カルニチンフマル酸塩及びその製造方法
【課題】
操作性に優れた物性を有するカルニチンフマル酸塩を簡便な操作により製造する方法を提供すること。
【解決手段】
固体状のカルニチンフマル酸塩が、溶媒に対して０．１５〜８質量％存在する溶液に、フマル酸及びカルニチンを添加する工程を含む、カルニチンフマル酸塩の製造方法。
操作性に優れた物性を有するカルニチンフマル酸塩を簡便な操作により製造する方法を提供すること。
【解決手段】
固体状のカルニチンフマル酸塩が、溶媒に対して０．１５〜８質量％存在する溶液に、フマル酸及びカルニチンを添加する工程を含む、カルニチンフマル酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルニチンフマル酸塩及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルニチンは脂肪燃焼に必須の成分の一つであり、脂肪代謝促進食品を中心に現在様々な食品に添加されている。しかしながら、その高い吸湿性のため、変性を受けたり、膨潤したり、ペースト状かつ粘着質となったりし易い。また、安定性が不十分なために、極微量のトリメチルアミンが放出され、不快な魚臭を与えることがある。
【０００３】
このように、カルニチンは貯蔵及び加工処理において多くの問題を含んでいる。そこで、このような問題を解決するために安定性の高い非吸湿性の塩としてカルニチンフマル酸塩が開発された。カルニチンフマル酸塩の製造方法としては、例えば、特許文献１〜４に記載されている方法が知られている。
【０００４】
特許文献１及び４は、カルニチン及びフマル酸の両者を水又はエタノールに溶解させ、溶剤を留去させ、乾固物を取得後、エタノール又はイソプロパノールを用いて再結晶してカルニチンフマル酸塩を取得する方法を開示している。一方、特許文献２及び３には、生産効率を向上すべく、少量の水にカルニチン及びフマル酸を混合し、高温で処理し、冷却後又は乾燥後に粉砕して、カルニチンフマル酸塩を取得する方法が提案されている。
しかしながら、特許文献１及び４に記載された方法では、得られた乾固物をアルコールにて再結晶してカルニチンフマル酸塩を取得しているが、操作が煩雑になる上に、本操作により一部の不純物が増大することが判明した。また、特許文献２及び３に記載された方法で得られたカルニチンフマル酸は、吸湿性が十分に抑えられておらず、吸湿に起因すると考えられる固化あるいは着色が認められることが判明した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭６０−１５８１５２号公報
【特許文献２】特表２００２−５４００９４号公報
【特許文献３】特表２００１−５１３０９６号公報
【特許文献４】特公昭３８−１９９９５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本出願人は、これらの欠点を改善したすべくカルニチンフマル酸塩を開発したが、得られたカルニチンフマル酸塩はタップ密度が小さく（特願２００９−２０７７７１）、また、含液率も高かった。従って、より大きなタップ密度を有する等、操作性に優れた物性を有するカルニチンの有機酸塩が求められていた。
そこで、本発明の目的は、操作性に優れた物性を有するカルニチンフマル酸塩を簡便な操作により製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、カルニチンフマル酸塩の結晶を製造する際に、固体状のカルニチンフマル酸塩が存在する溶液に、フマル酸及びカルニチンを添加することにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、固体状のカルニチンフマル酸塩が、溶媒に対して０．１５〜８質量％存在する溶液に、フマル酸及びカルニチンを添加する工程を含む、カルニチンフマル酸塩の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、簡便な操作により、大きなタップ密度及び／又は低い含液率のカルニチンフマル酸塩を得ることができる。当該カルニチンフマル酸塩は、その物性により非常に操作性に優れる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（１）カルニチン
本発明において使用するカルニチンは、市販されているものを使用することもできるし、公知又は新規な方法で製造したカルニチンを使用することもできる。公知の方法としては、例えば、以下の製造方法が知られている。（イ）ジクロロプロパノールを酵素反応（ハロヒドリンエポキシダーゼ及びニトリルヒドラターゼ）によりシアノ化及びアミド化した後、４級アミノ化し、加水分解等を行うことにより得られるＬ−カルニチン；（ロ）エピクロロヒドリンを順次、４級アミノ化、シアノ化、アミド化、光学分割等に供して得られるＬ−カルニチン；（ハ）ブチロラクトンを開環、４級アミノ化、微生物による反応等に供して得られるＬ−カルニチン；（ニ）クロロアセト酢酸エチルを不斉還元、４級アミノ化、加水分解等に供して得られるＬ−カルニチン。
これらの中でも、（イ）で得られるカルニチンを好適に使用することができる（ＷＯ２００８／０５６８２７号パンフレット参照）。当該方法によれば、収率が高く、また、不純物も抑制されたカルニチンを使用することができるからである。
【００１１】
上記カルニチンの光学活性の種類は限定されない。例えば、光学的に純粋なＬ体又はＲ体のカルニチン、ラセミ体のカルニチン、光学活性に偏りがある（Ｌ体又はＲ体のどちらかがもう一方よりも多く含まれる）カルニチンを使用することができる。好ましくは、Ｌ−カルニチンである。
【００１２】
また、上記カルニチンは、電気的に中性であっても、正電荷を帯びていても、負電荷を帯びていてもいずれでもよい。これらの中でも、４級アミノ基の正電荷とカルボキシル基の負電荷により分子内で電気的に中性となっているもの（以下、「カルニチン分子内塩」ということがある。）が好ましい。フマル酸と塩を形成しやすいからである。
更に、本発明においては、上記カルニチンだけでなく、カルニチンの誘導体も使用することができる。当該誘導体の種類は限定されず、例えば、カルボキシル基がエステルを形成したもの、水酸基がエステルを形成したものを挙げることができ、これらの中でも、アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチン等が好ましい。
（２）フマル酸
本発明において使用するフマル酸は、一般に市販されているものを使用することもできるし、公知の方法で製造することもできる。
（３）溶媒
本発明では、カルニチンフマル酸塩を製造する際に、溶媒として低級アルキルアルコールを使用する。低級アルキルアルコールとしては、水と相溶し得るものであり、且つ、フマル酸とカルニチンとを溶解し得るものがよい。
このような低級アルキルアルコールとしては、例えば、炭素数が１〜４のアルキルアルコールを挙げることができる。好ましくは炭素数１〜３、より好ましくは炭素数が２〜３のアルキルアルコールである。これらのアルコールは、ハロゲン化物等の置換基を有していてもよい。より詳細には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブタノール等が挙げられ、中でもエタノールが特に好ましい。
【００１３】
本発明で用いる溶媒は、水を含んでいても良い。水を含むに場合は、低級アルキルアルコールの濃度は、例えば６０〜９５質量％、好ましくは７０〜９５質量％、より好ましくは８５〜９５質量％である。水は通常この分野での製造で用いられるものであれば特に限定されないが、例えば精製水、蒸留水、蒸留精製水等が挙げられる。
また、アルコールとしては、単一のアルコールを単独で用いることもできるし、複数のアルコールを混合して用いることもできる。複数のアルコールを混合して用いる場合、その種類や混合比は限定されず、適宜選択することができる。
【００１４】
（４）カルニチンフマル酸塩の製造
（４−１）固定状のカルニチンフマル酸塩が存在する溶液の調製
