ガバペンチンの調製プロセス
式１:
で表わされるガバペンチンの調製プロセス。このプロセスは１−アリル−シクロヘキサンカルボキサルデヒドを１−アリル−シクロヘキサンカルボニトリルに変換することと、１−アリル−シクロヘキサンカルボニトリルをオゾン処理して１−シアノ−シクロヘキサンアセトアルデヒドを得ることと、１−シアノ−シクロヘキサンアセトアルデヒドを適切なアセタール化剤でアセタール化して対応するアセタールを提供することと、このアセタールをガバペンチンに変換することとを含む。
で表わされるガバペンチンの調製プロセス。このプロセスは１−アリル−シクロヘキサンカルボキサルデヒドを１−アリル−シクロヘキサンカルボニトリルに変換することと、１−アリル−シクロヘキサンカルボニトリルをオゾン処理して１−シアノ−シクロヘキサンアセトアルデヒドを得ることと、１−シアノ−シクロヘキサンアセトアルデヒドを適切なアセタール化剤でアセタール化して対応するアセタールを提供することと、このアセタールをガバペンチンに変換することとを含む。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なガバペンチンの調製プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ガバペンチン、即ち１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸（非特許文献１）は抗てんかん活性及び抗痙攣活性を有する公知の薬物であり、特許文献１（ワーナーランバート）において最初に開示された。
【０００３】
特許文献２はシクロヘキシル−１，１−二酢酸からのガバペンチンの調製方法を少なくとも３種開示している。これら方法それぞれにおいて、ガバペンチン塩酸塩が生じ、この塩を塩基性イオン交換体で処理し、その後エタノール／エーテル等の溶媒から晶析することにより対応する酸に変換することができる。
【０００４】
他のガバペンチンの調製プロセスや中間体数種が文献で報告されている。例えば、特許文献３〜１４を参照されたい。
【０００５】
前述の方法のほとんどにおいてガバペンチン精製の最終段階として、弱塩基性イオン交換樹脂によるガバペンチン塩（通常塩酸塩）水溶液の処理と、該樹脂から溶離したガバペンチン水溶液からの完全な水分蒸発と、アルコール性溶媒（通常メタノール、メタノール／イソプロパノール混合物又はエタノール／エーテル混合物）からの晶析とを行うことが予定されている。
【０００６】
特許文献１５（テーヴァ）は、対応する塩酸塩からのガバペンチン調製プロセスであって、有機溶媒中（無機塩は不溶）にガバペンチン塩酸塩を溶解させることにより、合成において生じる無機塩からガバペンチン塩酸塩を精製することと、濾過及び任意的な溶媒蒸発と、溶媒中で塩酸ガバペンチン溶液をアミンで処理し、ガバペンチンＩＩＩ形と析出させることと、最終的に晶析させてガバペンチンＩＩ形を得ることとを含むプロセスを開示している。
【０００７】
特許文献１６（Ｂｉｏｉｎｄｕｓｔｒｉａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ Ｉｔａｌｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉ）は、ガバペンチンから透析濾過により無機塩を分離することを開示している。
【０００８】
特許文献１７（ザンボン）は、対応する無機塩からの塩酸ガバペンチン精製及び塩酸ガバペンチン水溶液を強カチオン性樹脂により処理してガバペンチンに転化するための単一プロセスを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第４，０２４，１７５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，０２４，１７５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，０６８，４１３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，０９１，５６７号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１３２，４５１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３１９，１３５号明細書
【特許文献６】米国特許第５，３６２，８８３号明細書
【特許文献７】米国特許第５，６９３，８４５号明細書
【特許文献８】米国特許第４，９５８，０４４号明細書
【特許文献９】米国特許第４，９５６，４７３号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，１３０，４５５号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，０９５，１４８号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，１３６，０９１号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，１４９，８７０号明細書
【特許文献１４】国際公開第９８／２８２５５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第００／５８２６８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０２／３４７０９号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，ＸＩＩ Ｅｄ． ｐ．７３３，ｒｆ４３４３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、式１:
【００１２】
【化１】
【００１３】
で表わされるガバペンチンの有利で効率が良く且つ経済的な代替的調製プロセスを見出した。
【００１４】
このプロセスは安価な出発物質と試薬から進行し、少量の固体廃棄物で工業的に実施可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
該プロセスは本発明の第一の目的物であり、
段階１：
（ｉ）式２：
【００１６】
【化２】
【００１７】
で表わされる１−アリル−シクロヘキサンカルボキサルデヒドを式３：
【００１８】
【化３】
【００１９】
で表わされる１−アリル−シクロヘキサンカルボニトリルに変換し、
（ｉｉ）式３で表わされる化合物をオゾン処理して式４：
【００２０】
【化４】
【００２１】
（式中、角括弧は、望まれる場合にのみ式４で表わされる化合物を反応液から単離することを意味する）で表わされる１−シアノ−シクロヘキサンアセトアルデヒドを得、
【００２２】
（ｉｉｉ）式４で表わされる化合物を、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール及びＣ２〜Ｃ４アルカンジオールからなる群から選択される適切なアセタール化剤でアセタール化して式５：
【００２３】
【化５】
【００２４】
（式中、ＲはそれぞれＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を表す）で表わされる対応するアセタールを提供すること；及び
【００２５】
段階２
式５で表わされる化合物を式１で表わされるガバペンチンに変換することを含む。
【００２６】
本発明において、特に断らない限り「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」とはメチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルを意味し、メチル及びエチルが好ましい。
【００２７】
本発明において、アセタール化剤はメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール及び２−メチル−２−プロパノール等のＣ１〜Ｃ４アルカノール及び１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール及び２，３−ブタンジオール等のＣ２〜Ｃ４ アルカンジオールからなる群から選択され、１，２−エタンジオール（エチレングリコール）が好ましい。
【００２８】
好ましい形態において、式４で表わされる化合物は、段階１（ｉｉ）に従って式３で表わされる化合物からその場調製され、単離することなく次の反応段階１（ｉｉｉ）に用いられる。然しながら、式４で表わされる化合物を単離してから、段階１（ｉｉｉ）に従う反応に用いることもできることは言うまでもない。
【００２９】
本発明は他の好ましい形態において、段階１（ｉｉｉ）で得られた式５：
【００３０】
【化６】
【００３１】
で表わされる化合物は、式５ａで表わされる１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボニトリルである。
段階２に従う、式５で表わされる化合物の式１で表わされるガバペンチンへの変換は次に示す各種手続きで行うことができる。
【００３２】
第一の様相において段階２は、
（ｉｖ）上に定義される式５で表わされる化合物を還元して式６：
【００３３】
【化７】
【００３４】
（式中、Ｒは上と同様に定義される）で表わされる化合物を提供し、
【００３５】
（ｖ）式６で表わされる化合物を、塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸から選択される酸ＨＡの存在下で酸化剤としてのオゾンと接触させて式７：
【００３６】
【化８】
【００３７】
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ４アルキル、１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルであり、ＨＡは上述のように定義される）で表わされる化合物を提供し、
【００３８】
（ｖｉ）式７で表わされる化合物を式１で表わされるガバペンチンの対応する酸塩に加水分解し、望まれる場合には、
【００３９】
（ｖｉｉ）式１で表わされるガバペンチンの酸塩を式１で表わされるガバペンチンに変換することを含む。
【００４０】
或いは、段階２は、
（ｉｖ′）式５で表わされる化合物を酸化剤としてのオゾンで酸化して式８：
【００４１】
【化９】
【００４２】
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ４アルキル、１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルであり、角括弧は、望まれる場合にのみ式８で表わされる化合物を反応液から単離することを意味する）で表わされる化合物を得、
【００４３】
（ｖ′）式８で表わされる化合物を加水分解して１−シアノ−シクロヘキサン酢酸を得、
これを式１で表わされるガバペンチンに還元するか、或いは
【００４４】
（ｖｉ′）式８で表わされる化合物を塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸から選択
される酸ＨＡの存在下で還元して、上に定義される式７で表わされる化合物を得、式７で表わされる化合物を式１で表わされるガバペンチンの対応する酸塩に加水分解し、望まれる場合には、化合物を式１で表わされるガバペンチンの酸塩を式１で表わされるガバペンチンに変換することを含む。
【００４５】
特定の様相においては、式８で表わされる化合物（式中、Ｒ1は１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルである）を、前述の次の反応段階２（ｖ′）に付す前に式８で表わ
される化合物（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ４アルキルである）に変換する。
【００４６】
好ましい形態において、式８で表わされる化合物は、段階２（ｉｖ′）に従って式５で
表わされる化合物からその場調製され、単離することなく次の反応段階２（ｖ′）に用い
られる。然しながら、式８で表わされる化合物を単離してから、段階２（ｖ′）に従う反
応に用いることもできることは言うまでもない。
【００４７】
前述のように、酸ＨＡは塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるが、特にアミノ基が存在する場合にはラクタム化を防止するためにトリフルオロ酢酸が好ましい。
【００４８】
本発明の他の目的物は、上に定義される式１で表わされるガバペンチンの調製プロセスであって、上に定義される反応段階２（ｉｖ）から反応段階２（ｖｉｉ）までを含むプロセスである。
【００４９】
本発明の更なる他の目的物は、上に定義される式１で表わされるガバペンチンの調製プロセスであって、上に定義される反応段階２（ｉｖ′）から反応段階２（ｖｉ′）までを
含むプロセスである。
【００５０】
上に定義される式５で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、上に定義される反応段階１（ｉ）から反応段階１（ｉｉｉ）までを含むプロセスも本発明に包含される。
【００５１】
式６で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、上に定義される反応段階１（ｉ）から反応段階２（ｉｖ）までを含むプロセスも更に本発明に包含される。
【００５２】
式５及び６で表わされる中間体化合物（式中、Ｒがそれぞれエチル以外である）は新規化合物であるので、これらも本発明の目的物である。
