ガバペンチンの調製方法
本発明はガバペンチンの改良された調製方法に関し、より詳細には、ガバペンチンの調製の中間体として用いられる１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製反応の改良に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はガバペンチン調製のための改良された方法に関し、より詳細には、ガバペンチン調製の中間体として用いられる１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製反応の改良に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガバペンチン（１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸）（非特許文献１）は、抗てんかん活性と抗けいれん活性を有することが知られている薬剤であり、文献初出はワーナーランバート社による特許文献１である。
【０００３】
ガバペンチンの調製方法は、数種が文献に報告されている（特許文献１(前述)、特許文献２及び特許文献３（いずれもグーデッケ（Goedecke）Ａ．Ｇ．名義）等参照）。
【０００４】
特許文献１は、ガバペンチン或いは次式：
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキルを表し、ｎは４、５又は６である）で表される類似化合物の各種調製方法を開示しており、これら方法は、第一級アミン類又はアミノ酸類の従来の調製方法（例えば、適切なアジドのクルチウス転位、適切なモノアミドのホフマン転位、適切なヒドロキサム酸のロッセン転位）を使用することを特徴とする。
【０００７】
特に、上述のワーナーランバート社による特許（実施例４の変法Ａ（カラム５））は、ガバペンチンの低級環状同族誘導体である１−（メチルアミノ）−１−シクロペンタン酢酸の合成を開示している。この合成においては、対応する酸無水物を２０％ＮＨ3水溶液と反応させてシクロペンタン二酢酸モノアミドを調製し、得られたモノアミドをホフマン転位させ、酸性化及び抽出と、塩基性イオン交換樹脂による溶出とアルコールからの再結晶化からなる最終精製段階に付す。
【０００８】
特許文献４（ハンチョウ・ショウシン（Hangzhou Shouxin）Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍ）［Ｗｏｒｌｄ Ｐａｔｅｎｔ Ｉｎｄｅｘ（オンライン）の抄録、ダーウェントパブリケーションズ、ロンドン、抄録番号２００１−４９７５２５］は、シュウ酸の１，１−シクロヘキシルモノアミドの調製を開示している。これは、有機溶媒存在下で、１，１−シクロヘキシルモノアミドに対応する酸無水物をアンモニア水溶液又はアンモニアガスと反応させて行う調製である。
【０００９】
これら公知の各種合成技法のうち、ブロミンコンパウンズ（Bromine Compounds）社による特許文献５は、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの合成方法を開示しており、この合成方法は、
ａ）アンモニア水による１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化と、
ｂ）反応液の中和による粗製１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの析出と濾過と、
ｃ）粗製１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの溶媒から結晶化による精製とを含む。
【００１０】
上述の方法は、ワーナーランバート社の特許に記載された実験室レベルの方法から工業規模への転換を試みたものであるが、この方法は工業的観点から効率がよいとは言えない。
【００１１】
特に、この方法は試薬や溶媒を大量に使用する。例えば、結晶化段階では溶媒を大量に使用し、またアミノ化には大量のアンモニア性溶液が必要である。そして、アンモニア性溶液には事後処理が必要であり余分なコストや処理時間がかかる。
【００１２】
更にこの特許は、純度９９．５％超の１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミド（特許文献４（先に引用）の抄録の記載により既に製造可能）を記載し権利請求している。しかし、このような高い生成物純度は、ガバペンチン合成における生成物への転換にとって不必要な迄の方法時間やコストをかけて得たものである。
【特許文献１】米国特許第４０２４１７５号
【特許文献２】米国特許第５０６８４１３号
【特許文献３】米国特許第５０９１５６７号
【特許文献４】中国特許ＣＮ１２９７８８５号
【特許文献５】国際出願第ＷＯ０３／００２５１７号
【非特許文献１】メルクインデックス第１２版、７３３ページ、Ｎｏ．４３４３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、この方法を工業的に適用するという観点から、より好ましい条件で反応を行える別法の研究が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
