オキサゾリジン誘導体を有効成分とする糖化最終産物形成阻害剤
【課題】優れたＡＧＥ産生阻害作用を有し、糸球体疾患の予防及び／又は治療剤、特に糖尿病性腎症の予防及び／又は治療用の医薬として有用な新規なＡＧＥ形成阻害剤を提供すること。
【解決手段】次の一般式（１）
【化１】
（１）
で表される化合物、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤。例えば、（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−チオン、（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１”Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１”−スルファニル−１”−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンなどがある。
【解決手段】次の一般式（１）
【化１】
（１）
で表される化合物、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤。例えば、（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−チオン、（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１”Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１”−スルファニル−１”−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンなどがある。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は糸球体病変における不可逆的蛋白修飾による糖尿病性腎症の発症又は進展に対する予防及び／又は治療に有用な薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、本邦では糖尿病患者、糖尿病が疑われる患者及び糖尿病予備群が約２千万人存在するといわれている。糖尿病を起因とした合併症のうち、糖尿病性腎症の発症率は年々増加の推移をたどり、すでに慢性糸球体腎炎の発症率を上回り第一位となっている。
【０００３】
糖尿病性腎症が発症した場合における最大の問題点は、末期腎不全即ち透析への移行率が、非常に高いことにある。また、糖尿病性腎症による透析への移行は医療費高騰等の社会的に大きな問題となっている。そこで、糖尿病性腎症に関わる治療剤、又は予防を期待できる薬剤が強く望まれている。
【０００４】
糖尿病性腎症の成因には、（１）遺伝的素因をはじめとして、（２）糸球体血行動態変化、（３）グリケーションの亢進やカルボニル・酸化ストレスにより生じた糖化最終産物（Advanced Glycation End Products（以下、「ＡＧＥ」と称する））の蓄積、（４）Protein Kinase Cの活性化や、（５）ポリオール代謝の亢進など、様々な因子の関与が考えられている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。
【０００５】
現在、糖尿病性腎症の治療現場では、糸球体血行動態の改善を主目的としたアンジオテンシン変換酵素阻害剤（以下、「ＡＣＥ阻害剤」と称する）やアンジオテンシンＩＩの１型受容体拮抗剤（以下、「ＡＲＢ」と称する）が汎用されており、基礎のみならず臨床的なevidenceが報告されている（非特許文献６、非特許文献７）。しかしながら、これらの多くは血圧降下剤として認可されており、糖尿病性腎症の治療剤としての認可はほとんどなされていない。単に、糖尿病性腎症の患者の多くは高血圧であることから、これらが汎用されているに過ぎない。なお、ＡＣＥ阻害剤のタナトリル錠（塩酸イミダプリル）はＩ糖尿病性腎症の治療剤として初めて認可されたものの、糖尿病性腎症に対する治療又は予防的作用を有する薬剤はほとんどなく、新規な薬剤の登場が切望されている。
【０００６】
そこで次の糖尿病性腎症の治療剤として、ＡＧＥ形成阻害剤が注目を浴びている。ＡＧＥで修飾されたタンパクは腎循環動態、腎糸球体基底膜の濾過機構等、多数の腎機能に悪影響を及ぼし、また、ＡＧＥ自身がメサンギウム細胞等の腎構成細胞に多数存在するＡＧＥ関連受容体（例えば、Receptor for AGE：ＲＡＧＥ）に作用して、サイトカインや増殖因子等の障害因子を産生させることが報告されている（非特許文献８）。従って、ＡＧＥの形成を抑制することは、糖尿病性腎症の進展抑制に繋がると考えられる。
【０００７】
アミノグアニジンは、反応性カルボニル化合物（３−デオキシグルコソン、メチルグリオキサールなど）の捕捉作用、酸素ラジカル（特に、ヒドロキシラジカル）の捕捉作用及び金属キレート形成作用により、ＡＧＥの形成を阻害すると考えられており、ＡＧＥ阻害に基づく糖尿病性腎症の治療剤として、最初に本格的な研究がなされた化合物である。しかし、これはすでに臨床治験も終了したが、いまだ実用化には至っていない。（非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）。
【０００８】
また、その他のＡＧＥ形成阻害剤としてはアミノグアニジンの誘導体であるＯＰＢ−９１９５、ＬＲ−９０、ＡＬＴ−９４６、天然化合物及びその類縁体であるチアミン（ビタミンＢ１）、チアミンピロリン酸、ベンフォチアミンなど幾つかの化合物が知られている（非特許文献１２）が、いずれも実用化には至っていない。
その一方で下記一般式（１）で示されるような架橋環構造を骨格として持つＡＧＥ形成阻害剤は知られていなかった。
【０００９】
【非特許文献１】Cooper,ME.et al.;Lancet,352,213-219,1998
【非特許文献２】槙野博史；糖尿病性腎症 発症・進展機序と治療：８０−１２１，１９９９年；診断と治療社
【非特許文献３】Bohlender, J.et al.;Am. J. Physiol. Renal Physiol.,289,F645-F659,2005
【非特許文献４】D, Jay.et al.;Free Radical Biology & Medicine,40,183-192,2006
【非特許文献５】Vinik, A.;Expert Opin. Investig. Drugs,14(12),1547-1559,2005
【非特許文献６】Masakuni,N.et al.;Jpn. J. Pharmacol.,85:416-422,2001
【非特許文献７】Rossing, K.et al.;Diabetes Care.,28(9):2106-2112,2005
【非特許文献８】Locatelli, F.et al.;Nephrol.Dial.Transplant.,18(9):1716-25,2003
【非特許文献９】Price,DL.et al.;J. Biol. Chem.,276,48967-48972,2001
【非特許文献１０】Abdel-Rahman, E.et al.;Expert Opin. Investig. Drugs.,11(4):565-574,2002
【非特許文献１１】Mark E.et al.;Current Diabetes Reports.,4:441-446,2004
【非特許文献１２】今泉勉 ほか；ＡＧＥｓ研究の最前線：２０９−２１７，２００４年；メディカルレビュー社
