カルバペネム系抗生物質の合成中間体の酸付加塩及びその製造方法
カルバペネム系抗生物質の合成中間体の酸付加塩の製造方法、及び該製造方法から得られる新規のカルバペネム系抗生物質の合成中間体の酸付加塩を提供する。また、該酸付加塩を使用したカルバペネム系抗生物質の製造方法を提供する。これにより、カラムクロマトグラフィを遂行せずとも、カルバペネム系抗生物質の合成中間体の酸付加塩を高収率かつ高純度で製造できる。従って、該製造方法は、産業的規模の量産に適用されうる。また、該酸付加塩は、固体であるため、生産現場での取扱いや保管が容易である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム系抗生物質の合成中間体の酸付加塩及びその製造方法に関する。本発明はまた、該酸付加塩を使用したカルバペネム系抗生物質の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
全世界的な感染性疾患の増加と共に、感染性疾患の治療のための抗生物質の使用が顕著に増加している。１９８０年代以降、数多くの抗生物質が臨床に使われるようになるにつれて、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）のような抗生物質耐性（antibiotic-resistant）菌が全世界的に問題を引き起こしている。１９９０年代に、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）が出現して以来、抗生物質耐性菌が人類の健康を脅かしている。従って、抗生物質の乱用と過剰使用とによって生じた抗生物質耐性菌を効果的に阻害できる新しい抗生物質の開発が要求されている。
【０００３】
１９７６年に米国・Merck社によって、Streptomyces Cattleyaから分離されたチエナマイシンは、最初のカルバペネム抗生物質であり、これは、第四世代抗生物質に分類される。前記カルバペネム抗生物質は、優れた抗菌活性と広範囲な抗菌スペクトルとによって、β−ラクタマーゼ（β−lactamase）を生成する菌にも活性を有する。チエナマイシンの発見以来、チエナマイシンの誘導体として、カルバペネム抗生物質の合成についての研究が行われてきた。その結果、イミペネム及びメロペネムのような様々な誘導体が開発され、市販されている。
【０００４】
１−ベータ−メチルカルバペネム抗生物質は、グラム陰性及びグラム陽性の菌株に対して広範囲なスペクトルを有する抗生物質として知られている（特許文献１，特許文献２，特許文献３，特許文献４）。最近、カルバペネム系抗生物質である２−アリールカルバペネム化合物（Ｌ−６９５２５６及びＬ−７４２７２８）が、ＭＲＳＡとバンコマイシン耐性ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）とに対して、優れた活性を示すことが報告された（非特許文献１）。特許文献５は、２−ベンゾチアゾールエテニル・カルバペネムがＭＲＳＡに対して優れた活性を有するということを開示している。
【０００５】
カルバペネム系抗生物質は、消化管吸収作用性及び保存安定性が低いため、臨床では注射によって投与されている。Ｌ−０８４（明治製菓、日本）は、高い消化管吸収作用を有する経口用カルバペネム系抗生物質として開発され、臨床試験が進められている（特許文献６）。
【０００６】
一方、本発明者らは、ＭＲＳＡ及びキノロン耐性ブドウ球菌（ＱＲＳＡ）に対して高い活性を有するカルバペネム系抗生物質を開発している（特許文献７）。本発明者らによって開発された前記カルバペネム系抗生物質は、下記反応式１によって製造される。
【０００７】
【化１】
【０００８】
反応式１で、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４は、水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｒ５は、カルボキシ保護基であり、Ｍは、水素または薬学的に許容可能な塩を形成する対イオンである。
【０００９】
反応式１に示すように、中間体である化学式３の化合物は、化学式１及び化学式２の化合物の反応によって製造される。しかし、化学式３の化合物を純粋に得るためには、最終段階で、カラムクロマトグラフィを実行せねばならないので、このような工程は、産業的規模の量産に適さない。また、カラムクロマトグラフィによって得られた生成物、すなわち化学式３の化合物の収率は、約４０％に過ぎない。さらに、化学式３の化合物は、液体として得られるため、取扱いが難しい。
【００１０】
【化２】
【００１１】
反応式２で、Ｒ１ないしＲ３は、反応式１と同じであり、ＴＭＳは、トリメチルシリルを示し、Ａｃは、アセチルを示す。
【００１２】
反応式２に示すように、他の中間体である化学式２の化合物は、多段階の工程を遂行して製造される。さらに、化学式９の化合物は、化学式６の化合物のシリル化によって得られた、化学式７及び化学式８の化合物を経由して製造されるので、多段階の工程が必要である。また、化学式９の化合物から化学式１０の化合物を得るためには、後処理（work-up）段階で、カラムクロマトグラフィを使用した精製が必要なので、生成物の収率が低く、また産業的規模の量産に適さない。また、化学式２の化合物は、液体として得られるので、取扱いが難しい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，９６２，１０３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，９３３，３３３号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９４３，５６９号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１２２，６０４号明細書
【特許文献５】ＷＯ９９／６２９０６号パンフレット
【特許文献６】米国特許第５，５３４，５１０号明細書
【特許文献７】大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Hugh rosen et al．，Sciences，703(1999)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明者らは、カラムクロマトグラフィのように、生産現場に適用し難い工程を遂行せずに、カルバペネム系抗生物質の合成中間体を高収率で製造する方法について研究を行った。
【００１６】
その結果、本発明者らは、ｐＨを調節し、有機溶媒中で化学式３の化合物をその酸付加塩に結晶化させるだけで、カラムクロマトグラフィを遂行せずとも、高収率かつ高純度で、化学式３の化合物の酸付加塩が製造されうるということを発見した。また、化学式３の化合物の酸付加塩は、固体として得られるために、取扱いやすいということも発見した。
【００１７】
また、シリル化を行うことなく、化学式６の化合物と塩基との反応を介してアゼチジン環が形成されうるので、工程を単純化させることができることが明らかになった。また、化学式１０の化合物の後処理段階で、ｐＨを酸性ｐＨに調節して生成物を中和させた後、有機溶媒中で結晶化させることによって、カラムクロマトグラフィを遂行せずとも、化学式１０の化合物が高収率かつ高純度で容易に製造できることが明らかになった。また、化学式２の化合物の酸付加塩は、固体として得られるため、取扱いやすいということを発見した。
【００１８】
従って、本発明は、カルバペネム系抗生物質の合成中間体の酸付加塩、特に、化学式２の化合物または化学式３の化合物の酸付加塩の製造方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、化学式２の化合物または化学式３の化合物の酸付加塩を提供する。
【００２０】
本発明はまた、化学式３の化合物の酸付加塩を使用する、化学式４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、化学式６の化合物から、簡単な方法で化学式９の化合物を製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明の一態様によって、（ａ）化学式１の化合物を化学式２の化合物と反応させる工程と、（ｂ）工程（ａ）で得られた反応混合物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、有機層を分離する工程と、（ｃ）工程（ｂ）で得られた有機層またはその濃縮物に、有機溶媒を加えて結晶化する工程とを含む化学式３の化合物の酸付加塩の製造方法が提供される：
【００２３】
【化３】
【００２４】
【化４】
【００２５】
【化５】
【００２６】
式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｒ４は、水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｒ５は、カルボキシ保護基である。
【００２７】
本発明の他の様態によって、化学式３の化合物の酸付加塩が提供される：
【００２８】
【化６】
【００２９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記と同じである。
【００３０】
本発明のさらに他の様態によって、化学式３の化合物の酸付加塩を脱保護することを含む化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される：
【００３１】
【化７】
【００３２】
【化８】
【００３３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記と同じであり、Ｍは、水素、または薬学的に許容可能な塩を形成する対イオンである。
【００３４】
本発明のさらに他の様態によって、（Ａ）（i）トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で、チオ酢酸を化学式９の化合物と反応させる工程、または（ii）化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートを反応させる工程と、（Ｂ）工程（Ａ）で得られた反応混合物またはその濃縮物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、水層を分離する工程と、（Ｃ）工程（Ｂ）で得られた水層を中和した後、有機溶媒で抽出して化学式１０の化合物を分離する工程と、（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた化学式１０の化合物を無機塩基と、Ｃ１−Ｃ４アルコール中で反応させて化学式１０の化合物を脱アセチル化させた後、酸のＣ１−Ｃ４アルコール溶液を加えて酸付加塩を形成させる工程と、（Ｅ）工程（Ｄ）で形成された酸付加塩を分離する工程とを含む化学式２の化合物の酸付加塩の製造方法が提供される：
【００３５】
【化９】
【００３６】
【化１０】
【００３７】
【化１１】
【００３８】
式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００３９】
本発明のさらに他の様態によって、水中で、化学式５の化合物をエピクロロヒドリンと反応させることを含む化学式６の化合物の製造方法が提供される：
【００４０】
【化１２】
【００４１】
【化１３】
【００４２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同じである。
【００４３】
本発明のさらに他の様態によって、化学式２の化合物の酸付加塩が提供される：
【００４４】
【化１４】
【００４５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同じである。
【発明の効果】
【００４６】
本発明によって、化学式２の化合物または化学式３の化合物の酸付加塩は、カラムクロマトグラフィを遂行せずとも、高収率かつ高純度でそれぞれ製造されうる。従って、本発明の製造方法は、産業的規模の量産に適用されうる。また、化学式２の化合物及び化学式３の化合物の酸付加塩は、固体であるため、生産現場での取扱いや保管が容易である。
【００４７】
化学式３の化合物の酸付加塩の脱保護によって、化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、高収率かつ高純度で製造されうる。また、シリル化を行うことなしに、化学式６の化合物と塩基との反応によってアゼチジン環が形成されうるので、反応工程が単純化されうる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は、（ａ）化学式１の化合物を化学式２の化合物と反応させる工程と、（ｂ）工程（ａ）で得られた反応混合物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、有機層を分離する工程と、（ｃ）工程（ｂ）で得られた有機層またはその濃縮物に、有機溶媒を加えて結晶化する工程とを含む化学式３の化合物の酸付加塩の製造方法を含む：
【００４９】
【化１５】
【００５０】
【化１６】
【００５１】
【化１７】
【００５２】
式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｒ４は、水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｒ５は、カルボキシ保護基である。
【００５３】
本発明の化学式３の化合物の酸付加塩の製造方法において、前記ヒドロキシ保護基は、tert−ブチルジメチルシリル及びトリエチルシリルのような一般的なヒドロキシ保護基であり、前記カルボキシ保護基は、ｐ−ニトロベンジル、アリル及びｐ−メトキシベンジルのような一般的なカルボキシ保護基でありうる。
【００５４】
工程（ａ）、すなわち化学式１の化合物を化学式２の化合物と反応させる工程は、本発明者らによって開発された大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報に開示されている方法によって遂行されうる。すなわち、化学式１の化合物と化学式２の化合物との縮合は、化学式２の化合物を無水有機溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはアセトン、望ましくは、アセトニトリルに溶解し、この溶液を−２０℃ないし０℃範囲の温度に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンを、この溶液にゆっくり加え、化学式１の化合物を加えた後、−２０℃ないし０℃範囲の温度で２時間ないし４時間撹拌することによって、遂行されうる。
【００５５】
本発明の製造方法は、工程（ａ）で得られた反応混合物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、有機層を分離する工程［工程（ｂ）］を含む。前記水と有機溶媒との混合溶媒において、水と有機溶媒との比率は、１：１０の当量比、さらに望ましくは１：１の当量比であるが、これに限定されるものではない。前記有機溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、イソプロピルエーテル、石油エーテルまたはジエチルエーテルでありうる。１〜５範囲のｐＨ、望ましくは約ｐＨ３への酸性化は、一般的な有機酸または無機酸を使用して遂行可能であり、望ましくは、塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸を使用して遂行されうる。化学式３の化合物の酸付加塩の最終形態は、前記酸性化に使われる酸によって決定される。すなわち、前記酸性化に塩酸が使われる場合、化学式３の化合物の塩酸塩が得られ、前記酸性化に硫酸が使われる場合、化学式３の化合物の硫酸塩が得られる。
【００５６】
本発明の製造方法はまた、工程（ｂ）で得られた有機層またはその濃縮物に、有機溶媒を加えて結晶化する工程［工程（ｃ）］を含む。工程（ｂ）で得られた有機層は、直接工程（ｃ）の結晶化に使われうる。必要に応じて、前記有機層を減圧濃縮のような一般的な方法で濃縮して得られた濃縮物（すなわち、残渣）が工程（ｃ）の結晶化に使われうる。前記結晶化に使われる有機溶媒は、酢酸エチル、アセトン、トルエン、ｎ−ヘキサンまたはイソプロピルエーテルであって、望ましくは、酢酸エチルまたはアセトンでありうる。前記結晶化において、生成物、すなわち化学式３の化合物の酸付加塩は、濾過、洗浄及び乾燥によって純粋に得ることができる。
【００５７】
本発明の製造方法によって得られた化学式３の化合物の酸付加塩は、新規物質であり、化学式４のカルバペネム系抗生物質、またはその薬学的に許容可能な塩の合成に効果的に使われうる。従って、本発明は、化学式３の化合物の酸付加塩を提供する：
【００５８】