そこで、驚くべきことに本発明者らは、従来開示されている方法の問題点を克服し、ガバペンチンの調製における中間体である１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを工業レベルで合成するための改良された反応条件を見出した。
【００１５】
従って本発明は、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製と、このモノアミドのホフマン転位と、ガバペンチン塩の精製と、有機溶媒からの結晶化とを含むガバペンチン合成方法において、前記酸モノアミドの調製が、
ａ）１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物とＮＨ3水とを３０℃未満でＮＨ3／酸無水物のモル比を３未満として反応させるアミノ化と、
ｂ）反応液の酸性化による生成物の析出
とを含むことを特徴とするガバペンチン合成方法を提供することを目的とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物は公知の技法に従って調製され、例えば、フランス特許第１２４８７６４号（Ｃｅｎｔｒｅ ｄｅ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅ名義）に記載の方法やカラハン（Callahan）らによる「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、第５３巻、１５２７〜１５３０」に記載の方法に従って調製される。
【００１７】
一般に、１，１−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換は、工業方法に通常使用される有機溶媒の存在下で酸無水物と反応させることによって行われる。
【００１８】
使用される有機溶媒の具体例としては、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルやトルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンが挙げられる。
【００１９】
好ましくは、１，１−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換は、トルエン存在下で無水酢酸と反応させることによって行われる。
【００２０】
アミノ化は、通常２５〜３５％濃度で水溶液として使用されるＮＨ3との反応によって起こり、好ましくは約２８％濃度のアンモニア水溶液と反応させる。
【００２１】
酸性化段階は、一般的な有機酸や無機酸を使用して行い、これらの例としては、塩酸や臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、炭酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、グルタル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。
【００２２】
有機酸及び無機酸は通常水溶液として使用するが、気相で使用できるものもある。
【００２３】
好ましくは、酸性化段階は濃塩酸又は塩酸ガスを用いて行い、より好ましくは、約３１％濃度の塩酸水溶液を用いる。
【００２４】
アンモニアと１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物とのモル比は通常２．２〜２．９であるが、収率を最適とし且つ廃棄物を制限するためには２．５〜２．７が好ましい。
【００２５】
アミノ化反応中、温度を３０℃以下に維持することにより、不純物の生成を最小限にすることができる。
【００２６】
実際的観点から、アンモニア性溶液を含む反応器を温度３０℃未満の恒温、好ましくは１０〜２５℃の恒温として、これに酸無水物を添加する。
【００２７】
１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを析出させる酸性化段階は、本発明の重要なアスペクトであると共に更なる目的である。この析出方法は、４０〜４５℃で酸性化してｐＨ６．３〜６．５（結晶が成長）とし、更に同温にて酸性化を続けｐＨ３．８〜４．２（析出に最適である）とし、最後に、温度を約４０〜４５℃に維持して析出物を濾過することを含む。
【００２８】
従って、本発明の第二の目的は、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドのアンモニア性溶液を４０〜４５℃で酸性化してｐＨを約６．３〜６．５とし、同温にて反応液の酸性化を続けｐＨを約３．８〜４．２とし、最後に、温度を４０〜４５℃に維持して析出物を濾過することを含む、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの析出方法を提供することである。
【００２９】
本発明に係る改良方法を実施することによって、高純度の生成物（純度９９％以上、ガバペンチン調製の後段階に好適である）が極めて高収率（約９５％）で得られるので、特に、生成物自身の結晶化方法が不要となる。
【００３０】
高純度の生成物を得るために、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを例えば結晶化して精製する方法は当業者には明らかであるが、本合成方法において高価な追加段階はなんら工業上の利益をもたらさない。