本発明においては、まず、固体状のカルニチンフマル酸塩が存在する溶液を調製する。当該溶液を調製する方法は、特には限定されない。
溶解度以上のカルニチンフマル酸塩を溶媒に添加することにより調製してもよい。
また、フマル酸とカルニチンを溶媒に添加してカルニチンフマル酸塩を製造することにより、又は、その（カルニチンフマル酸塩を製造した）後に、カルニチンフマル酸塩を析出若しくは添加することも可能である。
その場合、フマル酸とカルニチンの添加方法も限定されず、フマル酸とカルニチンを別々に添加してもよいし、同時に添加してもよい。
フマル酸とカルニチンは、カルニチンフマル酸塩が溶媒に対して固体状で０．１５質量％以上、好ましくは０．１５〜８質量％、より好ましくは０．１７〜５質量％、更に好ましくは０．２〜３質量％存在（又は析出）するように添加すればよい。０．１５質量％以上とすることにより、後の工程を経て、より大きなタップ密度を有する、含液率が低い等、優れた物性を有するカルニチンフマル酸塩が得られるからである。８質量％以下とするのは、優れた物性を有するカルニチンフマル酸塩の含有率の低下を防ぐことができるからである。
フマル酸とカルニチンを添加することによりカルニチンフマル酸塩を形成させる場合、それらの量の比（フマル酸のカルニチンに対する量、又はカルニチンのフマル酸に対する量）は、後の工程で所望のカルニチンフマル酸塩の生成に支障をきたさない限り、カルニチン又はフマル酸のどちらか一方が多くなってもよい。例えば、カルニチンとフマル酸とをモル比で１：１又は１：１に近い値となるように添加すれば、どちらか一方のロスが少なくなるため好ましい。
【００１５】
カルニチンフマル酸塩を添加する方法、又は、カルニチンとフマル酸塩を添加する方法のいずれの方法の場合も、上記濃度の固体状のカルニチンフマル酸塩を有する溶液が調製され、副生成物の産生を抑制することができれば、加温下に行ってもよい。
例えば、溶媒の温度を０〜４０℃、好ましくは１０〜３５℃で、より好ましくは１０〜３０℃で添加していけばよい。０℃以上とするのは、効率よくカルニチンフマル酸塩を得ることができるからである。また、４０℃以下とするのは、副生成物の産生を抑制することができるからである。
また、撹拌下にフマル酸及びカルニチンの添加を行ってもよい。フマル酸若しくはカルニチン又はカルニチンフマル酸塩を添加した後の攪拌時間も限定されず、当業者が適宜選択することができる。例えば１分〜３時間、好ましくは１分〜６０分、より好ましくは１分〜１５分とすることができる。
（４−２）固定状のカルニチンフマル酸塩が存在する溶液へのフマル酸及びカルニチンの添加
上記の固体状のカルニチンフマル酸塩が存在する溶液が得られた後、フマル酸とカルニチンを添加することにより、カルニチンフマル酸塩を製造する。
当該固体状のカルニチンフマル酸塩が存在する溶液を別途製造してから、下記条件でフマル酸とカルニチンを添加してもよい。また、溶媒にフマル酸とカルニチンを添加し続けて、カルニチンフマル酸塩が析出することにより固体状のカルニチンフマル酸塩が上記特定の量に達してから、下記条件（添加速度）でフマル酸とカルニチンを添加する（し続ける）こともできる。もちろん、溶媒に、下記条件でフマル酸とカルニチンを添加し続けることにより、本発明のカルニチンフマル酸塩を製造することも可能である。
この工程において、フマル酸とカルニチンは、同時に連続して添加してもよいし、断続的に添加してもよい。断続的に添加する場合は、フマル酸とカルニチンを交互に添加することもできるし、それらを同時に添加することもできる。フマル酸とカルニチンはどちらから添加し始めてもよい。
【００１６】
フマル酸の添加量は、連続的であれ断続的であれ、１分間当たり溶媒に対して０．００５〜０．６質量％、好ましくは０．０１〜０．４質量％、より好ましくは０．０２〜０．３質量％である。また、カルニチンの添加量は、連続的であれ断続的であれ、１分間当り０．００５〜０．８５質量％、好ましくは０．０１〜０．６質量％、より好ましくは０．０２〜０．４質量％である。
フマル酸とカルニチンを上記添加速度で添加することにより、簡便な操作により、より大きなタップ密度、低い含液率等の優れた物性値を有する、操作性に非常に優れたカルニチンフマル酸塩を得ることができるからである。
また、フマル酸とカルニチンの量の比（フマル酸のカルニチンに対する量、又はカルニチンのフマル酸に対する量）は、それぞれが上記範囲内であり、且つ、所望のカルニチンフマル酸塩が得られれば限定されない。例えば、カルニチン又はフマル酸のどちらか一方を多く添加してもよい。カルニチンとフマル酸とをモル比で１：１又は１：１に近い値となるように添加すれば、どちらか一方のロスが少なくなるため好ましい。
連続的又は断続的に添加を行う場合のフマル酸及びカルニチンを添加する合計量及び回数は限定されない。必要とするカルニチンフマル酸塩の量、溶媒の量等に応じて、適宜選択することができる。連続的な添加を行う際は例えばフィーダー等を使用して添加することができる。また、必要に応じて撹拌下にフマル酸及びカルニチンの添加を行うこともできる。
カルニチンフマル酸塩を形成させる際の溶媒（溶液）の温度は、所望の物性を有するカルニチンフマル酸塩が得られ、副生成物の産生を抑制することができれば、限定されない。例えば０〜４０℃、好ましくは１０〜３５℃で、より好ましくは１０〜３０℃とすればよい。０℃以上とするのは、効率よくカルニチンフマル酸塩を得ることができるからである。また、４０℃以下とするのは、副生成物の産生を抑制することができるからである。
このようにして得られたカルニチンフマル酸塩は、濾過や遠心分離等の公知の方法で回収することができる。回収したカルニチンフマル酸塩は、必要に応じて洗浄や精製等の操作に供することも可能である。
（６）カルニチンフマル酸塩
上記のようにして得られた本発明のカルニチンフマル酸塩は、以下の物性を有する。
【００１７】
（６−１）タップ密度
タップ密度とは、粉体のタップ充填時におけるみかけの密度をいう。タップ充填とは、粉体を充填した容器を一定高より一定速度で繰り返し落下させ、容器中の粉体のかさ体積がほぼ一定となるまで密に充填することである。
本発明においては、例えば、メスシリンダーに適量のカルニチンフマル酸塩を入れて精秤し、１５ｍｍ前後の高さから１８０〜２００回／分の落下頻度でプラッテに落下させ、最初の５００回落下後のカルニチンフマル酸塩の容積と、次の２００回（合計７００回）落下後のカルニチンフマル酸塩の容積を測定し、容積変化が２％未満となった時点で最終容積とし、測定に使用したカルニチンフマル酸塩の質量を当該最終容積で除することにより、求めることができる。
本発明で得られたカルニチンフマル酸塩のタップ密度は、０．３５〜０．７ｇ／ｍＬ、好ましくは０．３８〜０．６ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．４〜０．５ｇ／ｍＬである。このような比較的大きなタップ密度を有する本発明のカルニチンフマル酸塩は、質量当たりの体積が小さいので、運搬などの操作性に優れている。
（６−２）含液率
本発明において含液率とは、固液分離後の湿結晶に含まれる溶媒の質量百分率のことである。湿結晶を乾燥させたときの質量減分を乾燥前の湿結晶の質量で除することにより求めることができる。
乾燥前の湿結晶の質量の測定は、例えば、室温（２０〜３０℃）において、減圧度１０〜２０mmHgの真空度を達成し得るアスピレーターで吸引ろ過を行い、液滴の落下の間隔が５秒以上、好ましくは１０秒以上となった直後に得られる湿結晶について行う。
本発明において得られたカルニチンフマル酸塩の固液分離後の結晶の含液率は、十分に低減されている。例えば３０％以下、好ましくは２８％以下、より好ましくは２５％以下である。含液率が３０％以下となることにより、乾燥の工程が短縮されたり、よりマイルドな条件で乾燥を行ったりすることができる。また、含液率が低いことにより、溶媒中に存在するかもしれない不純物がカルニチンフマル酸に持ち込まれるのを効果的に防ぐことができる。さらに、溶媒を再利用（リサイクル）する場合は、当該溶媒のロスが減るため経済的にも優れている。
【実施例】
【００１８】