【化１８】
【００５９】
式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は、前記の通りである。
【００６０】
前記酸付加塩は、無機酸塩であって、望ましくは塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩でありうる。
【００６１】
本発明は、化学式３の化合物の酸付加塩からカルバペネム系抗生物質である化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法を含む。大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報によれば、化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造のための中間体として、遊離塩基形態の化学式３の化合物が使われる。しかし、上述したように、遊離塩基形態の化学式３の化合物は、液体であるために、取扱いが難しい。さらに、驚くべきことに、化学式３の化合物の酸付加塩の脱保護を行うことによって、さらなる精製過程を遂行することなく、化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、９８％以上の高純度で製造されうるということが発見された。
【００６２】
従って、本発明は、化学式３の化合物の酸付加塩を脱保護することを含む化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を含む：
【００６３】
【化１９】
【００６４】
【化２０】
【００６５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記と同じであり、Ｍは、水素、または薬学的に許容可能な塩を形成する対イオンである。
【００６６】
化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法において、上述した通りに製造された化学式３の化合物の酸付加塩が使われるのが望ましく、化学式３の化合物の酸付加塩は、望ましくは塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩でありうる。前記脱保護は、大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報に開示されている方法と同じ方法で遂行されうる。
【００６７】
本発明はまた、（Ａ）（i）トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で、チオ酢酸を化学式９の化合物と反応させる工程、または（ii）化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートを反応させる工程と、（Ｂ）工程（Ａ）で得られた反応混合物またはその濃縮物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、水層を分離する工程と、（Ｃ）工程（Ｂ）で得られた水層を中和した後、有機溶媒で抽出して化学式１０の化合物を分離する工程と、（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた化学式１０の化合物を無機塩基と、Ｃ１−Ｃ４アルコール中で反応させて化学式１０の化合物を脱アセチル化した後、酸のＣ１−Ｃ４アルコール溶液を加えて酸付加塩を形成する工程と、（Ｅ）工程（Ｄ）で形成された酸付加塩を分離する工程とを含む化学式２の化合物の酸付加塩の製造方法を含む：
【００６８】
【化２１】
【００６９】
【化２２】
【００７０】
【化２３】
【００７１】
式中、 Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同じである。
【００７２】
工程（Ａ）は、（i）トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で、チオ酢酸を化学式９の化合物と反応させるか、または（ii）化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートを反応させることによって遂行されうる。
【００７３】
トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下でのチオ酢酸と化学式９の化合物との反応［すなわち、工程（i）］は、大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報に開示されている方法と同じ方法によって、すなわちミツノブ（Mitsunobu）反応を適用することによって、遂行されうる。例えば、トリフェニルホスフィンの無水テトラヒドロフラン溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えて０℃で約１時間反応させ、ここにチオ酢酸及び化学式９の化合物を加えた後、室温で２ないし４時間反応させることによって、前記反応が遂行されうる。
【００７４】
また、工程（Ａ）は、化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートを反応させることによって遂行できる［すなわち、工程（ii）］。工程（ii）による反応は、高価なジイソプロピルアゾジカルボキシレートを使う必要がなく、また無水条件も必要ないので、低コストで、一般的な製造設備を使用して遂行できるということが、本発明によって明らかになった。
【００７５】
化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートの反応［すなわち、工程（ii）］は、（ｐ）化学式９の化合物を塩化メタンスルホニルと、塩基の存在下で反応させる工程と、（ｑ）工程（ｐ）で得られた反応混合物に水を加え、酸性化し、水層を分離し、得られた水層に有機溶媒を加え、中和した後、有機層を分離する工程と、（ｒ）工程（ｑ）で得られた有機層またはその濃縮物に、有機溶媒を加えた後、アルカリ金属チオアセテートと反応させる工程とによって遂行されうる。
【００７６】
工程（ｐ）の塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、グアニジンなどでありうる。前記塩基の使用量は、化学式９の化合物１当量に対して１〜１５当量、望ましくは１〜３当量の範囲であるが、これに限定されるものではない。また、工程（ｐ）の反応は、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ヘキサン及びトルエンからなる群から選択される有機溶媒の存在下で遂行可能であり、望ましくは、塩化メチレン存在下で遂行されうる。工程（ｐ）の化学式９の化合物と塩化メタンスルホニルとの反応において、塩化メタンスルホニルの使用量は、化学式９の化合物１当量に対して１〜１５当量、望ましくは１〜３当量の範囲でありうる。
【００７７】
工程（ｑ）において、前記酸性化は、塩酸水溶液などを使用し、ｐＨを１〜５、望ましくは１〜３に調節することによって遂行されうる。前記有機溶媒は、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテル、石油エーテル、トルエン、ヘキサンなどであり、望ましくは、酢酸エチルでありうる。
【００７８】
工程（ｒ）において、前記有機溶媒は、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、ヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどであり、望ましくは、アセトニトリルでありうる。前記アルカリ金属チオアセテートは、カリウムチオアセテート、ナトリウムチオアセテートなどであり、その使用量は、化学式９の化合物１当量に対して１〜１０当量、望ましくは、１〜２当量の範囲でありうる。
【００７９】
本発明の製造方法はまた、工程（Ａ）で得られた反応混合物またはその濃縮物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、水層を分離する工程［工程（Ｂ）］を含む。前記水と有機溶媒との混合溶媒において、水と有機溶媒との比率は、１：１０の当量比、望ましくは１：１の当量比であるが、これに限定されるものではない。前記有機溶媒は、酢酸エチル、塩化メチレン、イソプロピルエーテル、エチルエーテル、石油エーテル、トルエンまたはｎ−ヘキサンであって、望ましくは、酢酸エチル（すなわち、水と酢酸エチルとの混合溶媒）でありうる。１〜５範囲のｐＨ、望ましくは３〜４範囲のｐＨへの酸性化は、一般的な有機酸または無機酸を使用して遂行可能であり、望ましくは、塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸を使用して遂行されうる。
【００８０】
本発明の製造方法はまた、工程（Ｂ）で得られた水層を中和した後、有機溶媒で抽出し、化学式１０の化合物を分離する工程［工程（Ｃ）］を含む。前記中和は、ｐＨを約７ないし８に調節することによって遂行されうる。前記抽出のために使われる溶媒は、酢酸エチル、塩化メチレン、イソプロピルエーテル、エチルエーテル、石油エーテル、トルエンまたはｎ−ヘキサンでありうる。
【００８１】
本発明の製造方法はまた、工程（Ｃ）で得られた化学式１０の化合物を無機塩基と、Ｃ１−Ｃ４アルコール中で反応させて化学式１０の化合物を脱アセチル化させた後、酸のＣ１−Ｃ４アルコール溶液を加えて酸付加塩を形成する工程［工程（Ｄ）］を含む。前記無機塩基は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カルシウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）及び水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）のような一般的な無機塩基であって、望ましくは、ＮａＯＨまたはＫＯＨでありうる。前記無機塩基の使用量は、化学式１０の化合物１当量に対して１〜３当量の範囲、望ましくは、約１．１当量でありうる。前記Ｃ１−Ｃ４アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどでありうる。前記酸は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸及びトリクロロ酢酸のような脂肪族酸；ベンゾ酸及びニトロベンゾ酸のような置換または非置換のベンゾ酸；メタンスルホン酸のような低級アルキルスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸のような有機酸；または塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フルオロホウ酸、過塩素酸及び亜硝酸のような無機酸であって、望ましくは塩酸、硫酸またはリン酸でありうる。前記酸は、酸のＣ１−Ｃ４アルコール溶液の形態で使われ、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸のメタノール溶液の形態で使われうる。
【００８２】
本発明の製造方法はまた、工程（Ｄ）で形成された酸付加塩を分離する工程［工程（Ｅ）］を含む。前記酸付加塩の分離は、イソプロピルエーテル、酢酸エチルまたはｎ−ヘキサンから、酸付加塩を結晶化させることによって遂行されうる。
【００８３】
上述したように、本発明によって得られた化学式２の化合物の酸付加塩は、新規物質であって、化学式４のカルバペネム系抗生物質、またはその薬学的に許容可能な塩の合成のための中間体として効果的に使われうる。 従って、本発明は、化学式２の化合物の酸付加塩を提供する：
【００８４】
【化２４】
【００８５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同じである。
【００８６】
望ましくは、化学式２の化合物の酸付加塩は、塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩でありうる。
【００８７】
また、出発物質である化学式９の化合物は、大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報に開示されているように、化学式６の化合物を、シリル化及び脱シリル化させることによって製造されうる。しかし、シリル化を行わずに化学式９の化合物が、化学式６の化合物から一段階で製造されうるということが、本発明によって新たに明らかになった。すなわち、化学式９の化合物は、化学式６の化合物を、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）からなる群から選択される一種以上の塩基と反応させることによって製造されうる。
【００８８】
【化２５】
【００８９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同じである。
【００９０】
前記塩基の使用量は、化学式６の化合物１当量に対して１〜５当量、望ましくは、１．２〜３当量の範囲でありうる。
【００９１】
化学式６の化合物と塩基との反応は、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、石油エーテル及びキシレンからなる群から選択される一種以上の溶媒存在下で、その選択された溶媒の還流温度で反応混合物を還流させることによって行われうる。前記還流は、８〜２４時間、望ましくは８〜９時間遂行可能であり、アゼチジン環化反応は、定量的に９８％以上の純度を示す。
【００９２】
化学式６の化合物は、大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報に開示されているように、石油エーテルなどの有機溶媒中で、化学式５の化合物をエピクロロヒドリン（epichlorohydrin）と反応させることによって製造されうる。また、水中で、化学式５の化合物とエピクロロヒドリンとを反応させることによって、石油エーテルなどの有機溶媒の使用による問題点、すなわち、有機溶媒の揮発性による工程管理の困難さ、有機溶媒の毒性、環境汚染などが解決されうるということが本発明によって新たに明らかになった。従って、化学式６の化合物は、水中で化学式５の化合物をエピクロロヒドリンと反応させることによって、望ましく製造されうる。
【００９３】
【化２６】
【００９４】
【化２７】
【００９５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同じである。
【００９６】
以下、本発明について実施例により、さらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、説明のためだけに提供されるものであり、よって本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００９７】
実施例１：１−クロロ−３−（４−フルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール
４−フルオロベンジルアミン３５Ｋｇを精製水５００Ｋｇに加え、反応混合物を５℃以下に冷却した。反応混合物の温度を５℃以下に維持しつつ、エピクロロヒドリン３８．８Ｋｇを反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を２０℃まで徐々に加温し、１２時間撹拌した後、濾過した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して１−クロロ−３−（４−フルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール５４．５Ｋｇを得た（収率：８９．５％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.78(m, 2H), 3.57(d, J=5.3Hz, 2H), 3.79(s, 2H), 3.90(m, 1H), 7.01(m, 2H), 7.29(m, 2H).
【００９８】
４−フルオロベンジルアミンの代わりに、ベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミンまたは３，４−ジメトキシベンジルアミンを使用したことを除いては、実施例１と同じ方法で、実施例２ないし実施例７の化合物を製造した。
【００９９】
実施例２:１−クロロ−３−ベンジルアミノプロパン−２−オール
収率: 83%: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.72(m, 2H), 3.56(d, 2H), 3.80(s, 2H), 3.86(m, 1H), 7.32(m, 5H).
