オキシモルホン放出制御性処方物
【課題】放出制御性の薬学的錠剤を投与することによって、疼痛を軽減するための方法を提供すること。
【解決手段】本発明は、投薬の１２時間〜２４時間後での平均最小血漿レベルを生じる、オキシモルホンを含む放出制御性薬学的錠剤を投与することによって疼痛を軽減する方法、ならびに持続的な疼痛軽減を生じる錠剤に関する。放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１ｎｇ／ｍｌと約７．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
【解決手段】本発明は、投薬の１２時間〜２４時間後での平均最小血漿レベルを生じる、オキシモルホンを含む放出制御性薬学的錠剤を投与することによって疼痛を軽減する方法、ならびに持続的な疼痛軽減を生じる錠剤に関する。放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１ｎｇ／ｍｌと約７．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
疼痛は、最も頻繁に報告される症状であり、臨床医が直面する一般的な臨床的問題である。近年の多くの報告によると、アメリカ合衆国において数百万人の人が、重篤な疼痛に罹患しており、彼らは、慢性的に治療中であるかまたは不適切に処置されている。オピオイドの鎮痛特性の臨床的有用性は、数世紀にわたって認識されており、モルヒネおよびその誘導体は、種々の臨床的疼痛状態を鎮痛するために、数十年にわたって広範に用いられてきた。
【０００２】
オキシモルホンＨＣｌ（１４−ヒドロキシジヒドロモルヒノンヒドロクロリド）は、半合成フェナントレン誘導オピオイドアゴニストであり、これは、急性および慢性の疼痛の処置において広範に使用されており、他のオピオイド鎮痛薬に匹敵する鎮痛効果を有する。オキシモルホンは、筋肉内投与、皮下投与、および静脈内投与用の注射剤（１ｍｌのアンプル中、１ｍｇ／ｍｌ；１ｍｌのアンプル中、１．５ｍｇ／ｍｌ；１０ｍｌの複数用量バイアル中、１．５ｍｇ／ｍｌ）として、ならびに５ｍｇの直腸坐剤として、現在市販されている。一時は、２ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇの、オキシモルホンＨＣｌの経口即時放出性（ＩＲ）錠剤処方物が、市販されていた。オキシモルホンＨＣｌは、肝臓において主に代謝され、そしてグルクロン酸との共役、ならびに６α−ヒドロキシエピマーおよび６β−ヒドロキシエピマーへの還元を起こす。
【０００３】
鎮痛治療の重要な目的は、慢性疼痛の継続的な軽減を達成することである。鎮痛剤の定期的な投与は、一般に、次回の用量が、以前の投与効果がなくなる前に与えられるのを確実にする必要がある。オピオイドのコンプライアンスは、必要とされる投薬頻度が減少するにつれて、増加する。非コンプライアンスは、最適以下の疼痛制御および生活の質の乏しい結果を生じる（Ｆｅｒｒｅｌｌ Ｂら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｏｎ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ．Ｏｎｃｏｌ Ｎｕｒ Ｆｏｒｕｍ １９８９；４：５２１−２６）。「必要に応じて」ではない、計画的なオピオイドの投与が、慢性の非悪性疼痛における使用のための指針として、現在奨励されている。不運にも、先行の臨床的試行および臨床的試験からの証拠は、即時放出性オキシモルホンの短期間の作用が、慢性疼痛において鎮痛の最適レベルを維持するために、４〜６時間毎の投与を必要とすることを示唆している。オキシモルホンの投薬頻度を少なくさせる放出制御性処方物が、疼痛処置において有用である。
【０００４】
例えば、モルヒネの放出制御性処方物は、患者に睡眠妨害をほとんど与えず、介護者への依存を軽減させ、コンプライアンスを改善し、生活の質の結果を向上させ、そして疼痛の処置にわたる制御を増加させることが、証明されている。さらに、モルヒネの放出制御性処方物は、より定常な血漿中濃度および臨床的効果（変動の谷に対する頻度ピークがほとんどない）を提供し、投薬頻度を低下させ、そして副作用の可能性がほとんどないことが、報告されている（Ｔｈｉｒｗｅｌｌ ＭＰら、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｔａｂｌｅｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃａｎｃｅｒ １９８９；６３：２２７５−８３；Ｇｏｕｇｈｎｏｕｒ ＢＲら、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｏｒａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃａｎｃｅｒ １９８９；６３：２２９４−９７；Ｆｅｒｒｅｌｌ Ｂ．ら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｏｎ ｑｕａｌｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．Ｎｕｒ．Ｆｏｒｕｍ １９８９；４：５２１−２６）。
【０００５】
放出制御性系における使用について問題を提示し得る数種の薬物の代謝に関連する２つの因子が、存在している。１つは、薬物が酵素合成を誘導または阻害する能力であり、これは、長期の投薬により、変動性の薬物血漿中レベルを生じ得る。他方は、腸管（または他の組織）代謝に起因するかまたは肝性第一通過効果（ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ ｅｆｆｅｃｔ）による、変動性の薬物血中レベルである。
【０００６】
オキシモルホンは、肝臓内で主に代謝され、結果として、約１０％の経口バイオアベイラビリティーを生じる。臨床試験の証拠は、即時放出性オキシモルホンの短期間の作用は、鎮痛の最適レベルを維持するために、４時間の投与スケジュールを必要とすることを、示唆している。放出制御性投薬形態のオキシモルホンを使用して疼痛を処置すること、およびこの投薬形態を使用して疼痛を処置する方法は、臨床医および患者にも同様に有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、放出制御性の薬学的錠剤を投与することによって、疼痛を軽減するための方法を提供し、この錠剤は、オキシモルホンを含有し、このオキシモルホンは、投与後少なくとも１２時間の間、少なくとも予め決定した最小血漿中レベルを生じ、かつこの錠剤は、この期間にわたって、持続した疼痛の軽減を生じる。したがって、本発明は以下を提供する。
（１）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１ｎｇ／ｍｌと約７．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
（２）
前記処方物が、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１２ｎｇ／ｍｌと約１．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３）
前記処方物が、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．３ｎｇ／ｍｌと約１．６ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４）
前記処方物が、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．５ｎｇ／ｍｌと約３．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５）
前記処方物が、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約１．５ｎｇ／ｍｌと約７．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１７ｎｇ／ｍｌと約０．７５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（７）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．４ｎｇ／ｍｌと約１．４ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（８）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．９ｎｇ／ｍｌと約３．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（９）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約１．９ｎｇ／ｍｌと約６．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目５に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１０）
前記処方物が、約５ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１２ｎｇ／ｍｌと約０．４ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１１）
前記処方物が、約１０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．３ｎｇ／ｍｌと約０．９ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１２）
前記処方物が、約２０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．５ｎｇ／ｍｌと約１．６ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１３）
前記処方物が、約４０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約１．５ｎｇ／ｍｌと約３．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目５に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１４）
前記処方物が、約８０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約３．５ｎｇ／ｍｌと約７．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目５に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１５）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１５ｎｇ／ｍｌと約０．３５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１６）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．５ｎｇ／ｍｌと約０．７５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１７）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．７５ｎｇ／ｍｌと約１．４ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１８）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約２．０ｎｇ／ｍｌと約３．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１９）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約４．０ｎｇ／ｍｌと約６．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンの提供する、項目１４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２０）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．０５ｎｇ／ｍｌと約５．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
（２１）
前記処方物は、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．０５ｎｇ／ｍｌと約０．６ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２２）
前記処方物は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１ｎｇ／ｍｌと約１．２５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２３）
前記処方物は、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．２ｎｇ／ｍｌと約２．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２４）
前記処方物は、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．４ｎｇ／ｍｌと約５．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２５）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１ｎｇ／ｍｌと約０．４ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２６）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．２ｎｇ／ｍｌと約０．８ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２７）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．４ｎｇ／ｍｌと約１．６ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２８）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．８ｎｇ／ｍｌと約３．２ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２９）
前記処方物が、約５ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．０５ｎｇ／ｍｌと約０．３ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３０）
前記処方物が、約１０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１ｎｇ／ｍｌと約０．６ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３１）
前記処方物が、約２０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．２ｎｇ／ｍｌと約１．２ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３２）
前記処方物が、約４０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．４ｎｇ／ｍｌと約２．４ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３３）
前記処方物が、約８０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．８ｎｇ／ｍｌと約４．８ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３４）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１ｎｇ／ｍｌと約０．２５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２９に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３５）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．２ｎｇ／ｍｌと約０．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目３０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３６）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．４ｎｇ／ｍｌと約１．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目３１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３７）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．８ｎｇ／ｍｌと約２．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目３２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３８）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約１．６ｎｇ／ｍｌと約４．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目３３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３９）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．０２ｎｇ／ｍｇ・ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
（４０）
前記処方物が、約５ｍｇのオキシモルホンを含む、項目３９に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４１）
前記処方物が、約１０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目３９に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４２）
前記処方物が、約２０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目３９に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４３）
前記処方物が、約４０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目３９に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４４）
前記処方物が、約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目３９に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４５）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．１３ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４６）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．２５ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４７）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．５ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４８）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約１．０ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４９）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約２．０ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５０）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．０１０ｎｇ／ｍｇ・ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
（５１）
前記処方物が、約５ｍｇのオキシモルホンを含む、項目５０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５２）
前記処方物が、約１０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目５０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５３）
前記処方物が、約２０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目５０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５４）
前記処方物が、約４０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目５０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５５）
前記処方物が、約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目５０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５６）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．０６５ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目５１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５７）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．１３ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目５２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５８）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．２５ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目５３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５９）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．５ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目５４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６０）前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約１．０ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目５５に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６１）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物が、定常状態を通して８〜１２時間毎に被験体へと反復して経口投与されると、該処方物は、投与の約１２時間後での少なくとも約０．０２５ｎｇ／ｍｇ・ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