各実施例及び比較例で得られたカルニチンフマル酸塩の各種物性については、以下のようにして測定した。
（Ｉ）タップ密度
実施例１〜４及び比較例１〜５で得られたカルニチンフマル酸塩３０ｇをそれぞれ１００ｍＬメスシリンダーに入れ、１５ｍｍ前後の高さから１８０〜２００回／分の落下頻度でプラッテに落下させた。最初の５００回落下後のカルニチンフマル酸塩の容積と、次の２００回（合計７００回）落下後のカルニチンフマル酸塩の容積の変化が２％未満となったため、７００回落下させた後のカルニチンフマル酸塩の容積を最終容積とし、質量を当該最終容積で除することにより、タップ密度を求めた。
（ＩＩ）含液率
実施例１〜４及び比較例１〜５で得られたカルニチンフマル酸塩を含むスラリーを、アスピレーターで減圧した桐山ロートに供し、吸引ろ過を行った。吸引濾過の条件としては、例えば、以下のように行うことができる。室温（２０℃）において吸引ろ過を行い、液滴の落下の間隔が１０秒となった時点で吸引ろ過操作を終了した。
得られた湿結晶について７０℃で真空乾燥を行い、乾燥結晶を得た。含液率の計算式を下記に示す。
（（湿結晶質量―乾燥結晶質量）／湿結晶質量）×１００ [％]。
（ＩＩＩ）平均粒子径
本発明において、平均粒子径は、ＪＩＳ Ｚ ８８０１ 試験用ふるい（目開き：３００μｍ、２５０μｍ、１８０μｍ、１２５μｍ、９０μｍ、４５μｍ、３２μｍ）を用いて、ＪＩＳ Ｚ ００６９ 化学製品のふるい分け試験方法に準拠した測定法により求めた。より詳細には、各々の目開きに残ったカルニチンフマル酸塩の質量分率を算出し、その積算百分率５０％の粒子径が平均粒子径である。
＜実施例１＞
フマル酸（１．０８ｇ，０．００９３ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．４９ｇ，０．００９３ｍｏｌ）を９５質量％エタノール（５質量％は水）１２０ｇに室温（３０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（１．２ｇ，０．００４３ｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は１質量％）。
そこに、フマル酸（０．６１ｇ，０．００５３ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（０．８５ｇ，０．００５３ｍｏｌ）を添加し、８分間攪拌した。この操作を９回繰り返した（フマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計９回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９１％で得た（収量：１３．０ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は２３％、乾燥結晶のタップ密度は０．４２ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２８５μｍであった。
＜実施例２＞
フマル酸（０．７６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．０６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１２０ｇに室温（２０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（１．２ｇ，０．００４３ｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は１質量％）。
そこに、フマル酸（０．３３ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。次にカルニチン分子内塩（０．４６ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、１分間攪拌した。この操作を１７回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計１７回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９３％で得た（収量：１３．６ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は２２％、乾燥結晶のタップ密度は０．４８ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２８５μｍであった。
＜実施例３＞
フマル酸（０．７６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．０６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１２０ｇに室温（２０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（１．２ｇ，０．００４３ｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は１質量％）。
そこに、フマル酸（０．３３ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（０．４６ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。この操作を５１回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計５１回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９４％で得た（収量：３９．０ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は１７％、乾燥結晶のタップ密度は０．４８ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２９５μｍであった。
＜実施例４＞
フマル酸（０．７６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．０６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１２０ｇに室温（２０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（１．２ｇ，０．００４３ｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は１質量％）。
そこに、フマル酸（０．３３ｇ，０．００２８ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（０．４６ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を同時に添加し、２分間攪拌した。この操作を５１回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計５１回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９４％で得た（収量：３８．９ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は２１％、乾燥結晶のタップ密度は０．４５ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２８５μｍであった。
【００１９】
＜比較例１＞
フマル酸（１．０８ｇ，０．００９３ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．４９ｇ，０．００９３ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１２０ｇに室温（３０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（０．０１２ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は０．０１質量％）。