【０１００】
実施例３:１−クロロ−３−（４−メチルベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率: 84%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.23(bs, 2H), 2.34(s, 3H), 3.56(d, 2H), 3.78(d, 2H), 3.89(m, 1H), 7.12(d, 2H), 7.15(d, 2H).
【０１０１】
実施例４:１−クロロ−３−（４−メトキシベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率: 75%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.79(m, 2H), 3.55(d, 2H), 3.76(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.91(m, 1H), 6.86(d, 2H), 7.24(d, 2H).
【０１０２】
実施例５:１−クロロ−３−（２−クロロベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率: 78%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.76(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.88(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.38(m, 2H).
【０１０３】
実施例６:１−クロロ−３−[（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ]プロパン−２−オール
収率: 80%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.39(d, 3H), 2.60(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.79(m, 2H), 7.31(m, 5H).
【０１０４】
実施例７:１−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率: 56%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.72(m, 2H), 3.50(d, 2H), 3.91(m, 9H), 6.80(m, 3H).
【０１０５】
実施例８：１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−オール
実施例１で製造された１−クロロ−３−（４−フルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール（５００ｇ、２．３ｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（４８２．４ｇ、５．７ｍｏｌ）とをアセトニトリル（７Ｌ）に溶解した。反応混合物を１０時間撹拌しつつ還流し、室温に冷却した。反応混合物を濾過して固体沈殿物を除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）に溶解し、ここに精製水（２．５Ｌ）を加えた。希塩酸水溶液を用いて、この溶液のｐＨをｐＨ２に調節し、水層を分離した。分離した水層を、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８にアルカリ化し、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。無水硫酸マグネシウムを抽出液に加え、得られた溶液を濾過して固体を除去した。濾液を減圧濃縮し、純粋な標題化合物３９３ｇを得た（収率：８９．２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.91(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.58(m, 2H), 4.43(m, 1H), 7.03(m, 2H), 7.23(m, 2H).
【０１０６】
１−クロロ−３−（４−フルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに、実施例２ないし７で製造した化合物を使用したことを除いては、実施例８と同じ方法で、実施例９ないし実施例１４の化合物を製造した。
【０１０７】
実施例９：１−ベンジルアゼチジン−３−オール
収率: 88%: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.98(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.78(m, 1H), 7.28(m, 5H).
【０１０８】
実施例１０：１−（４−メチルベンジル）アゼチジン−３−オール
収率: 67%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.32(s, 3H), 2.92(m, 2H), 3.56(m, 4H), 4.41(m, 1H), 7.09(m, 4H).
【０１０９】
実施例１１：１−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−オール
収率: 97%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.91(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.57(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.41(m, 1H), 6.83(d, 2H), 7.15(d, 2H).
【０１１０】
実施例１２：１−（２−クロロベンジル）アゼチジン−３−オール
収率: 69%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.92(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.60(m, 2H), 4.41(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.36(m, 2H).
【０１１１】
実施例１３：１−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アゼチジン−３−オール
収率: 67%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.25(d, 3H), 2.90(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.70(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.78(bs, 1H), 7.27(m, 5H).
【０１１２】
実施例１４：１−（３，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−オール
収率: 65%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.88(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.58(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.39(m, 1H), 6.78(s, 2H), 6.81(s, 1H).
【０１１３】
実施例１５：１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
トリフェニルホスフィン（１８８ｇ、７１７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（２Ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ここに、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１４１ｍｌ、７１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。チオ酢酸（５１ｍｌ、７１７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物にゆっくり加え、３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２７５ｍｌ）に溶解した実施例８で製造された１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−オール（１００ｇ、５５２ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を完全に除去した。得られた残渣を、酢酸エチル（１．５Ｌ）と精製水（１Ｌ）との混合溶液に溶解した。希塩酸水溶液を加え、この溶液をｐＨ３．５に酸性化した後、水層を分離した。有機層を、酢酸エチル（０．７Ｌ）で再び抽出した後、水層を分離した。水層を合わせて、１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に中和した後、酢酸エチルで抽出した（１Ｌ×２）。無水硫酸マグネシウムを抽出液に加えた後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物１０９ｇを得た（収率：８２．５％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 3.11(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.71(m, 2H), 4.14(m, 1H), 7.03(m, 2H), 7.22(m, 2H)
【０１１４】
実施例１６：１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
実施例８によって製造された１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−オール４５．４Ｋｇを、塩化メチレン５５０Ｋｇに溶解した。反応混合物を５℃以下に冷却し、ここに、トリエチルアミン３８Ｋｇを加えた後、塩化メタンスルホニル３４．３Ｋｇを徐々に加えた。反応混合物を０〜５℃範囲の温度で５時間撹拌し、精製水３８５Ｋｇを反応混合物に加えた。６Ｎ塩酸水溶液を使用して反応混合物をｐＨ２に酸性化した後、水層を分離した。得られた水層に酢酸エチル５００Ｋｇを加え、この混合物を２０％ＮａＯＨ溶液で中和した後、有機層を分離した。得られた有機層に、乾燥剤として無水硫酸マグネシウムを加えて有機層を乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、濃縮した。得られた残渣に、アセトニトリル２６０Ｋｇを加え、カリウムチオアセテート３４．４Ｋｇを加えた。反応混合物を７時間還流させ、室温（約２５℃）に冷却した。反応混合物に、酢酸エチル４００Ｋｇ及び精製水２４０Ｋｇを加えた後、６Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。水層を分離し、ここに酢酸エチル１２０Ｋｇを加えた。この混合物を、２０％ＮａＯＨ溶液で中和し、有機層を分離した。得られた有機層に、乾燥剤として無水硫酸マグネシウムを加えて有機層を乾燥させ、濾過して前記乾燥剤を除去した。有機層を濃縮し、標題化合物４４．４Ｋｇを得た（収率：７４％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 3.11(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.71(m, 2H), 4.14(m, 1H), 7.03(m, 2H), 7.22(m, 2H)
【０１１５】
１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−オールの代わりに、実施例９ないし１４で製造した化合物を使用したことを除いては、実施例１６と同じ方法で、実施例１７ないし実施例２２の化合物を製造した。
【０１１６】
実施例１７: １−ベンジル−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率: 64%: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.31(s, 3H), 3.10(m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.70(m, 2H), 4.15(m, 1H), 7.26(m, 5H).
【０１１７】
実施例１８: １−（４−メチルベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率: 58%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.29(s, 3H), 2.32(s, 3H), 3.08(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.69(m, 2H), 4.15(m, 1H), 7.10(d, 4H).
【０１１８】
実施例１９: １−（４−メトキシベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率: 74%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.27(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.66(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.12(m, 1H), 6.81(d, 2H), 7.17(d, 2H).
【０１１９】
実施例２０: １−（２−クロロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率: 69%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 3.18(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.68(m, 2H), 4.18(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.36(m, 2H).
【０１２０】
実施例２１: １−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率: 60%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.21(d, 3H), 2.28(s, 3H), 2.99(t, 2H), 3.29(m, 1H), 3.52(t, 1H), 3.72(t, 1H), 4.09(m, 1H), 7.25(m, 5H).
【０１２１】
実施例２２: １−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率: 57%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.22(s, 3H), 3.07(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.69(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.18(m, 1H), 6.78(s, 2H), 6.81(s, 1H).
【０１２２】
実施例２３：１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−チオール塩酸塩
実施例１６で製造された１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン（１０９ｇ、４５５ｍｍｏｌ）を、メタノール（６５０ｍｌ）とイソプロピルアルコール（１６５ｍｌ）との混合溶媒に溶解し、０℃に冷却した。メタノール（４００ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（２２ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を、同じ温度で反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を、０〜５℃範囲の温度で３０分間撹拌し、反応を完結させた。塩酸のメタノール溶液（２０％（ｗ／ｗ））２００ｍｌを、反応混合物に加えた後、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過して浮遊物を除去し、濾液を減圧蒸留して溶媒を完全に除去した。イソプロピルエーテル（１．２Ｌ）を反応混合物に加え、これを、０〜５℃範囲の温度で３０分間撹拌した。得られた溶液を濾過して得られた白色結晶を真空乾燥し、白色粉末状の標題化合物１０４ｇを得た（収率：９８％）。
1H NMR (300MHz, D2O) δ 3.8-4.2(m, 3H), 4.4-4.6(m, 4H), 7.2(m, 2H), 7.35(m, 2H)
【０１２３】
実施例２４: １−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−チオール硫酸塩
塩酸のメタノール溶液（２０％（ｗ／ｗ））の代わりに、硫酸のメタノール溶液（２０％（ｗ／ｗ））２００ｍｌを使用して、実施例２３と同じ方法で、標題化合物を製造した。
収率: 83%
1H NMR (300MHz, D2O) δ 3.5-4.3(m, 3H), 4.2-4.5(m, 4H), 7.15(m, 2H), 7.3(m, 2H).
【０１２４】
実施例２５:１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−チオールリン酸塩
塩酸のメタノール溶液（２０％（ｗ／ｗ））の代わりに、リン酸のメタノール溶液（２０％（ｗ／ｗ））２００ｍｌを使用して、実施例２３と同じ方法で、標題化合物を製造した。
収率: 77%
1H NMR (300MHz, D2O) δ 3.5-4.3(m, 3H), 4.2-4.5(m, 4H), 7.15(m, 2H), 7.3(m, 2H).
【０１２５】
１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに、実施例１７で製造した化合物を使用して、実施例２３ないし２５と同じ方法で、実施例２６ないし実施例２８の化合物を製造した。
【０１２６】
実施例２６:１−ベンジルアゼチジン−３−チオール塩酸塩
収率: 93%: 1H NMR (300MHz, D2O) δ 3.21(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.69(m, 2H), 5.4(m, 1H), 7.26(m, 5H).
【０１２７】
実施例２７:１−ベンジルアゼチジン−３−チオール硫酸塩
収率: 82%: 1H NMR (300MHz, D2O) δ 3.22(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.70(m, 2H), 5.42(m, 1H), 7.25(m, 5H).
【０１２８】
実施例２８:１−ベンジルアゼチジン−３−チオールリン酸塩
収率: 65%: 1H NMR (300MHz, D2O) δ 3.21(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.70(m, 2H), 5.42(m, 1H), 7.26(m, 5H).
【０１２９】
１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに、実施例１８で製造した化合物を使用して、実施例２３ないし２５と同じ方法で、実施例２９ないし実施例３１の化合物を製造した。
【０１３０】
実施例２９:１−（４−メチルベンジル）アゼチジン−３−チオール塩酸塩
収率: 94%; 1H NMR (300MHz, D2O) δ 2.28(s, 3H), 3.02(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.60(s, 2H), 5.02(m, 1H), 7.09(d, 4H).
【０１３１】
実施例３０:１−（４−メチルベンジル）アゼチジン−３−チオール硫酸塩
収率: 87%; 1H NMR (300MHz, D2O) δ 2.25(s, 3H), 3.02(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.58(s, 2H), 5.02(m, 1H), 7.05(d, 4H).
【０１３２】
実施例３１:１−（４−メチルベンジル）アゼチジン−３−チオールリン酸塩
収率: 78%; 1H NMR (300MHz, D2O) δ 2.27(s, 3H), 3.00(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.60(s, 2H), 5.02(m, 1H), 7.10(d, 4H).
【０１３３】
１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに、実施例１９で製造した化合物を使用して、実施例２３ないし２５と同じ方法で、実施例３２ないし実施例３４の化合物を製造した。
【０１３４】
実施例３２:１−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−チオール塩酸塩
収率: 88%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.27(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.66(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.12(m, 1H), 6.81(d, 2H), 7.17(d, 2H).
【０１３５】
実施例３３:１−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−チオール硫酸塩
収率: 73%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.23(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.50(s, 2H), 3.62(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.17(m, 1H), 6.82(d, 2H), 7.15(d, 2H).
【０１３６】
実施例３４: １−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−チオールリン酸塩
収率: 54%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.25(s, 3H), 3.02(m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.62(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.15(m, 1H), 6.83(d, 2H), 7.18(d, 2H).
