を、脳腫脹を制御するために、４〜８mg(経口)のデキサメタゾンで１日１回処置する。これは、２８〜１２８mg/日の範囲のプレドニゾン(またはプレドニゾロン)と等価であり、すなわち１日当たり１４〜６４mg/m2のプレドニゾンと等価である。グルココルチコイドをパツピロンに加えることが、エポチロン Ｂ(パツピロン)誘発下痢を軽減するようである。
【００５９】
実施例８
臨床試験において、ＨＲＰＣ(ホルモン不応性前立腺癌)患者に、１日当たり１０mg(約５.５mg/m2)のプレドニゾンを投与する。これは、エポチロン Ｂ(パツピロン)誘発下痢に効果を有しないようである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
処置を必要とする患者に対して、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａは、ＯまたはＮＲＮ (ここで、ＲＮは水素または低級アルキルである。)を表し；
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
Ｚは、Ｏまたは結合である。]
のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を処置する方法であって、有効量のコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
該止瀉薬がグルココルチコステロイドである、請求項１に記載された方法。
【請求項３】
該止瀉薬が、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンからなる群から選択されるグルココルチコステロイドである、請求項１に記載された方法。
【請求項４】
該エポチロン誘導体がエポチロン Ｂである、請求項１に記載された方法。
【請求項５】
増殖性疾患に対して治療的に有効な量で組み合わせた請求項１〜４の何れか１項に記載された組み合わせ剤、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
該グルココルチコイド ステロイドが、プレドニゾロンである、請求項３に記載された方法。
【請求項７】
該止瀉薬を、処置が必要な患者に、式(Ｉ)のエポチロン誘導体と別個に、連続してまたは同時に投与する、請求項１に記載された方法。
【請求項８】
該止瀉薬を、処置が必要な患者に、１日１回または２回投与する、請求項１に記載された方法。
【請求項９】
該止瀉薬を、処置が必要な患者に、約１０mg/m2/日から約１００mg/m2/日で投与する、請求項１に記載された方法。
【請求項１０】
該止瀉薬を、処置が必要な患者に、約３日間から約７日間投与する、請求項９に記載された方法。
【請求項１１】
該止瀉薬がプレドニゾロンである、請求項９に記載された方法。
【請求項１２】
増殖性疾患を処置する医薬を製造するための、エポチロンまたは式(Ｉ)：
【化２】
[式中、
Ａは、ＯまたはＮＲＮ (ここで、ＲＮは水素または低級アルキルである。)を表し；
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
Ｚは、Ｏまたは結合である。]
のエポチロン誘導体または薬学的に許容される塩の使用であって、該エポチロン誘導体は、コルチコステロイド止瀉薬と組み合わせて、同時の、別個の、または連続した使用に使用される、使用。
【請求項１３】
該エポチロン誘導体がエポチロン Ｂである、請求項１２に記載された使用。
【請求項１４】
該止瀉薬がコルチコステロイドである、請求項１２または１３に記載された使用。
【請求項１５】
該止瀉薬が、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾンからなる群から選択される、グルココルチコイド ステロイドである、請求項１２または１３に記載された使用。
【請求項１６】
該止瀉薬がプレドニゾロンである、請求項１５に記載された使用。
【請求項１７】
増殖性疾患の処置のための、請求項１２〜１３の何れか１項に記載された組み合わせ剤の使用。
【請求項１８】
増殖性疾患を処置する医薬の製造における、請求項１２〜１３の何れか１項に記載された組み合わせ剤の使用。
【請求項１】
処置を必要とする患者に対して、遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ａは、ＯまたはＮＲＮ (ここで、ＲＮは水素または低級アルキルである。)を表し；
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
Ｚは、Ｏまたは結合である。]
のエポチロン誘導体の投与に付随する下痢を処置する方法であって、有効量のコルチコステロイド止瀉薬を、エポチロン誘導体による処置を受けている患者に投与することを含む方法。
【請求項２】
該止瀉薬がグルココルチコステロイドである、請求項１に記載された方法。
【請求項３】
該止瀉薬が、プレドニゾン、プレドニゾロンおよびデキサメタゾンからなる群から選択されるグルココルチコステロイドである、請求項１に記載された方法。
【請求項４】
該エポチロン誘導体がエポチロン Ｂである、請求項１に記載された方法。
【請求項５】
増殖性疾患に対して治療的に有効な量で組み合わせた請求項１〜４の何れか１項に記載された組み合わせ剤、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項６】
該グルココルチコイド ステロイドが、プレドニゾロンである、請求項３に記載された方法。
【請求項７】
該止瀉薬を、処置が必要な患者に、式(Ｉ)のエポチロン誘導体と別個に、連続してまたは同時に投与する、請求項１に記載された方法。
【請求項８】
該止瀉薬を、処置が必要な患者に、１日１回または２回投与する、請求項１に記載された方法。
【請求項９】
該止瀉薬を、処置が必要な患者に、約１０mg/m2/日から約１００mg/m2/日で投与する、請求項１に記載された方法。
【請求項１０】
該止瀉薬を、処置が必要な患者に、約３日間から約７日間投与する、請求項９に記載された方法。
【請求項１１】
該止瀉薬がプレドニゾロンである、請求項９に記載された方法。
【請求項１２】
増殖性疾患を処置する医薬を製造するための、エポチロンまたは式(Ｉ)：
【化２】
[式中、
Ａは、ＯまたはＮＲＮ (ここで、ＲＮは水素または低級アルキルである。)を表し；
Ｒは、水素または低級アルキルであり；
Ｚは、Ｏまたは結合である。]
のエポチロン誘導体または薬学的に許容される塩の使用であって、該エポチロン誘導体は、コルチコステロイド止瀉薬と組み合わせて、同時の、別個の、または連続した使用に使用される、使用。
【請求項１３】
該エポチロン誘導体がエポチロン Ｂである、請求項１２に記載された使用。
【請求項１４】
該止瀉薬がコルチコステロイドである、請求項１２または１３に記載された使用。
【請求項１５】
該止瀉薬が、プレドニゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾンからなる群から選択される、グルココルチコイド ステロイドである、請求項１２または１３に記載された使用。
【請求項１６】
該止瀉薬がプレドニゾロンである、請求項１５に記載された使用。
【請求項１７】
増殖性疾患の処置のための、請求項１２〜１３の何れか１項に記載された組み合わせ剤の使用。
【請求項１８】
増殖性疾患を処置する医薬の製造における、請求項１２〜１３の何れか１項に記載された組み合わせ剤の使用。
【公表番号】特表２０１１−５０３０７５（Ｐ２０１１−５０３０７５Ａ）
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３３１３９（Ｐ２０１０−５３３１３９）
【出願日】平成２０年１０月１５日（２００８．１０．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７９９３６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６１５８７
【国際公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１月２７日（２０１１．１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１０月１５日（２００８．１０．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７９９３６
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６１５８７
【国際公開日】平成２１年５月１４日（２００９．５．１４）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【Ｆターム（参考）】
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