（６２）
前記処方物が、約５ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６３）
前記処方物が、約１０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６４）
前記処方物が、約２０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６５）
前記処方物が、約４０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６６）
前記処方物が、約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６７）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物が、定常状態になるまで８〜１２時間毎に被験体へと反復して経口投与されると、該処方物は、投与の約１２時間後での少なくとも約０．０３ｎｇ／ｍｇ・ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
（６８）
前記処方物が、約５ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６７に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６９）
前記処方物が、約１０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６７に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（７０）
前記処方物が、約２０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６７に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（７１）
前記処方物が、約４０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６７に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（７２）
前記処方物が、約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６７に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（７３）
８時間にわたって患者における疼痛を制御する方法であって、約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む単回用量の薬学的調製物を該患者に投与する工程を包含し、該薬学的調製物は、該患者において、該投与後少なくとも１２時間、少なくとも０．０２ｎｇ／ｍｇ・ｍｌの血漿中濃度のオキシモルホンを誘導する、方法。（７４）
前記薬学的調製物が、５ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７３に記載の方法。
（７５）
前記薬学的調製物が、１０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７３に記載の方法。
（７６）
前記薬学的調製物が、２０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７３に記載の方法。
（７７）
前記薬学的調製物が、４０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７３に記載の方法。
（７８）
前記薬学的調製物が、８０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７３に記載の方法。
（７９）
８時間にわたって患者における疼痛を制御する方法であって、約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む単回用量の薬学的調製物を該患者に投与する工程を包含し、該薬学的調製物は、該患者において、該投与後少なくとも１２時間、少なくとも０．０１４ｎｇ／ｍｇ・ｍｌの血漿中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを誘導する、方法。
（８０）
前記薬学的調製物が、５ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７９に記載の方法。
（８１）
前記薬学的調製物が、１０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７９に記載の方法。
（８２）
前記薬学的調製物が、２０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７９に記載の方法。
（８３）
前記薬学的調製物が、４０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７９に記載の方法。
（８４）
前記薬学的調製物が、８０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７９に記載の方法。
（８５）
放出制御マトリックスおよび約５〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性薬学的処方物であって、ここで、オキシモルホンの、等しい用量の即時放出性処方物のオキシモルホンに対する、相対バイオアベイラビリティーは、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．５〜約１．５である、放出制御性薬学的処方物。
（８６）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性薬学的処方物であって、ここで、単回用量の該処方物が被験体へと経口投与されると、時間０〜無限（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））での、６−ＯＨ−オキシモルホンの血漿中濃度対時間曲線下面積の、オキシモルホンの血漿中濃度対時間曲線下面積に対する比は、約０．５〜約１．５の範囲内である、放出制御性薬学的処方物。
（８７）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性薬学的処方物であって、ここで、該処方物が、定常状態になるまで８〜１２時間毎に被験体へと反復して経口投与されると、時間０〜無限（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））での、６−ＯＨ−オキシモルホンの血漿中濃度対時間曲線下面積の、オキシモルホンの血漿中濃度対時間曲線下面積に対する比は、該処方物の最後の用量が被験体へと経口投与されると、約０．５〜約１．５の範囲内である、放出制御性薬学的処方物。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、ＰＩＤスコアを用いた、６−ヒドロキシオキシモルホンの薬物動態学的プロフィールである。
【図２】図２はＰＩＤスコアを用いた、オキシモルホンの薬物動態学的プロフィールである。
【図３】図３は、分類別疼痛スコアを用いた、６−ヒドロキシオキシモルホンの薬物動態学的プロフィールである。
【図４】図４は、分類別疼痛スコアを用いた、オキシモルホンの薬物動態学的プロフィールである。
【図５】図５は、臨床試験１についての、オキシモルホンの平均血漿中濃度 対 時間のグラフである。
【図６】図６は、臨床試験２についての、オキシモルホンの平均血漿中濃度 対 時間のグラフである。
【図７】図７は、臨床試験３についての、オキシモルホンの平均血漿中濃度 対 時間のグラフである。
【図８】図８は、臨床試験３についての、６−ヒドロキシオキシモルホンの平均血漿中濃度 対 時間のグラフである。
【図９】図９は、単回用量試験からの、即時放出性錠剤および放出制御性錠剤についての、オキシモルホンの平均血漿中濃度のグラフである。
【図１０】図１０は、定常状態試験からの、即時放出性錠剤および放出制御性錠剤についての、オキシモルホンの平均血漿中濃度のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、少なくとも１２時間以上にわたって少なくとも最小値のオキシモルホンおよび／または６−ＯＨオキシモルホンの血漿中レベルを生じさせることによって、薬学的組成物の単回用量を使用して、１２〜２４時間、疼痛を軽減するための方法を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「６−ＯＨオキシモルホン」および「６−ヒドロキシオキシモルホン」は、相互交換可能であり、６位にてオキシモルホンにおいて見出されるカルボキシ部分を置き換えたアルコール（ヒドロキシ）部分を有するオキシモルホンのアナログをいう。
【００１０】
４〜６時間毎のオキシモルホンの投薬頻度に関連した困難性を克服するために、本発明は、オキシモルホン放出制御性経口固体投薬形態を提供し、この投薬形態は、治療学的有効量のオキシモルホンまたはオキシモルホンの薬学的に受容可能な塩を含む。本発明の経口放出制御性処方物からの、オキシモルホンの放出速度の低下は、経口投与されるオキシモルホン溶液の同じ用量と比較した場合、薬物のバイオアベイラビリティーを実質的に低下させないことが、見出されている。このバイオアベイラビリティーは、十分に高く、かつ、この放出速度は、オキシモルホンおよび／または６−ＯＨオキシモルホンの十分な血漿中レベルが維持されて、使用されるべき放出制御性投薬により、重篤な疼痛に中程度に罹患した患者を、１日あたり１回または２回の投与で処置し得るような速度である。本発明の投与形態はまた、１日あたり３回の投与とともに、使用され得る。
【００１１】
本発明を考慮する場合、制御放出錠剤と即時放出処方物との間の差異を十分に理解することが重要である。古典的な用語では、即時放出処方物は、その活性薬学的成分の少なくとも８０％を、３０分以内に放出する。本発明を参照すると、即時放出処方物の定義は、５０ｒｐｍで、１．２と６．８との間のｐＨを有する５００ｍｌの３７℃の媒体中、標準的なＵＳＰ Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ溶解試験において、その活性薬学的成分の約８０％より多くを、６０分以内に放出する処方物を含むようさらに広げられる。従って、「制御放出」処方物は、本明細書中で言及される場合、その活性薬学的成分の約８０％以下を、同じ条件下で、６０分以内に放出する任意の処方物を包含する。
【００１２】
本発明の制御放出投薬形態は、１．２と６．８との間のｐＨを有する３７°の５００ｍｌの媒体中、５０ｒｐｍでＵＳＰ Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄにより測定する場合、１時間後に放出される約１５重量％〜約５０重量％のオキシモルホン、４時間後に放出される約４５重量％〜約８０重量％のオキシモルホン、および１０時間後に放出される少なくとも約８０重量％のオキシモルホンのインビトロでの溶解速度を示す。
【００１３】
ヒトに経口投与される場合、有効な制御放出投薬形態オキシモルホンは、以下のインビボ特性を示すべきである：（ａ）オキシモルホンの最大血漿レベルが投与の約１〜８時間後以内に生じる；（ｂ）６−ＯＨオキシモルホンの最大血漿レベルが投与の約１〜８時間後以内に生じる；（ｃ）鎮痛効果の持続時間が投与の約８〜２４時間後にわたる；（ｄ）相対オキシモルホンバイオアベイラビリティが、オキシモルホンの経口投与水溶液と比較して、約０．５〜約１．５の範囲である；そして（ｅ）オキシモルホンと比較して、６−ＯＨオキシモルホンについての血漿中レベル 対 時間の曲線下の面積の比が、約０．５〜約１．５の範囲である。もちろん、個々の被験体の大きさおよび体重、被験体の年齢、個々の代謝の差異ならびに他の因子に依存して、被験体の間にはこれらのパラメーターのばらつきがある。実際、これらのパラメーターは、日毎に個体において変動し得る。従って、上記のパラメーターは、これらの値に達する個々の変動の影響を最小限にするのに大規模な研究からの平均値であることが意図される。このような値に達するための簡便な方法は、標準的なＦＤＡ手順（例えば、ＦＤＡの前に新規薬物適用（または短縮された新規薬物適用）に従う研究において使用するための結果を作成する際に用いられる研究）を実施することによる。本明細書中の平均値に対する任意の言及は、所望の結果と共に、このような研究、またはいくつかの匹敵する研究からの結果を言及する。実際に実施される研究について本明細書中で報告される平均値に対する言及は、薬学的処方物の分野の当業者により用いられるような、標準的な統計学的方法の使用および規制当局の許可のための試験に達する。
【００１４】
本発明の制御放出マトリクス形態の１つの特定の実施形態において、オキシモルホンまたはオキシモルホンの塩は、親水性物質を含む制御放出送達系に分散され、この親水性物質は、胃腸液に曝露されると、制御された速度でオキシモルホンを放出するゲルマトリクスを形成する。このマトリクスからのオキシモルホンの放出速度は、マトリクスの成分と胃腸管内の水相との間の薬物の分配係数に依存する。この実施形態の好ましい形態において、制御放出送達系の親水性物質は、ヘテロポリサッカリドゴムと胃腸液の存在下でこのヘテロポリサッカリドを架橋し得る薬剤との混合物を含む。この制御放出送達系はまた、親水性物質と混合された水溶性薬学的希釈剤を含み得る。好ましくは、この架橋剤は、ホモポリサッカリドゴムであり、不活性薬学的希釈剤は、モノサッカリド、ジサッカリド、多価アルコールまたはそれらの混合物である。
【００１５】
特定の好ましい実施形態において、オキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの適切な血漿中レベルは、オキシモルホン塩酸塩の形態のオキシモルホンを使用して達成され、ここで、ヘテロポリサッカリド 対 ホモポリサッカリドの重量比は、約１：３〜約３：１の範囲であり、ヘテロポリサッカリド 対 希釈剤の重量比は、約１：８〜約８：１の範囲であり、ヘテロポリサッカリド 対 オキシモルホン塩酸塩の重量比は、約１０：１〜約１：１０の範囲である。好ましいヘテロポリサッカリドは、キサンタン（ｘａｎｔｈａｎ）ゴムであり、好ましいホモポリサッカリドは、イナゴマメゴムである。この投薬形態はまた、カチオン性架橋剤および疎水性ポリマーを含む。好ましい実施形態において、この投薬形態は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホン塩酸塩を含む錠剤である。最も好ましい実施形態において、この錠剤は、約２０ｍｇのオキシモルホン塩酸塩を含む。
【００１６】
本発明は、中程度〜重篤の急性または慢性の疼痛に罹患している患者に、一日に１〜３回、本発明のオキシモルホン制御放出経口固体投薬形態を、約８時間〜約２４時間の間疼痛を緩和するのに十分な量で投与することにより、延長した鎮痛を提供しつつ、薬物の適切な血漿中レベルを達成する工程を包含する方法を含む。この疼痛のタイプおよび強度は、しばしば、癌、自己免疫疾患、感染、外科的および偶発的外傷、ならびに関節炎に関連する。
【００１７】
本発明はまた、本発明のオキシモルホン制御放出経口固体投薬形態を作製する方法を含み、この方法は、オキシモルホンの粒子またはオキシモルホンの薬学的に受容可能な塩を、制御放出送達系を含む顆粒と混合し、好ましくは、その後、この混合物を圧縮して錠剤を形成する工程を包含する。
【００１８】
本発明で使用され得るオキシモルホンの薬学的に受容可能な塩としては、医薬の非毒性塩を生成するために通常使用される無機塩および有機塩との塩が挙げられる。例示的な例は、オキシモルホンと、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸または酒石酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフチレンスルホン酸、リノール酸またはリノレン酸などとを混合することにより形成される塩である。塩酸塩が好ましい。
【００１９】
現在、６−ＯＨオキシモルホン（これは、オキシモルホンの代謝物質の１つである）が、疼痛の緩和において役割を果たし得ることが見出されている。オキシモルホンが摂取される場合、その投薬量の一部が、血流に入り、鎮痛を提供し、一方、別の部分は、６−ＯＨオキシモルホンに代謝される。次いで、この代謝物質は、血流に入り、さらなる鎮痛を提供する。従って、オキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの両方のレベルが、鎮痛に重要であると考えられる。
【００２０】
鎮痛におけるオキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの効力ならびにオキシモルホンの単回用量の薬物動態学を、研究した。患者におけるオキシモルホンおよび６−ヒドロキシモルホンの両方の血漿中レベルを、オキシモルホンの単回用量を投与した後に、測定した。同様に、患者における疼痛レベルを、オキシモルホンの単回投与の後に測定し、単回用量による鎮痛の有効持続時間を決定した。図１〜２は、これらの試験結果を、疼痛レベルとオキシモルホンレベルおよび６−ヒドロキシオキシモルホンのレベルとを比較して示す。
【００２１】
これらの試験について、疼痛を、Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）またはＣａｔｅｇｏｒｉｃａｌ Ｓｃａｌｅを使用して測定した。ＶＡＳスケールは、長さ１００ｍｍの水平線からなる。このスケールの左端（０ｍｍ）は、「疼痛なし」という記述が記され、そしてスケールの右端（１００ｍｍ）は、「極度の疼痛」という記述が記されている。患者は、この線の上に垂直の印を付けることにより、疼痛のレベルを表した。ＶＡＳスコアは、このスケールの左端からこの患者の印までの距離（ｍｍ）に等しかった。分類別のスケールについて、患者は、以下の記載：「この時点での私の疼痛」を、なし＝０、軽い＝１、中程度＝２または重篤＝３とのスケールを使用して、完成させた。
【００２２】
これらの図から理解され得るように、疼痛の免荷と、オキシモルホンと６−ヒドロキシオキシモルホンの両方のレベルとの間の相関が存在する。オキシモルホンと６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿レベルが増加した場合、疼痛は減少する（そして、疼痛の強度差および疼痛の免荷は増加する）。従って、患者にとって、最も重要なことは、血漿中のオキシモルホンと６−ヒドロキシオキシモルホンのレベルである。さらに、投薬形態の効果に影響を及ぼすのは、これらのレベルである。より長い期間にわたって、オキシモルホンまたは６−ヒドロキシオキシモルホンの十分に高いレベルを維持する投薬形態は、頻繁に投与される必要がない。このような結果は、本発明の実施形態によって達成される。
【００２３】
本発明の放出制御性オキシモルホン経口用固体投薬形態は、オピオイド鎮痛薬の放出制御性経口用固体投薬形態を提供するための、いくつかの異なる技術のいずれかを使用して作製され得る。
【００２４】
一つの実施形態において、オキシモルホンまたはオキシモルホン塩を含むコアは、水不溶性材料を含む放出制御性フィルムでコーティングされ、そしてこれは、胃腸液に曝されると、このコアから制御された速度でオキシモルホンを放出する。第２の実施形態において、オキシモルホンまたはオキシモルホン塩は、親水性材料を含む制御された放出送達系中に分散され、これにより、胃腸液に曝されると制御された速度でオキシモルホンを放出するゲルマトリックスを形成する。第３の実施形態は、最初の２つの組み合わせ：放出制御性フィルムでコーティングされた放出制御性マトリックスである。第４の実施形態において、オキシモルホンが、浸透性ポンプ中に取り込まれる。これらの実施形態のいずれかにおいて、この投薬形態は、錠剤、カプセル中の複数の顆粒、または他の適切な形態であり得、そして潤滑剤、顔料、希釈剤および他の従来の成分を含み得る。
【００２５】
（浸透性ポンプ）
浸透性ポンプは、内部コンパートメントを規定し、かつこのシェルを通過する出口を有する、シェルを含む。この内部コンパートメントは、活性な薬学的成分を含む。一般に、この活性な薬学的成分は、賦形剤または他の組成物（例えば、ポリアルキレン）と混合される。このシェルは、一般に、少なくとも部分的に、ポンプが使用される環境の液体（通常、胃酸）に対して浸透性である材料（例えば、酢酸セルロース）から作製される。一旦、摂取されると、液体がポンプのシェル通って拡散する場合、このポンプは作動する。液体は組成物を溶解し、飽和状態を生じさせる。より多くの液体がポンプ中に拡散すると、薬物を含有する飽和溶液が、出口を通ってポンプから排出される。これは、活性成分（本発明の場合、オキシモルホン）のほぼ一定の放出を生じさせる。
【００２６】
（放出制御性コーティング）
この実施形態において、オキシモルホンまたはオキシモルホン塩を含むコアは、水不溶性材料を含む放出制御性フィルムでコーティングされる。このフィルムは、コア上に水不溶性材料の水性分散物をスプレーすることによって、適用され得る。適切な水不溶性材料は、アルキルセルロース、アクリル酸ポリマー、ワックス（ワックス単独または脂肪性アルコールとの混合物中のワックス）、シェラックおよびゼインを含む。アルキルセルロールおよびアクリル酸ポリマーの水性分散物は、好ましくは、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール）を含む。このフィルムコートは、水溶性材料（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））を含み得る。
【００２７】
このコアは、例えば、オキシモルホンもしくはオキシモルホン塩と結合剤（例えば、ＨＰＭＣ）との混合粉末の湿潤顆粒化（ｗｅｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）によってか、またはオキシモルホンおよびオキシモルホン塩と結合剤（例えば、ＨＰＭＣ）で不活性ビーズをコーティングすることによってか、またはオキシモルホンもしくはオキシモルホン塩と球状化剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、微結晶性セルロース）との混合粉末を球状化することによって作製される顆粒であり得る。このコアは、このような顆粒を圧縮することによってか、またはオキシモルホンもしくはオキシモルホン塩を含む粉末を圧縮することによって作製される、錠剤であり得る。
【００２８】
この放出制御性投薬形態のインビトロおよびインビボにおける放出特性は、異なる水不溶性材料および水溶性材料の混合物を使用することによって、異なる可塑剤を使用することによって、放出制御性フィルムの厚さを変えることによって、コーティング中に放出改変剤を含むことによって、またはこのコーティングを通過する経路を提供することによって、改変され得る。
【００２９】
（放出制御性マトリックス）
オキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの適切な血漿レベルが達成され、かつ十分な時間維持され、１２〜２４時間の間、患者に疼痛の免荷を提供することが、本発明において重要である。適切な血漿レベルを達成し、維持するために好ましい組成物は、放出制御性マトリックスである。この実施形態において、このオキシモルホンまたはオキシモルホン塩は、親水性材料（ゲル化剤）を含む放出制御性送達系において分散され、これは、胃腸液に曝されると、制御された速度でオキシモルホンを放出するゲルマトリックスを形成する。このような親水性材料としては、ガム、セルロースエーテル、アクリル酸樹脂、およびタンパク質送達材料が挙げられる。適切なセルロースエーテルとしては、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロース、特に、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ＨＰＭＣ、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。適切なアクリル酸樹脂としては、アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレートおよびメチルメタクリレートのポリマーおよびコポリマーが挙げられる。適切なガムとしては、ヘテロポリサッカライドガムおよびホモポリサッカライドガム（例えば、キサンタンガム、トラガカントゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、アルギナート、寒天、ガーゴム、ヒドロキシプロピルガーゴム、カラゲーナン、およびローカストマメゴム（ｌｏｃｕｓｔ ｂｅａｎ ｇｕｍ））が挙げられる。
【００３０】
好ましくは、本発明の放出制御性錠剤は、以下の（Ｉ）〜（ＩＩＩ）から形成される：（Ｉ）親水性材料であって、（ａ）ヘテロポリサッカライド；または（ｂ）ヘテロポリサッカライドおよび上記ヘテロポリサッカライドを架橋し得る架橋剤；または（ｃ）（ａ）、（ｂ）およびポリサッカライドガムの混合物を含む、親水性材料；ならびに（ＩＩ）約８０重量％までの錠剤を含む不活性な薬学的フィラー；ならびに（ＩＩＩ）オキシモルホン。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロポリサッカライド」は、２種以上の糖単位を含む水溶性ポリサッカライドとして規定され、このヘテロポリサッカライドは、分枝構造または螺旋構造を有し、そして優れた水−ウィッキング特性および非常に大きな濃厚化特性を有する。
【００３２】
好ましいヘテロポリサッカライドは、高分子量（＞１０６）ヘテロポリサッカライドであるキサンタンガムである。他の好ましいヘテロポリサッカライドとしては、キサンタンガムの誘導体（例えば、脱アシル化キサンタンガム）、カルボキシメチルエーテル、およびプロピレングリコールエステルが挙げられる。
【００３３】
本発明の放出制御された実施形態において使用される、ヘテロポリサッカライドと架橋し得る架橋剤は、ホモポリサッカライドガム（例えば、ガラクトマンナン）、すなわち、単にマンノースとガラクトースから構成されるポリサッカライドを含む。非置換のマンノース領域のより高度な特性を有するガラクトマンナンは、ヘテロポリサッカライドとのより良好な相互作用を達成するために見出された。ローカストマメゴム（これは、より大きな比のマンノース：ガラクトースを有する）は、他のガラクトマンナン（例えば、ガーおよびヒドロキシプロピルガー）と比較して特に好ましい。
【００３４】
好ましくは、ヘテロポリサッカライドとホモポリサッカライドとの比は、約１：９〜約９：１、好ましくは、約１：３〜約３：１の範囲である。最も好ましくは、キサンタンゴム：ポリサッカライド材料（すなわち、ローカストマメゴムなど）の比は、好ましくは、約１：１である。
【００３５】
親水性物質に加えて、放出制御性送達システムはまた、単糖類、二糖類、多価アルコールおよびこれらの混合物のような不活性な薬学的希釈剤を含み得る。希釈剤：親水性マトリクス形成物質の比は、一般的に、約１：３〜約３：１の範囲である。
【００３６】
本発明の放出制御実施形態の放出制御性特性は、約２０〜８０重量％以上の不均質分散（ｈｅｔｒｏｄｉｓｐｅｒｓｅ）多糖類物質の量のヘテロ多糖類ガムが受容可能な徐放性生成物を提供するものの、ヘテロ多糖類ガム：ホモ多糖類物質の比が約１：１である場合、最適化され得る。水溶液に曝露した場合、相乗効果を生じることが公知の任意のホモ多糖類ガムの組合せが、本発明に従って使用され得る。本発明のガムの組合せに関して存在する相乗効果のタイプがまた、２つの同種のまたは２つの異種の多糖類で生じ得ることがまた可能である。本発明において使用され得る他の受容可能なゲル化剤としては、当該分野において周知のゲル化剤が挙げられる。例としては、植物性ガム、例えば、アルギネート、カララゲナン、ペクチン、グアールガム、キサンタンガム、改変デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ならびに他のセルロース性物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロース）が挙げられる。この列挙は、排他的であることを意味しない。
【００３７】
他のホモ多糖類ガムを伴うまたは伴わない、キサンタンガムとイナゴマメとの組合せは、特に好ましいゲル化剤である。本発明の賦形剤（例えば、キサンタンガム）を含む特定の成分の化学は、これらの賦形剤が、医薬の溶解性に対して実質的に非感受性であり、そして同様に、胃腸管の長さに沿ったｐＨ変化に対して非感受性である自己緩衝剤であるとみなされるようなものである。
【００３８】
徐放性賦形剤の不活性な充填剤としては、好ましくは、薬学的に受容可能な糖類（単糖類、二糖類、または多価アルコールを含む）、ならびに／あるいは上記の任意の混合物が挙げられる。適切な不活性な薬学的充填剤の例としては、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶セルロース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、これらの混合物などが挙げられる。しかし、可溶性の薬学的充填剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロースまたはこれらの混合物）が使用されることが好ましい。
【００３９】
本発明の放出制御性実施形態とともに必要に応じて使用されるカチオン性架橋剤は、一価または多価の金属カチオンであり得る。好ましい塩は、無機塩（種々のアルカリ金属、および／またはアルカリ土類金属のスルフェート、クロリド、ボレート、ブロミド、シトレート、アセテート、ラクテートなどを含む）である。適切なカチオン性架橋剤の具体的な例としては、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、およびフッ化ナトリウムが挙げられる。多価金属カチオンもまた利用され得る。しかし、好ましいカチオン性架橋剤は、二価である。特定の好ましい塩は、硫酸カルシウムおよび塩化ナトリウムである。本発明のカチオン性架橋剤は、ゲル化剤（例えば、ヘテロ多糖類およびホモ多糖類のガム）の架橋に起因して、所望の増加したゲル強度を得るのに有効な量で添加される。好ましい実施形態において、カチオン性架橋剤は、本発明の徐放性賦形剤中に、約１〜約２０重量％の徐放性賦形剤の量で、そして約０．５重量％〜約１６重量％の最終投薬形態で含まれる。
【００４０】
本発明の放出制御性実施形態において、徐放性賦形剤は、約１０〜約９９重量％のゲル化剤（ヘテロ多糖類ガムおよびホモ多糖類ガムを含む）、約１〜約２０重量％カチオン性架橋剤、ならびに約０〜約８９重量％の不活性な薬学的希釈剤を含む。他の実施形態において、徐放性賦形剤は、約１０〜約７５％のゲル化剤、約２〜約１５％のカチオン性架橋剤、および約３０〜約７５％の不活性な希釈剤を含む。なお他の実施形態において、徐放性賦形剤は、約３０〜約７５％のゲル化剤、約５〜約１０％のカチオン性架橋剤、および約１５〜約６５％の不活性希釈剤を含む。
【００４１】
本発明のこの実施形態において使用される徐放性賦形剤（任意のカチオン性架橋剤を伴うまたは伴わない）は、親水性マトリクスを破壊することなく、ガムの水和を遅らせる疎水性物質を組み込むことによって、さらに改変され得る。これは、医薬の組み込みの前に、疎水性物質の溶液または分散液を用いて、徐放性賦形剤を粉砕することによって、本発明の好ましい実施形態において達成される。疎水性ポリマーは、アルキル化セルロース（例えば、エチルセルロース）、他の疎水性セルロース物質、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル由来のポリマーまたはコポリマー、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルコポリマー、ゼイン、ワックス、シェラック、硬化植物油、ならびに当業者に公知の任意の他の薬学的に受容可能疎水性物質から選択され得る。徐放性賦形剤に組み込まれる疎水性物質の量は、周囲の流体に曝露された際に形成される疎水性マトリクスを破壊することなく、ガムの水和を遅らせるのに有効な量である。本発明の特定の好ましい実施形態において、疎水性物質は、約１〜約２０重量％の量で、徐放性賦形剤に含まれる。疎水性物質に対する溶媒は、水性溶媒または有機溶媒、あるいはこれらの混合物であり得る。
【００４２】
市販のアルキルセルロースの例は、Ａｑｕａｃｏａｔコーティング（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡのＦＭＣから入手可能なエチルセルロースの水性分散液）およびＳｕｒｅｌｅａｓｅコーティング（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ、ＰＡから入手可能なエチルセルロースの水性分散液）である。疎水性物質として使用に適切な市販のアクリルポリマーの例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳおよびＲＬポリマー（Ｒｏｈｍ
Ａｍｅｒｉｃａ ｏｆ Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪから入手可能な、低含有量（例えば、１：２０または１：４０）の第四級アンモニウム化合物を有するアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルのコポリマー）が挙げられる。
【００４３】
本発明における使用に有用な放出制御性マトリクスはまた、ゲル化剤を架橋しそしてゲル強度を増加するのに十分な量のカチオン性架橋剤（例えば、硫酸カルシウム）、および親水性物質を破壊することなく、親水性物質の水和を遅らせるのに十分な量の不活性な疎水性物質（例えば、エチルセルロース）を含み得る。好ましくは、放出制御性送達システムは、予め製造された顆粒として調製される。
【実施例】
【００４４】
（実施例１）
２つの放出制御性送達システムは、キサンタンガム、イナゴマメガム、硫酸カルシウム無水物、およびデキストロースを、高速混合／造粒機で三分間、乾燥混合することによって調製される。スラリーは、エチルセルロースをアルコールと混合することによって調製される。チョッパー／インペラーを作動させる間、スラリーを、乾燥混合された混合物に添加し、そしてさらに３分間粒状化する。次いで、約１０重量％未満のＬＯＤ（乾燥減少（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ））まで乾燥する。次いで、顆粒は、２０メッシュの篩を使用して粉砕される。成分の相対的な量は、以下の表に列挙される。
【００４５】
（表１−放出制御性送達系）
【００４６】
【表１】
異なる量の塩酸オキシホルモンを含有する一連の錠剤を、表１に示される放出制御性送達処方物１を使用して調製した。錠剤１個当たりの成分の量を、以下の表に列挙する。
（表２−異なる強度のサンプルの表）
【００４７】
【表２】
（実施例２および３）
２０ｍｇの錠剤の２つのバッチを、放出制御性送達系の処方物１を使用して、上記されるように調製した。１つのバッチを、比較的速い放出制御性を提供するために処方し、もう１つのバッチを、比較的遅い放出制御性を提供するために処方した。錠剤の組成を、以下の表に示す。
【００４８】
（表３−速い放出の阻止絵および遅い放出の組成）
【００４９】
【表３】
実施例２、３、および４の錠剤を、ＵＳＰ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ ＵＳＰ ２３に従って、インビトロでの放出速度について試験した。放出速度は、患者におけるオキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルを制御するための試行において、重要な値である。結果を、以下の表４に示す。
【００５０】
（表４−遅い放出錠剤および速い放出錠剤の放出速度）
【００５１】
【表４】
（臨床的研究）
３つの臨床的研究を実施し、オキシモルホンのバイオアベイラビリティー（吸収の速度および程度）を評価した。研究１は、絶食患者における、（実施例２および３の）放出制御性（ＣＲ）オキシモルホン錠剤および経口オキシモルホン溶液の相対吸収速度を取り扱った。研究２は、摂食患者における、（実施例２および３の）ＣＲオキシモルホン錠剤および経口オキシモルホン溶液の相対吸収速度を取り扱った。研究３は、摂食患者および絶食患者における、（実施例４の）ＣＲオキシモルホン錠剤および経口オキシモルホン溶液の相対吸収速度を取り扱った。
【００５２】
本明細書中において示される血漿中レベルは、本発明の目的を達成するために適切な場合、平均血漿中レベルを意味する。例として、錠剤投与１２時間後の、患者におけるオキシモルホンの血漿レベルが、少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌであるといわれる場合、任意の特定の患者は、１２時間後より低い血漿中レベルを有し得る。しかし、平均最小濃度は、示された限界と一致するはずである。
【００５３】
平均パラメーターを決定するために、研究を、少なくとも８人の成人被験体で、米国食品医薬品局への薬物認可の申請が可能な様式で、実施するべきである。患者間で大きな変動が見出される場合、さらなる試験が、正確な平均値を決定するために必要であり得る。
【００５４】
全ての研究について、特定の研究について他に明記されない限り、以下の手順を手本とした。
【００５５】
被験体は、各研究の期間、研究薬物を受容する前の２４時間、アルコール含有食品または飲料、カフェイン含有食品または飲料、あるいはキサンチン含有食品または飲料をいずれも飲食しなかった。被験体は、研究に登録される前の少なくとも６ヶ月間、ニコチンおよびタバコを摂取しなかった。さらに、医師処方が不要の薬物を、投薬前７日間および本研究の間禁止した。処方薬物を、投薬前１４日間および研究の間、許可しなかった。
【００５６】
（薬物動態的方法および統計的方法）
以下の薬物動態的方法パラメーターを、血漿オキシモルホン濃度−時間データから計算した：
ＡＵＣ（０−ｔ） 時間０〜時間最後の定量可能な濃度（Ｃｔ）までの薬物濃度−時間曲線の下の面積。線形台形和を使用して計算される。
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ） 時間０〜無限大までの薬物濃度−時間曲線の下の面積。ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）＝ＡＵＣ（０−ｔ）＋Ｃｔ／Ｋｅｌ、ここで、Ｋｅｌは終末排除速度定数である。
ＡＵＣ（０−２４） 時間０〜２４時間までの薬物濃度−時間曲線の下の部分面積。
Ｃｍａｘ 最大実測薬物濃度。
Ｔｍａｘ 最大薬物濃度が観測される時刻。
Ｋｅｌ ＬＮ（濃度）時間曲線の終末直線部分の直線回帰に基づく、排除速度定数。
【００５７】
続いて、３つの時点の最小の線形回帰を使用して、上記の計算において使用するための終末排除速度定数を、コンピューター計算した。この３つの時点のうちの少なくとも２つは、連続である。相関係数が０．８以下であるためのＫｅｌ値を、薬物動態パラメーター表に報告せず、統計学的分析にも含めなかった。従って、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）もまた、これらの場合には報告しなかった。
【００５８】
パラメーター的な（通常理論）一般化線形モデルを、上記のパラメーター（Ｔｍａｘを除く）、ＬＮ変換パラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−２４）、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の各々に適用した。最初に分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルは、以下の要素を含んだ：処置、順序、順序内の対象、期間、および持ち越し効果。持ち越し効果が有意でない場合、持ち越し効果をモデルから除いた。順序効果を、順序二乗平均内の対象を使用して試験し、全ての他の主効果を、有意の誤差（平均平方誤差）を使用して試験した。
【００５９】
血漿オキシモルホン濃度を、各収集時間で被験体毎に列挙し、記述統計学を使用してまとめた。薬物動態パラメーターもまた、被験体毎に列挙し、記述統計学を使用してまとめた。
【００６０】
（研究１−２種類の放出制御性処方物；絶食患者）
健常ボランティアに、１０時間の絶食後、２４０ｍｌの水と一緒に摂取させて２０ｍｇのＣＲオキシモルホンの単一経口用量を与えた。被験体に、実施例２の錠剤（処置１Ａ）または実施例３の錠剤（処置１Ｂ）を与えた。さらに、被験体に、１８０ｍｌのリンゴジュース中の単一経口用量の１０ｍｇ／１０ｍｌ オキシモルホン溶液を与え、続いて、６０ｍｌの水を与えた（処置１Ｃ）。経口投薬した溶液を使用して、即時放出(ＩＲ）用量を模倣した。
【００６１】
この研究は、１５名の被験体を用いて、１施設のオープンラベル無作為三元交差設計を行った。被験体を１０時間の一晩の絶食後に、絶食状態であった。３回の用量投与の間に１４日の洗い流し間隔を設けた。被験体を、各研究期間の間、診療所に拘束した。処置１Ｃを受けた被験体を、１８時間拘束し、処置１Ａまたは１Ｂを受けた被験体を、投薬後４８時間拘束した。１０ｍｌの血液サンプルを、各研究期間の間に、処置１Ａまたは処置１Ｂを受けた被験体について、０時間（投薬前）、投薬して０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、１８時間後、２０時間後、２４時間後、２８時間後、３２時間後、３６時間後、および４８時間後に回収し、投薬して０時間後、０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、１．２５時間後、１．５時間後、１．７５時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、および１８時間後に回収した。オキシモルホンの平均血漿濃度 対 全ての被験体にわたる各処置時間を、表５に示す。
【００６２】
【表５】
結果を、図５にグラフで示す。表５および図５の両方において、結果を、２０ｍｇ投薬量に正規化する。処置１Ｃの即時放出液体は、古典的な曲線を示し、血漿濃度において高くかつ比較的狭いピークを有し、続いて、指数的に低下する。しかし、放出制御性オキシモルホン錠剤は、血漿中濃度において３つのピークを示す。第１のピークは（平均して）約３時間で現れる。平均血漿中濃度の第２のピークは、第１のピークより高く、平均して約６〜７時間で現れる。
【００６３】
時折、ある個体においては、第１のピークは、第２のピークより高いが、概して、事実ではない。このことは、最大血漿中濃度（Ｔｍａｘ）までに時間を決定することを困難にする。なぜなら、第１のピークが第２のピークより高い場合、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、第２のピークが最高である通常の場合よりも、遙かにはやく（約３時間で）現れるからである。従って、別段特定されなければ、本発明者らがピーク血漿中濃度（Ｔｍａｘ）に対する時間を言及する場合、本発明者らは、第２のピークに対する時間を言及する。さらに、第２のピークが言及される場合、本発明者らは、血漿中濃度が第２の時間に低下し始める時点での時間または血漿中濃度を言及する。概して、第１のピークが第２のピークより高い場合、２つのピークにおける最大血漿中濃度の差異は、小さい。従って、この差異は（存在するのであれば）無視され、報告されたＣｍａｘが真の最大血漿中濃度であって、第２のピークにおける濃度ではなかった。
【００６４】
【表６】
相対バイオアベイラビリティーの決定を、表７および８に示す。これらの計算については、ＡＵＣを、２０ｍｇ用量に対して全ての処置について正規化した。
【００６５】
【表７】
【００６６】
【表８】
（研究２−２種類のＣＲ処方物；摂食患者）
健常なボランティアに、摂食状態で、２４０ｍｌの水と一緒に摂取させて２０ｍｇのＣＲオキシモルホンの単一経口用量を与えた。被験体に、実施例２の錠剤（処置２Ａ）または実施例３の錠剤（処置２Ｂ）を与えた。さらに、被験体に、１８０ｍｌのリンゴジュース中の単一経口用量の１０ｍｇ／１０ｍｌ オキシモルホン溶液を与え、続いて、６０ｍｌの水を与えた（処置２Ｃ）。経口投薬した溶液を使用して、即時放出(ＩＲ）用量を模
倣した。
【００６７】
本研究は、１５人の被験体を使用する、単一機関の、オープンラベル（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ）の、ランダム化した、スリーウェイクロスオーバーの設計を有した。被験体は、満腹の状態であり、一晩の１０時間の断食の後、引き続き、標準化されたＦＤＡ高脂質の朝食が与えられた。３回の用量の投与の間に１４日間の洗い流しの間隔を設けた。各々の研究期間の間、被験体を、診療所に拘束した。処置２Ｃを受けた被験体を、１８時間拘束し、そして処置２Ａまたは処置２Ｂを受けた患者を、投与後４８時間拘束した。１０ｍの血液サンプルを、各々の研究期間の間、処置２Ａまたは処置２Ｂを受けた患者については０時間（投与前）、ならびに投与の０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、１８時間後、２０時間後、２４時間後、２８時間後、３２時間後、３６時間後、および４８時間後に収集し、そして投与の０時間後、０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、１．２５時間後、１．５時間後、１．７５時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、および１８時間後に収集した。全ての被験体にわたる各々の処置についてのオキシモルホンの平均血漿中濃度 対 時間を表９に示す。
【００６８】
（表９−平均血漿中濃度 対 時間（ｎｇ／ｍｌ）
【００６９】
【表９】
これらの結果を、図６にグラフで示す。さらに、これらの結果は、２０ｍｇ投与量に対して基準化している。研究１のように、処置２Ｃの即時放出性液体は、高くて、比較的狭いピーク、および引き続く指数関数的な減少を有する、血漿中濃度の従来の曲線を示すが、一方で、放出制御性オキシモルホン錠剤は、血漿中濃度の三重のピークを示す。従って、さらに、他に特定されない限り、本発明者らが、ピーク血漿中濃度に対する時間（Ｔｍａｘ）をいう場合、本発明者らは、第２のピークに対する時間をいう。
【００７０】
（表１０−研究２についての血漿中オキシモルホンの薬物速度論的パラメーター）
【００７１】
【表１０】
単位：Ｃｍａｘ ｎｇ／ｍｌ、Ｔｍａｘ 時間、ＡＵＣ ｎｇ・時間／ｍｌ、Ｔ１／２ｅｌ 時間。
【００７２】
表１０において、Ｔｍａｘは、２つの同等の血漿中濃度のピークに起因して、大きい標準偏差を有する。相対バイオアベイラビリティーの決定を、表１１および表１２に示す。
【００７３】
（表１１−ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）に基づく相対バイオアベイラビリティーの決定）
【００７４】
【表１１】
（表１２−ＡＵＣ（０〜１８）に基づく相対バイオアベイラビリティーの決定）
【００７５】
【表１２】
表５および表１０ならびに図１および図２に示され得るように、ＣＲ錠剤（処置１Ａ、処置１Ｂ、処置２Ａ、および処置２Ｂ）についてのＣｍａｘは非常に低く、そしてＴｍａｘは即時放出性オキシモルホンよりも大きかった。オキシモルホンの血漿中レベルは、有効な放出制御性錠剤について所望される８時間の（または１２時間でさえも）投与間隔後でも、高いままである。
【００７６】
（研究３−１つの放出制御性処方物；満腹の患者および断食した患者）