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、新規なＡＧＥ形成阻害剤を提供することにある。ＡＧＥ形成阻害剤は糸球体病変における不可逆的蛋白修飾による糖尿病性腎症の発症及び進展に対する予防又は治療に有用である。また、原疾患が糖尿病性腎症と診断されていない患者であっても、慢性糸球体腎炎や高血圧性腎症などの糸球体疾患により透析移行している患者の多くは血漿中のＡＧＥが著しく増加しているという周知の事実から、ＡＧＥ形成阻害剤は糖尿病性腎症のみならず、慢性糸球体腎炎や高血圧性腎症なども含めた糸球体疾患に対する予防又は治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記実情に鑑み、本発明者らは、ＡＧＥ形成阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表される化合物が、ＡＧＥの一種であるペントシジンを指標にしたin vitro系での阻害試験において、アミノグアニジンと比較して、強いＡＧＥ形成阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、下記一般式（１）
【００１３】
【化１】
【００１４】
（式中、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は芳香環上にハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる１乃至２個の置換基を有してもよいフェニル基又はベンジル基を示し、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、又は下記式（２）
【００１５】
【化２】
【００１６】
を示す。ここで、Ｒ８及びＡは互いに独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。Ｒ6は水素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基又はトリＣ１−Ｃ６アルキルシリルオキシ基を示す。Ｒ７は水素原子又は芳香環上にハロゲン原子、ニトロ及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる１乃至２個の置換基を有してもよいフェニル基を示す。破線は２´位と３´位の炭素間結合が、単結合又は二重結合であることを示す）で表される化合物、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤を提供するものである。
【００１７】
また、本発明は、一般式（１）中、
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−チオン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−アセトキシ−３´−（４−クロロフェニル）−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）−３´−トリメチルシリルオキシプロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ）−３−（２´−ブロモプロピオニル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ， ３´Ｒ，１"Ｓ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−メトキシ−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−ヒドロキシ−３´−（４−ニトロフェニル）−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）−３´−（４−ニトロフェニル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ， ３´Ｒ，１"Ｓ）−３−［３´−メトキシ−３´−フェニル−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤を提供するものである。
【００１８】
また、本発明は、上記ＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糸球体疾患の予防又は治療剤を提供するものである。
さらに、本発明は、上記ＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糖尿病性腎症の予防又は治療剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の一般式（１）で表される化合物、又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、優れたＡＧＥ形成阻害作用を有し、糸球体疾患の予防及び／又は治療剤、特に糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤として有用である。
【００２０】
実施例に記載するとおり、血液透析患者の血漿を用い、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した評価において、各被検薬物は、アミノグアニジンと比べ、優れたＡＧＥ形成阻害活性を示した。即ち、血液透析患者の血漿を用い、３７℃、７日間、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した系において認められた主要なＡＧＥの一種であるペントシジンの生成に対して、各被検薬物の添加は、いずれもアミノグアニジン添加に比べ、強いペントシジン生成抑制作用を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の下記一般式（１）
【００２２】
【化３】
【００２３】
の化合物の置換基について説明する。
１）Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示す。
２）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は芳香環上にハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる１乃至２個の置換基を有してもよいフェニル基又はベンジル基を示す。
上記Ｃ１-Ｃ６アルキル基は、直鎖あるいは分岐鎖のＣ１-Ｃ６アルキル基又はＣ３-Ｃ６シクロアルキル基であり、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ―ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基が好ましく、メチル基、イソプロピル基が特に好ましい。
上記フェニル基又はベンジル基の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基又はＣ１−Ｃ６のアルキル基が挙げられるが、無置換のフェニル基又はベンジル基が好ましい。ここで、ハロゲン原子とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
３）Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、又は下記式（２）
【００２４】
【化４】
【００２５】
を示す。
ここで、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｒ８としては水素原子又は前記のＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられるが、メチル基、エチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。ＡはＲ８と同様の置換基が挙げられるが、水素原子が好ましい。