そこに、フマル酸（１．１１ｇ，０．００９５ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（１．５３ｇ，０．００９５ｍｏｌ）を添加し、１分間攪拌した。この操作を５回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計５回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９０％で得た（収量：１１．９ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は５４％、乾燥結晶のタップ密度は０．２２ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２８０μｍであった。
＜比較例２＞
フマル酸（０．７６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．０６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１２０ｇに室温（２０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（０．１２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は０．１質量％）。
そこに、フマル酸（０．３３ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（０．４６ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、４分間攪拌した。この操作を１７回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計１７回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９３％で得た（収量：１２．６ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は３４％、乾燥結晶のタップ密度は０．３４ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２８５μｍであった。
＜比較例３＞
フマル酸（１．０８ｇ，０．００９３ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．４９ｇ，０．００９３ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１２０ｇに室温（３０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（０．０１２ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は０．０１質量％）。
そこに、フマル酸（０．６１ｇ，０．００５３ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（０．８５ｇ，０．００５３ｍｏｌ）を添加し、１分間攪拌した。この操作を９回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計９回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９１％で得た（収量：１２．０ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は４５％、乾燥結晶のタップ密度は０．２６ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２００μｍであった。
＜比較例４＞
フマル酸（２９．８ｇ，０．２５７ｍｏｌ）を９５質量％エタノール６５０ｇに２０℃で添加し、１５分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（２０．７ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌し、カルニチン分子内塩（２０．７ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を添加後１０分間攪拌した（カルニチン分子内塩を２回に分割して添加した。）。種晶は添加しなかった（固体状のカルニチンフマル酸塩は０）。
次に、このようにして得られた溶液に、フマル酸（２９．８ｇ，０．２５７ｍｏｌ）を添加して１５分間攪拌した後、カルニチン分子内塩（２０．７ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌し、更に、カルニチン分子内塩（２０．７ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌した（カルニチン分子内塩を２回に分割して添加した。）。
続いて、そこに、フマル酸（２９．８ｇ，０．２５７ｍｏｌ）を添加して１５分間攪拌した後、カルニチン分子内塩（２０．７ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌し、更に、カルニチン分子内塩（２０．７ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌した（カルニチン分子内塩を２回に分割して添加した。）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９３％で得た（収量：１９８．５ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は４７％、乾燥結晶のタップ密度は０．３３ｇ／ｍＬ、平均粒子径は６５μｍであった。
＜比較例５＞
フマル酸（０．６３ｇ，０．００５４ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（０．８８ｇ，０．００５５ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１００ｇに室温（２０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（１．０ｇ，０．００３６ｍｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は１質量％）。
そこに、フマル酸（３．６０ｇ，０．０３１ｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（５．００ｇ，０．０３１ｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。この操作を３回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計３回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９２％で得た（収量：２６．０ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は４８％、乾燥結晶のタップ密度は０．２９ｇ／ｍＬ、平均粒子径は１８０μｍであった。
【００２０】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルニチンフマル酸塩及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルニチンは脂肪燃焼に必須の成分の一つであり、脂肪代謝促進食品を中心に現在様々な食品に添加されている。しかしながら、その高い吸湿性のため、変性を受けたり、膨潤したり、ペースト状かつ粘着質となったりし易い。また、安定性が不十分なために、極微量のトリメチルアミンが放出され、不快な魚臭を与えることがある。