本研究は、単一機関の、オープンラベルの、分析的に盲目的な、ランダム化した、フォーウェイクロスオーバーの設計を有した。以下に記載されるように、処置３Ａおよび処置３Ｃに対してランダム化した被験体は、一晩の１０時間の断食の後の、飢餓状態であった。以下に記載されるように、処置３Ｂおよび処置３Ｄに対してランダム化した被験体は、高脂質の朝食を摂っており（投与の１０分前に完了していた）、満腹の状態であった。４回の用量の投与の間に１４日間の洗い流しの間隔を設けた。被験体を、各々の研究期間の間、診療所に拘束した。処置３Ａおよび処置３Ｂを受けるように割り当てられた被験体を、４８時間の手順の後の３日目に、診療所から開放し、そして処置３Ｃおよび処置３Ｄを受けるように割り当てられた被験体を、３６時間の手順の後の２日目に、診療所から開放した。各々の研究期間の１日目に、これらの被験体は、４つの処置のうちの１つを与えた：
（処置３Ａおよび処置３Ｂ）
実施例３からのオキシモルホンの放出制御性の２０ｍｇ錠剤。処置３Ａに対するランダム化された被験体に、１０時間の断食期間の後に、２４０ｍｌの水と組み合わせた、単回の経口用量の２０ｍｇオキシモルホンの放出制御性錠剤を与えた。処置３Ｂに対するランダム化した被験体に、標準化された高脂質の食料を摂った１０分後に、２４０ｍｌの水と組み合わせた、単回の経口用量の２０ｍｇオキシモルホンの放出制御性錠剤を与えた。
【００７７】
（処置３Ｃおよび処置３Ｄ）
オキシモルホンＨＣｌ溶液、ＵＳＰ、１．５ｍｇ／ｍｌ １０ｍｌバイアル。処置３Ｃに対するランダム化された被験体に、１０時間の断食期間の後に、２４０ｍｌの水と組み合わせた、単回の経口用量の１０ｍｇ（６．７ｍｌ）オキシモルホン溶液を与えた。処置３Ｄに対するランダム化した被験体に、標準化された高脂質の食料を摂った１０分後に、２４０ｍｌの水と組み合わせた、単回の経口用量の１０ｍｇ（６．７ｍｌ）オキシモルホン溶液を与えた。
【００７８】
合計２８人の男性の被験体を、本研究に登録し、そして２４人の被験体は、本研究を完了した。被験体の平均年齢は、２７歳（１９歳〜３８歳の範囲）であり、被験体の平均身長は、６９．９インチ（６４．０インチ〜７５．０インチの範囲）であり、そして被験体の平均体重は、１６９．０ポンド（１１７．０ポンド〜２０２．０ポンドの範囲）であった。
【００７９】
合計２８人の被験体に少なくとも１つの処置を与えた。４種類全ての処置を完了した被験体のみを、要約統計および統計的分析に関与させた。
【００８０】
血液サンプル（７ｍｌ）を、各々の研究期間の間、処置３Ａおよび処置３Ｂに対するランダム化された被験体については０時間（投与前）、ならびに投与の０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、２０時間後、２４時間後、３０時間後、３６時間後、および４８時間後に収集した（１９サンプル）。血液サンプル（７ｍｌ）を、各々の研究期間の間、処置３Ｃおよび処置３Ｄに対するランダム化された被験体については投与の０時間（投与前）、ならびに投与の０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、１．２５時間後、１．５時間後、１．７５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、２０時間後、および３６時間後に収集した（２１サンプル）。
【００８１】
処置３Ａ、３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄに対する時間曲線に対するオキシモルホン血漿中濃度の平均を、図７に示す。この結果は、２０ｍｇ投薬量に対して正規化した。このデータを表１３に含める。血漿オキシモルホン薬物動態パラメーターの相加平均および全ての処置に対する統計を、表１にまとめる。
【００８２】
（表１３−平均血漿中濃度 対 時間（ｎｇ／ｍｌ）
【００８３】
【表１３】
（表１４−研究３についての血漿オキシモルホンの薬物動態パラメーター）
【００８４】
【表１４】
相対バイオアベイラビリティーの計算結果を、表１５および１６にまとめる。
【００８５】
（表１５−ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に基づく相対バイオアベイラビリティーの決定）
【００８６】
【表１５】
（表１６−ＡＵＣ（０−２４）に基づく相対バイオアベイラビリティーの決定）
【００８７】
【表１６】
この研究の目的は、絶食および摂食させた条件下で、オキシモルホン経口溶液（１０ｍｇ）と比較して放出制御性オキシモルホン（２０ｍｇ）からのオキシモルホンの相対バイオアベイラビリティーを評価すること、ならびに放出制御性処方物、オキシモルホンＣＲ、および経口溶液からのオキシモルホンのバイオアベイラビリティーに関して、摂食の効果を決定することである。
【００８８】
高脂肪の餌の存在は、オキシモルホンＣｍａｘに対して実質的効果を有するが、放出制御性オキシモルホン錠剤からのオキシモルホンＡＵＣの効果はそれほどではない。ＬＮで形質転換したデータに基づいて、絶食条件下（処置Ａ）と比較して摂食条件下（処置Ｂ）について、最小二乗（ＬＳ）平均Ｃｍａｘは５８％より高く、そしてＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は１８％より高かった。このことは、平均Ｆｒｅｌが１．１７であったので、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）からの相対バイオアベイラビリティーの決定と一致した。平均Ｔｍａｘ値は類似し（約５．６時間）、そしてＴｍａｘにおける有意な差は、ノンパラメトリック分析を用いて示されなかった。持続時間の半値は、２つの処置の間で有意な差があった。
【００８９】
経口溶液からのオキシモルホンのバイオアベイラビリティーに対する餌の影響は、特に、ＡＵＣに関してより顕著であった。ＬＮで形質転換したデータに基づいて、絶食条件下（処置Ｃ）と比較して摂食条件下（処置Ｄ）について、ＬＳ平均Ｃｍａｘは５０％より高く、そしてＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は３２〜３４％より高かった。このことは、平均Ｆｒｅｌが１．３７であったので、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）からの相対バイオアベイラビリティーの決定と一致した。平均Ｔｍａｘ値は、２つの処方について類似し（約１時間）、そしてＴｍａｘにおける有意な差が、示された。
【００９０】
絶食条件下において、放出制御性オキシモルホン錠剤（２０ｍｇ）は、２０ｍｇ用量に正規化したオキシモルホン経口溶液（１０ｍｇ）と比較して、同程度のオキシモルホンのアベイラビリティーを示した（処置Ａ 対 処置Ｃ）。ＬＮで形質転換したデータによると、ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｔ）はオキシモルホンＣＲに対して１７％より高いが、ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値はほぼ等しかった（平均比は９９％である）。ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）およびＡＵＣ（０−２４）から計算した平均Ｆｒｅｌ値（それぞれ、１．０および０．９６）はまた、２つの処置の間に、同程度のオキシモルホンのアベイラビリティーを示した。
【００９１】
予想通り、吸収速度を反映するパラメーターに差異が存在した。ＬＳ平均Ｃｍａｘは、ＬＮで形質転換したデータに基づいて、用量で正規化した経口溶液と比較して、オキシモルホン放出制御性錠剤に対して４９％より低かった。持続時間の半値は、放出制御性処方物に対して有意に長かった（平均、１２時間 対 ２．５時間）。
【００９２】
摂食条件下において、放出制御性オキシモルホン（２０ｍｇ）からのオキシモルホンのバイオアベイラビリティーは、２０ｍｇ用量に正規化したオキシモルホン経口溶液（１０ｍｇ）と比較して類似した（処置Ｂ 対 処置Ｄ）。ＬＮで形質転換したデータによると、ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）はオキシモルホンＣＲに対して１２％より低かった。ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）およびＡＵＣ（０−２４）から計算した平均Ｆｒｅｌ値（それぞれ、０．８９および０．８３）はまた、錠剤からのオキシモルホンのアベイラビリティーと同じ程度を示した。予想通り、吸収速度を反映するパラメーターに差異が存在した。ＬＳ平
均Ｃｍａｘは、ＬＮで形質転換したデータに基づいて、用量で正規化した経口溶液と比較して、オキシモルホン放出制御性錠剤に対して４６％より低かった。平均Ｔｍａｘは、経口溶液について１．１時間と比較して、錠剤については５．７時間であった。持続時間の半値は、放出制御性処方物に対して有意に長かった（平均、７．８時間 対 ３．１時間）。
【００９３】
高脂肪の餌の存在は、放出制御性オキシモルホン錠剤の投与後のアベイラビリティーに実質的に影響することは明らかではなかった。ＬＮで形質転換したデータに基づいて、ＬＳ平均速度は、ＡＵＣ（０−ｔ）に対して９７％であり、そして平均Ｃｍａｘについて９１％であった（処置Ｂ 対 処置Ａ）。このことは、Ｆｒｅｌが０．９７であったので、ＡＵＣ（０−２４）からの相対バイオアベイラビリティーの決定と一致した。平均Ｔｍａｘ値は、絶食処置と比較して摂食処置がより遅く（それぞれ、５．２時間および３．６時間）、そして差異は有意であった。
【００９４】
絶食条件下において、放出制御性オキシモルホン錠剤（２０ｍｇ）は、２０ｍｇ用量に正規化したオキシモルホン経口溶液（１０ｍｇ）と比較して、同程度のアベイラビリティーを示した（処置Ａ 対 処置Ｃ）。ＬＮで形質転換したデータによると、ＡＵＣ（０−ｔ）に対するＬＳ平均速度は１０４．５％であった。ＡＵＣ（０−２４）から計算した平均Ｆｒｅｌ値（０．８３）はまた、２つの処置の間で、同程度のオキシモルホンのアベイラビリティーを示した。平均Ｔｍａｘは、経口溶液についての０．８８と比較して、錠剤については３．６時間であった。持続時間の半値は、放出制御性処方物に対して有意に長かった（平均、１１時間 対 ２．２時間）。
【００９５】
摂食条件下において、放出制御性オキシモルホン（２０ｍｇ）からのバイオアベイラビリティーは、２０ｍｇ用量に正規化したオキシモルホン経口溶液（１０ｍｇ）と比較して類似した（処置Ｂ 対 処置Ｄ）。ＬＮで形質転換したデータによると、ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｔ）はオキシモルホンＣＲに対して１４％より高かった。ＡＵＣ（０−２４）から計算した平均Ｆｒｅｌ値（０．８７）はまた、２つの処置の間で、同程度のオキシモルホンのアベイラビリティーを示した。平均Ｔｍａｘは、経口溶液についての１．３時間と比較して、錠剤については５．２時間であった。持続時間の半値は、放出制御性処方物に対して有意に長かった（平均、１４時間 対 ３．９時間）。
【００９６】
オキシモルホン放出制御性２０ｍｇ錠剤からのオキシモルホンのアベイラビリティーの程度は、食餌状態および飢餓状態の下で同様であった。なぜなら、ＬＮ−変換したデータを基に、各々の処置についてのＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｔ）値およびＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値において、２０％未満の差異が存在したからである。Ｔｍａｘは食餌によっては影響されなかった；しかし、ＬＳ平均Ｃｍａｘは、高脂肪食の存在下で５８％増加した。オキシモルホン経口用溶液からのオキシモルホンの吸収の速度および程度の両方は、食餌によって影響された。なぜなら、ＬＳ平均Ｃｍａｘ値およびＬＳ平均ＡＵＣ値は、それぞれ、約５０％および約３０％増加したからである。Ｔｍａｘは食餌によっては影響されなかった。食餌条件下および飢餓条件下の両方で、オキシモルホン放出制御性錠剤は、オキシモルホン経口用溶液と比較して、同程度のオキシモルホンのアベイラビリティーを示した。なぜなら、各々の処置についてのＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｔ）値およびＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値において、２０％未満の差異が存在したからである。
【００９７】
オキシモルホン放出制御性２０ｍｇ錠剤に伴うバイオアベイラビリティーはまた、食餌状態および飢餓状態の下で同様であった。なぜなら、各々の処置についてのＬＳ平均Ｃｍａｘ値およびＬＳ平均ＡＵＣ値において、２０％未満の差異が存在したからである。Ｔｍａｘは食餌条件下の後であった。食餌の存在はオキシモルホン経口用溶液からのアベイラビリティーの程度に影響しなかった。なぜなら、ＬＳ平均ＡＵＣ値は２０％未満で異なったからである。しかし、Ｃｍａｘは食餌の存在下で３５％低下した。Ｔｍａｘは食餌によっては影響されなかった。食餌条件下および飢餓条件下の両方で、オキシモルホン放出制御性錠剤は、オキシモルホン経口用溶液と比較して、同程度のオキシモルホンのアベイラビリティーを示した。なぜなら、各々の処置についてのＬＳ平均ＡＵＣ値において、２０％未満の差異が存在したからである。
【００９８】
処置３Ａ、３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄについての平均の６−ＯＨオキシモルホン血漿濃度 対 時間曲線を、図８に提示する。このデータは、表１７に含まれる。
【００９９】
【表１７】
【０１００】
【表１８】
（研究４−放出制御性の２０ｍｇ 対 即時放出性の１０ｍｇ）
単回用量条件下および複数回用量（一定状態）条件下での放出制御性オキシモルホン錠
剤および即時放出性オキシモルホン錠剤の、バイオアベイラビリティーおよび薬理動態を比較するための研究を行った。放出制御性の研究のために、健常なボランティアに、１日目の朝に単回用量の２０ｍｇ放出制御性オシキモルホン錠剤を投与した。３日目の朝に開始して、９日目の朝の投薬まで、ボランティアに２０ｍｇ放出制御性オキシモルホン錠剤を１２時間毎に投与した。即時放出性研究のために、健常なボランティアに、単回の１０ｍｇ用量の即時放出性オキシモルホン錠剤を１日目の朝に投与した。３日目の朝に、さらに１０ｍｇの即時放出性錠剤を、９日目の最初の２用量まで６時間毎に投与した。
【０１０１】
図９は、放出制御性（ＣＲ）２０ｍｇオキシモルホンまたは即時放出性（ＩＲ）１０ｍｇオキシモルホンのいずれかの単回用量の後の、全ての被験体についてのオキシモルホンおよび６−６−ヒドロキシオキシモルホンの平均の血漿濃度を示す。図のデータは（本明細書中の他の関連実験データも同様に）、２０ｍｇ用量に規格化されている。即時放出性錠剤は、血漿濃度において、古典的な曲線を示し、高濃度では、相対的に鋭いピーク、その後、急激な落ち込みを示す。放出制御性オキシモルホン錠剤は、オキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの幅広の中程度のレベルを有する、より低いピークを示す。表１９は、図９からのオキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンのレベルを（表形式で）示す。
【０１０２】
【表１９】
図１０は、オキシモルホンの放出制御性である２０ｍｇの錠剤および即時放出性である１０ｍｇの錠剤の投薬について、定常状態試験における全ての被験体についてのオキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの平均血漿濃度を示す。この図は、最後の放出制御性錠剤が９日目に与えられ、それから１２時間に最後の即時放出性錠剤が与えられた後の血漿濃度を示す。この放出制御性錠剤の定常状態投与は、１２時間のコースにわたってちょうど１ｎｇ／ｍｌ〜約１．７５ｎｇ／ｍｌの範囲のオキシモルホンの定常緩和レベルを明確に示し、ここで、この即時放出性錠剤は、血漿中濃度に広範な変化を示す。表２０は、表形式で図１０からのオキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンのレベルを示す。
【０１０３】
【表２０】
【０１０４】
【表２１】
親６−ＯＨオキシモルホンＡＵＣ（０−ｔ）値は、いずれかの投薬形態の投与後の親化合物よりも低かったが、ＡＵＣ（０−ｉｎｔ）値は、この代謝産物のより長い半減期に起因して、わずかに高かった。この関係は、即時放出性（ＩＲ）投薬形態および放出制御性（ＣＲ）投薬形態の両方について類似であった。平均血漿濃度グラフに示されるように、このＣＲ投薬形態は、ピークオキシモルホン濃度およびより低いピークオキシモルホン濃度に対して明らかに長い時間を有する。この６−ＯＨオキシモルホンピークは、ＣＲ投薬形態後の親ピークよりも早く生じ、そしてＩＲ投薬形態後の親ピークと同時に生じた。
【０１０５】
本発明は、２０ｍｇ錠剤を使用して記載され例示されるが、本発明はまた、他の錠剤強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）と共に使用され得ることを注記することが重要である。各強度において、同じ組成（強度の変化を除く）の２０ｍｇ錠剤がどのように作用するかを注記することが重要である。この血漿中レベルおよび疼痛強度情報が、２０ｍｇ錠剤について提供されるが、本発明はまた、５〜８０ｍｇの放出制御性錠剤も包含することが意図される。この理由のために、血液１ｍｌあたり、投与されるオキシモルホン１ｍｇあたりのｎｇ（ｎｇ／ｍｇ・ｍｌ）で、オキシモルホンまたは６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルが測定される。従って、０．０２ｎｇ／ｍｇ・ｍｌでは、５ｍｇ錠剤は、０．１ｎｇ／ｍｌの最小血漿中濃度を生じるはずである。より強い錠剤は、（一般的には比例的に）活性分子のより高い血漿中濃度を生じる。より高い用量錠剤（例えば、８０ｍｇ）の投与の際に、オキシモルホンおよび６−ＯＨオキシオキシモルホンの血漿中レベルは、２０ｍｇ用量と比較して４倍より大きくあり得るが、低いバイオアベイラビリティー物質の従来の処置は、この結果から打ち出される。この場合、身体は、制限された量のオキシモルホンを１度に処理し得るのみであるからであり得る。一旦このボーラスが処理されると、オキシモルホンの血中レベルは、比例レベル（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ ｌｅｖｅｌ）へと戻る。
【０１０６】
放出制御性オキシモルホン錠剤は、製造可能であり、使用に有効であることが知られており、放出制御性錠剤中に高バイオアベイラビリティーのオキシモルホンを含むことを可能にする（これは最も重要なことである）。この知識はまた、放出制御性処方物の連続的な定期的投与を正確に保つ。放出制御性オピオイド処方物の目的は、疼痛の長期間にわたる管理である。従って、数日間に渡って定期的に（１日に１〜３回）投与される場合の処方物の性能が重要である。このようなレジメンにおいて、患者は、疼痛軽減の持続時間および薬剤の血漿中レベルによって測定される場合、連続した投与が同じ結果を生じる、「定常状態」に到達する。このような試験は、「定常状態」試験と呼ばれ、数日から数週間またはそれ以上の範囲の延長期間にわたる周期的な投与を必要とし得る。もちろん、患者はこのような試験において定常状態に到達するので、より長い時間試験を続けることは、結果に影響を及ぼすはずはない。さらに、このような試験における血漿中レベルを試験する場合、試験期間が投与間隔を超えるときは、試験後に止められたレジメンを始めることが重要であり、その結果、血中レベルにおける変化の観察および疼痛の軽減が、これらのパラメーターに影響を与えるさらなる投薬なしになされ得る。
【０１０７】
（研究５−餌を与える条件および絶食条件下での放出制御性４０ｍｇ 対 即時放出性４×１０ｍｇ）
本研究の目的は、絶食条件および餌を与える条件の両方において、オキシモルホン即時放出（４×１０ｍｇ）と比較したオキシモルホン放出制御（４０ｍｇ）由来のオキシモルホンの相対バイオアベイラビリティーを評価し、放出制御性処方物由来のオキシモルホンであるオキシモルホンＣＲ、および即時放出性処方物由来のオキシモルホンであるオキシモルホンＩＲのバイオアベイラビリティーに対する物の影響を決定することである。
【０１０８】
この研究は、シングルセンターの、オープンラベルの、分析学的に盲目的な、無作為化された４つの方法の交叉設計を有する。以下に記載されるように処置５Ａおよび処置５Ｃに無作為化された被験体は、１０時間の一晩の絶食後の、絶食状態であった。以下に記載されるように処置５Ｂおよび処置５Ｄに無作為化された被験体は、供給される状態であり、高脂肪食を摂り、投薬の１０分前に完了した。４用量の投薬の間、１４日間の洗い流し休止期間がある。被験体を、各研究の期間、診療室に拘束した。処置５Ａおよび処置５Ｂを受けるように割当てられた被験体を、４８時間の手順の後、３日で診療所から開放し、そして処置５Ｃおよび処置５Ｄを受けるように割当てられた被験体を、３６時間の手順の後、２日で診療所から開放した。各研究の期間の１日で、被験体は、４つの処置のうちの１つを受けた。
【０１０９】
処置５Ａおよび５Ｂ：表２からオキシモルホン制御性放出の４０ｍｇの錠剤。処置５Ａに無作為化された被験体は、１０時間の絶食期間の後に、２４０ｍｌの水と一緒に服用される単回経口用量の１錠の４０ｍｇのオキシモルホン制御性放出錠剤を受けた。処置５Ｂに無作為化された被験体は、標準化された高脂肪食の１０分後に、２４０ｍｌの水と一緒に服用される単回経口用量の１錠の４０ｍｇオキシモルホン制御性放出錠剤を受けた。
【０１１０】
処置５Ｃおよび５Ｄ：４×１０ｍｇオキシモルホンの即時放出性錠剤（ＩＲ）。処置５Ｃに無作為化された被験体は、１０時間の絶食期間の後に、２４０ｍｌの水と一緒に服用される単回経口用量の１錠の４×１０ｍｇのオキシモルホンＩＲ錠剤を受けた。処置５Ｄに無作為化された被験体は、標準化された高脂肪食の後に、２４０ｍｌの水と一緒に服用される単回経口用量の１錠の４×１０ｍｇのオキシモルホンＩＲ錠剤を受けた。
【０１１１】
２８人の男性の被験体全員を、研究に登録し、そして２５人の被験体は、研究を完了した。２８人の被験体全員は、少なくとも１回の処置を受けた。全部で４つの処置を完了した被験体のみを、略式の統計および統計分析に盛り込んだ。
【０１１２】
血液サンプル（７ｍｌ）を、全ての処置に無作為化された被験体について、各研究の期間の間に、０時間（投薬前）、および投薬の後の０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１．０時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間および７２時間（１９サンプル）で回収した。
【０１１３】
処置５Ａ、５Ｂ、５Ｃおよび５Ｄに対する、平均のオキシモルホン血漿濃度対時間曲線を、図１１に示す。このデータは、表２２に含まれる。全ての処置に対する血漿オキシモルホンの薬物動態学的パラメーターおよび統計の算術的平均は、表２３に要約される。
【０１１４】
（表２２−平均血漿濃度対時間（ｎｇ／ｍｌ）
【０１１５】
【表２２】
（表２３−研究５における血漿オキシモルホンの薬物動態学的パラメーター）
【０１１６】
【表２３】
相対バイオアベイラビリティーの見積りは、表２４および２５に要約される。
【０１１７】
（表２４−ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に基づく相対バイオアベイラビリティーの決定）
【０１１８】
【表２４】
（表２５−ＡＵＣ（０−２４）に基づく相対バイオアベイラビリティーの決定）
【０１１９】
【表２５】
５Ａ、５Ｂ、５Ｃおよび５Ｄに対する、平均の６−ＯＨオキシモルホン血漿濃度対処置時間曲線は、図１２に示される。このデータは、表２６に含まれる。
【０１２０】
（表２６−平均血漿濃度対時間（ｎｇ／ｍｌ）
【０１２１】
【表２６】
（表２７−研究５に対する血漿６−ヒドロキシオキシモルホンの薬物動態学的パラメーター）
【０１２２】
【表２７】
上記の説明は、当業者によって実行されるべき本発明を記載しそして可能にする手段として好ましい実施形態および実施例を含む。変化は、本明細書中に記載された本発明および添付された特許請求の範囲に定義された、精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが推測される。
【背景技術】
【０００１】
（発明の背景）
疼痛は、最も頻繁に報告される症状であり、臨床医が直面する一般的な臨床的問題である。近年の多くの報告によると、アメリカ合衆国において数百万人の人が、重篤な疼痛に罹患しており、彼らは、慢性的に治療中であるかまたは不適切に処置されている。オピオイドの鎮痛特性の臨床的有用性は、数世紀にわたって認識されており、モルヒネおよびその誘導体は、種々の臨床的疼痛状態を鎮痛するために、数十年にわたって広範に用いられてきた。