【００５３】
式５及び６で表わされる化合物（式中、Ｒがそれぞれエチルである）は公知の化合物であり、例えば米国特許第４，５１５，９６０号の実施例１及び２の記載の手続きに従って調製することができる。
【００５４】
本発明は式５：
【００５５】
【化１０】
【００５６】
（式中、基Ｒはそれぞれメチル又はＣ３〜Ｃ４アルキルを表すか、基Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を表す）で表わされる新規中間体化合物も提供する。式５で表わされる化合物において、基Ｒの両者は一緒になって非置換のエチレン架橋を形成することが好ましい。
【００５７】
本発明は式６：
【００５８】
【化１１】
【００５９】
（式中、基Ｒはそれぞれメチル又はＣ３〜Ｃ４アルキルを表すか、基Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を表す）で表わされる新規中間体化合物も提供する。式６で表わされる化合物において、基Ｒの両者は一緒になって非置換のエチレン架橋を形成することが好ましい。
【００６０】
上に定義される式８で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、上に定義される反応段階１（ｉ）から反応段階２（ｖ′）までを含むプロセスも更に本発明に包含され
る。
【００６１】
式２で表わされる出発化合物は次の公知の方法、例えばＪＡＣＳ １９５９，８１，３３７９〜３３８３又は米国特許第２，９４７，７８６号に記載の手続きに従って、シクロヘキサンカルボキサルデヒドとアリルアルコールをｐ−トルエンスルホン酸の存在下１００〜１７０℃で１５時間、ベンゼンやトルエン等の有機溶媒の存在下混合することにより調製することができる。シクロヘキサンカルボキサルデヒド及びアリルアルコール（プロペン−１−オール又は２−プロペニルアルコールとして知られる）は市販品があるが、当業界においてよく知られた手続きに従って調製することができる。
【００６２】
反応段階１（ｉ）における式３で表わされる化合物の調製は公知の手続き、例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７９，１１２〜１１４に記載の手続きに従って、式２で表わされる化合物の溶液と塩酸ヒドロキシルアミンを９５〜９７％のギ酸中で還流温度において、完全転化まで攪拌混合することにより行うことができる。或いは、式３で表わされる化合物は、例えばＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００４，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．４，５０１〜３に記載の手続き、即ち式９：
【００６３】
【化１２】
【００６４】
（式中、ＸはＢｒ又はＣｌである）で表わされる化合物とＢｒ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2との反応を含む手続きにより調製することができる。
【００６５】
反応段階１（ｉｉ）における式４で表わされる化合物の調製は、式３で表わされる化合物の安定溶媒（例えばメタノール）の溶液に−４０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃で、式４で表わされる化合物への完全転化を達成するのに十分な時間オゾン−酸素混合物をバブリングし、その後過酸化物中間体を常法（例えば反応液へのジメチルスルフィドの添加、或いは好ましくは反応液の接触水添）によって還元することによって行うことができる。必要であれば、式４で表わされる化合物を単離することができるが、通常更に処理して式５で表わされる化合物を得ることができる。有利な方法としては、式４で表わされる化合物の調製とその式５で表わされる化合物への変換とを単一の反応容器において、式４で表わされる中間体化合物を単離することなく行うことができる。式４で表わされる化合物は、ＪＡＣＳ １９８２，１０４，６６４９〜５０に記載の手続き、即ちシクロヘキサンアセトアルデヒドをエチルアルミニウムジクロリドの存在下ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニドと反応させることを含む手続きにより調製することができる。
【００６６】
反応段階１（ｉｉｉ）における式４で表わされる化合物のアセタール化は、当業者によく知られた次の従来の手続きにより行うことができる。一例において、式４で表わされる化合物のＣ１〜Ｃ４アルカノールによるアセタール化で式５で表わされる化合物（式中、ＲはそれぞれＣ１〜Ｃ４アルキル）を得るには、メタノールを溶媒として例えばメタンスルホン酸等の適切な触媒の存在下室温においてオルトギ酸メチルを脱水剤として用いて行うことができる。他の例において、式４で表わされる化合物のＣ２〜Ｃ４アルカンジオールによるアセタール化で式５で表わされる化合物（式中、Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を形成する）を得るには、例えばシクロヘキサンやメタンスルホン酸等の適切な溶媒の存在下還流条件下でディーンスターク管を用いて行うことができる。
【００６７】
反応段階２（ｉｖ）における式５で表わされる化合物の還元による式６で表わされる化合物の提供は、従来の技法により行うことができる。一例において、この還元は米国特許第４，６２０，０１２号に開示される方法に従い、式５で表わされる化合物を非プロトン性溶媒（例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等）において）ＬｉＡｌＨ4等の適切な還元剤と接触させ、その際の温度は０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃、１００ｍｍｏｌスケールで、ＬｉＡｌＨ4／ジエチルエーテル混合物への化合物５の滴下開始から約２時間行うことにより達成できる。また、式６で表わされる化合物の調製は、式５で表わされる化合物を接触水添し、例えばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００５，６６，３８５〜４０３に記載の通常のニトリル還元の手続きにより行うことができる。
【００６８】
反応段階２（ｖ）における式６で表わされる化合物の酸化による式７で表わされる化合物の提供は、式６で表わされる化合物を十分に強い酸ＨＡ（塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸から選択され、好ましくはトリフルオロ酢酸）で塩とした後、非プロトン性溶媒（例えばＣＨＣｌ3、ＣＨ3ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、酢酸ブチル、酢酸エチル等）中、−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃で行うことにより達成できる。
【００６９】
反応段階２（ｖｉ）における式７で表わされる化合物の加水分解による式１で表わされるガバペンチンの酸塩の提供は、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ． １９７６，２４，１０５０〜１０５８に記載の手続きを採用して行うことができる。
【００７０】
反応段階２（ｖｉｉ）における式１で表わされるガバペンチンの酸塩の対応する遊離アミノ酸提供は、当業界でよく知られた手続きに従って行うことができる。一例において、該ガバペンチンの酸塩が塩酸塩の場合、米国特許第４，０２４，１７５号記載の方法に従い塩基性イオン交換体で処理し、その後エタノール／エーテル等の溶媒から晶析することにより該酸塩をガバペンチンに変換することができる。また、国際特許出願ＷＯ ０２／３４７０９記載の手続きに従って強カチオン性樹脂で処理することにより該酸塩をガバペンチンに変換することができる。
【００７１】
反応段階２（ｉｖ′）における式５で表わされる化合物の酸化による式８で表わされる
化合物の提供は、カナダ特許第９６２，２６４号に記載の、オゾン分解による環状及び非環状アセタールのエステルへの変換手続きに従って行うことができる。一例として、式５で表わされる化合物の式８で表わされる化合物への酸化は、式５で表わされる化合物の例えば酢酸ブチル、酢酸エチル、メタノール等の溶媒の溶液に−１０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜１５℃でオゾン−酸素混合物をバブリングすることにより行うことができる。
【００７２】
反応段階２（ｖ′）に付す前に式８で表わされる化合物（式中、Ｒ１は１個又は２個の
メチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルである）を対応する式８で表わされる化合物（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ４アルキル）に変換することは、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３，４９，１０５０１に記載の方法等、当業界で知られたエステル交換に従って行うことができる。
【００７３】
反応段階２（ｖ′）における式８で表わされる化合物の１−シアノ−シクロヘキサン酢
酸への加水分解は、当業者によく知られた通常の手続きに従って行うことができる。それに続く１−シアノ−シクロヘキサン酢酸の還元は、例えばＣｈｅｍｉｃｋｅ Ｌｉｓｔｙ ｐｒｏ Ｖｅｄｕ ａ Ｐｒｕｍｙｓｌ． １９５３，４７，１２４１〜３に従う適切な触媒の存在下における接触水添、又は欧州特許第４１４，２６２号に記載の手続きに従って行うことができる。
【００７４】
また、反応段階２（ｖｉ′）における式８で表わされる化合物の式７で表わされる化合
物の還元は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００５，６６，３８５〜４０３に記載の手続きに従い、適切な触媒の存在下酸性条件で接触水添することにより行うことができる。これに続く式７で表わされる化合物のガバペンチンの酸塩への加水分解及び後続の式のガバペンチンへの変換は前述の手続きにより行うことができる。
【実施例】
【００７５】
以下の実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００７６】
実施例１
１−アリル−シクロヘキサンカルボキサルデヒド（式２化合物）の調製
塔頂にディーンスタークトラップを接続したヴィグロー（Vigreaux）蒸留カラムを用い、シクロヘキサンカルボキサルデヒド（１００ｍＬ、０．８２５ｍｏｌ）、アリルアルコール（６０ｍＬ、純度９８％、０．８８２ｍｏｌ）、ベンゼン（１５ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を油浴にて１３０℃〜１８０℃に加熱した。１５時間後、トラップに回収された水１５ｍＬに更なる増加が認められなくなった時点で、反応が完結したと判断した。粗反応生成物を蒸留して、９８ｇ（収率：７８％）の１−アリル−シクロヘキサンカルボキサルデヒドを無色の液体（ｂ．ｐ．６９〜７１℃／５ｍｍＨｇ）として得た。
【００７７】
1H-NMR(200 MHz,CDCl3):δ1.22-1.65(10H,m,-(CH2)5-);2.17(2H,m,-CH2-CH=);4.96-5.07(2H,m,CH=CH2);5.55-5.76(1H,m,CH=CH2);9.44(1H,s,CHO).
13C-NMR(200 MHz,CDCl3):δ22.41(CH2);25.61(CH2);30.73(CH2);40.72(CH2);49.56(CIV);118.21(CH2=);132.64(CH=);206.70(CHO).
IR(film):1730cm-1(C=O);2861cm-1(CHO).
MS(EI 70eV):m/z 152(3%,M+);137(5);134(6);123(18);110(37);108(8);97(29);81(100);55(19);41(28).
【００７８】
実施例２
１−アリル-シクロヘキサンカルボニトリル(式３化合物）の調製
化合物２（１２５ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（６６ｇ、０．９４８ｍｏｌ）を９５〜９７％ギ酸（２００ｍＬ、６．４３ｍｏｌ）で希釈した。激しい発熱反応が起こった後、溶液を計０．５時間加熱して還流を維持した。反応液を冷却した後、濃縮、氷水（２０ｍＬ）による希釈、ＮａＯＨ５％による中和、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ４０ｍＬ）による抽出を行った。有機抽出物を合一し減圧蒸留した。粗生成物を蒸留（ｂ．ｐ．８８℃／５ｍｍＨｇ）により精製し、９９．５ｇの１−アリル−シクロヘキサンカルボニトリルを無色液体として得た（収率：８１％）．
【００７９】
1H-NMR(200 MHz,CDCl3):δ1.11-1.955(10H,m,-(CH2)5-);2.25(2H,d,J=7.3Hz,-CH2-CH=);5.08-5.19(2H,m,CH=CH2);5.75-5.96(1H,m,CH=CH2).
13C-NMR(200 MHz,CDCl3):δ22.94(CH2);25.26(CH2);35.31(CH2);38.79(CIV);44.54(CH2);119.50(CH2=);123.19(CN);131.92(CH=).