【０１３７】
１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに、実施例２０で製造した化合物を使用して、実施例２３ないし２５と同じ方法で、実施例３５ないし実施例３７の化合物を製造した。
【０１３８】
実施例３５:１−（２−クロロベンジル）アゼチジン−３−チオール塩酸塩
収率: 93%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.16(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.98(m, 2H), 4.20(m, 1H), 7.00(d, 2H), 7.36(d, 2H).
【０１３９】
実施例３６:１−（２−クロロベンジル）アゼチジン−３−チオール硫酸塩
収率: 90%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.10(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.96(m, 2H), 4.19(m, 1H), 6.98(d, 2H), 7.36(d, 2H).
【０１４０】
実施例３７:１−（２−クロロベンジル）アゼチジン−３−チオールリン酸塩
収率: 81%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.13(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.98(m, 2H), 4.19(m, 1H), 6.99(d, 2H), 7.35(d, 2H).
【０１４１】
１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに、実施例２１で製造した化合物を使用して、実施例２３ないし２５と同じ方法で、実施例３８ないし実施例４０の化合物を製造した。
【０１４２】
実施例３８:１−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アゼチジン−３−チオール塩酸塩
収率: 90%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.42(d, 3H), 3.80(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.42(m, 1H), 4.44(m, 1H), 7.39(m, 5H).
【０１４３】
実施例３９:１−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アゼチジン−３−チオール硫酸塩
収率: 84%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.48(d, 3H), 3.85(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.43(m, 1H), 4.62(m, 1H), 7.39(m, 5H).
【０１４４】
実施例４０:１−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アゼチジン−３−チオールリン酸塩
収率: 57%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.49(d, 3H), 3.82(bs, 2H), 4.05(bs, 2H), 4.42(m, 1H), 4.62(bs, 1H), 7.42(m, 5H).
【０１４５】
１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに、実施例２２で製造した化合物を使用して、実施例２３ないし２５と同じ方法で、実施例４１ないし実施例４３の化合物を製造した。
【０１４６】
実施例４１: １−（３，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−チオール塩酸塩
収率: 87%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.95(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.60(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.78(s, 2H), 6.80(s, 1H).
【０１４７】
実施例４２: １−（３，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−チオール硫酸塩
収率: 85%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.97(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.57(m, 1H), 3.64(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.84(s, 3H), 6.79(s, 2H), 6.81(s, 1H).
【０１４８】
実施例４３: １−（３，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−チオールリン酸塩
収率: 75%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.95(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.63(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.76(s, 2H), 6.70(s, 1H).
【０１４９】
実施例４４：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
【化２８】
４−フルオロベンジル−アゼチジン−３−イル−チオール（２５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍｌ）に溶解し、−５℃に冷却した。４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（５０ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、同じ温度で反応混合物に加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１０２ｍｌ）を反応混合物にゆっくり加えた後、２時間撹拌した。
【０１５０】
酢酸エチルと精製水との混合溶媒（１：１、当量比）１，６００ｍｌを反応混合物に加えた後、希塩酸水溶液を使用してｐＨ３に酸性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムを加えて水分を除去した後、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトン２００ｍｌを加えた後、２時間撹拌して結晶化させた。反応混合物を濾過し、得られた固体を乾燥し、白色の標題化合物３８ｇを得た（収率：７８％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.15(d, J=7.5Hz, 3H), 1.34(d, J=6.3Hz, 3H), 3.11(m, 2H), 3,23(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.95(m, 1H), 4.21(m, 2H), 5.34(q, J=13.8Hz, 77Hz, 2H), 6.98(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.65(d, J=8.7Hz, 2H), 8.22(d, J=8.7Hz, 2H).
【０１５１】
実施例４５: ４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート硫酸塩
希塩酸水溶液の代わりに希硫酸水溶液を使用して、実施例４４と同じ方法で、標題化合物を製造した。
収率: 55%;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.15(d, J=7.5Hz, 3H), 1.35(d, J=6.3Hz, 3H), 3.10(m, 2H), 3,24(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.94(m, 1H), 4.22(m, 2H), 5.34(q, J=13.8Hz, 77Hz, 2H), 6.97(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.63(d, J=8.7Hz, 2H), 8.20(d, J=8.7Hz, 2H).
【０１５２】
実施例４６: ４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートリン酸塩
希塩酸水溶液の代わりに希リン酸水溶液を使用して、実施例４４と同じ方法で、標題化合物を製造した。
収率: 51%;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.16(d, J=7.5Hz, 3H), 1.34(d, J=6.3Hz, 3H), 3.12(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.96(m, 1H), 4.25(m, 2H), 5.34(q, J=13.8Hz, 77Hz, 2H), 6.98(m, 2H), 7.19(m, 2H), 7.64(d, J=8.7Hz, 2H), 8.20(d, J=8.7Hz, 2H).
【０１５３】
実施例４７：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム塩
【化２９】
実施例４４で製造された４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩（３８ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３８０ｍＬ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、３８０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム／カーボン（３．５ｇ）を加えた。反応混合物を、２５〜３０℃範囲の温度で、水素雰囲気（常圧）下で、３時間撹拌した後、濾過により触媒を除去し、水層を分離した。分離した水層を酢酸エチルで洗浄した後、凍結乾燥し、白色固体の標題化合物２３．１ｇを得た（収率：７９％、ＨＰＬＣ純度９８％以上）。
1H NMR (300MHz, D2O) δ 1.17(d, J=7.3Hz, 3H), 1.31(d, J=6.1Hz, 3H), 3.20(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.69(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.18(m, 5H), 7.20(m, 2H), 7.40(m, 2H).
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム系抗生物質の合成中間体の酸付加塩及びその製造方法に関する。本発明はまた、該酸付加塩を使用したカルバペネム系抗生物質の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
全世界的な感染性疾患の増加と共に、感染性疾患の治療のための抗生物質の使用が顕著に増加している。１９８０年代以降、数多くの抗生物質が臨床に使われるようになるにつれて、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、メチシリン耐性ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）のような抗生物質耐性（antibiotic-resistant）菌が全世界的に問題を引き起こしている。１９９０年代に、バンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）が出現して以来、抗生物質耐性菌が人類の健康を脅かしている。従って、抗生物質の乱用と過剰使用とによって生じた抗生物質耐性菌を効果的に阻害できる新しい抗生物質の開発が要求されている。
【０００３】
１９７６年に米国・Merck社によって、Streptomyces Cattleyaから分離されたチエナマイシンは、最初のカルバペネム抗生物質であり、これは、第四世代抗生物質に分類される。前記カルバペネム抗生物質は、優れた抗菌活性と広範囲な抗菌スペクトルとによって、β−ラクタマーゼ（β−lactamase）を生成する菌にも活性を有する。チエナマイシンの発見以来、チエナマイシンの誘導体として、カルバペネム抗生物質の合成についての研究が行われてきた。その結果、イミペネム及びメロペネムのような様々な誘導体が開発され、市販されている。
【０００４】
１−ベータ−メチルカルバペネム抗生物質は、グラム陰性及びグラム陽性の菌株に対して広範囲なスペクトルを有する抗生物質として知られている（特許文献１，特許文献２，特許文献３，特許文献４）。最近、カルバペネム系抗生物質である２−アリールカルバペネム化合物（Ｌ−６９５２５６及びＬ−７４２７２８）が、ＭＲＳＡとバンコマイシン耐性ブドウ球菌（ＶＲＳＡ）とに対して、優れた活性を示すことが報告された（非特許文献１）。特許文献５は、２−ベンゾチアゾールエテニル・カルバペネムがＭＲＳＡに対して優れた活性を有するということを開示している。
【０００５】
カルバペネム系抗生物質は、消化管吸収作用性及び保存安定性が低いため、臨床では注射によって投与されている。Ｌ−０８４（明治製菓、日本）は、高い消化管吸収作用を有する経口用カルバペネム系抗生物質として開発され、臨床試験が進められている（特許文献６）。
【０００６】
一方、本発明者らは、ＭＲＳＡ及びキノロン耐性ブドウ球菌（ＱＲＳＡ）に対して高い活性を有するカルバペネム系抗生物質を開発している（特許文献７）。本発明者らによって開発された前記カルバペネム系抗生物質は、下記反応式１によって製造される。
【０００７】
【化１】
【０００８】
反応式１で、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチルまたはハロゲンであり、Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり、Ｒ４は、水素またはヒドロキシ保護基であり、Ｒ５は、カルボキシ保護基であり、Ｍは、水素または薬学的に許容可能な塩を形成する対イオンである。
【０００９】
反応式１に示すように、中間体である化学式３の化合物は、化学式１及び化学式２の化合物の反応によって製造される。しかし、化学式３の化合物を純粋に得るためには、最終段階で、カラムクロマトグラフィを実行せねばならないので、このような工程は、産業的規模の量産に適さない。また、カラムクロマトグラフィによって得られた生成物、すなわち化学式３の化合物の収率は、約４０％に過ぎない。さらに、化学式３の化合物は、液体として得られるため、取扱いが難しい。
【００１０】
【化２】
【００１１】
反応式２で、Ｒ１ないしＲ３は、反応式１と同じであり、ＴＭＳは、トリメチルシリルを示し、Ａｃは、アセチルを示す。
【００１２】
反応式２に示すように、他の中間体である化学式２の化合物は、多段階の工程を遂行して製造される。さらに、化学式９の化合物は、化学式６の化合物のシリル化によって得られた、化学式７及び化学式８の化合物を経由して製造されるので、多段階の工程が必要である。また、化学式９の化合物から化学式１０の化合物を得るためには、後処理（work-up）段階で、カラムクロマトグラフィを使用した精製が必要なので、生成物の収率が低く、また産業的規模の量産に適さない。また、化学式２の化合物は、液体として得られるので、取扱いが難しい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第４，９６２，１０３号明細書
【特許文献２】米国特許第４，９３３，３３３号明細書
【特許文献３】米国特許第４，９４３，５６９号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１２２，６０４号明細書
【特許文献５】ＷＯ９９／６２９０６号パンフレット
【特許文献６】米国特許第５，５３４，５１０号明細書
【特許文献７】大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Hugh rosen et al．，Sciences，703(1999)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明者らは、カラムクロマトグラフィのように、生産現場に適用し難い工程を遂行せずに、カルバペネム系抗生物質の合成中間体を高収率で製造する方法について研究を行った。
【００１６】
その結果、本発明者らは、ｐＨを調節し、有機溶媒中で化学式３の化合物をその酸付加塩に結晶化させるだけで、カラムクロマトグラフィを遂行せずとも、高収率かつ高純度で、化学式３の化合物の酸付加塩が製造されうるということを発見した。また、化学式３の化合物の酸付加塩は、固体として得られるために、取扱いやすいということも発見した。
【００１７】
また、シリル化を行うことなく、化学式６の化合物と塩基との反応を介してアゼチジン環が形成されうるので、工程を単純化させることができることが明らかになった。また、化学式１０の化合物の後処理段階で、ｐＨを酸性ｐＨに調節して生成物を中和させた後、有機溶媒中で結晶化させることによって、カラムクロマトグラフィを遂行せずとも、化学式１０の化合物が高収率かつ高純度で容易に製造できることが明らかになった。また、化学式２の化合物の酸付加塩は、固体として得られるため、取扱いやすいということを発見した。
【００１８】
従って、本発明は、カルバペネム系抗生物質の合成中間体の酸付加塩、特に、化学式２の化合物または化学式３の化合物の酸付加塩の製造方法を提供する。
【００１９】
本発明はまた、化学式２の化合物または化学式３の化合物の酸付加塩を提供する。
【００２０】
本発明はまた、化学式３の化合物の酸付加塩を使用する、化学式４の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を提供する。
【００２１】