【０００３】
このように、カルニチンは貯蔵及び加工処理において多くの問題を含んでいる。そこで、このような問題を解決するために安定性の高い非吸湿性の塩としてカルニチンフマル酸塩が開発された。カルニチンフマル酸塩の製造方法としては、例えば、特許文献１〜４に記載されている方法が知られている。
【０００４】
特許文献１及び４は、カルニチン及びフマル酸の両者を水又はエタノールに溶解させ、溶剤を留去させ、乾固物を取得後、エタノール又はイソプロパノールを用いて再結晶してカルニチンフマル酸塩を取得する方法を開示している。一方、特許文献２及び３には、生産効率を向上すべく、少量の水にカルニチン及びフマル酸を混合し、高温で処理し、冷却後又は乾燥後に粉砕して、カルニチンフマル酸塩を取得する方法が提案されている。
しかしながら、特許文献１及び４に記載された方法では、得られた乾固物をアルコールにて再結晶してカルニチンフマル酸塩を取得しているが、操作が煩雑になる上に、本操作により一部の不純物が増大することが判明した。また、特許文献２及び３に記載された方法で得られたカルニチンフマル酸は、吸湿性が十分に抑えられておらず、吸湿に起因すると考えられる固化あるいは着色が認められることが判明した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特開昭６０−１５８１５２号公報
【特許文献２】特表２００２−５４００９４号公報
【特許文献３】特表２００１−５１３０９６号公報
【特許文献４】特公昭３８−１９９９５号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本出願人は、これらの欠点を改善したすべくカルニチンフマル酸塩を開発したが、得られたカルニチンフマル酸塩はタップ密度が小さく（特願２００９−２０７７７１）、また、含液率も高かった。従って、より大きなタップ密度を有する等、操作性に優れた物性を有するカルニチンの有機酸塩が求められていた。
そこで、本発明の目的は、操作性に優れた物性を有するカルニチンフマル酸塩を簡便な操作により製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、従来技術の問題点に鑑みて鋭意研究を重ねた結果、カルニチンフマル酸塩の結晶を製造する際に、固体状のカルニチンフマル酸塩が存在する溶液に、フマル酸及びカルニチンを添加することにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、固体状のカルニチンフマル酸塩が、溶媒に対して０．１５〜８質量％存在する溶液に、フマル酸及びカルニチンを添加する工程を含む、カルニチンフマル酸塩の製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、簡便な操作により、大きなタップ密度及び／又は低い含液率のカルニチンフマル酸塩を得ることができる。当該カルニチンフマル酸塩は、その物性により非常に操作性に優れる。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（１）カルニチン
本発明において使用するカルニチンは、市販されているものを使用することもできるし、公知又は新規な方法で製造したカルニチンを使用することもできる。公知の方法としては、例えば、以下の製造方法が知られている。（イ）ジクロロプロパノールを酵素反応（ハロヒドリンエポキシダーゼ及びニトリルヒドラターゼ）によりシアノ化及びアミド化した後、４級アミノ化し、加水分解等を行うことにより得られるＬ−カルニチン；（ロ）エピクロロヒドリンを順次、４級アミノ化、シアノ化、アミド化、光学分割等に供して得られるＬ−カルニチン；（ハ）ブチロラクトンを開環、４級アミノ化、微生物による反応等に供して得られるＬ−カルニチン；（ニ）クロロアセト酢酸エチルを不斉還元、４級アミノ化、加水分解等に供して得られるＬ−カルニチン。
これらの中でも、（イ）で得られるカルニチンを好適に使用することができる（ＷＯ２００８／０５６８２７号パンフレット参照）。当該方法によれば、収率が高く、また、不純物も抑制されたカルニチンを使用することができるからである。
【００１１】
上記カルニチンの光学活性の種類は限定されない。例えば、光学的に純粋なＬ体又はＲ体のカルニチン、ラセミ体のカルニチン、光学活性に偏りがある（Ｌ体又はＲ体のどちらかがもう一方よりも多く含まれる）カルニチンを使用することができる。好ましくは、Ｌ−カルニチンである。
【００１２】
また、上記カルニチンは、電気的に中性であっても、正電荷を帯びていても、負電荷を帯びていてもいずれでもよい。これらの中でも、４級アミノ基の正電荷とカルボキシル基の負電荷により分子内で電気的に中性となっているもの（以下、「カルニチン分子内塩」ということがある。）が好ましい。フマル酸と塩を形成しやすいからである。
更に、本発明においては、上記カルニチンだけでなく、カルニチンの誘導体も使用することができる。当該誘導体の種類は限定されず、例えば、カルボキシル基がエステルを形成したもの、水酸基がエステルを形成したものを挙げることができ、これらの中でも、アセチルカルニチン、プロピオニルカルニチン等が好ましい。
（２）フマル酸
本発明において使用するフマル酸は、一般に市販されているものを使用することもできるし、公知の方法で製造することもできる。
（３）溶媒
本発明では、カルニチンフマル酸塩を製造する際に、溶媒として低級アルキルアルコールを使用する。低級アルキルアルコールとしては、水と相溶し得るものであり、且つ、フマル酸とカルニチンとを溶解し得るものがよい。
このような低級アルキルアルコールとしては、例えば、炭素数が１〜４のアルキルアルコールを挙げることができる。好ましくは炭素数１〜３、より好ましくは炭素数が２〜３のアルキルアルコールである。これらのアルコールは、ハロゲン化物等の置換基を有していてもよい。より詳細には、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブタノール等が挙げられ、中でもエタノールが特に好ましい。
【００１３】
本発明で用いる溶媒は、水を含んでいても良い。水を含むに場合は、低級アルキルアルコールの濃度は、例えば６０〜９５質量％、好ましくは７０〜９５質量％、より好ましくは８５〜９５質量％である。水は通常この分野での製造で用いられるものであれば特に限定されないが、例えば精製水、蒸留水、蒸留精製水等が挙げられる。
また、アルコールとしては、単一のアルコールを単独で用いることもできるし、複数のアルコールを混合して用いることもできる。複数のアルコールを混合して用いる場合、その種類や混合比は限定されず、適宜選択することができる。
【００１４】
（４）カルニチンフマル酸塩の製造
（４−１）固定状のカルニチンフマル酸塩が存在する溶液の調製
本発明においては、まず、固体状のカルニチンフマル酸塩が存在する溶液を調製する。当該溶液を調製する方法は、特には限定されない。
溶解度以上のカルニチンフマル酸塩を溶媒に添加することにより調製してもよい。
また、フマル酸とカルニチンを溶媒に添加してカルニチンフマル酸塩を製造することにより、又は、その（カルニチンフマル酸塩を製造した）後に、カルニチンフマル酸塩を析出若しくは添加することも可能である。
その場合、フマル酸とカルニチンの添加方法も限定されず、フマル酸とカルニチンを別々に添加してもよいし、同時に添加してもよい。
フマル酸とカルニチンは、カルニチンフマル酸塩が溶媒に対して固体状で０．１５質量％以上、好ましくは０．１５〜８質量％、より好ましくは０．１７〜５質量％、更に好ましくは０．２〜３質量％存在（又は析出）するように添加すればよい。０．１５質量％以上とすることにより、後の工程を経て、より大きなタップ密度を有する、含液率が低い等、優れた物性を有するカルニチンフマル酸塩が得られるからである。８質量％以下とするのは、優れた物性を有するカルニチンフマル酸塩の含有率の低下を防ぐことができるからである。