IR(film):2231cm-1(CN).
m/z(EI):m/z 149(100%,M+);134(25);121(34);108(58);94(7);92(11);81(93);67(33);53(16);41(43).
【００８０】
実施例３
１−（２，２−ジメトキシエチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（式５化合物、ＲはそれぞれＣＨ3）の調製
化合物３（４５ｇ、０．３０２ｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、円筒フラスコ中マグネティックスターラーによる攪拌下−１０℃に維持した。出発物質が全て転化するまで（９．５ｈ、ＧＣモニタリング）この溶液にオゾン発生機から放出されるＯ3／Ｏ2流（Ｏ3：４０ｍｍｏｌ／ｈ）をバブリングした。次にジメチルスルフィド（２２．５ｍＬ）を、温度が２５℃を超えないように注意深く添加した。１時間後オルトギ酸メチル（５０ｍＬ）とメタンスルホン酸数滴を反応液に加え、攪拌下室温にて一晩放置した。その後、ＬｉＨで中和した。溶媒を留去し、濃縮物を蒸留することにより５０ｇの１−（２，２−ジメトキシエチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（収率：８４％）を無色液体として得た（ｂ．ｐ．１１５℃／１．４ｍｍＨｇ）。
【００８１】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.0-2.02(10H,m,C6H10),1.82[2H,d,J=5.6Hz,CH2CH(OCH3)2],3.36(6H,s,2 x OCH3),4.64[1H,t,J=5.6Hz,CH(OCH3)2].
IR(film):2232(CN)cm-1.
m/z(EI):196(1%,M+-1),166(43),108(13),81(13),75(100).
【００８２】
実施例４
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボニトリル（式５化合物、Ｒは一緒にエチレン架橋を形成）の調製
化合物３（２０６ｇ、１，３８３ｍｏｌ）をエチレングリコール／ｔ−ブタノール（４００ｍＬ／１５０ｍＬ）中に分散した。得られたエマルジョンを２０℃に維持した。その後、出発物質が全て転化するまで（ＧＣモニタリング）、オゾン発生機から放出されるＯ3／Ｏ2流（Ｏ3：３０ｍｍｏｌ／ｈ）をこのエマルジョンに機械攪拌下バブルした。次にジメチルスルフィド（１２０ｍＬ）を、温度が２５℃を超えないように注意深く添加した。１時間後溶液を減圧濃縮し、穏やかに加熱してｔ−ブタノールを全て除去した。更にエチレングリコール（１００ｍＬ）、シクロヘキサン（１００ｍＬ）及びメタンスルホン酸（１ｍＬ）を残渣に加えた。この混合物を、塔頂にディーンスタークトラップを接続したヴィグロー（Ｖｉｇｒｅａｕｘ）蒸留カラムを用いて、水が留出分離されなくなるまで油浴にて加熱した。続いて反応液を水（１．５Ｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し溶媒を蒸発させた。得られた濃縮物を蒸留することにより２０２ｇの１−（１，３−ジオキソラン−２−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（収率：７５％）を無色液体として得た（ｂ．ｐ．１２８℃／１．１ｍｍＨｇ）。
【００８３】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.0-2.18(10H,m,C6H10),1.92[2H,d,J=4.8Hz,CH2CH(OCH2)2],3.96(4H,s,OCH2CH2O),5.11[1H,t,J=4.8Hz,CH(OCH2)2].
IR(film):2232(CN)cm-1.
m/z(EI):194(1%,M+-1),73(100).
【００８４】
実施例５
１−アミノメチル−１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロヘキサン（式６化合物、ＲはそれぞれＣＨ3）の調製
冷却管、ＣａＣｌ2管及び滴下ロートを備えた５００ｍＬ丸底フラスコにＬｉＡｌＨ4（９．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）と無水エチルエーテル（１８０ｍＬ）を添加した。激しい攪拌下、１−（２，２−ジメトキシエチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１９．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテル（４０ｍＬ）溶液を、穏やかな還流を維持するような速度で滴下した。滴下終了後、穏やかに加熱して更に２時間還流を続けた。イソプロパノール（０．８ｍｏｌ、６０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）を用いて未反応のＬｉＡｌＨ4を注意深く消滅させ、水酸化アルミニウムの白色沈澱とした。この混合物を濾過し、濾取したケーキはエーテルで洗浄した。濾液とエーテル洗浄液を合一し、減圧濃縮して、１９．１ｇの１−アミノエチル−１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロヘキサンを無色油状物として得た（収率９５％）。
【００８５】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.1-1.5(10H,m,C6H10),1.59[2H,d,J=5.1Hz,CH2CH(OCH3)2],2.52(2H,s,CH2NH2),3.30(6H,s,2 x OCH3),4.42[1H,t,J=5.1Hz,CH(OCH3)2].
IR(film):3401(NH2)cm-1.
m/z(EI):186(12%,M+-15),140(6),138(45),136(100),122(28),111(56),108(98),75(62).
【００８６】
実施例６
１−アミノエチル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサン（式６化合物、Ｒは一緒にエチレン架橋を形成）の調製
冷却管、ＣａＣｌ2管及び滴下ロートを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコにＬｉＡｌＨ4（４．７５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）と無水エチルエーテル（９０ｍＬ）を添加した。激しい攪拌下、１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（９．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を、穏やかな還流を維持するような速度で滴下した。滴下終了後、室温にて更に２時間攪拌を続けた。イソプロパノール（０．４５ｍｏｌ、３５ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）を用いて未反応のＬｉＡｌＨ4を注意深く消滅させ、水酸化アルミニウムの白色沈澱とした。この混合物を濾過し、濾取したケーキはエーテルで洗浄した。濾液とエーテル洗浄液を合一し、減圧濃縮して、８．５ｇの１−アミノエチル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサンを無色油状物として得た（収率８５％）。
【００８７】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.10-1.60(10H,m,C6H10),1.71[2H,d,J=4.7Hz,CH2CH(OCH2)2],2.62(2H,s,CH2NH2),3.70-4.10(4H,m,CH(OCH2)2),4.89[1H,t,J=4.7Hz,CH(OCH2)2].
IR(film):3394(NH2)cm-1.
m/z(EI):200(<1%,M++1),170(3),136(10),127(7),122(56),108(22),75(100).
【００８８】
実施例７
１−アミノメチル−１−（２，２−ジエトキシエチル）シクロヘキサン（式６化合物、Ｒはそれぞれエチル）（米国特許第４，５１５，９６０号）の調製
不活性ガス中、無水ジエチルアミン５１．７ｍＬ（０．５ｍｏｌ）を３１２．５ｍＬ（０．５ｍｏｌ）の１５％ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液に−１０℃で滴下した。このバッチを１０分間攪拌し、−７０℃に冷却した。５４．６ｇのシクロヘキサンカルボニトリルを３０分かけて滴下し、更に３０分後に９８．５ｇのブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを１時間かけて添加した。このバッチを２４時間低温に維持した後、室温に戻し、１００ｇの氷に乗せた。酢酸エチル（５００ｍＬｘ２）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留した。収率：９０ｇ（理論収率：８０％）ｂ．ｐ．７８〜７９℃（８ｍｍＨｇ）。
【００８９】
９０ｇの１−（２−ジエトキシエチル）−シクロヘキサンカルボニトリルをエタノール（１Ｌ）に溶解し、６０ｇのナトリウムを加えた。この金属が溶解した後、水（１００ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を実質的に除去した。残渣に水（３００ｍＬ）を添加し、エーテル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留した。収率：９３ｇ（理論収率：約９０％）ｂ．ｐ．６９〜７２℃（８ｍｍＨｇ）。
【００９０】
実施例８
ヒドロキシエチル（１−シアノ−シクロヘキシル）アセテート（式８化合物、Ｒ1はヒドロキシエチル）の調製
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボニトリル（４５ｇ、０．２３１ｍｏｌ）を酢酸ブチル（６０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を２５℃に維持した後、オゾン発生機から放出されるＯ3／Ｏ2流（Ｏ3：１５ｍｍｏｌ／ｈ）のバブリングを開始した。出発物質が全て転化された（ＧＣモニタリング）時点で、Ｏ2流のみとしてオゾネーションを中止し、残留するＯ3を追い出した。次にジメチルスルフィド（２０ｍＬ）を、温度が３５℃を超えないように注意深く添加した。２時間後溶液を減圧濃縮し、６２．３２ｇの粗ヒドロキシエチル（１−シアノ−シクロヘキシル）アセテート（含有量約７０％（ＧＣ分析値））を得た。特性化の目的で、少量のサンプルを蒸留して主にジメチルスホキシドを含む揮発性成分を除去することにより更に精製した。
【００９１】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.00-2.20(10H,m,C6H10),2.61(2H,s,CCH2CO),3.86[2H,m,(CO)OCH2CH2O],4.28[2H,m,(CO)OCH2CH2O].
IR(film):3458(OH)cm-1;2235(CN)cm-1;1740(CO)cm-1.
m/z(EI):212(<1%,M+-1),184(6),181(18),150(73),139(20),122(37),108(83),104(58),95(58),94(63),86(38),81(100).
【００９２】
実施例９
メチル（１−シアノ−シクロヘキシル）アセテート（式８化合物、Ｒ1はメチル）の調製
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボニトリル（４５ｇ、０．２３１ｍｏｌ）を実施例８の手続きに従って得た粗ヒドロキシエチル（１−シアノ−シクロヘキシル）アセテートをＣＨ3ＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｋ2ＣＯ3（１３ｇ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、濾過し、回収した濾液を３７％ＨＣｌで中和した。続いて、中和物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し蒸発させた。得られた濃縮物を最終的に蒸留することにより３１ｇのメチル（１−シアノ−シクロヘキシル）アセテートを無色液体として得た（収率：５７％）（ｂ．ｐ．１１５℃／１．２ｍｍＨｇ）。
【００９３】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.00-2.15(10H,m,C6H10),2.53(2H,s,CCH2CO),3.68[3H,s,(CO)OCH3].
IR(film):2235(CN)cm-1;1742(CO)cm-1.
m/z(EI):182(<1%,M++1),154(6),150(18),108(98),74(58).