本発明はまた、化学式６の化合物から、簡単な方法で化学式９の化合物を製造する方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明の一態様によって、（ａ）化学式１の化合物を化学式２の化合物と反応させる工程と、（ｂ）工程（ａ）で得られた反応混合物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、有機層を分離する工程と、（ｃ）工程（ｂ）で得られた有機層またはその濃縮物に、有機溶媒を加えて結晶化する工程とを含む化学式３の化合物の酸付加塩の製造方法が提供される：
【００２３】
【化３】
【００２４】
【化４】
【００２５】
【化５】
【００２６】
式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｒ４は、水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｒ５は、カルボキシ保護基である。
【００２７】
本発明の他の様態によって、化学式３の化合物の酸付加塩が提供される：
【００２８】
【化６】
【００２９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記と同じである。
【００３０】
本発明のさらに他の様態によって、化学式３の化合物の酸付加塩を脱保護することを含む化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法が提供される：
【００３１】
【化７】
【００３２】
【化８】
【００３３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記と同じであり、Ｍは、水素、または薬学的に許容可能な塩を形成する対イオンである。
【００３４】
本発明のさらに他の様態によって、（Ａ）（i）トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で、チオ酢酸を化学式９の化合物と反応させる工程、または（ii）化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートを反応させる工程と、（Ｂ）工程（Ａ）で得られた反応混合物またはその濃縮物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、水層を分離する工程と、（Ｃ）工程（Ｂ）で得られた水層を中和した後、有機溶媒で抽出して化学式１０の化合物を分離する工程と、（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた化学式１０の化合物を無機塩基と、Ｃ１−Ｃ４アルコール中で反応させて化学式１０の化合物を脱アセチル化させた後、酸のＣ１−Ｃ４アルコール溶液を加えて酸付加塩を形成させる工程と、（Ｅ）工程（Ｄ）で形成された酸付加塩を分離する工程とを含む化学式２の化合物の酸付加塩の製造方法が提供される：
【００３５】
【化９】
【００３６】
【化１０】
【００３７】
【化１１】
【００３８】
式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基である。
【００３９】
本発明のさらに他の様態によって、水中で、化学式５の化合物をエピクロロヒドリンと反応させることを含む化学式６の化合物の製造方法が提供される：
【００４０】
【化１２】
【００４１】
【化１３】
【００４２】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同じである。
【００４３】
本発明のさらに他の様態によって、化学式２の化合物の酸付加塩が提供される：
【００４４】
【化１４】
【００４５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同じである。
【発明の効果】
【００４６】
本発明によって、化学式２の化合物または化学式３の化合物の酸付加塩は、カラムクロマトグラフィを遂行せずとも、高収率かつ高純度でそれぞれ製造されうる。従って、本発明の製造方法は、産業的規模の量産に適用されうる。また、化学式２の化合物及び化学式３の化合物の酸付加塩は、固体であるため、生産現場での取扱いや保管が容易である。
【００４７】
化学式３の化合物の酸付加塩の脱保護によって、化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、高収率かつ高純度で製造されうる。また、シリル化を行うことなしに、化学式６の化合物と塩基との反応によってアゼチジン環が形成されうるので、反応工程が単純化されうる。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明は、（ａ）化学式１の化合物を化学式２の化合物と反応させる工程と、（ｂ）工程（ａ）で得られた反応混合物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、有機層を分離する工程と、（ｃ）工程（ｂ）で得られた有機層またはその濃縮物に、有機溶媒を加えて結晶化する工程とを含む化学式３の化合物の酸付加塩の製造方法を含む：
【００４９】
【化１５】
【００５０】
【化１６】
【００５１】
【化１７】
【００５２】
式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｒ４は、水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｒ５は、カルボキシ保護基である。
【００５３】
本発明の化学式３の化合物の酸付加塩の製造方法において、前記ヒドロキシ保護基は、tert−ブチルジメチルシリル及びトリエチルシリルのような一般的なヒドロキシ保護基であり、前記カルボキシ保護基は、ｐ−ニトロベンジル、アリル及びｐ−メトキシベンジルのような一般的なカルボキシ保護基でありうる。
【００５４】
工程（ａ）、すなわち化学式１の化合物を化学式２の化合物と反応させる工程は、本発明者らによって開発された大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報に開示されている方法によって遂行されうる。すなわち、化学式１の化合物と化学式２の化合物との縮合は、化学式２の化合物を無水有機溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはアセトン、望ましくは、アセトニトリルに溶解し、この溶液を−２０℃ないし０℃範囲の温度に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンを、この溶液にゆっくり加え、化学式１の化合物を加えた後、−２０℃ないし０℃範囲の温度で２時間ないし４時間撹拌することによって、遂行されうる。
【００５５】
本発明の製造方法は、工程（ａ）で得られた反応混合物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、有機層を分離する工程［工程（ｂ）］を含む。前記水と有機溶媒との混合溶媒において、水と有機溶媒との比率は、１：１０の当量比、さらに望ましくは１：１の当量比であるが、これに限定されるものではない。前記有機溶媒は、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、イソプロピルエーテル、石油エーテルまたはジエチルエーテルでありうる。１〜５範囲のｐＨ、望ましくは約ｐＨ３への酸性化は、一般的な有機酸または無機酸を使用して遂行可能であり、望ましくは、塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸を使用して遂行されうる。化学式３の化合物の酸付加塩の最終形態は、前記酸性化に使われる酸によって決定される。すなわち、前記酸性化に塩酸が使われる場合、化学式３の化合物の塩酸塩が得られ、前記酸性化に硫酸が使われる場合、化学式３の化合物の硫酸塩が得られる。
【００５６】
本発明の製造方法はまた、工程（ｂ）で得られた有機層またはその濃縮物に、有機溶媒を加えて結晶化する工程［工程（ｃ）］を含む。工程（ｂ）で得られた有機層は、直接工程（ｃ）の結晶化に使われうる。必要に応じて、前記有機層を減圧濃縮のような一般的な方法で濃縮して得られた濃縮物（すなわち、残渣）が工程（ｃ）の結晶化に使われうる。前記結晶化に使われる有機溶媒は、酢酸エチル、アセトン、トルエン、ｎ−ヘキサンまたはイソプロピルエーテルであって、望ましくは、酢酸エチルまたはアセトンでありうる。前記結晶化において、生成物、すなわち化学式３の化合物の酸付加塩は、濾過、洗浄及び乾燥によって純粋に得ることができる。
【００５７】
本発明の製造方法によって得られた化学式３の化合物の酸付加塩は、新規物質であり、化学式４のカルバペネム系抗生物質、またはその薬学的に許容可能な塩の合成に効果的に使われうる。従って、本発明は、化学式３の化合物の酸付加塩を提供する：
【００５８】
【化１８】
【００５９】
式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は、前記の通りである。
【００６０】
前記酸付加塩は、無機酸塩であって、望ましくは塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩でありうる。
【００６１】
本発明は、化学式３の化合物の酸付加塩からカルバペネム系抗生物質である化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を製造する方法を含む。大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報によれば、化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造のための中間体として、遊離塩基形態の化学式３の化合物が使われる。しかし、上述したように、遊離塩基形態の化学式３の化合物は、液体であるために、取扱いが難しい。さらに、驚くべきことに、化学式３の化合物の酸付加塩の脱保護を行うことによって、さらなる精製過程を遂行することなく、化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、９８％以上の高純度で製造されうるということが発見された。
【００６２】
従って、本発明は、化学式３の化合物の酸付加塩を脱保護することを含む化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法を含む：
【００６３】
【化１９】
【００６４】
【化２０】
【００６５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、前記と同じであり、Ｍは、水素、または薬学的に許容可能な塩を形成する対イオンである。
【００６６】
化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法において、上述した通りに製造された化学式３の化合物の酸付加塩が使われるのが望ましく、化学式３の化合物の酸付加塩は、望ましくは塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩でありうる。前記脱保護は、大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報に開示されている方法と同じ方法で遂行されうる。
【００６７】
本発明はまた、（Ａ）（i）トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で、チオ酢酸を化学式９の化合物と反応させる工程、または（ii）化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートを反応させる工程と、（Ｂ）工程（Ａ）で得られた反応混合物またはその濃縮物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、水層を分離する工程と、（Ｃ）工程（Ｂ）で得られた水層を中和した後、有機溶媒で抽出して化学式１０の化合物を分離する工程と、（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた化学式１０の化合物を無機塩基と、Ｃ１−Ｃ４アルコール中で反応させて化学式１０の化合物を脱アセチル化した後、酸のＣ１−Ｃ４アルコール溶液を加えて酸付加塩を形成する工程と、（Ｅ）工程（Ｄ）で形成された酸付加塩を分離する工程とを含む化学式２の化合物の酸付加塩の製造方法を含む：
【００６８】
【化２１】
【００６９】
【化２２】
【００７０】
【化２３】
【００７１】
式中、 Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同じである。
【００７２】
工程（Ａ）は、（i）トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で、チオ酢酸を化学式９の化合物と反応させるか、または（ii）化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートを反応させることによって遂行されうる。
【００７３】
トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下でのチオ酢酸と化学式９の化合物との反応［すなわち、工程（i）］は、大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報に開示されている方法と同じ方法によって、すなわちミツノブ（Mitsunobu）反応を適用することによって、遂行されうる。例えば、トリフェニルホスフィンの無水テトラヒドロフラン溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートを加えて０℃で約１時間反応させ、ここにチオ酢酸及び化学式９の化合物を加えた後、室温で２ないし４時間反応させることによって、前記反応が遂行されうる。
【００７４】
また、工程（Ａ）は、化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートを反応させることによって遂行できる［すなわち、工程（ii）］。工程（ii）による反応は、高価なジイソプロピルアゾジカルボキシレートを使う必要がなく、また無水条件も必要ないので、低コストで、一般的な製造設備を使用して遂行できるということが、本発明によって明らかになった。
【００７５】
化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートの反応［すなわち、工程（ii）］は、（ｐ）化学式９の化合物を塩化メタンスルホニルと、塩基の存在下で反応させる工程と、（ｑ）工程（ｐ）で得られた反応混合物に水を加え、酸性化し、水層を分離し、得られた水層に有機溶媒を加え、中和した後、有機層を分離する工程と、（ｒ）工程（ｑ）で得られた有機層またはその濃縮物に、有機溶媒を加えた後、アルカリ金属チオアセテートと反応させる工程とによって遂行されうる。
【００７６】
工程（ｐ）の塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、グアニジンなどでありうる。前記塩基の使用量は、化学式９の化合物１当量に対して１〜１５当量、望ましくは１〜３当量の範囲であるが、これに限定されるものではない。また、工程（ｐ）の反応は、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ヘキサン及びトルエンからなる群から選択される有機溶媒の存在下で遂行可能であり、望ましくは、塩化メチレン存在下で遂行されうる。工程（ｐ）の化学式９の化合物と塩化メタンスルホニルとの反応において、塩化メタンスルホニルの使用量は、化学式９の化合物１当量に対して１〜１５当量、望ましくは１〜３当量の範囲でありうる。
【００７７】
工程（ｑ）において、前記酸性化は、塩酸水溶液などを使用し、ｐＨを１〜５、望ましくは１〜３に調節することによって遂行されうる。前記有機溶媒は、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、エチルエーテル、石油エーテル、トルエン、ヘキサンなどであり、望ましくは、酢酸エチルでありうる。
【００７８】
工程（ｒ）において、前記有機溶媒は、アセトニトリル、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトン、ヘキサン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどであり、望ましくは、アセトニトリルでありうる。前記アルカリ金属チオアセテートは、カリウムチオアセテート、ナトリウムチオアセテートなどであり、その使用量は、化学式９の化合物１当量に対して１〜１０当量、望ましくは、１〜２当量の範囲でありうる。
【００７９】
本発明の製造方法はまた、工程（Ａ）で得られた反応混合物またはその濃縮物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、水層を分離する工程［工程（Ｂ）］を含む。前記水と有機溶媒との混合溶媒において、水と有機溶媒との比率は、１：１０の当量比、望ましくは１：１の当量比であるが、これに限定されるものではない。前記有機溶媒は、酢酸エチル、塩化メチレン、イソプロピルエーテル、エチルエーテル、石油エーテル、トルエンまたはｎ−ヘキサンであって、望ましくは、酢酸エチル（すなわち、水と酢酸エチルとの混合溶媒）でありうる。１〜５範囲のｐＨ、望ましくは３〜４範囲のｐＨへの酸性化は、一般的な有機酸または無機酸を使用して遂行可能であり、望ましくは、塩酸、硫酸及びリン酸のような無機酸を使用して遂行されうる。
【００８０】
本発明の製造方法はまた、工程（Ｂ）で得られた水層を中和した後、有機溶媒で抽出し、化学式１０の化合物を分離する工程［工程（Ｃ）］を含む。前記中和は、ｐＨを約７ないし８に調節することによって遂行されうる。前記抽出のために使われる溶媒は、酢酸エチル、塩化メチレン、イソプロピルエーテル、エチルエーテル、石油エーテル、トルエンまたはｎ−ヘキサンでありうる。
【００８１】