【０００２】
オキシモルホンＨＣｌ（１４−ヒドロキシジヒドロモルヒノンヒドロクロリド）は、半合成フェナントレン誘導オピオイドアゴニストであり、これは、急性および慢性の疼痛の処置において広範に使用されており、他のオピオイド鎮痛薬に匹敵する鎮痛効果を有する。オキシモルホンは、筋肉内投与、皮下投与、および静脈内投与用の注射剤（１ｍｌのアンプル中、１ｍｇ／ｍｌ；１ｍｌのアンプル中、１．５ｍｇ／ｍｌ；１０ｍｌの複数用量バイアル中、１．５ｍｇ／ｍｌ）として、ならびに５ｍｇの直腸坐剤として、現在市販されている。一時は、２ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇの、オキシモルホンＨＣｌの経口即時放出性（ＩＲ）錠剤処方物が、市販されていた。オキシモルホンＨＣｌは、肝臓において主に代謝され、そしてグルクロン酸との共役、ならびに６α−ヒドロキシエピマーおよび６β−ヒドロキシエピマーへの還元を起こす。
【０００３】
鎮痛治療の重要な目的は、慢性疼痛の継続的な軽減を達成することである。鎮痛剤の定期的な投与は、一般に、次回の用量が、以前の投与効果がなくなる前に与えられるのを確実にする必要がある。オピオイドのコンプライアンスは、必要とされる投薬頻度が減少するにつれて、増加する。非コンプライアンスは、最適以下の疼痛制御および生活の質の乏しい結果を生じる（Ｆｅｒｒｅｌｌ Ｂら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｏｎ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ．Ｏｎｃｏｌ Ｎｕｒ Ｆｏｒｕｍ １９８９；４：５２１−２６）。「必要に応じて」ではない、計画的なオピオイドの投与が、慢性の非悪性疼痛における使用のための指針として、現在奨励されている。不運にも、先行の臨床的試行および臨床的試験からの証拠は、即時放出性オキシモルホンの短期間の作用が、慢性疼痛において鎮痛の最適レベルを維持するために、４〜６時間毎の投与を必要とすることを示唆している。オキシモルホンの投薬頻度を少なくさせる放出制御性処方物が、疼痛処置において有用である。
【０００４】
例えば、モルヒネの放出制御性処方物は、患者に睡眠妨害をほとんど与えず、介護者への依存を軽減させ、コンプライアンスを改善し、生活の質の結果を向上させ、そして疼痛の処置にわたる制御を増加させることが、証明されている。さらに、モルヒネの放出制御性処方物は、より定常な血漿中濃度および臨床的効果（変動の谷に対する頻度ピークがほとんどない）を提供し、投薬頻度を低下させ、そして副作用の可能性がほとんどないことが、報告されている（Ｔｈｉｒｗｅｌｌ ＭＰら、Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｏｒａｌ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｔａｂｌｅｔｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃａｎｃｅｒ １９８９；６３：２２７５−８３；Ｇｏｕｇｈｎｏｕｒ ＢＲら、Ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｓｉｎｇｌｅ ａｎｄ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｄｏｓｅｓ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｔａｂｌｅｔｓ ａｎｄ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｏｒａｌ ｓｏｌｕｔｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｃａｎｃｅｒ １９８９；６３：２２９４−９７；Ｆｅｒｒｅｌｌ Ｂ．ら、Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ ｍｏｒｐｈｉｎｅ ｏｎ ｑｕａｌｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｆｏｒ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．Ｎｕｒ．Ｆｏｒｕｍ １９８９；４：５２１−２６）。
【０００５】
放出制御性系における使用について問題を提示し得る数種の薬物の代謝に関連する２つの因子が、存在している。１つは、薬物が酵素合成を誘導または阻害する能力であり、これは、長期の投薬により、変動性の薬物血漿中レベルを生じ得る。他方は、腸管（または他の組織）代謝に起因するかまたは肝性第一通過効果（ｈｅｐａｔｉｃ ｆｉｒｓｔ−ｐａｓｓ ｅｆｆｅｃｔ）による、変動性の薬物血中レベルである。
【０００６】
オキシモルホンは、肝臓内で主に代謝され、結果として、約１０％の経口バイオアベイラビリティーを生じる。臨床試験の証拠は、即時放出性オキシモルホンの短期間の作用は、鎮痛の最適レベルを維持するために、４時間の投与スケジュールを必要とすることを、示唆している。放出制御性投薬形態のオキシモルホンを使用して疼痛を処置すること、およびこの投薬形態を使用して疼痛を処置する方法は、臨床医および患者にも同様に有用である。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（発明の要旨）
本発明は、放出制御性の薬学的錠剤を投与することによって、疼痛を軽減するための方法を提供し、この錠剤は、オキシモルホンを含有し、このオキシモルホンは、投与後少なくとも１２時間の間、少なくとも予め決定した最小血漿中レベルを生じ、かつこの錠剤は、この期間にわたって、持続した疼痛の軽減を生じる。したがって、本発明は以下を提供する。
（１）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１ｎｇ／ｍｌと約７．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
（２）
前記処方物が、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１２ｎｇ／ｍｌと約１．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３）
前記処方物が、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．３ｎｇ／ｍｌと約１．６ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４）
前記処方物が、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．５ｎｇ／ｍｌと約３．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５）
前記処方物が、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約１．５ｎｇ／ｍｌと約７．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１７ｎｇ／ｍｌと約０．７５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（７）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．４ｎｇ／ｍｌと約１．４ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（８）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．９ｎｇ／ｍｌと約３．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（９）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約１．９ｎｇ／ｍｌと約６．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目５に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１０）
前記処方物が、約５ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１２ｎｇ／ｍｌと約０．４ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１１）
前記処方物が、約１０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．３ｎｇ／ｍｌと約０．９ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１２）
前記処方物が、約２０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．５ｎｇ／ｍｌと約１．６ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１３）
前記処方物が、約４０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約１．５ｎｇ／ｍｌと約３．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目５に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１４）
前記処方物が、約８０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約３．５ｎｇ／ｍｌと約７．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目５に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１５）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１５ｎｇ／ｍｌと約０．３５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１６）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．５ｎｇ／ｍｌと約０．７５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１７）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．７５ｎｇ／ｍｌと約１．４ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１８）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約２．０ｎｇ／ｍｌと約３．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目１３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（１９）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約４．０ｎｇ／ｍｌと約６．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度のオキシモルホンの提供する、項目１４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２０）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．０５ｎｇ／ｍｌと約５．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
（２１）
前記処方物は、約５ｍｇ〜約１０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．０５ｎｇ／ｍｌと約０．６ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２２）
前記処方物は、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１ｎｇ／ｍｌと約１．２５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２３）
前記処方物は、約２０ｍｇ〜約４０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．２ｎｇ／ｍｌと約２．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２４）
前記処方物は、約４０ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含み、そして該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．４ｎｇ／ｍｌと約５．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２５）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１ｎｇ／ｍｌと約０．４ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２６）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．２ｎｇ／ｍｌと約０．８ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２７）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．４ｎｇ／ｍｌと約１．６ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２８）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．８ｎｇ／ｍｌと約３．２ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（２９）
前記処方物が、約５ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．０５ｎｇ／ｍｌと約０．３ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３０）
前記処方物が、約１０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１ｎｇ／ｍｌと約０．６ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３１）
前記処方物が、約２０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．２ｎｇ／ｍｌと約１．２ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３２）
前記処方物が、約４０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．４ｎｇ／ｍｌと約２．４ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３３）
前記処方物が、約８０ｍｇのオキシモルホンを含み、そしてここで、該処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．８ｎｇ／ｍｌと約４．８ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３４）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．１ｎｇ／ｍｌと約０．２５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目２９に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３５）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．２ｎｇ／ｍｌと約０．５ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目３０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３６）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．４ｎｇ／ｍｌと約１．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目３１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３７）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．８ｎｇ／ｍｌと約２．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目３２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３８）
前記処方物は、単回用量が被験体へと経口投与されると、約１．６ｎｇ／ｍｌと約４．０ｎｇ／ｍｌとの間の最大血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目３３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（３９）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．０２ｎｇ／ｍｇ・ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
（４０）
前記処方物が、約５ｍｇのオキシモルホンを含む、項目３９に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４１）
前記処方物が、約１０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目３９に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４２）
前記処方物が、約２０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目３９に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４３）
前記処方物が、約４０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目３９に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４４）
前記処方物が、約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目３９に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４５）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．１３ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４６）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．２５ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４７）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．５ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４８）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約１．０ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（４９）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約２．０ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、項目４４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５０）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．０１０ｎｇ／ｍｇ・ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
（５１）
前記処方物が、約５ｍｇのオキシモルホンを含む、項目５０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５２）
前記処方物が、約１０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目５０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５３）
前記処方物が、約２０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目５０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５４）
前記処方物が、約４０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目５０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５５）
前記処方物が、約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目５０に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５６）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．０６５ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目５１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５７）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．１３ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目５２に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５８）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．２５ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目５３に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（５９）
前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約０．５ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目５４に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６０）前記処方物は、被験体への単回用量の経口投与の約１２時間後での少なくとも約１．０ｎｇ／ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、項目５５に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６１）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物が、定常状態を通して８〜１２時間毎に被験体へと反復して経口投与されると、該処方物は、投与の約１２時間後での少なくとも約０．０２５ｎｇ／ｍｇ・ｍｌの最小血中濃度のオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