４）Ｒ６は水素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基又はトリＣ１−Ｃ６アルキルシリルオキシ基を示す。
ここで、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基のアルキル基としては、前記のＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられるが、メチル基、エチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
５）Ｒ７は水素原子又は芳香環上にハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる１乃至２個の置換基を有してもよいフェニル基を示す。
ここで、フェニル基の置換基としては、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基であり、Ｃ１-Ｃ６アルキル基としては前記のアルキル基が挙げられるが、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、塩素原子及び臭素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。置換位置に関しては２位、３位、４位であり、特に制限はないが、４位が特に好ましい。置換基の数は１乃至２個が好ましく、１個であることがより好ましい。
６）破線は２´位と３´位の炭素間結合が、単結合又は二重結合であることを示す。
【００２６】
更に本発明の一般式（１）で表される具体的な化合物としては、
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−チオン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−アセトキシ−３´−（４−クロロフェニル）−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）−３´−トリメチルシリルオキシプロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ）−３−（２´−ブロモプロピオニル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ， ３´Ｒ，１"Ｓ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−メトキシ−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−ヒドロキシ−３´−（４−ニトロフェニル）−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）−３´−（４−ニトロフェニル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ， ３´Ｒ，１"Ｓ）−３−［３´−メトキシ−３´−フェニル−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
又はそれらの溶媒和物を挙げることができる。
【００２７】
一般式（１）で表される化合物の溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。
また、一般式（１）で表される化合物としては、不斉炭素に基づく全てのジアステレオマー及びこれらの対掌体、及びラセミ体が包含される。
【００２８】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、文献(Tetrahedron, (1991), 47 (16-17), 2801-20; Chem. Eur. J., 2006, 12, 3896-3904 ； Tetrahedron Lett., 2005, 46(42), 7155-7158)に開示の方法あるいは類似の方法により製造することが出来る。また、新規化合物である（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−アセトキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、文献公知化合物（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン(Chem. Eur. J., 2006, 12, 3896-3904) に塩基の存在下、塩化アセチルを反応することによって製造することができる。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、上記方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の溶媒和物にすることもできる。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される化合物、又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。斯かる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。
【００３０】
これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。
【００３１】
例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。
【００３２】
また、注射剤の場合は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。
【００３３】
本発明の一般式（１）で表される化合物又はそれらの溶媒和物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−アセトキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（試験化合物４）の製造
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（９６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とピリジン（３６μＬ，０．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物に塩化アセチル（３３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を０℃にて滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解後、水次いで飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査をリサイクルＨＰＬＣで精製して標題化合物５２ｍｇ（４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｄａｔａ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ），１．４８（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ），１．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＭｅ），４．１３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＳＭｅ），４．６３（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨＭｅ），５．４３−５．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ ａｎｄ ＯＣＨＰｈ），６．０４（ｄ， J＝８．８Ｈｚ, １Ｈ, ＣＯＯＨ）, ７．１７−７．４５（ｍ，１４Ｈ，ＡｒＨ)．