【００３１】
本発明の方法により、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドをより少ない合成段階数で得ることができ、結果として時間とコストを低減できる。
【００３２】
更に、試薬と溶媒の使用を大幅に低限し、産業廃棄物処理の観点からも更なる利点を有する。
【００３３】
実際に、ガバペンチン合成における１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの本発明に係る調製の改良により、前記従来法を用いて得られる生成物と比べ、もし良くなくても、これと同等の類似の性質を有する生成物が得られる。本方法は、アンモニア消費量が低く且つ生成物を結晶化して精製する必要がないためより効率的である。
【００３４】
従来技術、特に国際出願第ＷＯ０３／０２５１７号（前述）と比較した場合、実質的な相違点を次のように指摘できる。
−ＮＨ3使用量の低減（上述の先行技術ではＮＨ3／無水物のモル比が５〜１０（好ましくは７）であるのに対し、ＮＨ3／無水物のモル比が３未満）、
−１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの結晶化を必要とせず、ガバペンチン調製の後段階に使用するのに好適な生成物が得られる。結果的に、本方法は先行技術より合成段階が一段階少なくなり、このため実施時間の短縮や使用溶媒量の低減、使用労働力の削減、反応器の占有時間の短縮等の利益が得られる。
【００３５】
更に、本方法の収率は、ブロミンコンパウンズ（Bromine Compounds）社による特許出願（前述）の実施例に記載の方法に比べ非常に高い。
【００３６】
本発明の方法の一実施形態においては、１，１−シクロヘキサン二酢酸をトルエン中で無水酢酸と反応させて対応する無水物に転換する。一部のトルエンと生成された酢酸の大部分とを蒸留により除去した後で、トルエンに溶解している中間体をアンモニア水溶液に添加する。トルエンを分相により除去し、酸性水溶液を遠心分離してモノアミドを単離する。次いで、得られた生成物をホフマン転位等によりガバペンチンに転換し、得られたガバペンチン塩をイオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、更にアルコール性溶媒から結晶化する精製段階を行う。
【００３７】
以下、本発明を実施例により更に説明する。
【実施例】
【００３８】
実施例１
窒素気流中、トルエン（３２４６ｋｇ（３７４８Ｌ））と１，１−シクロヘキサン二酢酸（１８７４ｋｇ）とを攪拌しつつ反応器に装荷した。
濃厚な懸濁液を得、この懸濁液を８０℃に加熱し、ここに無水酢酸（１１４６ｋｇ（１０６４Ｌ））を２〜３時間かけて添加した。
添加に際し、若干吸熱がみられた。添加中、内温を約８０度に維持した。
添加の進行に伴い、反応混合物は流動化し完全に溶解した。この混合物を攪拌下、内温約８０℃で約３０分間放置し、次いで徐々に真空状態とし内温を８０℃以下に維持して蒸留を行い、残渣体積を約２６００Ｌとした。
【００３９】
混合物（酢酸／トルエン、約２５／７５（ｗ／ｗ））（約３８００ｋｇ）を焼却装置に移し蒸留に付した。
蒸留残渣を約４０〜５０℃で結晶化して、次いで５０〜６０℃で溶解状態を維持した。
【００４０】
一方、脱塩水（demineralized water）（６５６ｋｇ）と約２８％のアンモニア溶液（１５００ｋｇ（１６７０Ｌ））を第二の反応器に装荷してアンモニア性溶液を調製した。
内温を１０〜２５℃に維持し、５０〜６０℃で溶解状態の上で得た蒸留残渣を添加した（添加は発熱）。
添加中及び添加終了時にｐＨ８超となるようにｐＨを調節した。
【００４１】
得られた二相溶液を約２０分間２０〜３０℃で攪拌し、次いで１時間デカントした。
水相（下相）を室温にて分離し、一方、トルエン相は焼却装置に移した。
水相を徐々に真空状態とし、微量の存在し得るトルエンやアンモニアを除去した。
この水溶液に脱塩水（３０００ｋｇ）を添加し、内温を４０〜４５℃に調整した。
【００４２】
次いで、内温を４０〜４５℃に維持して、塩酸溶液（約１５９６ｋｇ（１３８６Ｌ））を添加した。
ｐＨ３．８〜４．２となるまで、内温を更に４０〜４５℃に維持し攪拌した。添加終了後、約２０分間攪拌してｐＨを再度調節した。
温度を４０〜４５℃に維持して濾過を行い、４回脱塩水で洗浄した（１回当り約２５５ｋｇ使用）。
【００４３】
湿った生成物（約２０００ｋｇ）を得、これを乾燥させた。
本方法の収率は９５％超であった。
反応生成物の力価をＨＰＬＣ法で評価したところ９９％超であった（未知不純物の総量は０．１％未満）。
【００４４】
得られた１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを公知の方法、例えばホフマン転位によってガバペンチンに転換させ、酸性化と、抽出と、強カチオン性イオン交換樹脂を用いたガバペンチン塩酸塩水溶液の精製と、再結晶化とを行った（同一出願人による国際出願第ＷＯ０２／３４７０９号に記載）。
【技術分野】
【０００１】