（６２）
前記処方物が、約５ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６３）
前記処方物が、約１０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６４）
前記処方物が、約２０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６５）
前記処方物が、約４０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６６）
前記処方物が、約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６１に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６７）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性オキシモルホン処方物であって、ここで、該処方物が、定常状態になるまで８〜１２時間毎に被験体へと反復して経口投与されると、該処方物は、投与の約１２時間後での少なくとも約０．０３ｎｇ／ｍｇ・ｍｌの最小血中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを提供する、放出制御性オキシモルホン処方物。
（６８）
前記処方物が、約５ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６７に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（６９）
前記処方物が、約１０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６７に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（７０）
前記処方物が、約２０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６７に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（７１）
前記処方物が、約４０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６７に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（７２）
前記処方物が、約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目６７に記載の放出制御性オキシモルホン処方物。
（７３）
８時間にわたって患者における疼痛を制御する方法であって、約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む単回用量の薬学的調製物を該患者に投与する工程を包含し、該薬学的調製物は、該患者において、該投与後少なくとも１２時間、少なくとも０．０２ｎｇ／ｍｇ・ｍｌの血漿中濃度のオキシモルホンを誘導する、方法。（７４）
前記薬学的調製物が、５ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７３に記載の方法。
（７５）
前記薬学的調製物が、１０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７３に記載の方法。
（７６）
前記薬学的調製物が、２０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７３に記載の方法。
（７７）
前記薬学的調製物が、４０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７３に記載の方法。
（７８）
前記薬学的調製物が、８０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７３に記載の方法。
（７９）
８時間にわたって患者における疼痛を制御する方法であって、約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む単回用量の薬学的調製物を該患者に投与する工程を包含し、該薬学的調製物は、該患者において、該投与後少なくとも１２時間、少なくとも０．０１４ｎｇ／ｍｇ・ｍｌの血漿中濃度の６−ＯＨオキシモルホンを誘導する、方法。
（８０）
前記薬学的調製物が、５ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７９に記載の方法。
（８１）
前記薬学的調製物が、１０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７９に記載の方法。
（８２）
前記薬学的調製物が、２０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７９に記載の方法。
（８３）
前記薬学的調製物が、４０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７９に記載の方法。
（８４）
前記薬学的調製物が、８０ｍｇのオキシモルホンを含む、項目７９に記載の方法。
（８５）
放出制御マトリックスおよび約５〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性薬学的処方物であって、ここで、オキシモルホンの、等しい用量の即時放出性処方物のオキシモルホンに対する、相対バイオアベイラビリティーは、単回用量が被験体へと経口投与されると、約０．５〜約１．５である、放出制御性薬学的処方物。
（８６）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性薬学的処方物であって、ここで、単回用量の該処方物が被験体へと経口投与されると、時間０〜無限（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））での、６−ＯＨ−オキシモルホンの血漿中濃度対時間曲線下面積の、オキシモルホンの血漿中濃度対時間曲線下面積に対する比は、約０．５〜約１．５の範囲内である、放出制御性薬学的処方物。
（８７）
放出制御マトリックスおよび約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホンを含む、放出制御性薬学的処方物であって、ここで、該処方物が、定常状態になるまで８〜１２時間毎に被験体へと反復して経口投与されると、時間０〜無限（ＡＵＣ（０−ｉｎｆ））での、６−ＯＨ−オキシモルホンの血漿中濃度対時間曲線下面積の、オキシモルホンの血漿中濃度対時間曲線下面積に対する比は、該処方物の最後の用量が被験体へと経口投与されると、約０．５〜約１．５の範囲内である、放出制御性薬学的処方物。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、ＰＩＤスコアを用いた、６−ヒドロキシオキシモルホンの薬物動態学的プロフィールである。
【図２】図２はＰＩＤスコアを用いた、オキシモルホンの薬物動態学的プロフィールである。
【図３】図３は、分類別疼痛スコアを用いた、６−ヒドロキシオキシモルホンの薬物動態学的プロフィールである。
【図４】図４は、分類別疼痛スコアを用いた、オキシモルホンの薬物動態学的プロフィールである。
【図５】図５は、臨床試験１についての、オキシモルホンの平均血漿中濃度 対 時間のグラフである。
【図６】図６は、臨床試験２についての、オキシモルホンの平均血漿中濃度 対 時間のグラフである。
【図７】図７は、臨床試験３についての、オキシモルホンの平均血漿中濃度 対 時間のグラフである。
【図８】図８は、臨床試験３についての、６−ヒドロキシオキシモルホンの平均血漿中濃度 対 時間のグラフである。
【図９】図９は、単回用量試験からの、即時放出性錠剤および放出制御性錠剤についての、オキシモルホンの平均血漿中濃度のグラフである。
【図１０】図１０は、定常状態試験からの、即時放出性錠剤および放出制御性錠剤についての、オキシモルホンの平均血漿中濃度のグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、少なくとも１２時間以上にわたって少なくとも最小値のオキシモルホンおよび／または６−ＯＨオキシモルホンの血漿中レベルを生じさせることによって、薬学的組成物の単回用量を使用して、１２〜２４時間、疼痛を軽減するための方法を提供する。本明細書中で使用される場合、用語「６−ＯＨオキシモルホン」および「６−ヒドロキシオキシモルホン」は、相互交換可能であり、６位にてオキシモルホンにおいて見出されるカルボキシ部分を置き換えたアルコール（ヒドロキシ）部分を有するオキシモルホンのアナログをいう。
【００１０】
４〜６時間毎のオキシモルホンの投薬頻度に関連した困難性を克服するために、本発明は、オキシモルホン放出制御性経口固体投薬形態を提供し、この投薬形態は、治療学的有効量のオキシモルホンまたはオキシモルホンの薬学的に受容可能な塩を含む。本発明の経口放出制御性処方物からの、オキシモルホンの放出速度の低下は、経口投与されるオキシモルホン溶液の同じ用量と比較した場合、薬物のバイオアベイラビリティーを実質的に低下させないことが、見出されている。このバイオアベイラビリティーは、十分に高く、かつ、この放出速度は、オキシモルホンおよび／または６−ＯＨオキシモルホンの十分な血漿中レベルが維持されて、使用されるべき放出制御性投薬により、重篤な疼痛に中程度に罹患した患者を、１日あたり１回または２回の投与で処置し得るような速度である。本発明の投与形態はまた、１日あたり３回の投与とともに、使用され得る。
【００１１】
本発明を考慮する場合、制御放出錠剤と即時放出処方物との間の差異を十分に理解することが重要である。古典的な用語では、即時放出処方物は、その活性薬学的成分の少なくとも８０％を、３０分以内に放出する。本発明を参照すると、即時放出処方物の定義は、５０ｒｐｍで、１．２と６．８との間のｐＨを有する５００ｍｌの３７℃の媒体中、標準的なＵＳＰ Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄ溶解試験において、その活性薬学的成分の約８０％より多くを、６０分以内に放出する処方物を含むようさらに広げられる。従って、「制御放出」処方物は、本明細書中で言及される場合、その活性薬学的成分の約８０％以下を、同じ条件下で、６０分以内に放出する任意の処方物を包含する。
【００１２】
本発明の制御放出投薬形態は、１．２と６．８との間のｐＨを有する３７°の５００ｍｌの媒体中、５０ｒｐｍでＵＳＰ Ｐａｄｄｌｅ Ｍｅｔｈｏｄにより測定する場合、１時間後に放出される約１５重量％〜約５０重量％のオキシモルホン、４時間後に放出される約４５重量％〜約８０重量％のオキシモルホン、および１０時間後に放出される少なくとも約８０重量％のオキシモルホンのインビトロでの溶解速度を示す。
【００１３】
ヒトに経口投与される場合、有効な制御放出投薬形態オキシモルホンは、以下のインビボ特性を示すべきである：（ａ）オキシモルホンの最大血漿レベルが投与の約１〜８時間後以内に生じる；（ｂ）６−ＯＨオキシモルホンの最大血漿レベルが投与の約１〜８時間後以内に生じる；（ｃ）鎮痛効果の持続時間が投与の約８〜２４時間後にわたる；（ｄ）相対オキシモルホンバイオアベイラビリティが、オキシモルホンの経口投与水溶液と比較して、約０．５〜約１．５の範囲である；そして（ｅ）オキシモルホンと比較して、６−ＯＨオキシモルホンについての血漿中レベル 対 時間の曲線下の面積の比が、約０．５〜約１．５の範囲である。もちろん、個々の被験体の大きさおよび体重、被験体の年齢、個々の代謝の差異ならびに他の因子に依存して、被験体の間にはこれらのパラメーターのばらつきがある。実際、これらのパラメーターは、日毎に個体において変動し得る。従って、上記のパラメーターは、これらの値に達する個々の変動の影響を最小限にするのに大規模な研究からの平均値であることが意図される。このような値に達するための簡便な方法は、標準的なＦＤＡ手順（例えば、ＦＤＡの前に新規薬物適用（または短縮された新規薬物適用）に従う研究において使用するための結果を作成する際に用いられる研究）を実施することによる。本明細書中の平均値に対する任意の言及は、所望の結果と共に、このような研究、またはいくつかの匹敵する研究からの結果を言及する。実際に実施される研究について本明細書中で報告される平均値に対する言及は、薬学的処方物の分野の当業者により用いられるような、標準的な統計学的方法の使用および規制当局の許可のための試験に達する。
【００１４】
本発明の制御放出マトリクス形態の１つの特定の実施形態において、オキシモルホンまたはオキシモルホンの塩は、親水性物質を含む制御放出送達系に分散され、この親水性物質は、胃腸液に曝露されると、制御された速度でオキシモルホンを放出するゲルマトリクスを形成する。このマトリクスからのオキシモルホンの放出速度は、マトリクスの成分と胃腸管内の水相との間の薬物の分配係数に依存する。この実施形態の好ましい形態において、制御放出送達系の親水性物質は、ヘテロポリサッカリドゴムと胃腸液の存在下でこのヘテロポリサッカリドを架橋し得る薬剤との混合物を含む。この制御放出送達系はまた、親水性物質と混合された水溶性薬学的希釈剤を含み得る。好ましくは、この架橋剤は、ホモポリサッカリドゴムであり、不活性薬学的希釈剤は、モノサッカリド、ジサッカリド、多価アルコールまたはそれらの混合物である。
【００１５】
特定の好ましい実施形態において、オキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの適切な血漿中レベルは、オキシモルホン塩酸塩の形態のオキシモルホンを使用して達成され、ここで、ヘテロポリサッカリド 対 ホモポリサッカリドの重量比は、約１：３〜約３：１の範囲であり、ヘテロポリサッカリド 対 希釈剤の重量比は、約１：８〜約８：１の範囲であり、ヘテロポリサッカリド 対 オキシモルホン塩酸塩の重量比は、約１０：１〜約１：１０の範囲である。好ましいヘテロポリサッカリドは、キサンタン（ｘａｎｔｈａｎ）ゴムであり、好ましいホモポリサッカリドは、イナゴマメゴムである。この投薬形態はまた、カチオン性架橋剤および疎水性ポリマーを含む。好ましい実施形態において、この投薬形態は、約５ｍｇ〜約８０ｍｇのオキシモルホン塩酸塩を含む錠剤である。最も好ましい実施形態において、この錠剤は、約２０ｍｇのオキシモルホン塩酸塩を含む。
【００１６】
本発明は、中程度〜重篤の急性または慢性の疼痛に罹患している患者に、一日に１〜３回、本発明のオキシモルホン制御放出経口固体投薬形態を、約８時間〜約２４時間の間疼痛を緩和するのに十分な量で投与することにより、延長した鎮痛を提供しつつ、薬物の適切な血漿中レベルを達成する工程を包含する方法を含む。この疼痛のタイプおよび強度は、しばしば、癌、自己免疫疾患、感染、外科的および偶発的外傷、ならびに関節炎に関連する。
【００１７】
本発明はまた、本発明のオキシモルホン制御放出経口固体投薬形態を作製する方法を含み、この方法は、オキシモルホンの粒子またはオキシモルホンの薬学的に受容可能な塩を、制御放出送達系を含む顆粒と混合し、好ましくは、その後、この混合物を圧縮して錠剤を形成する工程を包含する。
【００１８】
本発明で使用され得るオキシモルホンの薬学的に受容可能な塩としては、医薬の非毒性塩を生成するために通常使用される無機塩および有機塩との塩が挙げられる。例示的な例は、オキシモルホンと、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、亜リン酸、臭化水素酸、マレイン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、クエン酸または酒石酸、パモ酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃｉｄ）、ラウリン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ミリスチン酸、ラウリル硫酸、ナフチレンスルホン酸、リノール酸またはリノレン酸などとを混合することにより形成される塩である。塩酸塩が好ましい。
【００１９】
現在、６−ＯＨオキシモルホン（これは、オキシモルホンの代謝物質の１つである）が、疼痛の緩和において役割を果たし得ることが見出されている。オキシモルホンが摂取される場合、その投薬量の一部が、血流に入り、鎮痛を提供し、一方、別の部分は、６−ＯＨオキシモルホンに代謝される。次いで、この代謝物質は、血流に入り、さらなる鎮痛を提供する。従って、オキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの両方のレベルが、鎮痛に重要であると考えられる。
【００２０】
鎮痛におけるオキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの効力ならびにオキシモルホンの単回用量の薬物動態学を、研究した。患者におけるオキシモルホンおよび６−ヒドロキシモルホンの両方の血漿中レベルを、オキシモルホンの単回用量を投与した後に、測定した。同様に、患者における疼痛レベルを、オキシモルホンの単回投与の後に測定し、単回用量による鎮痛の有効持続時間を決定した。図１〜２は、これらの試験結果を、疼痛レベルとオキシモルホンレベルおよび６−ヒドロキシオキシモルホンのレベルとを比較して示す。
【００２１】
これらの試験について、疼痛を、Ｖｉｓｕａｌ Ａｎａｌｏｇ Ｓｃａｌｅ（ＶＡＳ）またはＣａｔｅｇｏｒｉｃａｌ Ｓｃａｌｅを使用して測定した。ＶＡＳスケールは、長さ１００ｍｍの水平線からなる。このスケールの左端（０ｍｍ）は、「疼痛なし」という記述が記され、そしてスケールの右端（１００ｍｍ）は、「極度の疼痛」という記述が記されている。患者は、この線の上に垂直の印を付けることにより、疼痛のレベルを表した。ＶＡＳスコアは、このスケールの左端からこの患者の印までの距離（ｍｍ）に等しかった。分類別のスケールについて、患者は、以下の記載：「この時点での私の疼痛」を、なし＝０、軽い＝１、中程度＝２または重篤＝３とのスケールを使用して、完成させた。
【００２２】
これらの図から理解され得るように、疼痛の免荷と、オキシモルホンと６−ヒドロキシオキシモルホンの両方のレベルとの間の相関が存在する。オキシモルホンと６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿レベルが増加した場合、疼痛は減少する（そして、疼痛の強度差および疼痛の免荷は増加する）。従って、患者にとって、最も重要なことは、血漿中のオキシモルホンと６−ヒドロキシオキシモルホンのレベルである。さらに、投薬形態の効果に影響を及ぼすのは、これらのレベルである。より長い期間にわたって、オキシモルホンまたは６−ヒドロキシオキシモルホンの十分に高いレベルを維持する投薬形態は、頻繁に投与される必要がない。このような結果は、本発明の実施形態によって達成される。
【００２３】
本発明の放出制御性オキシモルホン経口用固体投薬形態は、オピオイド鎮痛薬の放出制御性経口用固体投薬形態を提供するための、いくつかの異なる技術のいずれかを使用して作製され得る。
【００２４】
一つの実施形態において、オキシモルホンまたはオキシモルホン塩を含むコアは、水不溶性材料を含む放出制御性フィルムでコーティングされ、そしてこれは、胃腸液に曝されると、このコアから制御された速度でオキシモルホンを放出する。第２の実施形態において、オキシモルホンまたはオキシモルホン塩は、親水性材料を含む制御された放出送達系中に分散され、これにより、胃腸液に曝されると制御された速度でオキシモルホンを放出するゲルマトリックスを形成する。第３の実施形態は、最初の２つの組み合わせ：放出制御性フィルムでコーティングされた放出制御性マトリックスである。第４の実施形態において、オキシモルホンが、浸透性ポンプ中に取り込まれる。これらの実施形態のいずれかにおいて、この投薬形態は、錠剤、カプセル中の複数の顆粒、または他の適切な形態であり得、そして潤滑剤、顔料、希釈剤および他の従来の成分を含み得る。
【００２５】
（浸透性ポンプ）
浸透性ポンプは、内部コンパートメントを規定し、かつこのシェルを通過する出口を有する、シェルを含む。この内部コンパートメントは、活性な薬学的成分を含む。一般に、この活性な薬学的成分は、賦形剤または他の組成物（例えば、ポリアルキレン）と混合される。このシェルは、一般に、少なくとも部分的に、ポンプが使用される環境の液体（通常、胃酸）に対して浸透性である材料（例えば、酢酸セルロース）から作製される。一旦、摂取されると、液体がポンプのシェル通って拡散する場合、このポンプは作動する。液体は組成物を溶解し、飽和状態を生じさせる。より多くの液体がポンプ中に拡散すると、薬物を含有する飽和溶液が、出口を通ってポンプから排出される。これは、活性成分（本発明の場合、オキシモルホン）のほぼ一定の放出を生じさせる。
【００２６】
（放出制御性コーティング）
この実施形態において、オキシモルホンまたはオキシモルホン塩を含むコアは、水不溶性材料を含む放出制御性フィルムでコーティングされる。このフィルムは、コア上に水不溶性材料の水性分散物をスプレーすることによって、適用され得る。適切な水不溶性材料は、アルキルセルロース、アクリル酸ポリマー、ワックス（ワックス単独または脂肪性アルコールとの混合物中のワックス）、シェラックおよびゼインを含む。アルキルセルロールおよびアクリル酸ポリマーの水性分散物は、好ましくは、可塑剤（例えば、クエン酸トリエチル、フタル酸ジブチル、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコール）を含む。このフィルムコートは、水溶性材料（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ））を含み得る。
【００２７】
このコアは、例えば、オキシモルホンもしくはオキシモルホン塩と結合剤（例えば、ＨＰＭＣ）との混合粉末の湿潤顆粒化（ｗｅｔ ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎ）によってか、またはオキシモルホンおよびオキシモルホン塩と結合剤（例えば、ＨＰＭＣ）で不活性ビーズをコーティングすることによってか、またはオキシモルホンもしくはオキシモルホン塩と球状化剤（ｓｐｈｅｒｏｎｉｓｉｎｇ ａｇｅｎｔ）（例えば、微結晶性セルロース）との混合粉末を球状化することによって作製される顆粒であり得る。このコアは、このような顆粒を圧縮することによってか、またはオキシモルホンもしくはオキシモルホン塩を含む粉末を圧縮することによって作製される、錠剤であり得る。
【００２８】
この放出制御性投薬形態のインビトロおよびインビボにおける放出特性は、異なる水不溶性材料および水溶性材料の混合物を使用することによって、異なる可塑剤を使用することによって、放出制御性フィルムの厚さを変えることによって、コーティング中に放出改変剤を含むことによって、またはこのコーティングを通過する経路を提供することによって、改変され得る。
【００２９】
（放出制御性マトリックス）
オキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの適切な血漿レベルが達成され、かつ十分な時間維持され、１２〜２４時間の間、患者に疼痛の免荷を提供することが、本発明において重要である。適切な血漿レベルを達成し、維持するために好ましい組成物は、放出制御性マトリックスである。この実施形態において、このオキシモルホンまたはオキシモルホン塩は、親水性材料（ゲル化剤）を含む放出制御性送達系において分散され、これは、胃腸液に曝されると、制御された速度でオキシモルホンを放出するゲルマトリックスを形成する。このような親水性材料としては、ガム、セルロースエーテル、アクリル酸樹脂、およびタンパク質送達材料が挙げられる。適切なセルロースエーテルとしては、ヒドロキシアルキルセルロースおよびカルボキシアルキルセルロース、特に、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ＨＰＭＣ、およびカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が挙げられる。適切なアクリル酸樹脂としては、アクリル酸、メタクリル酸、メチルアクリレートおよびメチルメタクリレートのポリマーおよびコポリマーが挙げられる。適切なガムとしては、ヘテロポリサッカライドガムおよびホモポリサッカライドガム（例えば、キサンタンガム、トラガカントゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、アルギナート、寒天、ガーゴム、ヒドロキシプロピルガーゴム、カラゲーナン、およびローカストマメゴム（ｌｏｃｕｓｔ ｂｅａｎ ｇｕｍ））が挙げられる。