【００９４】
実施例１０
１−シアノ−シクロヘキサン酢酸の調製
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボニトリル（１０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を酢酸ブチル（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液を２５℃に維持した後、オゾン発生機から放出されるＯ3／Ｏ2流（Ｏ3：１５ｍｍｏｌ／ｈ）のバブリングを開始した。出発物質が全て転化された（ＧＣモニタリング）時点で、Ｏ2流のみとしてオゾネーションを中止し、残留するＯ3を追い出した。次にジメチルスルフィド（５ｍＬ）を、温度が３５℃を超えないように注意深く添加した。２時間後溶液を減圧濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。０℃に維持した後、強い攪拌下で濁りが消失するまでＮａＯＨaq（１０ｇ、０．２５０ｍｏｌ）／Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）をゆっくり加えた。水相を分離した後は常に０℃に維持し、注意深く１８％ＨＣｌａｑで酸性化した。分離された有機酸を、そのサスペンジョンをＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄することにより回収した。有機相を合一し、減圧下室温で蒸発させることにより７．０５ｇ（収率：８２％）の１−シアノ−シクロヘキサン酢酸（純度：＞９０％、ＧＣ）を白色固体として得た（ｍ．ｐ．９９−１０４℃）。
【００９５】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.00-2.23(10H,m,C6H10),2.62(2H,s,CH2COOH).
IR(film):3457(OH)cm-1;2234(CN)cm-1,1702(CO)cm-1.
m/z(EI):167(<1%,M+),140(6),122(11),108(100),81(25),80(26).
【００９６】
実施例１１
ガバペンチン・ＨＣｌの調製
１−アミノメチル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液を−５℃に維持し、トリフルオロ酢酸（０．４２０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）で酸性化した。その後オゾン発生機から放出されるＯ3／Ｏ2流（Ｏ3：１０ｍｍｏｌ／ｈ）のバブリングを開始した。出発物質が全て転化された（約１時間、ＧＣモニタリング）時点で、Ｏ2流のみとしてオゾネーションを中止し、残留するＯ3を追い出した。この溶液を減圧濃縮した。粗生成物のＨ−ＮＭＲスペクトルはヒドロキシエチル［１−（アミノメチル）シクロヘキシル］酢酸・ＨＣｌ（式７化合物、Ｒ1はヒドロキシエチル）と一致した［(1H NMR(CDCl3, 200 MHz): ( 1.20-1.70 (10H, m, C6H10), 2.60 (2H, s, CCH2CO), 3.07 (2H, s, CH2NH3+), 3.83 [2H, m, (CO)OCH2CH2O], 4.26 [2H, m, (CO)OCH2CH2O]］。
【００９７】
この未処理のエステルをＡｃＯＨ（２ｍＬ）及び１８％ＨＣＩH2O（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を加熱還流した。２時間経過後、揮発性化合物減圧下で吸引した。残渣にアセトン（４ｍＬ）を加え０℃に冷却してガバペンチン・ＨＣｌの析出を促した（少量のエチルエーテルの添加によりこの現象が促進される）。固体を濾過により回収し、冷アセトンで洗浄することにより０．６４５ｇの白色粉末を得た（ｍ．ｐ．１２４〜１２５℃、収率：６２％）。
【００９８】
an.el., found:C,52.1;H,8.8;N,6.7;C9H18ClNO2 required:52.05;H,8.73;N,6.74.
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.00-2.20(10H,m,C6H10),2.61(2H,s,CCH2CO),3.86[2H,m,(CO)OCH2CH2O],4.28[2H,m,(CO)OCH2CH2O].
IR(film):3387(-NH3+)cm-1:1713(C=O)cm-1.
【００９９】
実施例１２
１−シアノシクロヘキサン酢酸からのガバペンチン調製（米国特許第５，３６２，８８３号）
５００ｍＬパールボンベに２３．５ｇ（０．１ｍｏｌ）の１−シアノシクロヘキサン酢酸（含水量２８％）、１６ｇのラネーニッケル＃３０（含水量５０％）、冷（２０℃）メチルアルコール（１６０ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液（８．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加した。この反応液を２２℃〜２５℃で２１時間、１８０ポンド／平方インチのゲージ圧（ｐｓｉｇ）の水素下で攪拌した。２１時間後、水素を通気し、還元混合物を窒素で流出させた。
【０１００】
この反応溶液をセライトで加圧濾過し、メチルアルコール（１００ｍＬ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターを用い３５℃で、体積５０ｍＬまで減量した。イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）を添加し、続いて６．６ｇ（０．１１ｍｏｌ）の酢酸を滴下した。生成物溶液をロータリーエバポレーターを用いて体積５０ｍＬまで減量した。濃縮された生成物溶液にテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を氷浴での冷却、吸引濾過、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）による洗浄に付した。粗生成物ケーキを４５℃で１６時間減圧乾燥させた。
【０１０１】
粗生成物をメチルアルコール、脱イオン（demineralized）水、イソプロピルアルコールから再結晶して、１０．３ｇのガバペンチンを白色結晶固体として得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によれば、有機不純物は検出されず、９７．２％重量／重量（ｗ／ｗ）の純度を有することがわかった。
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なガバペンチンの調製プロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
ガバペンチン、即ち１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸（非特許文献１）は抗てんかん活性及び抗痙攣活性を有する公知の薬物であり、特許文献１（ワーナーランバート）において最初に開示された。
【０００３】
特許文献２はシクロヘキシル−１，１−二酢酸からのガバペンチンの調製方法を少なくとも３種開示している。これら方法それぞれにおいて、ガバペンチン塩酸塩が生じ、この塩を塩基性イオン交換体で処理し、その後エタノール／エーテル等の溶媒から晶析することにより対応する酸に変換することができる。
【０００４】
他のガバペンチンの調製プロセスや中間体数種が文献で報告されている。例えば、特許文献３〜１４を参照されたい。
【０００５】
前述の方法のほとんどにおいてガバペンチン精製の最終段階として、弱塩基性イオン交換樹脂によるガバペンチン塩（通常塩酸塩）水溶液の処理と、該樹脂から溶離したガバペンチン水溶液からの完全な水分蒸発と、アルコール性溶媒（通常メタノール、メタノール／イソプロパノール混合物又はエタノール／エーテル混合物）からの晶析とを行うことが予定されている。
【０００６】
特許文献１５（テーヴァ）は、対応する塩酸塩からのガバペンチン調製プロセスであって、有機溶媒中（無機塩は不溶）にガバペンチン塩酸塩を溶解させることにより、合成において生じる無機塩からガバペンチン塩酸塩を精製することと、濾過及び任意的な溶媒蒸発と、溶媒中で塩酸ガバペンチン溶液をアミンで処理し、ガバペンチンＩＩＩ形と析出させることと、最終的に晶析させてガバペンチンＩＩ形を得ることとを含むプロセスを開示している。
【０００７】
特許文献１６（Ｂｉｏｉｎｄｕｓｔｒｉａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｏ Ｉｔａｌｉａｎｏ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉ）は、ガバペンチンから透析濾過により無機塩を分離することを開示している。
【０００８】
特許文献１７（ザンボン）は、対応する無機塩からの塩酸ガバペンチン精製及び塩酸ガバペンチン水溶液を強カチオン性樹脂により処理してガバペンチンに転化するための単一プロセスを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第４，０２４，１７５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，０２４，１７５号明細書
【特許文献２】米国特許第５，０６８，４１３号明細書
【特許文献３】米国特許第５，０９１，５６７号明細書
【特許文献４】米国特許第５，１３２，４５１号明細書
【特許文献５】米国特許第５，３１９，１３５号明細書
【特許文献６】米国特許第５，３６２，８８３号明細書
【特許文献７】米国特許第５，６９３，８４５号明細書
【特許文献８】米国特許第４，９５８，０４４号明細書
【特許文献９】米国特許第４，９５６，４７３号明細書
【特許文献１０】米国特許第５，１３０，４５５号明細書
【特許文献１１】米国特許第５，０９５，１４８号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，１３６，０９１号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，１４９，８７０号明細書
【特許文献１４】国際公開第９８／２８２５５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第００／５８２６８号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第０２／３４７０９号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，ＸＩＩ Ｅｄ． ｐ．７３３，ｒｆ４３４３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、式１:
【００１２】
【化１】
【００１３】
で表わされるガバペンチンの有利で効率が良く且つ経済的な代替的調製プロセスを見出した。
【００１４】
このプロセスは安価な出発物質と試薬から進行し、少量の固体廃棄物で工業的に実施可能である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
該プロセスは本発明の第一の目的物であり、
段階１：
（ｉ）式２：
【００１６】
【化２】
【００１７】
で表わされる１−アリル−シクロヘキサンカルボキサルデヒドを式３：
【００１８】
【化３】
【００１９】
で表わされる１−アリル−シクロヘキサンカルボニトリルに変換し、
（ｉｉ）式３で表わされる化合物をオゾン処理して式４：
【００２０】
【化４】
【００２１】
（式中、角括弧は、望まれる場合にのみ式４で表わされる化合物を反応液から単離することを意味する）で表わされる１−シアノ−シクロヘキサンアセトアルデヒドを得、
【００２２】
（ｉｉｉ）式４で表わされる化合物を、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール及びＣ２〜Ｃ４アルカンジオールからなる群から選択される適切なアセタール化剤でアセタール化して式５：
【００２３】
【化５】
【００２４】
（式中、ＲはそれぞれＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を表す）で表わされる対応するアセタールを提供すること；及び
【００２５】
段階２
式５で表わされる化合物を式１で表わされるガバペンチンに変換することを含む。
【００２６】
本発明において、特に断らない限り「Ｃ１〜Ｃ４アルキル」とはメチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、１−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルを意味し、メチル及びエチルが好ましい。
【００２７】
本発明において、アセタール化剤はメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−ブタノール及び２−メチル−２−プロパノール等のＣ１〜Ｃ４アルカノール及び１，２−エタンジオール、１，２−プロパンジオール、１，３−プロパンジオール及び２，３−ブタンジオール等のＣ２〜Ｃ４ アルカンジオールからなる群から選択され、１，２−エタンジオール（エチレングリコール）が好ましい。
【００２８】
好ましい形態において、式４で表わされる化合物は、段階１（ｉｉ）に従って式３で表わされる化合物からその場調製され、単離することなく次の反応段階１（ｉｉｉ）に用いられる。然しながら、式４で表わされる化合物を単離してから、段階１（ｉｉｉ）に従う反応に用いることもできることは言うまでもない。
【００２９】
本発明は他の好ましい形態において、段階１（ｉｉｉ）で得られた式５：
【００３０】
【化６】
【００３１】
で表わされる化合物は、式５ａで表わされる１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボニトリルである。
段階２に従う、式５で表わされる化合物の式１で表わされるガバペンチンへの変換は次に示す各種手続きで行うことができる。
【００３２】
第一の様相において段階２は、
（ｉｖ）上に定義される式５で表わされる化合物を還元して式６：
【００３３】
【化７】
【００３４】
（式中、Ｒは上と同様に定義される）で表わされる化合物を提供し、
【００３５】
（ｖ）式６で表わされる化合物を、塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸から選択される酸ＨＡの存在下で酸化剤としてのオゾンと接触させて式７：
【００３６】
【化８】
【００３７】
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ４アルキル、１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルであり、ＨＡは上述のように定義される）で表わされる化合物を提供し、
【００３８】