フマル酸とカルニチンを添加することによりカルニチンフマル酸塩を形成させる場合、それらの量の比（フマル酸のカルニチンに対する量、又はカルニチンのフマル酸に対する量）は、後の工程で所望のカルニチンフマル酸塩の生成に支障をきたさない限り、カルニチン又はフマル酸のどちらか一方が多くなってもよい。例えば、カルニチンとフマル酸とをモル比で１：１又は１：１に近い値となるように添加すれば、どちらか一方のロスが少なくなるため好ましい。
【００１５】
カルニチンフマル酸塩を添加する方法、又は、カルニチンとフマル酸塩を添加する方法のいずれの方法の場合も、上記濃度の固体状のカルニチンフマル酸塩を有する溶液が調製され、副生成物の産生を抑制することができれば、加温下に行ってもよい。
例えば、溶媒の温度を０〜４０℃、好ましくは１０〜３５℃で、より好ましくは１０〜３０℃で添加していけばよい。０℃以上とするのは、効率よくカルニチンフマル酸塩を得ることができるからである。また、４０℃以下とするのは、副生成物の産生を抑制することができるからである。
また、撹拌下にフマル酸及びカルニチンの添加を行ってもよい。フマル酸若しくはカルニチン又はカルニチンフマル酸塩を添加した後の攪拌時間も限定されず、当業者が適宜選択することができる。例えば１分〜３時間、好ましくは１分〜６０分、より好ましくは１分〜１５分とすることができる。
（４−２）固定状のカルニチンフマル酸塩が存在する溶液へのフマル酸及びカルニチンの添加
上記の固体状のカルニチンフマル酸塩が存在する溶液が得られた後、フマル酸とカルニチンを添加することにより、カルニチンフマル酸塩を製造する。
当該固体状のカルニチンフマル酸塩が存在する溶液を別途製造してから、下記条件でフマル酸とカルニチンを添加してもよい。また、溶媒にフマル酸とカルニチンを添加し続けて、カルニチンフマル酸塩が析出することにより固体状のカルニチンフマル酸塩が上記特定の量に達してから、下記条件（添加速度）でフマル酸とカルニチンを添加する（し続ける）こともできる。もちろん、溶媒に、下記条件でフマル酸とカルニチンを添加し続けることにより、本発明のカルニチンフマル酸塩を製造することも可能である。
この工程において、フマル酸とカルニチンは、同時に連続して添加してもよいし、断続的に添加してもよい。断続的に添加する場合は、フマル酸とカルニチンを交互に添加することもできるし、それらを同時に添加することもできる。フマル酸とカルニチンはどちらから添加し始めてもよい。
【００１６】
フマル酸の添加量は、連続的であれ断続的であれ、１分間当たり溶媒に対して０．００５〜０．６質量％、好ましくは０．０１〜０．４質量％、より好ましくは０．０２〜０．３質量％である。また、カルニチンの添加量は、連続的であれ断続的であれ、１分間当り０．００５〜０．８５質量％、好ましくは０．０１〜０．６質量％、より好ましくは０．０２〜０．４質量％である。
フマル酸とカルニチンを上記添加速度で添加することにより、簡便な操作により、より大きなタップ密度、低い含液率等の優れた物性値を有する、操作性に非常に優れたカルニチンフマル酸塩を得ることができるからである。
また、フマル酸とカルニチンの量の比（フマル酸のカルニチンに対する量、又はカルニチンのフマル酸に対する量）は、それぞれが上記範囲内であり、且つ、所望のカルニチンフマル酸塩が得られれば限定されない。例えば、カルニチン又はフマル酸のどちらか一方を多く添加してもよい。カルニチンとフマル酸とをモル比で１：１又は１：１に近い値となるように添加すれば、どちらか一方のロスが少なくなるため好ましい。
連続的又は断続的に添加を行う場合のフマル酸及びカルニチンを添加する合計量及び回数は限定されない。必要とするカルニチンフマル酸塩の量、溶媒の量等に応じて、適宜選択することができる。連続的な添加を行う際は例えばフィーダー等を使用して添加することができる。また、必要に応じて撹拌下にフマル酸及びカルニチンの添加を行うこともできる。
カルニチンフマル酸塩を形成させる際の溶媒（溶液）の温度は、所望の物性を有するカルニチンフマル酸塩が得られ、副生成物の産生を抑制することができれば、限定されない。例えば０〜４０℃、好ましくは１０〜３５℃で、より好ましくは１０〜３０℃とすればよい。０℃以上とするのは、効率よくカルニチンフマル酸塩を得ることができるからである。また、４０℃以下とするのは、副生成物の産生を抑制することができるからである。
このようにして得られたカルニチンフマル酸塩は、濾過や遠心分離等の公知の方法で回収することができる。回収したカルニチンフマル酸塩は、必要に応じて洗浄や精製等の操作に供することも可能である。
（６）カルニチンフマル酸塩
上記のようにして得られた本発明のカルニチンフマル酸塩は、以下の物性を有する。
【００１７】
（６−１）タップ密度
タップ密度とは、粉体のタップ充填時におけるみかけの密度をいう。タップ充填とは、粉体を充填した容器を一定高より一定速度で繰り返し落下させ、容器中の粉体のかさ体積がほぼ一定となるまで密に充填することである。
本発明においては、例えば、メスシリンダーに適量のカルニチンフマル酸塩を入れて精秤し、１５ｍｍ前後の高さから１８０〜２００回／分の落下頻度でプラッテに落下させ、最初の５００回落下後のカルニチンフマル酸塩の容積と、次の２００回（合計７００回）落下後のカルニチンフマル酸塩の容積を測定し、容積変化が２％未満となった時点で最終容積とし、測定に使用したカルニチンフマル酸塩の質量を当該最終容積で除することにより、求めることができる。
本発明で得られたカルニチンフマル酸塩のタップ密度は、０．３５〜０．７ｇ／ｍＬ、好ましくは０．３８〜０．６ｇ／ｍＬ、より好ましくは０．４〜０．５ｇ／ｍＬである。このような比較的大きなタップ密度を有する本発明のカルニチンフマル酸塩は、質量当たりの体積が小さいので、運搬などの操作性に優れている。
（６−２）含液率
本発明において含液率とは、固液分離後の湿結晶に含まれる溶媒の質量百分率のことである。湿結晶を乾燥させたときの質量減分を乾燥前の湿結晶の質量で除することにより求めることができる。
乾燥前の湿結晶の質量の測定は、例えば、室温（２０〜３０℃）において、減圧度１０〜２０mmHgの真空度を達成し得るアスピレーターで吸引ろ過を行い、液滴の落下の間隔が５秒以上、好ましくは１０秒以上となった直後に得られる湿結晶について行う。
本発明において得られたカルニチンフマル酸塩の固液分離後の結晶の含液率は、十分に低減されている。例えば３０％以下、好ましくは２８％以下、より好ましくは２５％以下である。含液率が３０％以下となることにより、乾燥の工程が短縮されたり、よりマイルドな条件で乾燥を行ったりすることができる。また、含液率が低いことにより、溶媒中に存在するかもしれない不純物がカルニチンフマル酸に持ち込まれるのを効果的に防ぐことができる。さらに、溶媒を再利用（リサイクル）する場合は、当該溶媒のロスが減るため経済的にも優れている。
【実施例】
【００１８】
各実施例及び比較例で得られたカルニチンフマル酸塩の各種物性については、以下のようにして測定した。
（Ｉ）タップ密度
実施例１〜４及び比較例１〜５で得られたカルニチンフマル酸塩３０ｇをそれぞれ１００ｍＬメスシリンダーに入れ、１５ｍｍ前後の高さから１８０〜２００回／分の落下頻度でプラッテに落下させた。最初の５００回落下後のカルニチンフマル酸塩の容積と、次の２００回（合計７００回）落下後のカルニチンフマル酸塩の容積の変化が２％未満となったため、７００回落下させた後のカルニチンフマル酸塩の容積を最終容積とし、質量を当該最終容積で除することにより、タップ密度を求めた。
（ＩＩ）含液率
実施例１〜４及び比較例１〜５で得られたカルニチンフマル酸塩を含むスラリーを、アスピレーターで減圧した桐山ロートに供し、吸引ろ過を行った。吸引濾過の条件としては、例えば、以下のように行うことができる。室温（２０℃）において吸引ろ過を行い、液滴の落下の間隔が１０秒となった時点で吸引ろ過操作を終了した。
得られた湿結晶について７０℃で真空乾燥を行い、乾燥結晶を得た。含液率の計算式を下記に示す。
（（湿結晶質量―乾燥結晶質量）／湿結晶質量）×１００ [％]。
（ＩＩＩ）平均粒子径