元素分析 Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮＯ３Ｓ Ｃ，６４．７４；Ｈ，５．２５；Ｎ，２．６０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．４７；Ｈ，５．１５；Ｎ，２．４９．ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋１，Ｍａｔｒｉｘ：：ＮＢＡ）．
Ｍｐ１４９−１５１℃
【００３６】
実施例２
血液透析患者の血漿を用いてのＡＧＥ形成阻害作用
血液透析患者の血漿中ＡＧＥ（指標：ペントシジン）の測定はＭｉｙａｔａらの報告に従って実施した（Miyata,T. et al:J Am Soc Nephrol,13,2478-2487,2002）。血液透析患者の血漿０．９ｍＬをアミノグアニジン又は各被検薬物の存在下（添加量は０．１ｍＬ）で、３７℃で７日間反応した。アミノグアニジン及び各被検薬物の最終濃度は５．０ｍＭとした。なお、アミノグアニジン又は各被検薬物はジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して使用した。ＤＭＳＯの最終濃度は反応溶液１ｍＬ中、反応時における酸化反応に影響しない１０％とした。７日間の反応後に、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した血漿中のペントシジンの濃度を以下に示す方法で測定した。
【００３７】
反応溶液０．０５ｍＬに等量の１０％トリクロロ酢酸（以下、「ＴＣＡ」と称する）を加え、５０００×ｇ、５分間遠心した。上清を除去し、沈殿物を５％ＴＣＡ ０．３ｍＬで洗い、その後凍結乾燥し乾燥させた。次いで、窒素条件下で１１０℃、１６時間６Ｎ塩酸０．１ｍＬ添加し、乾燥物を加水分解した。引き続き、５Ｎ水酸化ナトリウム０．１ｍＬと０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）０．２ｍＬを添加し中和した。中和溶液は、口径０．５μｍのフイルターをとおし、リン酸緩衝液で希釈し、ペントシジン測定用サンプルを調整した。ペントシジン濃度の測定はＭｉｙａｔａらの方法に従って実施した。
【００３８】
表１に、各被検薬物によるペントシジン形成阻害強度を、アミノグアニジンによる形成阻害強度を１．０とした場合における相対値として表した（形成阻害強度はコントロール群を対照においた。コントロール群にはＤＭＳＯのみ添加した）。
相対値＝（被検薬物の形成阻害率）÷（アミノグアニジンの形成阻害率）
【００３９】
アミノグアニジン及び各被検薬物の反応中における最終濃度は５．０ｍＭに固定した。
【００４０】
各被検薬物の相対値は、それぞれ３．３０、２．０５、１．４５、２．２２、１．３４、２．５５、１．２２、１．９１、１．３５及び１．５３と算出され、いずれもアミノグアニジンによるペントシジン形成阻害強度よりも大きかった。以上から、一般式（１）で表される本発明の化合物は、アミノグアニジンよりも強力なＡＧＥ形成阻害作用を有し、さらに強力な治療剤としての可能性が本実験結果より明らかとなった。
【００４１】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は糸球体病変における不可逆的蛋白修飾による糖尿病性腎症の発症又は進展に対する予防及び／又は治療に有用な薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、本邦では糖尿病患者、糖尿病が疑われる患者及び糖尿病予備群が約２千万人存在するといわれている。糖尿病を起因とした合併症のうち、糖尿病性腎症の発症率は年々増加の推移をたどり、すでに慢性糸球体腎炎の発症率を上回り第一位となっている。
【０００３】
糖尿病性腎症が発症した場合における最大の問題点は、末期腎不全即ち透析への移行率が、非常に高いことにある。また、糖尿病性腎症による透析への移行は医療費高騰等の社会的に大きな問題となっている。そこで、糖尿病性腎症に関わる治療剤、又は予防を期待できる薬剤が強く望まれている。
【０００４】
糖尿病性腎症の成因には、（１）遺伝的素因をはじめとして、（２）糸球体血行動態変化、（３）グリケーションの亢進やカルボニル・酸化ストレスにより生じた糖化最終産物（Advanced Glycation End Products（以下、「ＡＧＥ」と称する））の蓄積、（４）Protein Kinase Cの活性化や、（５）ポリオール代謝の亢進など、様々な因子の関与が考えられている（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）。
【０００５】
現在、糖尿病性腎症の治療現場では、糸球体血行動態の改善を主目的としたアンジオテンシン変換酵素阻害剤（以下、「ＡＣＥ阻害剤」と称する）やアンジオテンシンＩＩの１型受容体拮抗剤（以下、「ＡＲＢ」と称する）が汎用されており、基礎のみならず臨床的なevidenceが報告されている（非特許文献６、非特許文献７）。しかしながら、これらの多くは血圧降下剤として認可されており、糖尿病性腎症の治療剤としての認可はほとんどなされていない。単に、糖尿病性腎症の患者の多くは高血圧であることから、これらが汎用されているに過ぎない。なお、ＡＣＥ阻害剤のタナトリル錠（塩酸イミダプリル）はＩ糖尿病性腎症の治療剤として初めて認可されたものの、糖尿病性腎症に対する治療又は予防的作用を有する薬剤はほとんどなく、新規な薬剤の登場が切望されている。
【０００６】
そこで次の糖尿病性腎症の治療剤として、ＡＧＥ形成阻害剤が注目を浴びている。ＡＧＥで修飾されたタンパクは腎循環動態、腎糸球体基底膜の濾過機構等、多数の腎機能に悪影響を及ぼし、また、ＡＧＥ自身がメサンギウム細胞等の腎構成細胞に多数存在するＡＧＥ関連受容体（例えば、Receptor for AGE：ＲＡＧＥ）に作用して、サイトカインや増殖因子等の障害因子を産生させることが報告されている（非特許文献８）。従って、ＡＧＥの形成を抑制することは、糖尿病性腎症の進展抑制に繋がると考えられる。
【０００７】
アミノグアニジンは、反応性カルボニル化合物（３−デオキシグルコソン、メチルグリオキサールなど）の捕捉作用、酸素ラジカル（特に、ヒドロキシラジカル）の捕捉作用及び金属キレート形成作用により、ＡＧＥの形成を阻害すると考えられており、ＡＧＥ阻害に基づく糖尿病性腎症の治療剤として、最初に本格的な研究がなされた化合物である。しかし、これはすでに臨床治験も終了したが、いまだ実用化には至っていない。（非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１）。
【０００８】
また、その他のＡＧＥ形成阻害剤としてはアミノグアニジンの誘導体であるＯＰＢ−９１９５、ＬＲ−９０、ＡＬＴ−９４６、天然化合物及びその類縁体であるチアミン（ビタミンＢ１）、チアミンピロリン酸、ベンフォチアミンなど幾つかの化合物が知られている（非特許文献１２）が、いずれも実用化には至っていない。
その一方で下記一般式（１）で示されるような架橋環構造を骨格として持つＡＧＥ形成阻害剤は知られていなかった。
【０００９】
【非特許文献１】Cooper,ME.et al.;Lancet,352,213-219,1998