本発明はガバペンチン調製のための改良された方法に関し、より詳細には、ガバペンチン調製の中間体として用いられる１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製反応の改良に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガバペンチン（１−（アミノメチル）−シクロヘキサン酢酸）（非特許文献１）は、抗てんかん活性と抗けいれん活性を有することが知られている薬剤であり、文献初出はワーナーランバート社による特許文献１である。
【０００３】
ガバペンチンの調製方法は、数種が文献に報告されている（特許文献１(前述)、特許文献２及び特許文献３（いずれもグーデッケ（Goedecke）Ａ．Ｇ．名義）等参照）。
【０００４】
特許文献１は、ガバペンチン或いは次式：
【０００５】
【化１】
【０００６】
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキルを表し、ｎは４、５又は６である）で表される類似化合物の各種調製方法を開示しており、これら方法は、第一級アミン類又はアミノ酸類の従来の調製方法（例えば、適切なアジドのクルチウス転位、適切なモノアミドのホフマン転位、適切なヒドロキサム酸のロッセン転位）を使用することを特徴とする。
【０００７】
特に、上述のワーナーランバート社による特許（実施例４の変法Ａ（カラム５））は、ガバペンチンの低級環状同族誘導体である１−（メチルアミノ）−１−シクロペンタン酢酸の合成を開示している。この合成においては、対応する酸無水物を２０％ＮＨ3水溶液と反応させてシクロペンタン二酢酸モノアミドを調製し、得られたモノアミドをホフマン転位させ、酸性化及び抽出と、塩基性イオン交換樹脂による溶出とアルコールからの再結晶化からなる最終精製段階に付す。
【０００８】
特許文献４（ハンチョウ・ショウシン（Hangzhou Shouxin）Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍ）［Ｗｏｒｌｄ Ｐａｔｅｎｔ Ｉｎｄｅｘ（オンライン）の抄録、ダーウェントパブリケーションズ、ロンドン、抄録番号２００１−４９７５２５］は、シュウ酸の１，１−シクロヘキシルモノアミドの調製を開示している。これは、有機溶媒存在下で、１，１−シクロヘキシルモノアミドに対応する酸無水物をアンモニア水溶液又はアンモニアガスと反応させて行う調製である。
【０００９】
これら公知の各種合成技法のうち、ブロミンコンパウンズ（Bromine Compounds）社による特許文献５は、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの合成方法を開示しており、この合成方法は、
ａ）アンモニア水による１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化と、
ｂ）反応液の中和による粗製１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの析出と濾過と、
ｃ）粗製１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの溶媒から結晶化による精製とを含む。
【００１０】
上述の方法は、ワーナーランバート社の特許に記載された実験室レベルの方法から工業規模への転換を試みたものであるが、この方法は工業的観点から効率がよいとは言えない。
【００１１】
特に、この方法は試薬や溶媒を大量に使用する。例えば、結晶化段階では溶媒を大量に使用し、またアミノ化には大量のアンモニア性溶液が必要である。そして、アンモニア性溶液には事後処理が必要であり余分なコストや処理時間がかかる。
【００１２】
更にこの特許は、純度９９．５％超の１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミド（特許文献４（先に引用）の抄録の記載により既に製造可能）を記載し権利請求している。しかし、このような高い生成物純度は、ガバペンチン合成における生成物への転換にとって不必要な迄の方法時間やコストをかけて得たものである。
【特許文献１】米国特許第４０２４１７５号
【特許文献２】米国特許第５０６８４１３号
【特許文献３】米国特許第５０９１５６７号
【特許文献４】中国特許ＣＮ１２９７８８５号
【特許文献５】国際出願第ＷＯ０３／００２５１７号
【非特許文献１】メルクインデックス第１２版、７３３ページ、Ｎｏ．４３４３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、この方法を工業的に適用するという観点から、より好ましい条件で反応を行える別法の研究が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
そこで、驚くべきことに本発明者らは、従来開示されている方法の問題点を克服し、ガバペンチンの調製における中間体である１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを工業レベルで合成するための改良された反応条件を見出した。
【００１５】
従って本発明は、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製と、このモノアミドのホフマン転位と、ガバペンチン塩の精製と、有機溶媒からの結晶化とを含むガバペンチン合成方法において、前記酸モノアミドの調製が、
ａ）１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物とＮＨ3水とを３０℃未満でＮＨ3／酸無水物のモル比を３未満として反応させるアミノ化と、