本発明において、平均粒子径は、ＪＩＳ Ｚ ８８０１ 試験用ふるい（目開き：３００μｍ、２５０μｍ、１８０μｍ、１２５μｍ、９０μｍ、４５μｍ、３２μｍ）を用いて、ＪＩＳ Ｚ ００６９ 化学製品のふるい分け試験方法に準拠した測定法により求めた。より詳細には、各々の目開きに残ったカルニチンフマル酸塩の質量分率を算出し、その積算百分率５０％の粒子径が平均粒子径である。
＜実施例１＞
フマル酸（１．０８ｇ，０．００９３ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．４９ｇ，０．００９３ｍｏｌ）を９５質量％エタノール（５質量％は水）１２０ｇに室温（３０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（１．２ｇ，０．００４３ｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は１質量％）。
そこに、フマル酸（０．６１ｇ，０．００５３ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（０．８５ｇ，０．００５３ｍｏｌ）を添加し、８分間攪拌した。この操作を９回繰り返した（フマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計９回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９１％で得た（収量：１３．０ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は２３％、乾燥結晶のタップ密度は０．４２ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２８５μｍであった。
＜実施例２＞
フマル酸（０．７６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．０６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１２０ｇに室温（２０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（１．２ｇ，０．００４３ｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は１質量％）。
そこに、フマル酸（０．３３ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。次にカルニチン分子内塩（０．４６ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、１分間攪拌した。この操作を１７回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計１７回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９３％で得た（収量：１３．６ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は２２％、乾燥結晶のタップ密度は０．４８ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２８５μｍであった。
＜実施例３＞
フマル酸（０．７６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．０６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１２０ｇに室温（２０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（１．２ｇ，０．００４３ｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は１質量％）。
そこに、フマル酸（０．３３ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（０．４６ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。この操作を５１回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計５１回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９４％で得た（収量：３９．０ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は１７％、乾燥結晶のタップ密度は０．４８ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２９５μｍであった。
＜実施例４＞
フマル酸（０．７６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．０６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１２０ｇに室温（２０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（１．２ｇ，０．００４３ｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は１質量％）。
そこに、フマル酸（０．３３ｇ，０．００２８ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（０．４６ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を同時に添加し、２分間攪拌した。この操作を５１回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計５１回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９４％で得た（収量：３８．９ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は２１％、乾燥結晶のタップ密度は０．４５ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２８５μｍであった。
【００１９】
＜比較例１＞
フマル酸（１．０８ｇ，０．００９３ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．４９ｇ，０．００９３ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１２０ｇに室温（３０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（０．０１２ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は０．０１質量％）。
そこに、フマル酸（１．１１ｇ，０．００９５ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（１．５３ｇ，０．００９５ｍｏｌ）を添加し、１分間攪拌した。この操作を５回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計５回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９０％で得た（収量：１１．９ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は５４％、乾燥結晶のタップ密度は０．２２ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２８０μｍであった。
＜比較例２＞