（ｖｉ）式７で表わされる化合物を式１で表わされるガバペンチンの対応する酸塩に加水分解し、望まれる場合には、
【００３９】
（ｖｉｉ）式１で表わされるガバペンチンの酸塩を式１で表わされるガバペンチンに変換することを含む。
【００４０】
或いは、段階２は、
（ｉｖ′）式５で表わされる化合物を酸化剤としてのオゾンで酸化して式８：
【００４１】
【化９】
【００４２】
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ４アルキル、１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルであり、角括弧は、望まれる場合にのみ式８で表わされる化合物を反応液から単離することを意味する）で表わされる化合物を得、
【００４３】
（ｖ′）式８で表わされる化合物を加水分解して１−シアノ−シクロヘキサン酢酸を得、
これを式１で表わされるガバペンチンに還元するか、或いは
【００４４】
（ｖｉ′）式８で表わされる化合物を塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸から選択
される酸ＨＡの存在下で還元して、上に定義される式７で表わされる化合物を得、式７で表わされる化合物を式１で表わされるガバペンチンの対応する酸塩に加水分解し、望まれる場合には、化合物を式１で表わされるガバペンチンの酸塩を式１で表わされるガバペンチンに変換することを含む。
【００４５】
特定の様相においては、式８で表わされる化合物（式中、Ｒ1は１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルである）を、前述の次の反応段階２（ｖ′）に付す前に式８で表わ
される化合物（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ４アルキルである）に変換する。
【００４６】
好ましい形態において、式８で表わされる化合物は、段階２（ｉｖ′）に従って式５で
表わされる化合物からその場調製され、単離することなく次の反応段階２（ｖ′）に用い
られる。然しながら、式８で表わされる化合物を単離してから、段階２（ｖ′）に従う反
応に用いることもできることは言うまでもない。
【００４７】
前述のように、酸ＨＡは塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸からなる群から選択されるが、特にアミノ基が存在する場合にはラクタム化を防止するためにトリフルオロ酢酸が好ましい。
【００４８】
本発明の他の目的物は、上に定義される式１で表わされるガバペンチンの調製プロセスであって、上に定義される反応段階２（ｉｖ）から反応段階２（ｖｉｉ）までを含むプロセスである。
【００４９】
本発明の更なる他の目的物は、上に定義される式１で表わされるガバペンチンの調製プロセスであって、上に定義される反応段階２（ｉｖ′）から反応段階２（ｖｉ′）までを
含むプロセスである。
【００５０】
上に定義される式５で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、上に定義される反応段階１（ｉ）から反応段階１（ｉｉｉ）までを含むプロセスも本発明に包含される。
【００５１】
式６で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、上に定義される反応段階１（ｉ）から反応段階２（ｉｖ）までを含むプロセスも更に本発明に包含される。
【００５２】
式５及び６で表わされる中間体化合物（式中、Ｒがそれぞれエチル以外である）は新規化合物であるので、これらも本発明の目的物である。
【００５３】
式５及び６で表わされる化合物（式中、Ｒがそれぞれエチルである）は公知の化合物であり、例えば米国特許第４，５１５，９６０号の実施例１及び２の記載の手続きに従って調製することができる。
【００５４】
本発明は式５：
【００５５】
【化１０】
【００５６】
（式中、基Ｒはそれぞれメチル又はＣ３〜Ｃ４アルキルを表すか、基Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を表す）で表わされる新規中間体化合物も提供する。式５で表わされる化合物において、基Ｒの両者は一緒になって非置換のエチレン架橋を形成することが好ましい。
【００５７】
本発明は式６：
【００５８】
【化１１】
【００５９】
（式中、基Ｒはそれぞれメチル又はＣ３〜Ｃ４アルキルを表すか、基Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を表す）で表わされる新規中間体化合物も提供する。式６で表わされる化合物において、基Ｒの両者は一緒になって非置換のエチレン架橋を形成することが好ましい。
【００６０】
上に定義される式８で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、上に定義される反応段階１（ｉ）から反応段階２（ｖ′）までを含むプロセスも更に本発明に包含され
る。
【００６１】
式２で表わされる出発化合物は次の公知の方法、例えばＪＡＣＳ １９５９，８１，３３７９〜３３８３又は米国特許第２，９４７，７８６号に記載の手続きに従って、シクロヘキサンカルボキサルデヒドとアリルアルコールをｐ−トルエンスルホン酸の存在下１００〜１７０℃で１５時間、ベンゼンやトルエン等の有機溶媒の存在下混合することにより調製することができる。シクロヘキサンカルボキサルデヒド及びアリルアルコール（プロペン−１−オール又は２−プロペニルアルコールとして知られる）は市販品があるが、当業界においてよく知られた手続きに従って調製することができる。
【００６２】
反応段階１（ｉ）における式３で表わされる化合物の調製は公知の手続き、例えばＳｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７９，１１２〜１１４に記載の手続きに従って、式２で表わされる化合物の溶液と塩酸ヒドロキシルアミンを９５〜９７％のギ酸中で還流温度において、完全転化まで攪拌混合することにより行うことができる。或いは、式３で表わされる化合物は、例えばＯｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００４，Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．４，５０１〜３に記載の手続き、即ち式９：
【００６３】
【化１２】
【００６４】
（式中、ＸはＢｒ又はＣｌである）で表わされる化合物とＢｒ−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2との反応を含む手続きにより調製することができる。
【００６５】
反応段階１（ｉｉ）における式４で表わされる化合物の調製は、式３で表わされる化合物の安定溶媒（例えばメタノール）の溶液に−４０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜２０℃で、式４で表わされる化合物への完全転化を達成するのに十分な時間オゾン−酸素混合物をバブリングし、その後過酸化物中間体を常法（例えば反応液へのジメチルスルフィドの添加、或いは好ましくは反応液の接触水添）によって還元することによって行うことができる。必要であれば、式４で表わされる化合物を単離することができるが、通常更に処理して式５で表わされる化合物を得ることができる。有利な方法としては、式４で表わされる化合物の調製とその式５で表わされる化合物への変換とを単一の反応容器において、式４で表わされる中間体化合物を単離することなく行うことができる。式４で表わされる化合物は、ＪＡＣＳ １９８２，１０４，６６４９〜５０に記載の手続き、即ちシクロヘキサンアセトアルデヒドをエチルアルミニウムジクロリドの存在下ｔｅｒｔ−ブチルイソシアニドと反応させることを含む手続きにより調製することができる。
【００６６】
反応段階１（ｉｉｉ）における式４で表わされる化合物のアセタール化は、当業者によく知られた次の従来の手続きにより行うことができる。一例において、式４で表わされる化合物のＣ１〜Ｃ４アルカノールによるアセタール化で式５で表わされる化合物（式中、ＲはそれぞれＣ１〜Ｃ４アルキル）を得るには、メタノールを溶媒として例えばメタンスルホン酸等の適切な触媒の存在下室温においてオルトギ酸メチルを脱水剤として用いて行うことができる。他の例において、式４で表わされる化合物のＣ２〜Ｃ４アルカンジオールによるアセタール化で式５で表わされる化合物（式中、Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を形成する）を得るには、例えばシクロヘキサンやメタンスルホン酸等の適切な溶媒の存在下還流条件下でディーンスターク管を用いて行うことができる。
【００６７】
反応段階２（ｉｖ）における式５で表わされる化合物の還元による式６で表わされる化合物の提供は、従来の技法により行うことができる。一例において、この還元は米国特許第４，６２０，０１２号に開示される方法に従い、式５で表わされる化合物を非プロトン性溶媒（例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等）において）ＬｉＡｌＨ4等の適切な還元剤と接触させ、その際の温度は０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃、１００ｍｍｏｌスケールで、ＬｉＡｌＨ4／ジエチルエーテル混合物への化合物５の滴下開始から約２時間行うことにより達成できる。また、式６で表わされる化合物の調製は、式５で表わされる化合物を接触水添し、例えばＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００５，６６，３８５〜４０３に記載の通常のニトリル還元の手続きにより行うことができる。
【００６８】
反応段階２（ｖ）における式６で表わされる化合物の酸化による式７で表わされる化合物の提供は、式６で表わされる化合物を十分に強い酸ＨＡ（塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸から選択され、好ましくはトリフルオロ酢酸）で塩とした後、非プロトン性溶媒（例えばＣＨＣｌ3、ＣＨ3ＯＨ、ＣＨ2Ｃｌ2、酢酸ブチル、酢酸エチル等）中、−２０℃〜５０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃で行うことにより達成できる。
【００６９】
反応段階２（ｖｉ）における式７で表わされる化合物の加水分解による式１で表わされるガバペンチンの酸塩の提供は、Ｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍ Ｂｕｌｌ． １９７６，２４，１０５０〜１０５８に記載の手続きを採用して行うことができる。
【００７０】
反応段階２（ｖｉｉ）における式１で表わされるガバペンチンの酸塩の対応する遊離アミノ酸提供は、当業界でよく知られた手続きに従って行うことができる。一例において、該ガバペンチンの酸塩が塩酸塩の場合、米国特許第４，０２４，１７５号記載の方法に従い塩基性イオン交換体で処理し、その後エタノール／エーテル等の溶媒から晶析することにより該酸塩をガバペンチンに変換することができる。また、国際特許出願ＷＯ ０２／３４７０９記載の手続きに従って強カチオン性樹脂で処理することにより該酸塩をガバペンチンに変換することができる。
【００７１】
反応段階２（ｉｖ′）における式５で表わされる化合物の酸化による式８で表わされる
化合物の提供は、カナダ特許第９６２，２６４号に記載の、オゾン分解による環状及び非環状アセタールのエステルへの変換手続きに従って行うことができる。一例として、式５で表わされる化合物の式８で表わされる化合物への酸化は、式５で表わされる化合物の例えば酢酸ブチル、酢酸エチル、メタノール等の溶媒の溶液に−１０℃〜３０℃、好ましくは０℃〜１５℃でオゾン−酸素混合物をバブリングすることにより行うことができる。
【００７２】
反応段階２（ｖ′）に付す前に式８で表わされる化合物（式中、Ｒ１は１個又は２個の
メチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルである）を対応する式８で表わされる化合物（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ４アルキル）に変換することは、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９３，４９，１０５０１に記載の方法等、当業界で知られたエステル交換に従って行うことができる。
【００７３】
反応段階２（ｖ′）における式８で表わされる化合物の１−シアノ−シクロヘキサン酢
酸への加水分解は、当業者によく知られた通常の手続きに従って行うことができる。それに続く１−シアノ−シクロヘキサン酢酸の還元は、例えばＣｈｅｍｉｃｋｅ Ｌｉｓｔｙ ｐｒｏ Ｖｅｄｕ ａ Ｐｒｕｍｙｓｌ． １９５３，４７，１２４１〜３に従う適切な触媒の存在下における接触水添、又は欧州特許第４１４，２６２号に記載の手続きに従って行うことができる。
【００７４】
また、反応段階２（ｖｉ′）における式８で表わされる化合物の式７で表わされる化合
物の還元は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ２００５，６６，３８５〜４０３に記載の手続きに従い、適切な触媒の存在下酸性条件で接触水添することにより行うことができる。これに続く式７で表わされる化合物のガバペンチンの酸塩への加水分解及び後続の式のガバペンチンへの変換は前述の手続きにより行うことができる。
【実施例】
【００７５】
以下の実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【００７６】
実施例１
１−アリル−シクロヘキサンカルボキサルデヒド（式２化合物）の調製
塔頂にディーンスタークトラップを接続したヴィグロー（Vigreaux）蒸留カラムを用い、シクロヘキサンカルボキサルデヒド（１００ｍＬ、０．８２５ｍｏｌ）、アリルアルコール（６０ｍＬ、純度９８％、０．８８２ｍｏｌ）、ベンゼン（１５ｍＬ）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２０ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を油浴にて１３０℃〜１８０℃に加熱した。１５時間後、トラップに回収された水１５ｍＬに更なる増加が認められなくなった時点で、反応が完結したと判断した。粗反応生成物を蒸留して、９８ｇ（収率：７８％）の１−アリル−シクロヘキサンカルボキサルデヒドを無色の液体（ｂ．ｐ．６９〜７１℃／５ｍｍＨｇ）として得た。
【００７７】
1H-NMR(200 MHz,CDCl3):δ1.22-1.65(10H,m,-(CH2)5-);2.17(2H,m,-CH2-CH=);4.96-5.07(2H,m,CH=CH2);5.55-5.76(1H,m,CH=CH2);9.44(1H,s,CHO).