【非特許文献２】槙野博史；糖尿病性腎症 発症・進展機序と治療：８０−１２１，１９９９年；診断と治療社
【非特許文献３】Bohlender, J.et al.;Am. J. Physiol. Renal Physiol.,289,F645-F659,2005
【非特許文献４】D, Jay.et al.;Free Radical Biology & Medicine,40,183-192,2006
【非特許文献５】Vinik, A.;Expert Opin. Investig. Drugs,14(12),1547-1559,2005
【非特許文献６】Masakuni,N.et al.;Jpn. J. Pharmacol.,85:416-422,2001
【非特許文献７】Rossing, K.et al.;Diabetes Care.,28(9):2106-2112,2005
【非特許文献８】Locatelli, F.et al.;Nephrol.Dial.Transplant.,18(9):1716-25,2003
【非特許文献９】Price,DL.et al.;J. Biol. Chem.,276,48967-48972,2001
【非特許文献１０】Abdel-Rahman, E.et al.;Expert Opin. Investig. Drugs.,11(4):565-574,2002
【非特許文献１１】Mark E.et al.;Current Diabetes Reports.,4:441-446,2004
【非特許文献１２】今泉勉 ほか；ＡＧＥｓ研究の最前線：２０９−２１７，２００４年；メディカルレビュー社
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、新規なＡＧＥ形成阻害剤を提供することにある。ＡＧＥ形成阻害剤は糸球体病変における不可逆的蛋白修飾による糖尿病性腎症の発症及び進展に対する予防又は治療に有用である。また、原疾患が糖尿病性腎症と診断されていない患者であっても、慢性糸球体腎炎や高血圧性腎症などの糸球体疾患により透析移行している患者の多くは血漿中のＡＧＥが著しく増加しているという周知の事実から、ＡＧＥ形成阻害剤は糖尿病性腎症のみならず、慢性糸球体腎炎や高血圧性腎症なども含めた糸球体疾患に対する予防又は治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記実情に鑑み、本発明者らは、ＡＧＥ形成阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表される化合物が、ＡＧＥの一種であるペントシジンを指標にしたin vitro系での阻害試験において、アミノグアニジンと比較して、強いＡＧＥ形成阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
即ち、本発明は、下記一般式（１）
【００１３】
【化１】
【００１４】
（式中、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は芳香環上にハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる１乃至２個の置換基を有してもよいフェニル基又はベンジル基を示し、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、又は下記式（２）
【００１５】
【化２】
【００１６】
を示す。ここで、Ｒ８及びＡは互いに独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。Ｒ6は水素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基又はトリＣ１−Ｃ６アルキルシリルオキシ基を示す。Ｒ７は水素原子又は芳香環上にハロゲン原子、ニトロ及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる１乃至２個の置換基を有してもよいフェニル基を示す。破線は２´位と３´位の炭素間結合が、単結合又は二重結合であることを示す）で表される化合物、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤を提供するものである。
【００１７】
また、本発明は、一般式（１）中、
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−チオン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−アセトキシ−３´−（４−クロロフェニル）−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）−３´−トリメチルシリルオキシプロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ）−３−（２´−ブロモプロピオニル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ， ３´Ｒ，１"Ｓ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−メトキシ−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−ヒドロキシ−３´−（４−ニトロフェニル）−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）−３´−（４−ニトロフェニル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ， ３´Ｒ，１"Ｓ）−３−［３´−メトキシ−３´−フェニル−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤を提供するものである。
【００１８】
また、本発明は、上記ＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糸球体疾患の予防又は治療剤を提供するものである。
さらに、本発明は、上記ＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糖尿病性腎症の予防又は治療剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の一般式（１）で表される化合物、又はそれらの溶媒和物は、後記試験例に示すように、優れたＡＧＥ形成阻害作用を有し、糸球体疾患の予防及び／又は治療剤、特に糖尿病性腎症の予防及び／又は治療剤として有用である。
【００２０】
実施例に記載するとおり、血液透析患者の血漿を用い、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した評価において、各被検薬物は、アミノグアニジンと比べ、優れたＡＧＥ形成阻害活性を示した。即ち、血液透析患者の血漿を用い、３７℃、７日間、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した系において認められた主要なＡＧＥの一種であるペントシジンの生成に対して、各被検薬物の添加は、いずれもアミノグアニジン添加に比べ、強いペントシジン生成抑制作用を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本発明の下記一般式（１）
【００２２】
【化３】
【００２３】
の化合物の置換基について説明する。
１）Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示す。