本発明の製造方法はまた、工程（Ｃ）で得られた化学式１０の化合物を無機塩基と、Ｃ１−Ｃ４アルコール中で反応させて化学式１０の化合物を脱アセチル化させた後、酸のＣ１−Ｃ４アルコール溶液を加えて酸付加塩を形成する工程［工程（Ｄ）］を含む。前記無機塩基は、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カルシウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）及び水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）のような一般的な無機塩基であって、望ましくは、ＮａＯＨまたはＫＯＨでありうる。前記無機塩基の使用量は、化学式１０の化合物１当量に対して１〜３当量の範囲、望ましくは、約１．１当量でありうる。前記Ｃ１−Ｃ４アルコールは、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールなどでありうる。前記酸は、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸及びトリクロロ酢酸のような脂肪族酸；ベンゾ酸及びニトロベンゾ酸のような置換または非置換のベンゾ酸；メタンスルホン酸のような低級アルキルスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有機リン酸のような有機酸；または塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フルオロホウ酸、過塩素酸及び亜硝酸のような無機酸であって、望ましくは塩酸、硫酸またはリン酸でありうる。前記酸は、酸のＣ１−Ｃ４アルコール溶液の形態で使われ、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸のメタノール溶液の形態で使われうる。
【００８２】
本発明の製造方法はまた、工程（Ｄ）で形成された酸付加塩を分離する工程［工程（Ｅ）］を含む。前記酸付加塩の分離は、イソプロピルエーテル、酢酸エチルまたはｎ−ヘキサンから、酸付加塩を結晶化させることによって遂行されうる。
【００８３】
上述したように、本発明によって得られた化学式２の化合物の酸付加塩は、新規物質であって、化学式４のカルバペネム系抗生物質、またはその薬学的に許容可能な塩の合成のための中間体として効果的に使われうる。 従って、本発明は、化学式２の化合物の酸付加塩を提供する：
【００８４】
【化２４】
【００８５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同じである。
【００８６】
望ましくは、化学式２の化合物の酸付加塩は、塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩でありうる。
【００８７】
また、出発物質である化学式９の化合物は、大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報に開示されているように、化学式６の化合物を、シリル化及び脱シリル化させることによって製造されうる。しかし、シリル化を行わずに化学式９の化合物が、化学式６の化合物から一段階で製造されうるということが、本発明によって新たに明らかになった。すなわち、化学式９の化合物は、化学式６の化合物を、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）からなる群から選択される一種以上の塩基と反応させることによって製造されうる。
【００８８】
【化２５】
【００８９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同じである。
【００９０】
前記塩基の使用量は、化学式６の化合物１当量に対して１〜５当量、望ましくは、１．２〜３当量の範囲でありうる。
【００９１】
化学式６の化合物と塩基との反応は、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、石油エーテル及びキシレンからなる群から選択される一種以上の溶媒存在下で、その選択された溶媒の還流温度で反応混合物を還流させることによって行われうる。前記還流は、８〜２４時間、望ましくは８〜９時間遂行可能であり、アゼチジン環化反応は、定量的に９８％以上の純度を示す。
【００９２】
化学式６の化合物は、大韓民国特許第１０−０５９９８７６号公報に開示されているように、石油エーテルなどの有機溶媒中で、化学式５の化合物をエピクロロヒドリン（epichlorohydrin）と反応させることによって製造されうる。また、水中で、化学式５の化合物とエピクロロヒドリンとを反応させることによって、石油エーテルなどの有機溶媒の使用による問題点、すなわち、有機溶媒の揮発性による工程管理の困難さ、有機溶媒の毒性、環境汚染などが解決されうるということが本発明によって新たに明らかになった。従って、化学式６の化合物は、水中で化学式５の化合物をエピクロロヒドリンと反応させることによって、望ましく製造されうる。
【００９３】
【化２６】
【００９４】
【化２７】
【００９５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、前記と同じである。
【００９６】
以下、本発明について実施例により、さらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、説明のためだけに提供されるものであり、よって本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００９７】
実施例１：１−クロロ−３−（４−フルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール
４−フルオロベンジルアミン３５Ｋｇを精製水５００Ｋｇに加え、反応混合物を５℃以下に冷却した。反応混合物の温度を５℃以下に維持しつつ、エピクロロヒドリン３８．８Ｋｇを反応混合物に徐々に加えた。反応混合物を２０℃まで徐々に加温し、１２時間撹拌した後、濾過した。得られた固体をヘキサンで洗浄し、減圧乾燥して１−クロロ−３−（４−フルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール５４．５Ｋｇを得た（収率：８９．５％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.78(m, 2H), 3.57(d, J=5.3Hz, 2H), 3.79(s, 2H), 3.90(m, 1H), 7.01(m, 2H), 7.29(m, 2H).
【００９８】
４−フルオロベンジルアミンの代わりに、ベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミンまたは３，４−ジメトキシベンジルアミンを使用したことを除いては、実施例１と同じ方法で、実施例２ないし実施例７の化合物を製造した。
【００９９】
実施例２:１−クロロ−３−ベンジルアミノプロパン−２−オール
収率: 83%: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.72(m, 2H), 3.56(d, 2H), 3.80(s, 2H), 3.86(m, 1H), 7.32(m, 5H).
【０１００】
実施例３:１−クロロ−３−（４−メチルベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率: 84%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.23(bs, 2H), 2.34(s, 3H), 3.56(d, 2H), 3.78(d, 2H), 3.89(m, 1H), 7.12(d, 2H), 7.15(d, 2H).
【０１０１】
実施例４:１−クロロ−３−（４−メトキシベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率: 75%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.79(m, 2H), 3.55(d, 2H), 3.76(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.91(m, 1H), 6.86(d, 2H), 7.24(d, 2H).
【０１０２】
実施例５:１−クロロ−３−（２−クロロベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率: 78%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.76(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.78(s, 2H), 3.88(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.38(m, 2H).
【０１０３】
実施例６:１−クロロ−３−[（１Ｒ）−１−フェニルエチルアミノ]プロパン−２−オール
収率: 80%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.39(d, 3H), 2.60(m, 2H), 3.51(m, 2H), 3.79(m, 2H), 7.31(m, 5H).
【０１０４】
実施例７:１−クロロ−３−（３，４−ジメトキシベンジルアミノ）プロパン−２−オール
収率: 56%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.72(m, 2H), 3.50(d, 2H), 3.91(m, 9H), 6.80(m, 3H).
【０１０５】
実施例８：１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−オール
実施例１で製造された１−クロロ−３−（４−フルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オール（５００ｇ、２．３ｍｏｌ）と重炭酸ナトリウム（４８２．４ｇ、５．７ｍｏｌ）とをアセトニトリル（７Ｌ）に溶解した。反応混合物を１０時間撹拌しつつ還流し、室温に冷却した。反応混合物を濾過して固体沈殿物を除去し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）に溶解し、ここに精製水（２．５Ｌ）を加えた。希塩酸水溶液を用いて、この溶液のｐＨをｐＨ２に調節し、水層を分離した。分離した水層を、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８にアルカリ化し、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。無水硫酸マグネシウムを抽出液に加え、得られた溶液を濾過して固体を除去した。濾液を減圧濃縮し、純粋な標題化合物３９３ｇを得た（収率：８９．２％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.91(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.58(m, 2H), 4.43(m, 1H), 7.03(m, 2H), 7.23(m, 2H).
【０１０６】
１−クロロ−３−（４−フルオロベンジルアミノ）プロパン−２−オールの代わりに、実施例２ないし７で製造した化合物を使用したことを除いては、実施例８と同じ方法で、実施例９ないし実施例１４の化合物を製造した。
【０１０７】
実施例９：１−ベンジルアゼチジン−３−オール
収率: 88%: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.98(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.78(m, 1H), 7.28(m, 5H).
【０１０８】
実施例１０：１−（４−メチルベンジル）アゼチジン−３−オール
収率: 67%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.32(s, 3H), 2.92(m, 2H), 3.56(m, 4H), 4.41(m, 1H), 7.09(m, 4H).
【０１０９】
実施例１１：１−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−オール
収率: 97%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.91(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.57(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.41(m, 1H), 6.83(d, 2H), 7.15(d, 2H).
【０１１０】
実施例１２：１−（２−クロロベンジル）アゼチジン−３−オール
収率: 69%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.92(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.60(m, 2H), 4.41(m, 1H), 7.22(m, 2H), 7.36(m, 2H).
【０１１１】
実施例１３：１−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アゼチジン−３−オール
収率: 67%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.25(d, 3H), 2.90(m, 2H), 3.38(m, 2H), 3.70(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.78(bs, 1H), 7.27(m, 5H).
【０１１２】
実施例１４：１−（３，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−オール
収率: 65%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.88(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.58(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.86(s, 3H), 4.39(m, 1H), 6.78(s, 2H), 6.81(s, 1H).
【０１１３】
実施例１５：１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
トリフェニルホスフィン（１８８ｇ、７１７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（２Ｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ここに、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１４１ｍｌ、７１７ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。チオ酢酸（５１ｍｌ、７１７ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で反応混合物にゆっくり加え、３０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２７５ｍｌ）に溶解した実施例８で製造された１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−オール（１００ｇ、５５２ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌した後、減圧濃縮して溶媒を完全に除去した。得られた残渣を、酢酸エチル（１．５Ｌ）と精製水（１Ｌ）との混合溶液に溶解した。希塩酸水溶液を加え、この溶液をｐＨ３．５に酸性化した後、水層を分離した。有機層を、酢酸エチル（０．７Ｌ）で再び抽出した後、水層を分離した。水層を合わせて、１０％水酸化ナトリウム溶液でｐＨ７に中和した後、酢酸エチルで抽出した（１Ｌ×２）。無水硫酸マグネシウムを抽出液に加えた後、濾過した。濾液を減圧濃縮し、標題化合物１０９ｇを得た（収率：８２．５％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 3.11(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.71(m, 2H), 4.14(m, 1H), 7.03(m, 2H), 7.22(m, 2H)
【０１１４】
実施例１６：１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
実施例８によって製造された１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−オール４５．４Ｋｇを、塩化メチレン５５０Ｋｇに溶解した。反応混合物を５℃以下に冷却し、ここに、トリエチルアミン３８Ｋｇを加えた後、塩化メタンスルホニル３４．３Ｋｇを徐々に加えた。反応混合物を０〜５℃範囲の温度で５時間撹拌し、精製水３８５Ｋｇを反応混合物に加えた。６Ｎ塩酸水溶液を使用して反応混合物をｐＨ２に酸性化した後、水層を分離した。得られた水層に酢酸エチル５００Ｋｇを加え、この混合物を２０％ＮａＯＨ溶液で中和した後、有機層を分離した。得られた有機層に、乾燥剤として無水硫酸マグネシウムを加えて有機層を乾燥させ、濾過して乾燥剤を除去した後、濃縮した。得られた残渣に、アセトニトリル２６０Ｋｇを加え、カリウムチオアセテート３４．４Ｋｇを加えた。反応混合物を７時間還流させ、室温（約２５℃）に冷却した。反応混合物に、酢酸エチル４００Ｋｇ及び精製水２４０Ｋｇを加えた後、６Ｎ塩酸水溶液でｐＨ２に酸性化した。水層を分離し、ここに酢酸エチル１２０Ｋｇを加えた。この混合物を、２０％ＮａＯＨ溶液で中和し、有機層を分離した。得られた有機層に、乾燥剤として無水硫酸マグネシウムを加えて有機層を乾燥させ、濾過して前記乾燥剤を除去した。有機層を濃縮し、標題化合物４４．４Ｋｇを得た（収率：７４％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 3.11(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.71(m, 2H), 4.14(m, 1H), 7.03(m, 2H), 7.22(m, 2H)
【０１１５】
１−（４−フルオロベンジル）アゼチジン−３−オールの代わりに、実施例９ないし１４で製造した化合物を使用したことを除いては、実施例１６と同じ方法で、実施例１７ないし実施例２２の化合物を製造した。
【０１１６】
実施例１７: １−ベンジル−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率: 64%: 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.31(s, 3H), 3.10(m, 2H), 3.61(s, 2H), 3.70(m, 2H), 4.15(m, 1H), 7.26(m, 5H).