【００３０】
好ましくは、本発明の放出制御性錠剤は、以下の（Ｉ）〜（ＩＩＩ）から形成される：（Ｉ）親水性材料であって、（ａ）ヘテロポリサッカライド；または（ｂ）ヘテロポリサッカライドおよび上記ヘテロポリサッカライドを架橋し得る架橋剤；または（ｃ）（ａ）、（ｂ）およびポリサッカライドガムの混合物を含む、親水性材料；ならびに（ＩＩ）約８０重量％までの錠剤を含む不活性な薬学的フィラー；ならびに（ＩＩＩ）オキシモルホン。
【００３１】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロポリサッカライド」は、２種以上の糖単位を含む水溶性ポリサッカライドとして規定され、このヘテロポリサッカライドは、分枝構造または螺旋構造を有し、そして優れた水−ウィッキング特性および非常に大きな濃厚化特性を有する。
【００３２】
好ましいヘテロポリサッカライドは、高分子量（＞１０６）ヘテロポリサッカライドであるキサンタンガムである。他の好ましいヘテロポリサッカライドとしては、キサンタンガムの誘導体（例えば、脱アシル化キサンタンガム）、カルボキシメチルエーテル、およびプロピレングリコールエステルが挙げられる。
【００３３】
本発明の放出制御された実施形態において使用される、ヘテロポリサッカライドと架橋し得る架橋剤は、ホモポリサッカライドガム（例えば、ガラクトマンナン）、すなわち、単にマンノースとガラクトースから構成されるポリサッカライドを含む。非置換のマンノース領域のより高度な特性を有するガラクトマンナンは、ヘテロポリサッカライドとのより良好な相互作用を達成するために見出された。ローカストマメゴム（これは、より大きな比のマンノース：ガラクトースを有する）は、他のガラクトマンナン（例えば、ガーおよびヒドロキシプロピルガー）と比較して特に好ましい。
【００３４】
好ましくは、ヘテロポリサッカライドとホモポリサッカライドとの比は、約１：９〜約９：１、好ましくは、約１：３〜約３：１の範囲である。最も好ましくは、キサンタンゴム：ポリサッカライド材料（すなわち、ローカストマメゴムなど）の比は、好ましくは、約１：１である。
【００３５】
親水性物質に加えて、放出制御性送達システムはまた、単糖類、二糖類、多価アルコールおよびこれらの混合物のような不活性な薬学的希釈剤を含み得る。希釈剤：親水性マトリクス形成物質の比は、一般的に、約１：３〜約３：１の範囲である。
【００３６】
本発明の放出制御実施形態の放出制御性特性は、約２０〜８０重量％以上の不均質分散（ｈｅｔｒｏｄｉｓｐｅｒｓｅ）多糖類物質の量のヘテロ多糖類ガムが受容可能な徐放性生成物を提供するものの、ヘテロ多糖類ガム：ホモ多糖類物質の比が約１：１である場合、最適化され得る。水溶液に曝露した場合、相乗効果を生じることが公知の任意のホモ多糖類ガムの組合せが、本発明に従って使用され得る。本発明のガムの組合せに関して存在する相乗効果のタイプがまた、２つの同種のまたは２つの異種の多糖類で生じ得ることがまた可能である。本発明において使用され得る他の受容可能なゲル化剤としては、当該分野において周知のゲル化剤が挙げられる。例としては、植物性ガム、例えば、アルギネート、カララゲナン、ペクチン、グアールガム、キサンタンガム、改変デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ならびに他のセルロース性物質（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロース）が挙げられる。この列挙は、排他的であることを意味しない。
【００３７】
他のホモ多糖類ガムを伴うまたは伴わない、キサンタンガムとイナゴマメとの組合せは、特に好ましいゲル化剤である。本発明の賦形剤（例えば、キサンタンガム）を含む特定の成分の化学は、これらの賦形剤が、医薬の溶解性に対して実質的に非感受性であり、そして同様に、胃腸管の長さに沿ったｐＨ変化に対して非感受性である自己緩衝剤であるとみなされるようなものである。
【００３８】
徐放性賦形剤の不活性な充填剤としては、好ましくは、薬学的に受容可能な糖類（単糖類、二糖類、または多価アルコールを含む）、ならびに／あるいは上記の任意の混合物が挙げられる。適切な不活性な薬学的充填剤の例としては、スクロース、デキストロース、ラクトース、微結晶セルロース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、これらの混合物などが挙げられる。しかし、可溶性の薬学的充填剤（例えば、ラクトース、デキストロース、スクロースまたはこれらの混合物）が使用されることが好ましい。
【００３９】
本発明の放出制御性実施形態とともに必要に応じて使用されるカチオン性架橋剤は、一価または多価の金属カチオンであり得る。好ましい塩は、無機塩（種々のアルカリ金属、および／またはアルカリ土類金属のスルフェート、クロリド、ボレート、ブロミド、シトレート、アセテート、ラクテートなどを含む）である。適切なカチオン性架橋剤の具体的な例としては、硫酸カルシウム、塩化ナトリウム、硫酸カリウム、炭酸ナトリウム、塩化リチウム、リン酸三カリウム、ホウ酸ナトリウム、臭化カリウム、フッ化カリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸カルシウム、硫酸マグネシウム、およびフッ化ナトリウムが挙げられる。多価金属カチオンもまた利用され得る。しかし、好ましいカチオン性架橋剤は、二価である。特定の好ましい塩は、硫酸カルシウムおよび塩化ナトリウムである。本発明のカチオン性架橋剤は、ゲル化剤（例えば、ヘテロ多糖類およびホモ多糖類のガム）の架橋に起因して、所望の増加したゲル強度を得るのに有効な量で添加される。好ましい実施形態において、カチオン性架橋剤は、本発明の徐放性賦形剤中に、約１〜約２０重量％の徐放性賦形剤の量で、そして約０．５重量％〜約１６重量％の最終投薬形態で含まれる。
【００４０】
本発明の放出制御性実施形態において、徐放性賦形剤は、約１０〜約９９重量％のゲル化剤（ヘテロ多糖類ガムおよびホモ多糖類ガムを含む）、約１〜約２０重量％カチオン性架橋剤、ならびに約０〜約８９重量％の不活性な薬学的希釈剤を含む。他の実施形態において、徐放性賦形剤は、約１０〜約７５％のゲル化剤、約２〜約１５％のカチオン性架橋剤、および約３０〜約７５％の不活性な希釈剤を含む。なお他の実施形態において、徐放性賦形剤は、約３０〜約７５％のゲル化剤、約５〜約１０％のカチオン性架橋剤、および約１５〜約６５％の不活性希釈剤を含む。
【００４１】
本発明のこの実施形態において使用される徐放性賦形剤（任意のカチオン性架橋剤を伴うまたは伴わない）は、親水性マトリクスを破壊することなく、ガムの水和を遅らせる疎水性物質を組み込むことによって、さらに改変され得る。これは、医薬の組み込みの前に、疎水性物質の溶液または分散液を用いて、徐放性賦形剤を粉砕することによって、本発明の好ましい実施形態において達成される。疎水性ポリマーは、アルキル化セルロース（例えば、エチルセルロース）、他の疎水性セルロース物質、アクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステル由来のポリマーまたはコポリマー、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルコポリマー、ゼイン、ワックス、シェラック、硬化植物油、ならびに当業者に公知の任意の他の薬学的に受容可能疎水性物質から選択され得る。徐放性賦形剤に組み込まれる疎水性物質の量は、周囲の流体に曝露された際に形成される疎水性マトリクスを破壊することなく、ガムの水和を遅らせるのに有効な量である。本発明の特定の好ましい実施形態において、疎水性物質は、約１〜約２０重量％の量で、徐放性賦形剤に含まれる。疎水性物質に対する溶媒は、水性溶媒または有機溶媒、あるいはこれらの混合物であり得る。
【００４２】
市販のアルキルセルロースの例は、Ａｑｕａｃｏａｔコーティング（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡのＦＭＣから入手可能なエチルセルロースの水性分散液）およびＳｕｒｅｌｅａｓｅコーティング（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ ｏｆ Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ、ＰＡから入手可能なエチルセルロースの水性分散液）である。疎水性物質として使用に適切な市販のアクリルポリマーの例としては、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳおよびＲＬポリマー（Ｒｏｈｍ
Ａｍｅｒｉｃａ ｏｆ Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ、ＮＪから入手可能な、低含有量（例えば、１：２０または１：４０）の第四級アンモニウム化合物を有するアクリル酸エステルまたはメタクリル酸エステルのコポリマー）が挙げられる。
【００４３】
本発明における使用に有用な放出制御性マトリクスはまた、ゲル化剤を架橋しそしてゲル強度を増加するのに十分な量のカチオン性架橋剤（例えば、硫酸カルシウム）、および親水性物質を破壊することなく、親水性物質の水和を遅らせるのに十分な量の不活性な疎水性物質（例えば、エチルセルロース）を含み得る。好ましくは、放出制御性送達システムは、予め製造された顆粒として調製される。
【実施例】
【００４４】
（実施例１）
２つの放出制御性送達システムは、キサンタンガム、イナゴマメガム、硫酸カルシウム無水物、およびデキストロースを、高速混合／造粒機で三分間、乾燥混合することによって調製される。スラリーは、エチルセルロースをアルコールと混合することによって調製される。チョッパー／インペラーを作動させる間、スラリーを、乾燥混合された混合物に添加し、そしてさらに３分間粒状化する。次いで、約１０重量％未満のＬＯＤ（乾燥減少（ｌｏｓｓ ｏｎ ｄｒｙｉｎｇ））まで乾燥する。次いで、顆粒は、２０メッシュの篩を使用して粉砕される。成分の相対的な量は、以下の表に列挙される。
【００４５】
（表１−放出制御性送達系）
【００４６】
【表１】
異なる量の塩酸オキシホルモンを含有する一連の錠剤を、表１に示される放出制御性送達処方物１を使用して調製した。錠剤１個当たりの成分の量を、以下の表に列挙する。
（表２−異なる強度のサンプルの表）
【００４７】
【表２】
（実施例２および３）
２０ｍｇの錠剤の２つのバッチを、放出制御性送達系の処方物１を使用して、上記されるように調製した。１つのバッチを、比較的速い放出制御性を提供するために処方し、もう１つのバッチを、比較的遅い放出制御性を提供するために処方した。錠剤の組成を、以下の表に示す。
【００４８】
（表３−速い放出の阻止絵および遅い放出の組成）
【００４９】
【表３】
実施例２、３、および４の錠剤を、ＵＳＰ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｌｅａｓｅ ＵＳＰ ２３に従って、インビトロでの放出速度について試験した。放出速度は、患者におけるオキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルを制御するための試行において、重要な値である。結果を、以下の表４に示す。
【００５０】
（表４−遅い放出錠剤および速い放出錠剤の放出速度）
【００５１】
【表４】
（臨床的研究）
３つの臨床的研究を実施し、オキシモルホンのバイオアベイラビリティー（吸収の速度および程度）を評価した。研究１は、絶食患者における、（実施例２および３の）放出制御性（ＣＲ）オキシモルホン錠剤および経口オキシモルホン溶液の相対吸収速度を取り扱った。研究２は、摂食患者における、（実施例２および３の）ＣＲオキシモルホン錠剤および経口オキシモルホン溶液の相対吸収速度を取り扱った。研究３は、摂食患者および絶食患者における、（実施例４の）ＣＲオキシモルホン錠剤および経口オキシモルホン溶液の相対吸収速度を取り扱った。
【００５２】
本明細書中において示される血漿中レベルは、本発明の目的を達成するために適切な場合、平均血漿中レベルを意味する。例として、錠剤投与１２時間後の、患者におけるオキシモルホンの血漿レベルが、少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌであるといわれる場合、任意の特定の患者は、１２時間後より低い血漿中レベルを有し得る。しかし、平均最小濃度は、示された限界と一致するはずである。
【００５３】
平均パラメーターを決定するために、研究を、少なくとも８人の成人被験体で、米国食品医薬品局への薬物認可の申請が可能な様式で、実施するべきである。患者間で大きな変動が見出される場合、さらなる試験が、正確な平均値を決定するために必要であり得る。
【００５４】
全ての研究について、特定の研究について他に明記されない限り、以下の手順を手本とした。
【００５５】
被験体は、各研究の期間、研究薬物を受容する前の２４時間、アルコール含有食品または飲料、カフェイン含有食品または飲料、あるいはキサンチン含有食品または飲料をいずれも飲食しなかった。被験体は、研究に登録される前の少なくとも６ヶ月間、ニコチンおよびタバコを摂取しなかった。さらに、医師処方が不要の薬物を、投薬前７日間および本研究の間禁止した。処方薬物を、投薬前１４日間および研究の間、許可しなかった。
【００５６】
（薬物動態的方法および統計的方法）
以下の薬物動態的方法パラメーターを、血漿オキシモルホン濃度−時間データから計算した：
ＡＵＣ（０−ｔ） 時間０〜時間最後の定量可能な濃度（Ｃｔ）までの薬物濃度−時間曲線の下の面積。線形台形和を使用して計算される。
ＡＵＣ（０−ｉｎｆ） 時間０〜無限大までの薬物濃度−時間曲線の下の面積。ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）＝ＡＵＣ（０−ｔ）＋Ｃｔ／Ｋｅｌ、ここで、Ｋｅｌは終末排除速度定数である。
ＡＵＣ（０−２４） 時間０〜２４時間までの薬物濃度−時間曲線の下の部分面積。
Ｃｍａｘ 最大実測薬物濃度。
Ｔｍａｘ 最大薬物濃度が観測される時刻。
Ｋｅｌ ＬＮ（濃度）時間曲線の終末直線部分の直線回帰に基づく、排除速度定数。
【００５７】
続いて、３つの時点の最小の線形回帰を使用して、上記の計算において使用するための終末排除速度定数を、コンピューター計算した。この３つの時点のうちの少なくとも２つは、連続である。相関係数が０．８以下であるためのＫｅｌ値を、薬物動態パラメーター表に報告せず、統計学的分析にも含めなかった。従って、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）もまた、これらの場合には報告しなかった。
【００５８】
パラメーター的な（通常理論）一般化線形モデルを、上記のパラメーター（Ｔｍａｘを除く）、ＬＮ変換パラメーターＣｍａｘ、ＡＵＣ（０−２４）、ＡＵＣ（０−ｔ）、およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）の各々に適用した。最初に分散分析（ＡＮＯＶＡ）モデルは、以下の要素を含んだ：処置、順序、順序内の対象、期間、および持ち越し効果。持ち越し効果が有意でない場合、持ち越し効果をモデルから除いた。順序効果を、順序二乗平均内の対象を使用して試験し、全ての他の主効果を、有意の誤差（平均平方誤差）を使用して試験した。
【００５９】
血漿オキシモルホン濃度を、各収集時間で被験体毎に列挙し、記述統計学を使用してまとめた。薬物動態パラメーターもまた、被験体毎に列挙し、記述統計学を使用してまとめた。
【００６０】
（研究１−２種類の放出制御性処方物；絶食患者）
健常ボランティアに、１０時間の絶食後、２４０ｍｌの水と一緒に摂取させて２０ｍｇのＣＲオキシモルホンの単一経口用量を与えた。被験体に、実施例２の錠剤（処置１Ａ）または実施例３の錠剤（処置１Ｂ）を与えた。さらに、被験体に、１８０ｍｌのリンゴジュース中の単一経口用量の１０ｍｇ／１０ｍｌ オキシモルホン溶液を与え、続いて、６０ｍｌの水を与えた（処置１Ｃ）。経口投薬した溶液を使用して、即時放出(ＩＲ）用量を模倣した。
【００６１】
この研究は、１５名の被験体を用いて、１施設のオープンラベル無作為三元交差設計を行った。被験体を１０時間の一晩の絶食後に、絶食状態であった。３回の用量投与の間に１４日の洗い流し間隔を設けた。被験体を、各研究期間の間、診療所に拘束した。処置１Ｃを受けた被験体を、１８時間拘束し、処置１Ａまたは１Ｂを受けた被験体を、投薬後４８時間拘束した。１０ｍｌの血液サンプルを、各研究期間の間に、処置１Ａまたは処置１Ｂを受けた被験体について、０時間（投薬前）、投薬して０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、１８時間後、２０時間後、２４時間後、２８時間後、３２時間後、３６時間後、および４８時間後に回収し、投薬して０時間後、０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、１．２５時間後、１．５時間後、１．７５時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、および１８時間後に回収した。オキシモルホンの平均血漿濃度 対 全ての被験体にわたる各処置時間を、表５に示す。
【００６２】
【表５】
結果を、図５にグラフで示す。表５および図５の両方において、結果を、２０ｍｇ投薬量に正規化する。処置１Ｃの即時放出液体は、古典的な曲線を示し、血漿濃度において高くかつ比較的狭いピークを有し、続いて、指数的に低下する。しかし、放出制御性オキシモルホン錠剤は、血漿中濃度において３つのピークを示す。第１のピークは（平均して）約３時間で現れる。平均血漿中濃度の第２のピークは、第１のピークより高く、平均して約６〜７時間で現れる。
【００６３】
時折、ある個体においては、第１のピークは、第２のピークより高いが、概して、事実ではない。このことは、最大血漿中濃度（Ｔｍａｘ）までに時間を決定することを困難にする。なぜなら、第１のピークが第２のピークより高い場合、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）は、第２のピークが最高である通常の場合よりも、遙かにはやく（約３時間で）現れるからである。従って、別段特定されなければ、本発明者らがピーク血漿中濃度（Ｔｍａｘ）に対する時間を言及する場合、本発明者らは、第２のピークに対する時間を言及する。さらに、第２のピークが言及される場合、本発明者らは、血漿中濃度が第２の時間に低下し始める時点での時間または血漿中濃度を言及する。概して、第１のピークが第２のピークより高い場合、２つのピークにおける最大血漿中濃度の差異は、小さい。従って、この差異は（存在するのであれば）無視され、報告されたＣｍａｘが真の最大血漿中濃度であって、第２のピークにおける濃度ではなかった。
【００６４】
【表６】
相対バイオアベイラビリティーの決定を、表７および８に示す。これらの計算については、ＡＵＣを、２０ｍｇ用量に対して全ての処置について正規化した。
【００６５】
【表７】
【００６６】
【表８】
（研究２−２種類のＣＲ処方物；摂食患者）
健常なボランティアに、摂食状態で、２４０ｍｌの水と一緒に摂取させて２０ｍｇのＣＲオキシモルホンの単一経口用量を与えた。被験体に、実施例２の錠剤（処置２Ａ）または実施例３の錠剤（処置２Ｂ）を与えた。さらに、被験体に、１８０ｍｌのリンゴジュース中の単一経口用量の１０ｍｇ／１０ｍｌ オキシモルホン溶液を与え、続いて、６０ｍｌの水を与えた（処置２Ｃ）。経口投薬した溶液を使用して、即時放出(ＩＲ）用量を模
倣した。
【００６７】
本研究は、１５人の被験体を使用する、単一機関の、オープンラベル（ｏｐｅｎ−ｌａｂｅｌ）の、ランダム化した、スリーウェイクロスオーバーの設計を有した。被験体は、満腹の状態であり、一晩の１０時間の断食の後、引き続き、標準化されたＦＤＡ高脂質の朝食が与えられた。３回の用量の投与の間に１４日間の洗い流しの間隔を設けた。各々の研究期間の間、被験体を、診療所に拘束した。処置２Ｃを受けた被験体を、１８時間拘束し、そして処置２Ａまたは処置２Ｂを受けた患者を、投与後４８時間拘束した。１０ｍの血液サンプルを、各々の研究期間の間、処置２Ａまたは処置２Ｂを受けた患者については０時間（投与前）、ならびに投与の０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、１８時間後、２０時間後、２４時間後、２８時間後、３２時間後、３６時間後、および４８時間後に収集し、そして投与の０時間後、０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、１．２５時間後、１．５時間後、１．７５時間後、２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、７時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、および１８時間後に収集した。全ての被験体にわたる各々の処置についてのオキシモルホンの平均血漿中濃度 対 時間を表９に示す。
【００６８】
（表９−平均血漿中濃度 対 時間（ｎｇ／ｍｌ）
【００６９】
【表９】
これらの結果を、図６にグラフで示す。さらに、これらの結果は、２０ｍｇ投与量に対して基準化している。研究１のように、処置２Ｃの即時放出性液体は、高くて、比較的狭いピーク、および引き続く指数関数的な減少を有する、血漿中濃度の従来の曲線を示すが、一方で、放出制御性オキシモルホン錠剤は、血漿中濃度の三重のピークを示す。従って、さらに、他に特定されない限り、本発明者らが、ピーク血漿中濃度に対する時間（Ｔｍａｘ）をいう場合、本発明者らは、第２のピークに対する時間をいう。
【００７０】
（表１０−研究２についての血漿中オキシモルホンの薬物速度論的パラメーター）
【００７１】
【表１０】
単位：Ｃｍａｘ ｎｇ／ｍｌ、Ｔｍａｘ 時間、ＡＵＣ ｎｇ・時間／ｍｌ、Ｔ１／２ｅｌ 時間。
【００７２】
表１０において、Ｔｍａｘは、２つの同等の血漿中濃度のピークに起因して、大きい標準偏差を有する。相対バイオアベイラビリティーの決定を、表１１および表１２に示す。
【００７３】
（表１１−ＡＵＣ（０〜ｉｎｆ）に基づく相対バイオアベイラビリティーの決定）
【００７４】
【表１１】
（表１２−ＡＵＣ（０〜１８）に基づく相対バイオアベイラビリティーの決定）
【００７５】
【表１２】
表５および表１０ならびに図１および図２に示され得るように、ＣＲ錠剤（処置１Ａ、処置１Ｂ、処置２Ａ、および処置２Ｂ）についてのＣｍａｘは非常に低く、そしてＴｍａｘは即時放出性オキシモルホンよりも大きかった。オキシモルホンの血漿中レベルは、有効な放出制御性錠剤について所望される８時間の（または１２時間でさえも）投与間隔後でも、高いままである。
【００７６】
（研究３−１つの放出制御性処方物；満腹の患者および断食した患者）
本研究は、単一機関の、オープンラベルの、分析的に盲目的な、ランダム化した、フォーウェイクロスオーバーの設計を有した。以下に記載されるように、処置３Ａおよび処置３Ｃに対してランダム化した被験体は、一晩の１０時間の断食の後の、飢餓状態であった。以下に記載されるように、処置３Ｂおよび処置３Ｄに対してランダム化した被験体は、高脂質の朝食を摂っており（投与の１０分前に完了していた）、満腹の状態であった。４回の用量の投与の間に１４日間の洗い流しの間隔を設けた。被験体を、各々の研究期間の間、診療所に拘束した。処置３Ａおよび処置３Ｂを受けるように割り当てられた被験体を、４８時間の手順の後の３日目に、診療所から開放し、そして処置３Ｃおよび処置３Ｄを受けるように割り当てられた被験体を、３６時間の手順の後の２日目に、診療所から開放した。各々の研究期間の１日目に、これらの被験体は、４つの処置のうちの１つを与えた：
（処置３Ａおよび処置３Ｂ）