２）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は芳香環上にハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる１乃至２個の置換基を有してもよいフェニル基又はベンジル基を示す。
上記Ｃ１-Ｃ６アルキル基は、直鎖あるいは分岐鎖のＣ１-Ｃ６アルキル基又はＣ３-Ｃ６シクロアルキル基であり、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基、ｎ-ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ―ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ-ペンチル基、ｎ-ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、イソプロピル基が好ましく、メチル基、イソプロピル基が特に好ましい。
上記フェニル基又はベンジル基の置換基としては、ハロゲン原子、ニトロ基又はＣ１−Ｃ６のアルキル基が挙げられるが、無置換のフェニル基又はベンジル基が好ましい。ここで、ハロゲン原子とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
３）Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、又は下記式（２）
【００２４】
【化４】
【００２５】
を示す。
ここで、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。Ｒ８としては水素原子又は前記のＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられるが、メチル基、エチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。ＡはＲ８と同様の置換基が挙げられるが、水素原子が好ましい。
４）Ｒ６は水素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基又はトリＣ１−Ｃ６アルキルシリルオキシ基を示す。
ここで、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基及びＣ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基のアルキル基としては、前記のＣ１−Ｃ６アルキル基が挙げられるが、メチル基、エチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
５）Ｒ７は水素原子又は芳香環上にハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる１乃至２個の置換基を有してもよいフェニル基を示す。
ここで、フェニル基の置換基としては、Ｃ１-Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基であり、Ｃ１-Ｃ６アルキル基としては前記のアルキル基が挙げられるが、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられ、塩素原子及び臭素原子が好ましく、塩素原子がより好ましい。置換位置に関しては２位、３位、４位であり、特に制限はないが、４位が特に好ましい。置換基の数は１乃至２個が好ましく、１個であることがより好ましい。
６）破線は２´位と３´位の炭素間結合が、単結合又は二重結合であることを示す。
【００２６】
更に本発明の一般式（１）で表される具体的な化合物としては、
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−チオン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−アセトキシ−３´−（４−クロロフェニル）−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）−３´−トリメチルシリルオキシプロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ）−３−（２´−ブロモプロピオニル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ， ３´Ｒ，１"Ｓ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−メトキシ−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−ヒドロキシ−３´−（４−ニトロフェニル）−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）−３´−（４−ニトロフェニル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ， ３´Ｒ，１"Ｓ）−３−［３´−メトキシ−３´−フェニル−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
又はそれらの溶媒和物を挙げることができる。
【００２７】
一般式（１）で表される化合物の溶媒和物としては、水和物等が挙げられる。
また、一般式（１）で表される化合物としては、不斉炭素に基づく全てのジアステレオマー及びこれらの対掌体、及びラセミ体が包含される。
【００２８】
本発明の一般式（１）で表される化合物は、文献(Tetrahedron, (1991), 47 (16-17), 2801-20; Chem. Eur. J., 2006, 12, 3896-3904 ； Tetrahedron Lett., 2005, 46(42), 7155-7158)に開示の方法あるいは類似の方法により製造することが出来る。また、新規化合物である（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−アセトキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、文献公知化合物（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン(Chem. Eur. J., 2006, 12, 3896-3904) に塩基の存在下、塩化アセチルを反応することによって製造することができる。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、上記方法によって得られるが、さらに必要に応じて再結晶法、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段を用いて精製することができる。また必要に応じて、常法によって前記した所望の溶媒和物にすることもできる。
【００２９】
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で表される化合物、又はそれらの溶媒和物を含有するものであって、単独で用いてよいが、通常は薬学的に許容される担体、添加物等を配合して使用される。医薬組成物の投与形態は、特に限定されず、治療目的に応じて適宜選択できる。斯かる剤形としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等を挙げることができる。
【００３０】
これらの製剤は、その剤形に応じて製剤学上使用される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の医薬品添加物と適宜混合、希釈又は溶解し、常法に従い製造することができる。