【０１１７】
実施例１８: １−（４−メチルベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率: 58%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.29(s, 3H), 2.32(s, 3H), 3.08(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.69(m, 2H), 4.15(m, 1H), 7.10(d, 4H).
【０１１８】
実施例１９: １−（４−メトキシベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率: 74%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.27(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.66(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.12(m, 1H), 6.81(d, 2H), 7.17(d, 2H).
【０１１９】
実施例２０: １−（２−クロロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率: 69%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.30(s, 3H), 3.18(m, 2H), 3.57(s, 2H), 3.68(m, 2H), 4.18(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.36(m, 2H).
【０１２０】
実施例２１: １−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率: 60%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.21(d, 3H), 2.28(s, 3H), 2.99(t, 2H), 3.29(m, 1H), 3.52(t, 1H), 3.72(t, 1H), 4.09(m, 1H), 7.25(m, 5H).
【０１２１】
実施例２２: １−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン
収率: 57%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.22(s, 3H), 3.07(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.69(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.18(m, 1H), 6.78(s, 2H), 6.81(s, 1H).
【０１２２】
実施例２３：１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−チオール塩酸塩
実施例１６で製造された１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジン（１０９ｇ、４５５ｍｍｏｌ）を、メタノール（６５０ｍｌ）とイソプロピルアルコール（１６５ｍｌ）との混合溶媒に溶解し、０℃に冷却した。メタノール（４００ｍｌ）に溶解した水酸化ナトリウム（２２ｇ、５５０ｍｍｏｌ）を、同じ温度で反応混合物にゆっくり加えた。反応混合物を、０〜５℃範囲の温度で３０分間撹拌し、反応を完結させた。塩酸のメタノール溶液（２０％（ｗ／ｗ））２００ｍｌを、反応混合物に加えた後、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過して浮遊物を除去し、濾液を減圧蒸留して溶媒を完全に除去した。イソプロピルエーテル（１．２Ｌ）を反応混合物に加え、これを、０〜５℃範囲の温度で３０分間撹拌した。得られた溶液を濾過して得られた白色結晶を真空乾燥し、白色粉末状の標題化合物１０４ｇを得た（収率：９８％）。
1H NMR (300MHz, D2O) δ 3.8-4.2(m, 3H), 4.4-4.6(m, 4H), 7.2(m, 2H), 7.35(m, 2H)
【０１２３】
実施例２４: １−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−チオール硫酸塩
塩酸のメタノール溶液（２０％（ｗ／ｗ））の代わりに、硫酸のメタノール溶液（２０％（ｗ／ｗ））２００ｍｌを使用して、実施例２３と同じ方法で、標題化合物を製造した。
収率: 83%
1H NMR (300MHz, D2O) δ 3.5-4.3(m, 3H), 4.2-4.5(m, 4H), 7.15(m, 2H), 7.3(m, 2H).
【０１２４】
実施例２５:１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−チオールリン酸塩
塩酸のメタノール溶液（２０％（ｗ／ｗ））の代わりに、リン酸のメタノール溶液（２０％（ｗ／ｗ））２００ｍｌを使用して、実施例２３と同じ方法で、標題化合物を製造した。
収率: 77%
1H NMR (300MHz, D2O) δ 3.5-4.3(m, 3H), 4.2-4.5(m, 4H), 7.15(m, 2H), 7.3(m, 2H).
【０１２５】
１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに、実施例１７で製造した化合物を使用して、実施例２３ないし２５と同じ方法で、実施例２６ないし実施例２８の化合物を製造した。
【０１２６】
実施例２６:１−ベンジルアゼチジン−３−チオール塩酸塩
収率: 93%: 1H NMR (300MHz, D2O) δ 3.21(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.69(m, 2H), 5.4(m, 1H), 7.26(m, 5H).
【０１２７】
実施例２７:１−ベンジルアゼチジン−３−チオール硫酸塩
収率: 82%: 1H NMR (300MHz, D2O) δ 3.22(m, 2H), 3.62(s, 2H), 3.70(m, 2H), 5.42(m, 1H), 7.25(m, 5H).
【０１２８】
実施例２８:１−ベンジルアゼチジン−３−チオールリン酸塩
収率: 65%: 1H NMR (300MHz, D2O) δ 3.21(m, 2H), 3.60(s, 2H), 3.70(m, 2H), 5.42(m, 1H), 7.26(m, 5H).
【０１２９】
１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに、実施例１８で製造した化合物を使用して、実施例２３ないし２５と同じ方法で、実施例２９ないし実施例３１の化合物を製造した。
【０１３０】
実施例２９:１−（４−メチルベンジル）アゼチジン−３−チオール塩酸塩
収率: 94%; 1H NMR (300MHz, D2O) δ 2.28(s, 3H), 3.02(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.60(s, 2H), 5.02(m, 1H), 7.09(d, 4H).
【０１３１】
実施例３０:１−（４−メチルベンジル）アゼチジン−３−チオール硫酸塩
収率: 87%; 1H NMR (300MHz, D2O) δ 2.25(s, 3H), 3.02(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.58(s, 2H), 5.02(m, 1H), 7.05(d, 4H).
【０１３２】
実施例３１:１−（４−メチルベンジル）アゼチジン−３−チオールリン酸塩
収率: 78%; 1H NMR (300MHz, D2O) δ 2.27(s, 3H), 3.00(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.60(s, 2H), 5.02(m, 1H), 7.10(d, 4H).
【０１３３】
１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに、実施例１９で製造した化合物を使用して、実施例２３ないし２５と同じ方法で、実施例３２ないし実施例３４の化合物を製造した。
【０１３４】
実施例３２:１−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−チオール塩酸塩
収率: 88%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.27(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.53(s, 2H), 3.66(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.12(m, 1H), 6.81(d, 2H), 7.17(d, 2H).
【０１３５】
実施例３３:１−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−チオール硫酸塩
収率: 73%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.23(s, 3H), 3.05(m, 2H), 3.50(s, 2H), 3.62(m, 2H), 3.77(s, 3H), 4.17(m, 1H), 6.82(d, 2H), 7.15(d, 2H).
【０１３６】
実施例３４: １−（４−メトキシベンジル）アゼチジン−３−チオールリン酸塩
収率: 54%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.25(s, 3H), 3.02(m, 2H), 3.51(s, 2H), 3.62(m, 2H), 3.78(s, 3H), 4.15(m, 1H), 6.83(d, 2H), 7.18(d, 2H).
【０１３７】
１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに、実施例２０で製造した化合物を使用して、実施例２３ないし２５と同じ方法で、実施例３５ないし実施例３７の化合物を製造した。
【０１３８】
実施例３５:１−（２−クロロベンジル）アゼチジン−３−チオール塩酸塩
収率: 93%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.16(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.98(m, 2H), 4.20(m, 1H), 7.00(d, 2H), 7.36(d, 2H).
【０１３９】
実施例３６:１−（２−クロロベンジル）アゼチジン−３−チオール硫酸塩
収率: 90%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.10(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.96(m, 2H), 4.19(m, 1H), 6.98(d, 2H), 7.36(d, 2H).
【０１４０】
実施例３７:１−（２−クロロベンジル）アゼチジン−３−チオールリン酸塩
収率: 81%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 3.13(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.98(m, 2H), 4.19(m, 1H), 6.99(d, 2H), 7.35(d, 2H).
【０１４１】
１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに、実施例２１で製造した化合物を使用して、実施例２３ないし２５と同じ方法で、実施例３８ないし実施例４０の化合物を製造した。
【０１４２】
実施例３８:１−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アゼチジン−３−チオール塩酸塩
収率: 90%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.42(d, 3H), 3.80(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.42(m, 1H), 4.44(m, 1H), 7.39(m, 5H).
【０１４３】
実施例３９:１−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アゼチジン−３−チオール硫酸塩
収率: 84%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.48(d, 3H), 3.85(m, 2H), 4.08(m, 2H), 4.43(m, 1H), 4.62(m, 1H), 7.39(m, 5H).
【０１４４】
実施例４０:１−[（１Ｒ）−１−フェニルエチル]アゼチジン−３−チオールリン酸塩
収率: 57%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.49(d, 3H), 3.82(bs, 2H), 4.05(bs, 2H), 4.42(m, 1H), 4.62(bs, 1H), 7.42(m, 5H).
【０１４５】
１−（４−フルオロベンジル）−３−アセチルチオ−アゼチジンの代わりに、実施例２２で製造した化合物を使用して、実施例２３ないし２５と同じ方法で、実施例４１ないし実施例４３の化合物を製造した。
【０１４６】
実施例４１: １−（３，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−チオール塩酸塩
収率: 87%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.95(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.60(m, 1H), 3.68(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.78(s, 2H), 6.80(s, 1H).
【０１４７】
実施例４２: １−（３，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−チオール硫酸塩
収率: 85%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.97(m, 2H), 3.52(s, 2H), 3.57(m, 1H), 3.64(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.84(s, 3H), 6.79(s, 2H), 6.81(s, 1H).
【０１４８】
実施例４３: １−（３，４−ジメトキシベンジル）アゼチジン−３−チオールリン酸塩
収率: 75%; 1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.95(m, 2H), 3.55(s, 2H), 3.63(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 6.76(s, 2H), 6.70(s, 1H).
【０１４９】
実施例４４：４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩
【化２８】
４−フルオロベンジル−アゼチジン−３−イル−チオール（２５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍｌ）に溶解し、−５℃に冷却した。４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（ジフェニルホスホリルオキシ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（５０ｇ、８４ｍｍｏｌ）を、同じ温度で反応混合物に加えた。ジイソプロピルエチルアミン（１０２ｍｌ）を反応混合物にゆっくり加えた後、２時間撹拌した。
【０１５０】
酢酸エチルと精製水との混合溶媒（１：１、当量比）１，６００ｍｌを反応混合物に加えた後、希塩酸水溶液を使用してｐＨ３に酸性化した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムを加えて水分を除去した後、減圧濃縮した。得られた残渣にアセトン２００ｍｌを加えた後、２時間撹拌して結晶化させた。反応混合物を濾過し、得られた固体を乾燥し、白色の標題化合物３８ｇを得た（収率：７８％）。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.15(d, J=7.5Hz, 3H), 1.34(d, J=6.3Hz, 3H), 3.11(m, 2H), 3,23(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.95(m, 1H), 4.21(m, 2H), 5.34(q, J=13.8Hz, 77Hz, 2H), 6.98(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.65(d, J=8.7Hz, 2H), 8.22(d, J=8.7Hz, 2H).
【０１５１】
実施例４５: ４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート硫酸塩
希塩酸水溶液の代わりに希硫酸水溶液を使用して、実施例４４と同じ方法で、標題化合物を製造した。
収率: 55%;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.15(d, J=7.5Hz, 3H), 1.35(d, J=6.3Hz, 3H), 3.10(m, 2H), 3,24(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.94(m, 1H), 4.22(m, 2H), 5.34(q, J=13.8Hz, 77Hz, 2H), 6.97(m, 2H), 7.20(m, 2H), 7.63(d, J=8.7Hz, 2H), 8.20(d, J=8.7Hz, 2H).
【０１５２】
実施例４６: ４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレートリン酸塩
希塩酸水溶液の代わりに希リン酸水溶液を使用して、実施例４４と同じ方法で、標題化合物を製造した。
収率: 51%;
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.16(d, J=7.5Hz, 3H), 1.34(d, J=6.3Hz, 3H), 3.12(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.96(m, 1H), 4.25(m, 2H), 5.34(q, J=13.8Hz, 77Hz, 2H), 6.98(m, 2H), 7.19(m, 2H), 7.64(d, J=8.7Hz, 2H), 8.20(d, J=8.7Hz, 2H).