フマル酸（０．７６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．０６ｇ，０．００６６ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１２０ｇに室温（２０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（０．１２ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は０．１質量％）。
そこに、フマル酸（０．３３ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（０．４６ｇ，０．００２８ｍｏｌ）を添加し、４分間攪拌した。この操作を１７回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計１７回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９３％で得た（収量：１２．６ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は３４％、乾燥結晶のタップ密度は０．３４ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２８５μｍであった。
＜比較例３＞
フマル酸（１．０８ｇ，０．００９３ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（１．４９ｇ，０．００９３ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１２０ｇに室温（３０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（０．０１２ｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は０．０１質量％）。
そこに、フマル酸（０．６１ｇ，０．００５３ｍｏｌ）を添加し、２分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（０．８５ｇ，０．００５３ｍｏｌ）を添加し、１分間攪拌した。この操作を９回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計９回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９１％で得た（収量：１２．０ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は４５％、乾燥結晶のタップ密度は０．２６ｇ／ｍＬ、平均粒子径は２００μｍであった。
＜比較例４＞
フマル酸（２９．８ｇ，０．２５７ｍｏｌ）を９５質量％エタノール６５０ｇに２０℃で添加し、１５分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（２０．７ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を添加し、１０分間攪拌し、カルニチン分子内塩（２０．７ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を添加後１０分間攪拌した（カルニチン分子内塩を２回に分割して添加した。）。種晶は添加しなかった（固体状のカルニチンフマル酸塩は０）。
次に、このようにして得られた溶液に、フマル酸（２９．８ｇ，０．２５７ｍｏｌ）を添加して１５分間攪拌した後、カルニチン分子内塩（２０．７ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌し、更に、カルニチン分子内塩（２０．７ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌した（カルニチン分子内塩を２回に分割して添加した。）。
続いて、そこに、フマル酸（２９．８ｇ，０．２５７ｍｏｌ）を添加して１５分間攪拌した後、カルニチン分子内塩（２０．７ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌し、更に、カルニチン分子内塩（２０．７ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を添加して１０分間攪拌した（カルニチン分子内塩を２回に分割して添加した。）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９３％で得た（収量：１９８．５ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は４７％、乾燥結晶のタップ密度は０．３３ｇ／ｍＬ、平均粒子径は６５μｍであった。
＜比較例５＞
フマル酸（０．６３ｇ，０．００５４ｍｏｌ）とカルニチン分子内塩（０．８８ｇ，０．００５５ｍｏｌ）を９５質量％エタノール１００ｇに室温（２０℃）で溶解させた。次いで、種晶としてカルニチンフマル酸塩（１．０ｇ，０．００３６ｍｍｏｌ）を添加後、５分間攪拌した（固体状のカルニチンフマル酸塩は１質量％）。
そこに、フマル酸（３．６０ｇ，０．０３１ｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。次いで、カルニチン分子内塩（５．００ｇ，０．０３１ｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。この操作を３回繰り返した（このフマル酸とカルニチン分子内塩の添加を各々合計３回行った）。
吸引ろ過により固液分離後、真空乾燥（７０℃）により、カルニチンフマル酸塩を収率９２％で得た（収量：２６．０ｇ）。固液分離後の湿結晶の含液率は４８％、乾燥結晶のタップ密度は０．２９ｇ／ｍＬ、平均粒子径は１８０μｍであった。
【００２０】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
固体状のカルニチンフマル酸塩が、溶媒に対して０．１５〜８質量％存在する溶液に、フマル酸及びカルニチンを添加する工程を含む、カルニチンフマル酸塩の製造方法。
【請求項２】
フマル酸の添加量が、１分間当り溶媒に対して０．００５〜０．６質量％であり、カルニチンの添加量が、１分間当り０．００５〜０．８５質量％である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
以下の（ｉ）及び／又は（ｉｉ）の物性を有するカルニチンフマル酸塩。
（ｉ）タップ密度が０．３５〜０．７ｇ／ｍＬ
（ｉｉ）固液分離後の結晶の含液率が３０質量％以下
【請求項１】
固体状のカルニチンフマル酸塩が、溶媒に対して０．１５〜８質量％存在する溶液に、フマル酸及びカルニチンを添加する工程を含む、カルニチンフマル酸塩の製造方法。
【請求項２】
フマル酸の添加量が、１分間当り溶媒に対して０．００５〜０．６質量％であり、カルニチンの添加量が、１分間当り０．００５〜０．８５質量％である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
以下の（ｉ）及び／又は（ｉｉ）の物性を有するカルニチンフマル酸塩。
（ｉ）タップ密度が０．３５〜０．７ｇ／ｍＬ
（ｉｉ）固液分離後の結晶の含液率が３０質量％以下
【公開番号】特開２０１１−１７８７３９（Ｐ２０１１−１７８７３９Ａ）
【公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−４６１６０（Ｐ２０１０−４６１６０）
【出願日】平成２２年３月３日（２０１０．３．３）
【出願人】（０００００６０３５）三菱レイヨン株式会社 (2,875)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年９月１５日（２０１１．９．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月３日（２０１０．３．３）
【出願人】（０００００６０３５）三菱レイヨン株式会社 (2,875)
【Ｆターム（参考）】
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