13C-NMR(200 MHz,CDCl3):δ22.41(CH2);25.61(CH2);30.73(CH2);40.72(CH2);49.56(CIV);118.21(CH2=);132.64(CH=);206.70(CHO).
IR(film):1730cm-1(C=O);2861cm-1(CHO).
MS(EI 70eV):m/z 152(3%,M+);137(5);134(6);123(18);110(37);108(8);97(29);81(100);55(19);41(28).
【００７８】
実施例２
１−アリル-シクロヘキサンカルボニトリル(式３化合物）の調製
化合物２（１２５ｇ、０．８２４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（６６ｇ、０．９４８ｍｏｌ）を９５〜９７％ギ酸（２００ｍＬ、６．４３ｍｏｌ）で希釈した。激しい発熱反応が起こった後、溶液を計０．５時間加熱して還流を維持した。反応液を冷却した後、濃縮、氷水（２０ｍＬ）による希釈、ＮａＯＨ５％による中和、ＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ４０ｍＬ）による抽出を行った。有機抽出物を合一し減圧蒸留した。粗生成物を蒸留（ｂ．ｐ．８８℃／５ｍｍＨｇ）により精製し、９９．５ｇの１−アリル−シクロヘキサンカルボニトリルを無色液体として得た（収率：８１％）．
【００７９】
1H-NMR(200 MHz,CDCl3):δ1.11-1.955(10H,m,-(CH2)5-);2.25(2H,d,J=7.3Hz,-CH2-CH=);5.08-5.19(2H,m,CH=CH2);5.75-5.96(1H,m,CH=CH2).
13C-NMR(200 MHz,CDCl3):δ22.94(CH2);25.26(CH2);35.31(CH2);38.79(CIV);44.54(CH2);119.50(CH2=);123.19(CN);131.92(CH=).
IR(film):2231cm-1(CN).
m/z(EI):m/z 149(100%,M+);134(25);121(34);108(58);94(7);92(11);81(93);67(33);53(16);41(43).
【００８０】
実施例３
１−（２，２−ジメトキシエチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（式５化合物、ＲはそれぞれＣＨ3）の調製
化合物３（４５ｇ、０．３０２ｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、円筒フラスコ中マグネティックスターラーによる攪拌下−１０℃に維持した。出発物質が全て転化するまで（９．５ｈ、ＧＣモニタリング）この溶液にオゾン発生機から放出されるＯ3／Ｏ2流（Ｏ3：４０ｍｍｏｌ／ｈ）をバブリングした。次にジメチルスルフィド（２２．５ｍＬ）を、温度が２５℃を超えないように注意深く添加した。１時間後オルトギ酸メチル（５０ｍＬ）とメタンスルホン酸数滴を反応液に加え、攪拌下室温にて一晩放置した。その後、ＬｉＨで中和した。溶媒を留去し、濃縮物を蒸留することにより５０ｇの１−（２，２−ジメトキシエチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（収率：８４％）を無色液体として得た（ｂ．ｐ．１１５℃／１．４ｍｍＨｇ）。
【００８１】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.0-2.02(10H,m,C6H10),1.82[2H,d,J=5.6Hz,CH2CH(OCH3)2],3.36(6H,s,2 x OCH3),4.64[1H,t,J=5.6Hz,CH(OCH3)2].
IR(film):2232(CN)cm-1.
m/z(EI):196(1%,M+-1),166(43),108(13),81(13),75(100).
【００８２】
実施例４
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボニトリル（式５化合物、Ｒは一緒にエチレン架橋を形成）の調製
化合物３（２０６ｇ、１，３８３ｍｏｌ）をエチレングリコール／ｔ−ブタノール（４００ｍＬ／１５０ｍＬ）中に分散した。得られたエマルジョンを２０℃に維持した。その後、出発物質が全て転化するまで（ＧＣモニタリング）、オゾン発生機から放出されるＯ3／Ｏ2流（Ｏ3：３０ｍｍｏｌ／ｈ）をこのエマルジョンに機械攪拌下バブルした。次にジメチルスルフィド（１２０ｍＬ）を、温度が２５℃を超えないように注意深く添加した。１時間後溶液を減圧濃縮し、穏やかに加熱してｔ−ブタノールを全て除去した。更にエチレングリコール（１００ｍＬ）、シクロヘキサン（１００ｍＬ）及びメタンスルホン酸（１ｍＬ）を残渣に加えた。この混合物を、塔頂にディーンスタークトラップを接続したヴィグロー（Ｖｉｇｒｅａｕｘ）蒸留カラムを用いて、水が留出分離されなくなるまで油浴にて加熱した。続いて反応液を水（１．５Ｌ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し溶媒を蒸発させた。得られた濃縮物を蒸留することにより２０２ｇの１−（１，３−ジオキソラン−２−イル−メチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（収率：７５％）を無色液体として得た（ｂ．ｐ．１２８℃／１．１ｍｍＨｇ）。
【００８３】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.0-2.18(10H,m,C6H10),1.92[2H,d,J=4.8Hz,CH2CH(OCH2)2],3.96(4H,s,OCH2CH2O),5.11[1H,t,J=4.8Hz,CH(OCH2)2].
IR(film):2232(CN)cm-1.
m/z(EI):194(1%,M+-1),73(100).
【００８４】
実施例５
１−アミノメチル−１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロヘキサン（式６化合物、ＲはそれぞれＣＨ3）の調製
冷却管、ＣａＣｌ2管及び滴下ロートを備えた５００ｍＬ丸底フラスコにＬｉＡｌＨ4（９．５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）と無水エチルエーテル（１８０ｍＬ）を添加した。激しい攪拌下、１−（２，２−ジメトキシエチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（１９．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテル（４０ｍＬ）溶液を、穏やかな還流を維持するような速度で滴下した。滴下終了後、穏やかに加熱して更に２時間還流を続けた。イソプロパノール（０．８ｍｏｌ、６０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）を用いて未反応のＬｉＡｌＨ4を注意深く消滅させ、水酸化アルミニウムの白色沈澱とした。この混合物を濾過し、濾取したケーキはエーテルで洗浄した。濾液とエーテル洗浄液を合一し、減圧濃縮して、１９．１ｇの１−アミノエチル−１−（２，２−ジメトキシエチル）シクロヘキサンを無色油状物として得た（収率９５％）。
【００８５】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.1-1.5(10H,m,C6H10),1.59[2H,d,J=5.1Hz,CH2CH(OCH3)2],2.52(2H,s,CH2NH2),3.30(6H,s,2 x OCH3),4.42[1H,t,J=5.1Hz,CH(OCH3)2].
IR(film):3401(NH2)cm-1.
m/z(EI):186(12%,M+-15),140(6),138(45),136(100),122(28),111(56),108(98),75(62).
【００８６】
実施例６
１−アミノエチル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサン（式６化合物、Ｒは一緒にエチレン架橋を形成）の調製
冷却管、ＣａＣｌ2管及び滴下ロートを備えた２５０ｍＬ丸底フラスコにＬｉＡｌＨ4（４．７５ｇ、１２５ｍｍｏｌ）と無水エチルエーテル（９０ｍＬ）を添加した。激しい攪拌下、１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−シクロヘキサンカルボニトリル（９．７５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の無水エチルエーテル（２０ｍＬ）溶液を、穏やかな還流を維持するような速度で滴下した。滴下終了後、室温にて更に２時間攪拌を続けた。イソプロパノール（０．４５ｍｏｌ、３５ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）を用いて未反応のＬｉＡｌＨ4を注意深く消滅させ、水酸化アルミニウムの白色沈澱とした。この混合物を濾過し、濾取したケーキはエーテルで洗浄した。濾液とエーテル洗浄液を合一し、減圧濃縮して、８．５ｇの１−アミノエチル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサンを無色油状物として得た（収率８５％）。
【００８７】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.10-1.60(10H,m,C6H10),1.71[2H,d,J=4.7Hz,CH2CH(OCH2)2],2.62(2H,s,CH2NH2),3.70-4.10(4H,m,CH(OCH2)2),4.89[1H,t,J=4.7Hz,CH(OCH2)2].