実施例３からのオキシモルホンの放出制御性の２０ｍｇ錠剤。処置３Ａに対するランダム化された被験体に、１０時間の断食期間の後に、２４０ｍｌの水と組み合わせた、単回の経口用量の２０ｍｇオキシモルホンの放出制御性錠剤を与えた。処置３Ｂに対するランダム化した被験体に、標準化された高脂質の食料を摂った１０分後に、２４０ｍｌの水と組み合わせた、単回の経口用量の２０ｍｇオキシモルホンの放出制御性錠剤を与えた。
【００７７】
（処置３Ｃおよび処置３Ｄ）
オキシモルホンＨＣｌ溶液、ＵＳＰ、１．５ｍｇ／ｍｌ １０ｍｌバイアル。処置３Ｃに対するランダム化された被験体に、１０時間の断食期間の後に、２４０ｍｌの水と組み合わせた、単回の経口用量の１０ｍｇ（６．７ｍｌ）オキシモルホン溶液を与えた。処置３Ｄに対するランダム化した被験体に、標準化された高脂質の食料を摂った１０分後に、２４０ｍｌの水と組み合わせた、単回の経口用量の１０ｍｇ（６．７ｍｌ）オキシモルホン溶液を与えた。
【００７８】
合計２８人の男性の被験体を、本研究に登録し、そして２４人の被験体は、本研究を完了した。被験体の平均年齢は、２７歳（１９歳〜３８歳の範囲）であり、被験体の平均身長は、６９．９インチ（６４．０インチ〜７５．０インチの範囲）であり、そして被験体の平均体重は、１６９．０ポンド（１１７．０ポンド〜２０２．０ポンドの範囲）であった。
【００７９】
合計２８人の被験体に少なくとも１つの処置を与えた。４種類全ての処置を完了した被験体のみを、要約統計および統計的分析に関与させた。
【００８０】
血液サンプル（７ｍｌ）を、各々の研究期間の間、処置３Ａおよび処置３Ｂに対するランダム化された被験体については０時間（投与前）、ならびに投与の０．５時間後、１時間後、１．５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、２０時間後、２４時間後、３０時間後、３６時間後、および４８時間後に収集した（１９サンプル）。血液サンプル（７ｍｌ）を、各々の研究期間の間、処置３Ｃおよび処置３Ｄに対するランダム化された被験体については投与の０時間（投与前）、ならびに投与の０．２５時間後、０．５時間後、０．７５時間後、１時間後、１．２５時間後、１．５時間後、１．７５時間後、２時間後、３時間後、４時間後、５時間後、６時間後、８時間後、１０時間後、１２時間後、１４時間後、１６時間後、２０時間後、および３６時間後に収集した（２１サンプル）。
【００８１】
処置３Ａ、３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄに対する時間曲線に対するオキシモルホン血漿中濃度の平均を、図７に示す。この結果は、２０ｍｇ投薬量に対して正規化した。このデータを表１３に含める。血漿オキシモルホン薬物動態パラメーターの相加平均および全ての処置に対する統計を、表１にまとめる。
【００８２】
（表１３−平均血漿中濃度 対 時間（ｎｇ／ｍｌ）
【００８３】
【表１３】
（表１４−研究３についての血漿オキシモルホンの薬物動態パラメーター）
【００８４】
【表１４】
相対バイオアベイラビリティーの計算結果を、表１５および１６にまとめる。
【００８５】
（表１５−ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に基づく相対バイオアベイラビリティーの決定）
【００８６】
【表１５】
（表１６−ＡＵＣ（０−２４）に基づく相対バイオアベイラビリティーの決定）
【００８７】
【表１６】
この研究の目的は、絶食および摂食させた条件下で、オキシモルホン経口溶液（１０ｍｇ）と比較して放出制御性オキシモルホン（２０ｍｇ）からのオキシモルホンの相対バイオアベイラビリティーを評価すること、ならびに放出制御性処方物、オキシモルホンＣＲ、および経口溶液からのオキシモルホンのバイオアベイラビリティーに関して、摂食の効果を決定することである。
【００８８】
高脂肪の餌の存在は、オキシモルホンＣｍａｘに対して実質的効果を有するが、放出制御性オキシモルホン錠剤からのオキシモルホンＡＵＣの効果はそれほどではない。ＬＮで形質転換したデータに基づいて、絶食条件下（処置Ａ）と比較して摂食条件下（処置Ｂ）について、最小二乗（ＬＳ）平均Ｃｍａｘは５８％より高く、そしてＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は１８％より高かった。このことは、平均Ｆｒｅｌが１．１７であったので、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）からの相対バイオアベイラビリティーの決定と一致した。平均Ｔｍａｘ値は類似し（約５．６時間）、そしてＴｍａｘにおける有意な差は、ノンパラメトリック分析を用いて示されなかった。持続時間の半値は、２つの処置の間で有意な差があった。
【００８９】
経口溶液からのオキシモルホンのバイオアベイラビリティーに対する餌の影響は、特に、ＡＵＣに関してより顕著であった。ＬＮで形質転換したデータに基づいて、絶食条件下（処置Ｃ）と比較して摂食条件下（処置Ｄ）について、ＬＳ平均Ｃｍａｘは５０％より高く、そしてＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｔ）およびＡＵＣ（０−ｉｎｆ）は３２〜３４％より高かった。このことは、平均Ｆｒｅｌが１．３７であったので、ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）からの相対バイオアベイラビリティーの決定と一致した。平均Ｔｍａｘ値は、２つの処方について類似し（約１時間）、そしてＴｍａｘにおける有意な差が、示された。
【００９０】
絶食条件下において、放出制御性オキシモルホン錠剤（２０ｍｇ）は、２０ｍｇ用量に正規化したオキシモルホン経口溶液（１０ｍｇ）と比較して、同程度のオキシモルホンのアベイラビリティーを示した（処置Ａ 対 処置Ｃ）。ＬＮで形質転換したデータによると、ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｔ）はオキシモルホンＣＲに対して１７％より高いが、ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値はほぼ等しかった（平均比は９９％である）。ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）およびＡＵＣ（０−２４）から計算した平均Ｆｒｅｌ値（それぞれ、１．０および０．９６）はまた、２つの処置の間に、同程度のオキシモルホンのアベイラビリティーを示した。
【００９１】
予想通り、吸収速度を反映するパラメーターに差異が存在した。ＬＳ平均Ｃｍａｘは、ＬＮで形質転換したデータに基づいて、用量で正規化した経口溶液と比較して、オキシモルホン放出制御性錠剤に対して４９％より低かった。持続時間の半値は、放出制御性処方物に対して有意に長かった（平均、１２時間 対 ２．５時間）。
【００９２】
摂食条件下において、放出制御性オキシモルホン（２０ｍｇ）からのオキシモルホンのバイオアベイラビリティーは、２０ｍｇ用量に正規化したオキシモルホン経口溶液（１０ｍｇ）と比較して類似した（処置Ｂ 対 処置Ｄ）。ＬＮで形質転換したデータによると、ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）はオキシモルホンＣＲに対して１２％より低かった。ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）およびＡＵＣ（０−２４）から計算した平均Ｆｒｅｌ値（それぞれ、０．８９および０．８３）はまた、錠剤からのオキシモルホンのアベイラビリティーと同じ程度を示した。予想通り、吸収速度を反映するパラメーターに差異が存在した。ＬＳ平
均Ｃｍａｘは、ＬＮで形質転換したデータに基づいて、用量で正規化した経口溶液と比較して、オキシモルホン放出制御性錠剤に対して４６％より低かった。平均Ｔｍａｘは、経口溶液について１．１時間と比較して、錠剤については５．７時間であった。持続時間の半値は、放出制御性処方物に対して有意に長かった（平均、７．８時間 対 ３．１時間）。
【００９３】
高脂肪の餌の存在は、放出制御性オキシモルホン錠剤の投与後のアベイラビリティーに実質的に影響することは明らかではなかった。ＬＮで形質転換したデータに基づいて、ＬＳ平均速度は、ＡＵＣ（０−ｔ）に対して９７％であり、そして平均Ｃｍａｘについて９１％であった（処置Ｂ 対 処置Ａ）。このことは、Ｆｒｅｌが０．９７であったので、ＡＵＣ（０−２４）からの相対バイオアベイラビリティーの決定と一致した。平均Ｔｍａｘ値は、絶食処置と比較して摂食処置がより遅く（それぞれ、５．２時間および３．６時間）、そして差異は有意であった。
【００９４】
絶食条件下において、放出制御性オキシモルホン錠剤（２０ｍｇ）は、２０ｍｇ用量に正規化したオキシモルホン経口溶液（１０ｍｇ）と比較して、同程度のアベイラビリティーを示した（処置Ａ 対 処置Ｃ）。ＬＮで形質転換したデータによると、ＡＵＣ（０−ｔ）に対するＬＳ平均速度は１０４．５％であった。ＡＵＣ（０−２４）から計算した平均Ｆｒｅｌ値（０．８３）はまた、２つの処置の間で、同程度のオキシモルホンのアベイラビリティーを示した。平均Ｔｍａｘは、経口溶液についての０．８８と比較して、錠剤については３．６時間であった。持続時間の半値は、放出制御性処方物に対して有意に長かった（平均、１１時間 対 ２．２時間）。
【００９５】
摂食条件下において、放出制御性オキシモルホン（２０ｍｇ）からのバイオアベイラビリティーは、２０ｍｇ用量に正規化したオキシモルホン経口溶液（１０ｍｇ）と比較して類似した（処置Ｂ 対 処置Ｄ）。ＬＮで形質転換したデータによると、ＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｔ）はオキシモルホンＣＲに対して１４％より高かった。ＡＵＣ（０−２４）から計算した平均Ｆｒｅｌ値（０．８７）はまた、２つの処置の間で、同程度のオキシモルホンのアベイラビリティーを示した。平均Ｔｍａｘは、経口溶液についての１．３時間と比較して、錠剤については５．２時間であった。持続時間の半値は、放出制御性処方物に対して有意に長かった（平均、１４時間 対 ３．９時間）。
【００９６】
オキシモルホン放出制御性２０ｍｇ錠剤からのオキシモルホンのアベイラビリティーの程度は、食餌状態および飢餓状態の下で同様であった。なぜなら、ＬＮ−変換したデータを基に、各々の処置についてのＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｔ）値およびＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値において、２０％未満の差異が存在したからである。Ｔｍａｘは食餌によっては影響されなかった；しかし、ＬＳ平均Ｃｍａｘは、高脂肪食の存在下で５８％増加した。オキシモルホン経口用溶液からのオキシモルホンの吸収の速度および程度の両方は、食餌によって影響された。なぜなら、ＬＳ平均Ｃｍａｘ値およびＬＳ平均ＡＵＣ値は、それぞれ、約５０％および約３０％増加したからである。Ｔｍａｘは食餌によっては影響されなかった。食餌条件下および飢餓条件下の両方で、オキシモルホン放出制御性錠剤は、オキシモルホン経口用溶液と比較して、同程度のオキシモルホンのアベイラビリティーを示した。なぜなら、各々の処置についてのＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｔ）値およびＬＳ平均ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）値において、２０％未満の差異が存在したからである。
【００９７】
オキシモルホン放出制御性２０ｍｇ錠剤に伴うバイオアベイラビリティーはまた、食餌状態および飢餓状態の下で同様であった。なぜなら、各々の処置についてのＬＳ平均Ｃｍａｘ値およびＬＳ平均ＡＵＣ値において、２０％未満の差異が存在したからである。Ｔｍａｘは食餌条件下の後であった。食餌の存在はオキシモルホン経口用溶液からのアベイラビリティーの程度に影響しなかった。なぜなら、ＬＳ平均ＡＵＣ値は２０％未満で異なったからである。しかし、Ｃｍａｘは食餌の存在下で３５％低下した。Ｔｍａｘは食餌によっては影響されなかった。食餌条件下および飢餓条件下の両方で、オキシモルホン放出制御性錠剤は、オキシモルホン経口用溶液と比較して、同程度のオキシモルホンのアベイラビリティーを示した。なぜなら、各々の処置についてのＬＳ平均ＡＵＣ値において、２０％未満の差異が存在したからである。
【００９８】
処置３Ａ、３Ｂ、３Ｃおよび３Ｄについての平均の６−ＯＨオキシモルホン血漿濃度 対 時間曲線を、図８に提示する。このデータは、表１７に含まれる。
【００９９】
【表１７】
【０１００】
【表１８】
（研究４−放出制御性の２０ｍｇ 対 即時放出性の１０ｍｇ）
単回用量条件下および複数回用量（一定状態）条件下での放出制御性オキシモルホン錠
剤および即時放出性オキシモルホン錠剤の、バイオアベイラビリティーおよび薬理動態を比較するための研究を行った。放出制御性の研究のために、健常なボランティアに、１日目の朝に単回用量の２０ｍｇ放出制御性オシキモルホン錠剤を投与した。３日目の朝に開始して、９日目の朝の投薬まで、ボランティアに２０ｍｇ放出制御性オキシモルホン錠剤を１２時間毎に投与した。即時放出性研究のために、健常なボランティアに、単回の１０ｍｇ用量の即時放出性オキシモルホン錠剤を１日目の朝に投与した。３日目の朝に、さらに１０ｍｇの即時放出性錠剤を、９日目の最初の２用量まで６時間毎に投与した。
【０１０１】
図９は、放出制御性（ＣＲ）２０ｍｇオキシモルホンまたは即時放出性（ＩＲ）１０ｍｇオキシモルホンのいずれかの単回用量の後の、全ての被験体についてのオキシモルホンおよび６−６−ヒドロキシオキシモルホンの平均の血漿濃度を示す。図のデータは（本明細書中の他の関連実験データも同様に）、２０ｍｇ用量に規格化されている。即時放出性錠剤は、血漿濃度において、古典的な曲線を示し、高濃度では、相対的に鋭いピーク、その後、急激な落ち込みを示す。放出制御性オキシモルホン錠剤は、オキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの幅広の中程度のレベルを有する、より低いピークを示す。表１９は、図９からのオキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンのレベルを（表形式で）示す。
【０１０２】
【表１９】
図１０は、オキシモルホンの放出制御性である２０ｍｇの錠剤および即時放出性である１０ｍｇの錠剤の投薬について、定常状態試験における全ての被験体についてのオキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンの平均血漿濃度を示す。この図は、最後の放出制御性錠剤が９日目に与えられ、それから１２時間に最後の即時放出性錠剤が与えられた後の血漿濃度を示す。この放出制御性錠剤の定常状態投与は、１２時間のコースにわたってちょうど１ｎｇ／ｍｌ〜約１．７５ｎｇ／ｍｌの範囲のオキシモルホンの定常緩和レベルを明確に示し、ここで、この即時放出性錠剤は、血漿中濃度に広範な変化を示す。表２０は、表形式で図１０からのオキシモルホンおよび６−ヒドロキシオキシモルホンのレベルを示す。
【０１０３】
【表２０】
【０１０４】
【表２１】
親６−ＯＨオキシモルホンＡＵＣ（０−ｔ）値は、いずれかの投薬形態の投与後の親化合物よりも低かったが、ＡＵＣ（０−ｉｎｔ）値は、この代謝産物のより長い半減期に起因して、わずかに高かった。この関係は、即時放出性（ＩＲ）投薬形態および放出制御性（ＣＲ）投薬形態の両方について類似であった。平均血漿濃度グラフに示されるように、このＣＲ投薬形態は、ピークオキシモルホン濃度およびより低いピークオキシモルホン濃度に対して明らかに長い時間を有する。この６−ＯＨオキシモルホンピークは、ＣＲ投薬形態後の親ピークよりも早く生じ、そしてＩＲ投薬形態後の親ピークと同時に生じた。
【０１０５】
本発明は、２０ｍｇ錠剤を使用して記載され例示されるが、本発明はまた、他の錠剤強度（ｓｔｒｅｎｇｔｈ）と共に使用され得ることを注記することが重要である。各強度において、同じ組成（強度の変化を除く）の２０ｍｇ錠剤がどのように作用するかを注記することが重要である。この血漿中レベルおよび疼痛強度情報が、２０ｍｇ錠剤について提供されるが、本発明はまた、５〜８０ｍｇの放出制御性錠剤も包含することが意図される。この理由のために、血液１ｍｌあたり、投与されるオキシモルホン１ｍｇあたりのｎｇ（ｎｇ／ｍｇ・ｍｌ）で、オキシモルホンまたは６−ヒドロキシオキシモルホンの血漿中レベルが測定される。従って、０．０２ｎｇ／ｍｇ・ｍｌでは、５ｍｇ錠剤は、０．１ｎｇ／ｍｌの最小血漿中濃度を生じるはずである。より強い錠剤は、（一般的には比例的に）活性分子のより高い血漿中濃度を生じる。より高い用量錠剤（例えば、８０ｍｇ）の投与の際に、オキシモルホンおよび６−ＯＨオキシオキシモルホンの血漿中レベルは、２０ｍｇ用量と比較して４倍より大きくあり得るが、低いバイオアベイラビリティー物質の従来の処置は、この結果から打ち出される。この場合、身体は、制限された量のオキシモルホンを１度に処理し得るのみであるからであり得る。一旦このボーラスが処理されると、オキシモルホンの血中レベルは、比例レベル（ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ ｌｅｖｅｌ）へと戻る。
【０１０６】
放出制御性オキシモルホン錠剤は、製造可能であり、使用に有効であることが知られており、放出制御性錠剤中に高バイオアベイラビリティーのオキシモルホンを含むことを可能にする（これは最も重要なことである）。この知識はまた、放出制御性処方物の連続的な定期的投与を正確に保つ。放出制御性オピオイド処方物の目的は、疼痛の長期間にわたる管理である。従って、数日間に渡って定期的に（１日に１〜３回）投与される場合の処方物の性能が重要である。このようなレジメンにおいて、患者は、疼痛軽減の持続時間および薬剤の血漿中レベルによって測定される場合、連続した投与が同じ結果を生じる、「定常状態」に到達する。このような試験は、「定常状態」試験と呼ばれ、数日から数週間またはそれ以上の範囲の延長期間にわたる周期的な投与を必要とし得る。もちろん、患者はこのような試験において定常状態に到達するので、より長い時間試験を続けることは、結果に影響を及ぼすはずはない。さらに、このような試験における血漿中レベルを試験する場合、試験期間が投与間隔を超えるときは、試験後に止められたレジメンを始めることが重要であり、その結果、血中レベルにおける変化の観察および疼痛の軽減が、これらのパラメーターに影響を与えるさらなる投薬なしになされ得る。
【０１０７】
（研究５−餌を与える条件および絶食条件下での放出制御性４０ｍｇ 対 即時放出性４×１０ｍｇ）
本研究の目的は、絶食条件および餌を与える条件の両方において、オキシモルホン即時放出（４×１０ｍｇ）と比較したオキシモルホン放出制御（４０ｍｇ）由来のオキシモルホンの相対バイオアベイラビリティーを評価し、放出制御性処方物由来のオキシモルホンであるオキシモルホンＣＲ、および即時放出性処方物由来のオキシモルホンであるオキシモルホンＩＲのバイオアベイラビリティーに対する物の影響を決定することである。
【０１０８】
この研究は、シングルセンターの、オープンラベルの、分析学的に盲目的な、無作為化された４つの方法の交叉設計を有する。以下に記載されるように処置５Ａおよび処置５Ｃに無作為化された被験体は、１０時間の一晩の絶食後の、絶食状態であった。以下に記載されるように処置５Ｂおよび処置５Ｄに無作為化された被験体は、供給される状態であり、高脂肪食を摂り、投薬の１０分前に完了した。４用量の投薬の間、１４日間の洗い流し休止期間がある。被験体を、各研究の期間、診療室に拘束した。処置５Ａおよび処置５Ｂを受けるように割当てられた被験体を、４８時間の手順の後、３日で診療所から開放し、そして処置５Ｃおよび処置５Ｄを受けるように割当てられた被験体を、３６時間の手順の後、２日で診療所から開放した。各研究の期間の１日で、被験体は、４つの処置のうちの１つを受けた。
【０１０９】
処置５Ａおよび５Ｂ：表２からオキシモルホン制御性放出の４０ｍｇの錠剤。処置５Ａに無作為化された被験体は、１０時間の絶食期間の後に、２４０ｍｌの水と一緒に服用される単回経口用量の１錠の４０ｍｇのオキシモルホン制御性放出錠剤を受けた。処置５Ｂに無作為化された被験体は、標準化された高脂肪食の１０分後に、２４０ｍｌの水と一緒に服用される単回経口用量の１錠の４０ｍｇオキシモルホン制御性放出錠剤を受けた。
【０１１０】
処置５Ｃおよび５Ｄ：４×１０ｍｇオキシモルホンの即時放出性錠剤（ＩＲ）。処置５Ｃに無作為化された被験体は、１０時間の絶食期間の後に、２４０ｍｌの水と一緒に服用される単回経口用量の１錠の４×１０ｍｇのオキシモルホンＩＲ錠剤を受けた。処置５Ｄに無作為化された被験体は、標準化された高脂肪食の後に、２４０ｍｌの水と一緒に服用される単回経口用量の１錠の４×１０ｍｇのオキシモルホンＩＲ錠剤を受けた。
【０１１１】
２８人の男性の被験体全員を、研究に登録し、そして２５人の被験体は、研究を完了した。２８人の被験体全員は、少なくとも１回の処置を受けた。全部で４つの処置を完了した被験体のみを、略式の統計および統計分析に盛り込んだ。
【０１１２】
血液サンプル（７ｍｌ）を、全ての処置に無作為化された被験体について、各研究の期間の間に、０時間（投薬前）、および投薬の後の０．２５時間、０．５時間、０．７５時間、１．０時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１０時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、６０時間および７２時間（１９サンプル）で回収した。
【０１１３】
処置５Ａ、５Ｂ、５Ｃおよび５Ｄに対する、平均のオキシモルホン血漿濃度対時間曲線を、図１１に示す。このデータは、表２２に含まれる。全ての処置に対する血漿オキシモルホンの薬物動態学的パラメーターおよび統計の算術的平均は、表２３に要約される。
【０１１４】
（表２２−平均血漿濃度対時間（ｎｇ／ｍｌ）
【０１１５】
【表２２】
（表２３−研究５における血漿オキシモルホンの薬物動態学的パラメーター）
【０１１６】
【表２３】
相対バイオアベイラビリティーの見積りは、表２４および２５に要約される。
【０１１７】
（表２４−ＡＵＣ（０−ｉｎｆ）に基づく相対バイオアベイラビリティーの決定）
【０１１８】
【表２４】
（表２５−ＡＵＣ（０−２４）に基づく相対バイオアベイラビリティーの決定）
【０１１９】
【表２５】
５Ａ、５Ｂ、５Ｃおよび５Ｄに対する、平均の６−ＯＨオキシモルホン血漿濃度対処置時間曲線は、図１２に示される。このデータは、表２６に含まれる。
【０１２０】
（表２６−平均血漿濃度対時間（ｎｇ／ｍｌ）
【０１２１】
【表２６】
（表２７−研究５に対する血漿６−ヒドロキシオキシモルホンの薬物動態学的パラメーター）
【０１２２】
【表２７】
上記の説明は、当業者によって実行されるべき本発明を記載しそして可能にする手段として好ましい実施形態および実施例を含む。変化は、本明細書中に記載された本発明および添付された特許請求の範囲に定義された、精神および範囲から逸脱することなくなされ得ることが推測される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公開番号】特開２００９−１１４２０９（Ｐ２００９−１１４２０９Ａ）
【公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−４４９２０（Ｐ２００９−４４９２０）
【出願日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【分割の表示】特願２００３−５１００４１（Ｐ２００３−５１００４１）の分割
【原出願日】平成１４年７月３日（２００２．７．３）
【出願人】（５０３４０７４４３）エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド (9)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年２月２６日（２００９．２．２６）
【分割の表示】特願２００３−５１００４１（Ｐ２００３−５１００４１）の分割
【原出願日】平成１４年７月３日（２００２．７．３）
【出願人】（５０３４０７４４３）エンドー ファーマシューティカルズ， インコーポレイティド (9)
【Ｆターム（参考）】
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