【００３１】
例えば、散剤の場合は、必須成分のほかに、必要に応じて適当な賦形剤、滑沢剤等を加えよく混和して調製すればよい。錠剤の場合は、必要に応じて適当な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤等を加え、常法に従い打錠して調製すればよい。また錠剤は必要に応じてコーティングを施し、フィルムコート錠、糖衣錠等にすることができる。
【００３２】
また、注射剤の場合は、液剤（無菌水又は非水溶液）、乳剤及び懸濁剤の形態とすることができる。これらに用いられる非水担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルとしては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物、オレイン酸エチル等の注射可能な有機酸エステルが挙げられる。また、該組成物には防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の補助剤を適宜配合することができる。
【００３３】
本発明の一般式（１）で表される化合物又はそれらの溶媒和物の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して１日１〜１０００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。
【実施例】
【００３４】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３５】
実施例１
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−アセトキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（試験化合物４）の製造
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（９６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）とピリジン（３６μＬ，０．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（３ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）を加えた後、この混合物に塩化アセチル（３３ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を０℃にて滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解後、水次いで飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を減圧留去し、残査をリサイクルＨＰＬＣで精製して標題化合物５２ｍｇ（４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ Ｄａｔａ（ＣＤＣｌ３）δ：０．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨＭｅ），１．４８（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ），１．８７（ｓ，３Ｈ，ＣＯＭｅ），４．１３（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＳＭｅ），４．６３（ｑｕｉｎｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，ＣＨＭｅ），５．４３−５．６３（ｍ，２Ｈ，ＣＯＣＨ ａｎｄ ＯＣＨＰｈ），６．０４（ｄ， J＝８．８Ｈｚ, １Ｈ, ＣＯＯＨ）, ７．１７−７．４５（ｍ，１４Ｈ，ＡｒＨ)．
元素分析 Ｃａｌｃｄ． ｆｏｒ Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮＯ３Ｓ Ｃ，６４．７４；Ｈ，５．２５；Ｎ，２．６０．Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．４７；Ｈ，５．１５；Ｎ，２．４９．ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｚ ５３８（Ｍ＋１，Ｍａｔｒｉｘ：：ＮＢＡ）．
Ｍｐ１４９−１５１℃
【００３６】
実施例２
血液透析患者の血漿を用いてのＡＧＥ形成阻害作用
血液透析患者の血漿中ＡＧＥ（指標：ペントシジン）の測定はＭｉｙａｔａらの報告に従って実施した（Miyata,T. et al:J Am Soc Nephrol,13,2478-2487,2002）。血液透析患者の血漿０．９ｍＬをアミノグアニジン又は各被検薬物の存在下（添加量は０．１ｍＬ）で、３７℃で７日間反応した。アミノグアニジン及び各被検薬物の最終濃度は５．０ｍＭとした。なお、アミノグアニジン又は各被検薬物はジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）に溶解して使用した。ＤＭＳＯの最終濃度は反応溶液１ｍＬ中、反応時における酸化反応に影響しない１０％とした。７日間の反応後に、アミノグアニジン又は各被検薬物を添加した血漿中のペントシジンの濃度を以下に示す方法で測定した。
【００３７】
反応溶液０．０５ｍＬに等量の１０％トリクロロ酢酸（以下、「ＴＣＡ」と称する）を加え、５０００×ｇ、５分間遠心した。上清を除去し、沈殿物を５％ＴＣＡ ０．３ｍＬで洗い、その後凍結乾燥し乾燥させた。次いで、窒素条件下で１１０℃、１６時間６Ｎ塩酸０．１ｍＬ添加し、乾燥物を加水分解した。引き続き、５Ｎ水酸化ナトリウム０．１ｍＬと０．５Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）０．２ｍＬを添加し中和した。中和溶液は、口径０．５μｍのフイルターをとおし、リン酸緩衝液で希釈し、ペントシジン測定用サンプルを調整した。ペントシジン濃度の測定はＭｉｙａｔａらの方法に従って実施した。
【００３８】
表１に、各被検薬物によるペントシジン形成阻害強度を、アミノグアニジンによる形成阻害強度を１．０とした場合における相対値として表した（形成阻害強度はコントロール群を対照においた。コントロール群にはＤＭＳＯのみ添加した）。
相対値＝（被検薬物の形成阻害率）÷（アミノグアニジンの形成阻害率）
【００３９】
アミノグアニジン及び各被検薬物の反応中における最終濃度は５．０ｍＭに固定した。
【００４０】
各被検薬物の相対値は、それぞれ３．３０、２．０５、１．４５、２．２２、１．３４、２．５５、１．２２、１．９１、１．３５及び１．５３と算出され、いずれもアミノグアニジンによるペントシジン形成阻害強度よりも大きかった。以上から、一般式（１）で表される本発明の化合物は、アミノグアニジンよりも強力なＡＧＥ形成阻害作用を有し、さらに強力な治療剤としての可能性が本実験結果より明らかとなった。
【００４１】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
（式中、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は芳香環上にハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる１乃至２個の置換基を有してもよいフェニル基又はベンジル基を示し、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、又は下記式（２）
【化２】