IR(film):3394(NH2)cm-1.
m/z(EI):200(<1%,M++1),170(3),136(10),127(7),122(56),108(22),75(100).
【００８８】
実施例７
１−アミノメチル−１−（２，２−ジエトキシエチル）シクロヘキサン（式６化合物、Ｒはそれぞれエチル）（米国特許第４，５１５，９６０号）の調製
不活性ガス中、無水ジエチルアミン５１．７ｍＬ（０．５ｍｏｌ）を３１２．５ｍＬ（０．５ｍｏｌ）の１５％ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液に−１０℃で滴下した。このバッチを１０分間攪拌し、−７０℃に冷却した。５４．６ｇのシクロヘキサンカルボニトリルを３０分かけて滴下し、更に３０分後に９８．５ｇのブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを１時間かけて添加した。このバッチを２４時間低温に維持した後、室温に戻し、１００ｇの氷に乗せた。酢酸エチル（５００ｍＬｘ２）で抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮し、残渣を減圧蒸留した。収率：９０ｇ（理論収率：８０％）ｂ．ｐ．７８〜７９℃（８ｍｍＨｇ）。
【００８９】
９０ｇの１−（２−ジエトキシエチル）−シクロヘキサンカルボニトリルをエタノール（１Ｌ）に溶解し、６０ｇのナトリウムを加えた。この金属が溶解した後、水（１００ｍＬ）を加え、減圧下で溶媒を実質的に除去した。残渣に水（３００ｍＬ）を添加し、エーテル（２００ｍＬｘ３）で抽出した。エーテル相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧蒸留した。収率：９３ｇ（理論収率：約９０％）ｂ．ｐ．６９〜７２℃（８ｍｍＨｇ）。
【００９０】
実施例８
ヒドロキシエチル（１−シアノ−シクロヘキシル）アセテート（式８化合物、Ｒ1はヒドロキシエチル）の調製
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボニトリル（４５ｇ、０．２３１ｍｏｌ）を酢酸ブチル（６０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を２５℃に維持した後、オゾン発生機から放出されるＯ3／Ｏ2流（Ｏ3：１５ｍｍｏｌ／ｈ）のバブリングを開始した。出発物質が全て転化された（ＧＣモニタリング）時点で、Ｏ2流のみとしてオゾネーションを中止し、残留するＯ3を追い出した。次にジメチルスルフィド（２０ｍＬ）を、温度が３５℃を超えないように注意深く添加した。２時間後溶液を減圧濃縮し、６２．３２ｇの粗ヒドロキシエチル（１−シアノ−シクロヘキシル）アセテート（含有量約７０％（ＧＣ分析値））を得た。特性化の目的で、少量のサンプルを蒸留して主にジメチルスホキシドを含む揮発性成分を除去することにより更に精製した。
【００９１】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.00-2.20(10H,m,C6H10),2.61(2H,s,CCH2CO),3.86[2H,m,(CO)OCH2CH2O],4.28[2H,m,(CO)OCH2CH2O].
IR(film):3458(OH)cm-1;2235(CN)cm-1;1740(CO)cm-1.
m/z(EI):212(<1%,M+-1),184(6),181(18),150(73),139(20),122(37),108(83),104(58),95(58),94(63),86(38),81(100).
【００９２】
実施例９
メチル（１−シアノ−シクロヘキシル）アセテート（式８化合物、Ｒ1はメチル）の調製
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボニトリル（４５ｇ、０．２３１ｍｏｌ）を実施例８の手続きに従って得た粗ヒドロキシエチル（１−シアノ−シクロヘキシル）アセテートをＣＨ3ＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈し、Ｋ2ＣＯ3（１３ｇ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、濾過し、回収した濾液を３７％ＨＣｌで中和した。続いて、中和物を水（５００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2（６ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合一し蒸発させた。得られた濃縮物を最終的に蒸留することにより３１ｇのメチル（１−シアノ−シクロヘキシル）アセテートを無色液体として得た（収率：５７％）（ｂ．ｐ．１１５℃／１．２ｍｍＨｇ）。
【００９３】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.00-2.15(10H,m,C6H10),2.53(2H,s,CCH2CO),3.68[3H,s,(CO)OCH3].
IR(film):2235(CN)cm-1;1742(CO)cm-1.
m/z(EI):182(<1%,M++1),154(6),150(18),108(98),74(58).
【００９４】
実施例１０
１−シアノ−シクロヘキサン酢酸の調製
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサンカルボニトリル（１０ｇ、０．０５１ｍｏｌ）を酢酸ブチル（３０ｍＬ）に溶解した。この溶液を２５℃に維持した後、オゾン発生機から放出されるＯ3／Ｏ2流（Ｏ3：１５ｍｍｏｌ／ｈ）のバブリングを開始した。出発物質が全て転化された（ＧＣモニタリング）時点で、Ｏ2流のみとしてオゾネーションを中止し、残留するＯ3を追い出した。次にジメチルスルフィド（５ｍＬ）を、温度が３５℃を超えないように注意深く添加した。２時間後溶液を減圧濃縮した。残渣をＭＴＢＥ（４０ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。０℃に維持した後、強い攪拌下で濁りが消失するまでＮａＯＨaq（１０ｇ、０．２５０ｍｏｌ）／Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）をゆっくり加えた。水相を分離した後は常に０℃に維持し、注意深く１８％ＨＣｌａｑで酸性化した。分離された有機酸を、そのサスペンジョンをＣＨ2Ｃｌ2（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄することにより回収した。有機相を合一し、減圧下室温で蒸発させることにより７．０５ｇ（収率：８２％）の１−シアノ−シクロヘキサン酢酸（純度：＞９０％、ＧＣ）を白色固体として得た（ｍ．ｐ．９９−１０４℃）。
【００９５】
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.00-2.23(10H,m,C6H10),2.62(2H,s,CH2COOH).
IR(film):3457(OH)cm-1;2234(CN)cm-1,1702(CO)cm-1.
m/z(EI):167(<1%,M+),140(6),122(11),108(100),81(25),80(26).
【００９６】
実施例１１
ガバペンチン・ＨＣｌの調製
１−アミノメチル−１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）シクロヘキサン（１ｇ、５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（４ｍＬ）に溶解させた。この溶液を−５℃に維持し、トリフルオロ酢酸（０．４２０ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）で酸性化した。その後オゾン発生機から放出されるＯ3／Ｏ2流（Ｏ3：１０ｍｍｏｌ／ｈ）のバブリングを開始した。出発物質が全て転化された（約１時間、ＧＣモニタリング）時点で、Ｏ2流のみとしてオゾネーションを中止し、残留するＯ3を追い出した。この溶液を減圧濃縮した。粗生成物のＨ−ＮＭＲスペクトルはヒドロキシエチル［１−（アミノメチル）シクロヘキシル］酢酸・ＨＣｌ（式７化合物、Ｒ1はヒドロキシエチル）と一致した［(1H NMR(CDCl3, 200 MHz): ( 1.20-1.70 (10H, m, C6H10), 2.60 (2H, s, CCH2CO), 3.07 (2H, s, CH2NH3+), 3.83 [2H, m, (CO)OCH2CH2O], 4.26 [2H, m, (CO)OCH2CH2O]］。
【００９７】
この未処理のエステルをＡｃＯＨ（２ｍＬ）及び１８％ＨＣＩH2O（２ｍＬ）で希釈し、得られた溶液を加熱還流した。２時間経過後、揮発性化合物減圧下で吸引した。残渣にアセトン（４ｍＬ）を加え０℃に冷却してガバペンチン・ＨＣｌの析出を促した（少量のエチルエーテルの添加によりこの現象が促進される）。固体を濾過により回収し、冷アセトンで洗浄することにより０．６４５ｇの白色粉末を得た（ｍ．ｐ．１２４〜１２５℃、収率：６２％）。
【００９８】
an.el., found:C,52.1;H,8.8;N,6.7;C9H18ClNO2 required:52.05;H,8.73;N,6.74.
1H NMR(CDCl3,200 MHz):δ1.00-2.20(10H,m,C6H10),2.61(2H,s,CCH2CO),3.86[2H,m,(CO)OCH2CH2O],4.28[2H,m,(CO)OCH2CH2O].
IR(film):3387(-NH3+)cm-1:1713(C=O)cm-1.