【０１５３】
実施例４７：（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボン酸カリウム塩
【化２９】
実施例４４で製造された４−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−アゼチジン−３−イル−チオ］−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート塩酸塩（３８ｇ、６６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（３８０ｍＬ）とリン酸緩衝液（ｐＨ７．０、３８０ｍＬ）との混合溶媒に溶解し、１０％パラジウム／カーボン（３．５ｇ）を加えた。反応混合物を、２５〜３０℃範囲の温度で、水素雰囲気（常圧）下で、３時間撹拌した後、濾過により触媒を除去し、水層を分離した。分離した水層を酢酸エチルで洗浄した後、凍結乾燥し、白色固体の標題化合物２３．１ｇを得た（収率：７９％、ＨＰＬＣ純度９８％以上）。
1H NMR (300MHz, D2O) δ 1.17(d, J=7.3Hz, 3H), 1.31(d, J=6.1Hz, 3H), 3.20(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.69(m, 2H), 4.07(s, 2H), 4.18(m, 5H), 7.20(m, 2H), 7.40(m, 2H).
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）化学式１の化合物を化学式２の化合物と反応させる工程と、
（ｂ）工程（ａ）で得られた反応混合物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、有機層を分離する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた有機層またはその濃縮物に、有機溶媒を加えて結晶化する工程とを含む化学式３の化合物の酸付加塩の製造方法：
【化１】
【化２】
【化３】
式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｒ４は、水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｒ５は、カルボキシ保護基である。
【請求項２】
工程（ｂ）で使われる有機溶媒が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、イソプロピルエーテル、石油エーテル及びジエチルエーテルからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程（ｂ）の酸性化が、無機酸を使用して行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記無機酸が、塩酸、硫酸またはリン酸であることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
工程（ｃ）で使われる有機溶媒が、酢酸エチル、アセトン、トルエン、ｎ−ヘキサンまたはイソプロピルエーテルであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
化学式３の化合物の酸付加塩：
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、請求項１と同じである。
【請求項７】
化学式３の化合物の酸付加塩が、化学式３の化合物の塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であることを特徴とする請求項６に記載の酸付加塩。
【請求項８】
化学式３の化合物の酸付加塩を脱保護することを含む化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
【化５】
【化６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、請求項１と同じであり、Ｍは、水素、または薬学的に許容可能な塩を形成する対イオンである。
【請求項９】
化学式３の化合物の酸付加塩が、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の製造方法によって製造されることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
化学式３の化合物の酸付加塩が、化学式３の化合物の塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
（Ａ）（i）トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で、チオ酢酸を化学式９の化合物と反応させる工程、または（ii）化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートを反応させる工程と、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた反応混合物またはその濃縮物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、水層を分離する工程と、
（Ｃ）工程（Ｂ）で得られた水層を中和した後、有機溶媒で抽出して化学式１０の化合物を分離する工程と、
（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた化学式１０の化合物を無機塩基と、Ｃ１−Ｃ４アルコール中で反応させて化学式１０の化合物を脱アセチル化した後、酸のＣ１−Ｃ４アルコール溶液を加えて酸付加塩を形成する工程と、
（Ｅ）工程（Ｄ）で形成された酸付加塩を分離する工程とを含む化学式２の化合物の酸付加塩の製造方法：
【化７】
【化８】
【化９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１と同じである。
【請求項１２】
工程（Ａ）が、化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートを反応させることによって遂行されることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記反応が、
（ｐ）化学式９の化合物を塩化メタンスルホニルと、塩基の存在下で反応させる工程と、
（ｑ）工程（ｐ）で得られた反応混合物に水を加え、酸性化し、水層を分離し、得られた水層に有機溶媒を加え、中和した後、有機層を分離する工程と、
（ｒ）工程（ｑ）で得られた有機層またはその濃縮物に、有機溶媒を加えた後、アルカリ金属チオアセテートと反応させる工程とを含むことを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
工程（Ｂ）で、前記酸性化が、前記混合物を３〜４範囲のｐＨに酸性化することによって行われることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１５】
工程（Ｄ）で、前記無機塩基が、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）または水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）であることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１６】
工程（Ｄ）で、前記Ｃ１−Ｃ４アルコールが、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールであることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１７】
工程（Ｄ）で、前記酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ベンゾ酸、ニトロベンゾ酸、メタンスルホン酸、ジフェニルリン酸、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フルオロ化ホウ酸、過塩素酸または亜硝酸であることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記酸が、塩酸、硫酸またはリン酸であることを特徴とする請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
工程（Ｅ）で、酸付加塩の分離が、イソプロピルエーテル、酢酸エチルまたはｎ−ヘキサンから、酸付加塩を結晶化することによって行われることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項２０】
化学式９の化合物が、化学式６の化合物を、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）からなる群から選択される一種以上の塩基と反応させることにより製造されることを特徴とする請求項１１から請求項１９のいずれか１項に記載の製造方法：
【化１０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１と同じである。
【請求項２１】
化学式６の化合物と塩基との反応が、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、石油エーテル及びキシレンからなる群から選択される一種以上の溶媒存在下で行われることを特徴とする請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
化学式６の化合物が、水中で化学式５の化合物をエピクロロヒドリンと反応させることにより製造されることを特徴とする請求項２０に記載の製造方法：
【化１１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１と同じである。
【請求項２３】
水中で、化学式５の化合物をエピクロロヒドリンと反応させることを含む化学式６の化合物の製造方法：
【化１２】
【化１３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１と同じである。
【請求項２４】
化学式２の化合物の酸付加塩：
【化１４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１と同じである。
【請求項２５】
化学式２の化合物の酸付加塩が、化学式２の化合物の塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であることを特徴とする請求項２４に記載の酸付加塩。
【請求項１】
（ａ）化学式１の化合物を化学式２の化合物と反応させる工程と、
（ｂ）工程（ａ）で得られた反応混合物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、有機層を分離する工程と、
（ｃ）工程（ｂ）で得られた有機層またはその濃縮物に、有機溶媒を加えて結晶化する工程とを含む化学式３の化合物の酸付加塩の製造方法：
【化１】
【化２】
【化３】
式中、Ｒ１及びＲ２は互いに独立して、水素、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノまたはトリフルオロメチルであり；Ｒ３は、水素またはＣ１−Ｃ３アルキル基であり；Ｒ４は、水素またはヒドロキシ保護基であり；Ｒ５は、カルボキシ保護基である。
【請求項２】
工程（ｂ）で使われる有機溶媒が、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、イソプロピルエーテル、石油エーテル及びジエチルエーテルからなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
工程（ｂ）の酸性化が、無機酸を使用して行われることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
前記無機酸が、塩酸、硫酸またはリン酸であることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
工程（ｃ）で使われる有機溶媒が、酢酸エチル、アセトン、トルエン、ｎ−ヘキサンまたはイソプロピルエーテルであることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
化学式３の化合物の酸付加塩：
【化４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、請求項１と同じである。
【請求項７】
化学式３の化合物の酸付加塩が、化学式３の化合物の塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であることを特徴とする請求項６に記載の酸付加塩。
【請求項８】
化学式３の化合物の酸付加塩を脱保護することを含む化学式４の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の製造方法：
【化５】
【化６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、請求項１と同じであり、Ｍは、水素、または薬学的に許容可能な塩を形成する対イオンである。
【請求項９】
化学式３の化合物の酸付加塩が、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の製造方法によって製造されることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
化学式３の化合物の酸付加塩が、化学式３の化合物の塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であることを特徴とする請求項８に記載の製造方法。
【請求項１１】
（Ａ）（i）トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルアゾジカルボキシレートの存在下で、チオ酢酸を化学式９の化合物と反応させる工程、または（ii）化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートを反応させる工程と、
（Ｂ）工程（Ａ）で得られた反応混合物またはその濃縮物に、水と有機溶媒との混合溶媒を加え、得られた混合物を１〜５範囲のｐＨに酸性化した後、水層を分離する工程と、
（Ｃ）工程（Ｂ）で得られた水層を中和した後、有機溶媒で抽出して化学式１０の化合物を分離する工程と、
（Ｄ）工程（Ｃ）で得られた化学式１０の化合物を無機塩基と、Ｃ１−Ｃ４アルコール中で反応させて化学式１０の化合物を脱アセチル化した後、酸のＣ１−Ｃ４アルコール溶液を加えて酸付加塩を形成する工程と、
（Ｅ）工程（Ｄ）で形成された酸付加塩を分離する工程とを含む化学式２の化合物の酸付加塩の製造方法：
【化７】
【化８】
【化９】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１と同じである。
【請求項１２】
工程（Ａ）が、化学式９の化合物、塩化メタンスルホニル及びアルカリ金属チオアセテートを反応させることによって遂行されることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
前記反応が、
（ｐ）化学式９の化合物を塩化メタンスルホニルと、塩基の存在下で反応させる工程と、
（ｑ）工程（ｐ）で得られた反応混合物に水を加え、酸性化し、水層を分離し、得られた水層に有機溶媒を加え、中和した後、有機層を分離する工程と、
（ｒ）工程（ｑ）で得られた有機層またはその濃縮物に、有機溶媒を加えた後、アルカリ金属チオアセテートと反応させる工程とを含むことを特徴とする請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
工程（Ｂ）で、前記酸性化が、前記混合物を３〜４範囲のｐＨに酸性化することによって行われることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１５】
工程（Ｄ）で、前記無機塩基が、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）または水酸化カルシウム（Ｃａ（ＯＨ）２）であることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１６】
工程（Ｄ）で、前記Ｃ１−Ｃ４アルコールが、メタノール、エタノールまたはイソプロパノールであることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１７】
工程（Ｄ）で、前記酸が、酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、ベンゾ酸、ニトロベンゾ酸、メタンスルホン酸、ジフェニルリン酸、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フルオロ化ホウ酸、過塩素酸または亜硝酸であることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１８】
前記酸が、塩酸、硫酸またはリン酸であることを特徴とする請求項１７に記載の製造方法。
【請求項１９】
工程（Ｅ）で、酸付加塩の分離が、イソプロピルエーテル、酢酸エチルまたはｎ−ヘキサンから、酸付加塩を結晶化することによって行われることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
【請求項２０】
化学式９の化合物が、化学式６の化合物を、重炭酸ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、重炭酸カリウム（ＫＨＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）からなる群から選択される一種以上の塩基と反応させることにより製造されることを特徴とする請求項１１から請求項１９のいずれか１項に記載の製造方法：
【化１０】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１と同じである。
【請求項２１】
化学式６の化合物と塩基との反応が、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、石油エーテル及びキシレンからなる群から選択される一種以上の溶媒存在下で行われることを特徴とする請求項２０に記載の製造方法。
【請求項２２】
化学式６の化合物が、水中で化学式５の化合物をエピクロロヒドリンと反応させることにより製造されることを特徴とする請求項２０に記載の製造方法：
【化１１】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１と同じである。
【請求項２３】
水中で、化学式５の化合物をエピクロロヒドリンと反応させることを含む化学式６の化合物の製造方法：
【化１２】
【化１３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１と同じである。
【請求項２４】
化学式２の化合物の酸付加塩：
【化１４】
式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、請求項１と同じである。
【請求項２５】
化学式２の化合物の酸付加塩が、化学式２の化合物の塩酸塩、硫酸塩またはリン酸塩であることを特徴とする請求項２４に記載の酸付加塩。
【公表番号】特表２０１０−５４０４３３（Ｐ２０１０−５４０４３３Ａ）
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２５７５１（Ｐ２０１０−５２５７５１）
【出願日】平成２０年９月１７日（２００８．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００５４６９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３８３２８
【国際公開日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【出願人】（５１００７６１６６）クジェ ファーマシューティカル インダストリアル カンパニー リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１２月２４日（２０１０．１２．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年９月１７日（２００８．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００５４６９
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０３８３２８
【国際公開日】平成２１年３月２６日（２００９．３．２６）
【出願人】（５１００７６１６６）クジェ ファーマシューティカル インダストリアル カンパニー リミテッド (2)
【Ｆターム（参考）】
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