で示される置換基を示す。ここで、Ｒ８及びＡは互いに独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。Ｒ６は水素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基又はトリＣ１−Ｃ６アルキルシリルオキシ基を示す。Ｒ７は水素原子又は芳香環上にハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる１乃至２個の置換基を有してもよいフェニル基を示す。破線は２´位と３´位の炭素間結合が、単結合又は二重結合であることを示す）で表される化合物、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤。
【請求項２】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−チオン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−アセトキシ−３´−（４−クロロフェニル）−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）−３´−トリメチルシリルオキシプロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ）−３−（２´−ブロモプロピオニル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ， ３´Ｒ，１"Ｓ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−メトキシ−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−ヒドロキシ−３´−（４−ニトロフェニル）−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）−３´−（４−ニトロフェニル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ， ３´Ｒ，１"Ｓ）−３−［３´−メトキシ−３´−フェニル−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
又はそれらの溶媒和物を有効成分とする請求項１記載のＡＧＥ形成阻害剤。
【請求項３】
請求項１記載のＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糸球体疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
請求項３記載の糸球体疾患が、糖尿病性腎症である予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−アセトキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン又はその溶媒和物。
【請求項１】
次の一般式（１）
【化１】
（式中、Ｘは酸素原子又はイオウ原子を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに独立して水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、又は芳香環上にハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる１乃至２個の置換基を有してもよいフェニル基又はベンジル基を示し、Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、又は下記式（２）
【化２】
で示される置換基を示す。ここで、Ｒ８及びＡは互いに独立して水素原子又はＣ１−Ｃ６アルキル基を示す。Ｒ６は水素原子、水酸基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基又はトリＣ１−Ｃ６アルキルシリルオキシ基を示す。Ｒ７は水素原子又は芳香環上にハロゲン原子、ニトロ基及びＣ１−Ｃ６アルキル基から選ばれる１乃至２個の置換基を有してもよいフェニル基を示す。破線は２´位と３´位の炭素間結合が、単結合又は二重結合であることを示す）で表される化合物、又はそれらの溶媒和物を有効成分とするＡＧＥ形成阻害剤。
【請求項２】
（４Ｓ，５Ｒ）−３−［（Ｅ）−シンナモイル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−チオン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−アセトキシ−３´−（４−クロロフェニル）−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）−３´−トリメチルシリルオキシプロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ）−３−（２´−ブロモプロピオニル）−４−ベンジル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ， ３´Ｒ，１"Ｓ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−メトキシ−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−ヒドロキシ−３´−（４−ニトロフェニル）−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−ヒドロキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）−３´−（４−ニトロフェニル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
（４Ｓ，２´Ｓ， ３´Ｒ，１"Ｓ）−３−［３´−メトキシ−３´−フェニル−２´−（１"−スルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−イソプロピル−５，５−ジメチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン、
又はそれらの溶媒和物を有効成分とする請求項１記載のＡＧＥ形成阻害剤。
【請求項３】
請求項１記載のＡＧＥ形成阻害剤を有効成分とする糸球体疾患の予防及び／又は治療剤。
【請求項４】
請求項３記載の糸球体疾患が、糖尿病性腎症である予防及び／又は治療剤。
【請求項５】
（４Ｓ，５Ｒ，２´Ｒ， ３´Ｒ，１"Ｒ）−３−［３´−（４−クロロフェニル）−３´−アセトキシ−２´−（１"−メチルスルファニル−１"−フェニルメチル）プロピオニル］−４−メチル−５−フェニル−１，３−オキサゾリジン−２−オン又はその溶媒和物。
【公開番号】特開２００８−５６６３３（Ｐ２００８−５６６３３Ａ）
【公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−２３８１７５（Ｐ２００６−２３８１７５）
【出願日】平成１８年９月１日（２００６．９．１）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年３月１３日（２００８．３．１３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月１日（２００６．９．１）
【出願人】（０００１６３００６）興和株式会社 (618)
【Ｆターム（参考）】
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