【００９９】
実施例１２
１−シアノシクロヘキサン酢酸からのガバペンチン調製（米国特許第５，３６２，８８３号）
５００ｍＬパールボンベに２３．５ｇ（０．１ｍｏｌ）の１−シアノシクロヘキサン酢酸（含水量２８％）、１６ｇのラネーニッケル＃３０（含水量５０％）、冷（２０℃）メチルアルコール（１６０ｍＬ）及び５０％水酸化ナトリウム水溶液（８．８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を添加した。この反応液を２２℃〜２５℃で２１時間、１８０ポンド／平方インチのゲージ圧（ｐｓｉｇ）の水素下で攪拌した。２１時間後、水素を通気し、還元混合物を窒素で流出させた。
【０１００】
この反応溶液をセライトで加圧濾過し、メチルアルコール（１００ｍＬ）で洗浄した。ロータリーエバポレーターを用い３５℃で、体積５０ｍＬまで減量した。イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）を添加し、続いて６．６ｇ（０．１１ｍｏｌ）の酢酸を滴下した。生成物溶液をロータリーエバポレーターを用いて体積５０ｍＬまで減量した。濃縮された生成物溶液にテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）を添加し、得られた溶液を氷浴での冷却、吸引濾過、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）による洗浄に付した。粗生成物ケーキを４５℃で１６時間減圧乾燥させた。
【０１０１】
粗生成物をメチルアルコール、脱イオン（demineralized）水、イソプロピルアルコールから再結晶して、１０．３ｇのガバペンチンを白色結晶固体として得た。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によれば、有機不純物は検出されず、９７．２％重量／重量（ｗ／ｗ）の純度を有することがわかった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
で表わされるガバペンチンの調製プロセスであって、
段階１：
（ｉ）式２：
【化２】
で表わされる１−アリル−シクロヘキサンカルボキサルデヒドを式３：
【化３】
で表わされる１−アリル−シクロヘキサンカルボニトリルに変換し、
（ｉｉ）式３で表わされる化合物をオゾン処理して式４：
【化４】
で表わされる１−シアノ−シクロヘキサンアセトアルデヒドを得、
（ｉｉｉ）式４で表わされる化合物を、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール及びＣ２〜Ｃ４アルカンジオールからなる群から選択される適切なアセタール化剤でアセタール化して式５：
【化５】
（式中、ＲはそれぞれＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を表す）で表わされる対応するアセタールを提供すること；及び
段階２
式５で表わされる化合物を式１で表わされるガバペンチンに変換することを含むプロセス。
【請求項２】
式４で表わされる化合物は、段階１（ｉｉ）に従って式３で表わされる化合物からその場調製され、単離することなく次の段階１（ｉｉｉ）に用いられる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
反応段階２の式５で表わされる化合物の式１で表わされるガバペンチンへの変換は、（ｉｖ）上に定義される式５で表わされる化合物を還元して式６：
【化６】
（式中、Ｒは請求項１と同様に定義される）で表わされる化合物を提供することと、
（ｖ）式６で表わされる化合物を、塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸から選択される酸ＨＡの存在下で酸化剤としてのオゾンと接触させて式７：
【化７】
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ４アルキル、１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルであり、ＨＡは上述のように定義される）で表わされる化合物を提供することと、
（ｖｉ）式７で表わされる化合物を式１で表わされるガバペンチンの対応する酸塩に加水分解することと、望まれる場合には、
（ｖｉｉ）式１で表わされるガバペンチンの酸塩を式１で表わされるガバペンチンに変換することとを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
反応段階２の式５で表わされる化合物の式１で表わされるガバペンチンへの変換は、
（ｉｖ′）式５で表わされる化合物を酸化剤としてのオゾンで酸化して式８：
【化８】
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ４アルキル、１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルであり、角括弧は、望まれる場合にのみ式８で表わされる化合物を反応液から単離することを意味する）で表わされる化合物を得ることと、
（ｖ′）式８で表わされる化合物を加水分解して１−シアノ−シクロヘキサン酢酸を得、
これを式１で表わされるガバペンチンに還元するか、或いは
（ｖｉ′）式８で表わされる化合物を塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸から選択
される酸ＨＡの存在下で還元して、請求項３に定義される式７で表わされる化合物を得、式７で表わされる化合物を式１で表わされるガバペンチンの対応する酸塩に加水分解し、望まれる場合には、化合物を式１で表わされるガバペンチンの酸塩を式１で表わされるガバペンチンに変換することとを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
式８で表わされる化合物（式中、Ｒ1は１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルである）を、次の反応段階２（ｖ′）に付す前に式８で表わされる化合物（式中、Ｒ1はＣ
１〜Ｃ４アルキルである）に変換する、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
式８で表わされる化合物は、反応段階２（ｉｖ′）に従って式５で表わされる化合物か
らその場調製され、単離することなく次の反応段階２（ｖ′）に用いられる、請求項４又
は５に記載のプロセス。
【請求項７】
請求項１に定義される式５で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、請求項１に定義される反応段階１（ｉ）から反応段階（ｉｉｉ）までを含むプロセス。
【請求項８】
請求項３に定義される式６で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、請求項３に定義される反応段階１（ｉ）から反応段階２（ｉｖ）までを含むプロセス。
【請求項９】
請求項４に定義される式８で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、請求項４に定義される反応段階１（ｉ）から反応段階２（ｉｖ′）までを含むプロセス。
【請求項１０】
式５：
【化９】
（式中、基Ｒはそれぞれメチル又はＣ３〜Ｃ４アルキルを表すか、基Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を表す）で表わされる中間体化合物。
【請求項１１】
請求項１０に定義される式５で表わされる化合物において、基Ｒの両者は一緒になって非置換のエチレン架橋を形成する化合物。
【請求項１２】
式６：
【化１０】
（式中、基Ｒはそれぞれメチル又はＣ３〜Ｃ４アルキルを表すか、基Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を表す）で表わされる中間体化合物。
【請求項１３】
請求項１２に定義される式６で表わされる化合物において、基Ｒの両者は一緒になって非置換のエチレン架橋を形成する化合物。
【請求項１４】
請求項１に定義される式１で表わされるガバペンチンの調製プロセスであって、請求項３に定義される反応段階２（ｉｖ）から反応段階２（ｖｉｉ）までを含むプロセス。
【請求項１５】
請求項１に定義される式１で表わされるガバペンチンの調製プロセスであって、請求項４に定義される反応段階２（ｉｖ′）から反応段階２（ｖｉ′）までを含むプロセス。
【請求項１】
式１：
【化１】
で表わされるガバペンチンの調製プロセスであって、
段階１：
（ｉ）式２：
【化２】
で表わされる１−アリル−シクロヘキサンカルボキサルデヒドを式３：
【化３】
で表わされる１−アリル−シクロヘキサンカルボニトリルに変換し、
（ｉｉ）式３で表わされる化合物をオゾン処理して式４：
【化４】
で表わされる１−シアノ−シクロヘキサンアセトアルデヒドを得、
（ｉｉｉ）式４で表わされる化合物を、Ｃ１〜Ｃ４アルカノール及びＣ２〜Ｃ４アルカンジオールからなる群から選択される適切なアセタール化剤でアセタール化して式５：
【化５】
（式中、ＲはそれぞれＣ１〜Ｃ４アルキルを表すか、Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を表す）で表わされる対応するアセタールを提供すること；及び
段階２
式５で表わされる化合物を式１で表わされるガバペンチンに変換することを含むプロセス。
【請求項２】
式４で表わされる化合物は、段階１（ｉｉ）に従って式３で表わされる化合物からその場調製され、単離することなく次の段階１（ｉｉｉ）に用いられる、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
反応段階２の式５で表わされる化合物の式１で表わされるガバペンチンへの変換は、（ｉｖ）上に定義される式５で表わされる化合物を還元して式６：
【化６】
（式中、Ｒは請求項１と同様に定義される）で表わされる化合物を提供することと、
（ｖ）式６で表わされる化合物を、塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸から選択される酸ＨＡの存在下で酸化剤としてのオゾンと接触させて式７：
【化７】
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ４アルキル、１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルであり、ＨＡは上述のように定義される）で表わされる化合物を提供することと、
（ｖｉ）式７で表わされる化合物を式１で表わされるガバペンチンの対応する酸塩に加水分解することと、望まれる場合には、
（ｖｉｉ）式１で表わされるガバペンチンの酸塩を式１で表わされるガバペンチンに変換することとを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
反応段階２の式５で表わされる化合物の式１で表わされるガバペンチンへの変換は、
（ｉｖ′）式５で表わされる化合物を酸化剤としてのオゾンで酸化して式８：
【化８】
（式中、Ｒ1はＣ１〜Ｃ４アルキル、１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルであり、角括弧は、望まれる場合にのみ式８で表わされる化合物を反応液から単離することを意味する）で表わされる化合物を得ることと、
（ｖ′）式８で表わされる化合物を加水分解して１−シアノ−シクロヘキサン酢酸を得、
これを式１で表わされるガバペンチンに還元するか、或いは
（ｖｉ′）式８で表わされる化合物を塩酸、リン酸、ギ酸及びトリフルオロ酢酸から選択
される酸ＨＡの存在下で還元して、請求項３に定義される式７で表わされる化合物を得、式７で表わされる化合物を式１で表わされるガバペンチンの対応する酸塩に加水分解し、望まれる場合には、化合物を式１で表わされるガバペンチンの酸塩を式１で表わされるガバペンチンに変換することとを含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
式８で表わされる化合物（式中、Ｒ1は１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいβ−ヒドロキシエチル又はメチル基で置換されていてもよいγ−ヒドロキシプロピルである）を、次の反応段階２（ｖ′）に付す前に式８で表わされる化合物（式中、Ｒ1はＣ
１〜Ｃ４アルキルである）に変換する、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
式８で表わされる化合物は、反応段階２（ｉｖ′）に従って式５で表わされる化合物か
らその場調製され、単離することなく次の反応段階２（ｖ′）に用いられる、請求項４又
は５に記載のプロセス。
【請求項７】
請求項１に定義される式５で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、請求項１に定義される反応段階１（ｉ）から反応段階（ｉｉｉ）までを含むプロセス。
【請求項８】
請求項３に定義される式６で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、請求項３に定義される反応段階１（ｉ）から反応段階２（ｉｖ）までを含むプロセス。
【請求項９】
請求項４に定義される式８で表わされる中間体化合物の調製プロセスであって、請求項４に定義される反応段階１（ｉ）から反応段階２（ｉｖ′）までを含むプロセス。
【請求項１０】
式５：
【化９】
（式中、基Ｒはそれぞれメチル又はＣ３〜Ｃ４アルキルを表すか、基Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を表す）で表わされる中間体化合物。
【請求項１１】
請求項１０に定義される式５で表わされる化合物において、基Ｒの両者は一緒になって非置換のエチレン架橋を形成する化合物。
【請求項１２】
式６：
【化１０】
（式中、基Ｒはそれぞれメチル又はＣ３〜Ｃ４アルキルを表すか、基Ｒの両者は一緒になって１個又は２個のメチル基で置換されていてもよいエチレン架橋又はメチル基で置換されていてもよいプロピレン架橋を表す）で表わされる中間体化合物。
【請求項１３】
請求項１２に定義される式６で表わされる化合物において、基Ｒの両者は一緒になって非置換のエチレン架橋を形成する化合物。
【請求項１４】
請求項１に定義される式１で表わされるガバペンチンの調製プロセスであって、請求項３に定義される反応段階２（ｉｖ）から反応段階２（ｖｉｉ）までを含むプロセス。
【請求項１５】
請求項１に定義される式１で表わされるガバペンチンの調製プロセスであって、請求項４に定義される反応段階２（ｉｖ′）から反応段階２（ｖｉ′）までを含むプロセス。
【公表番号】特表２００９−５４２６１７（Ｐ２００９−５４２６１７Ａ）
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１７４７８（Ｐ２００９−５１７４７８）
【出願日】平成１９年６月２９日（２００７．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００１９７７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００４１１５
【国際公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１２月３日（２００９．１２．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年６月２９日（２００７．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／００１９７７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／００４１１５
【国際公開日】平成２０年１月１０日（２００８．１．１０）
【出願人】（３０７０４１０２３）
【氏名又は名称原語表記】ＺａＣｈ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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