ｂ）反応液の酸性化による生成物の析出
とを含むことを特徴とするガバペンチン合成方法を提供することを目的とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物は公知の技法に従って調製され、例えば、フランス特許第１２４８７６４号（Ｃｅｎｔｒｅ ｄｅ Ｌｙｏｐｈｉｌｉｓａｔｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｑｕｅ名義）に記載の方法やカラハン（Callahan）らによる「Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８、第５３巻、１５２７〜１５３０」に記載の方法に従って調製される。
【００１７】
一般に、１，１−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換は、工業方法に通常使用される有機溶媒の存在下で酸無水物と反応させることによって行われる。
【００１８】
使用される有機溶媒の具体例としては、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルやトルエン、テトラヒドロフラン、塩化メチレンが挙げられる。
【００１９】
好ましくは、１，１−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換は、トルエン存在下で無水酢酸と反応させることによって行われる。
【００２０】
アミノ化は、通常２５〜３５％濃度で水溶液として使用されるＮＨ3との反応によって起こり、好ましくは約２８％濃度のアンモニア水溶液と反応させる。
【００２１】
酸性化段階は、一般的な有機酸や無機酸を使用して行い、これらの例としては、塩酸や臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、炭酸、酢酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、グルタル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。
【００２２】
有機酸及び無機酸は通常水溶液として使用するが、気相で使用できるものもある。
【００２３】
好ましくは、酸性化段階は濃塩酸又は塩酸ガスを用いて行い、より好ましくは、約３１％濃度の塩酸水溶液を用いる。
【００２４】
アンモニアと１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物とのモル比は通常２．２〜２．９であるが、収率を最適とし且つ廃棄物を制限するためには２．５〜２．７が好ましい。
【００２５】
アミノ化反応中、温度を３０℃以下に維持することにより、不純物の生成を最小限にすることができる。
【００２６】
実際的観点から、アンモニア性溶液を含む反応器を温度３０℃未満の恒温、好ましくは１０〜２５℃の恒温として、これに酸無水物を添加する。
【００２７】
１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを析出させる酸性化段階は、本発明の重要なアスペクトであると共に更なる目的である。この析出方法は、４０〜４５℃で酸性化してｐＨ６．３〜６．５（結晶が成長）とし、更に同温にて酸性化を続けｐＨ３．８〜４．２（析出に最適である）とし、最後に、温度を約４０〜４５℃に維持して析出物を濾過することを含む。
【００２８】
従って、本発明の第二の目的は、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドのアンモニア性溶液を４０〜４５℃で酸性化してｐＨを約６．３〜６．５とし、同温にて反応液の酸性化を続けｐＨを約３．８〜４．２とし、最後に、温度を４０〜４５℃に維持して析出物を濾過することを含む、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの析出方法を提供することである。
【００２９】
本発明に係る改良方法を実施することによって、高純度の生成物（純度９９％以上、ガバペンチン調製の後段階に好適である）が極めて高収率（約９５％）で得られるので、特に、生成物自身の結晶化方法が不要となる。
【００３０】
高純度の生成物を得るために、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを例えば結晶化して精製する方法は当業者には明らかであるが、本合成方法において高価な追加段階はなんら工業上の利益をもたらさない。
【００３１】
本発明の方法により、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドをより少ない合成段階数で得ることができ、結果として時間とコストを低減できる。
【００３２】
更に、試薬と溶媒の使用を大幅に低限し、産業廃棄物処理の観点からも更なる利点を有する。
【００３３】
実際に、ガバペンチン合成における１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの本発明に係る調製の改良により、前記従来法を用いて得られる生成物と比べ、もし良くなくても、これと同等の類似の性質を有する生成物が得られる。本方法は、アンモニア消費量が低く且つ生成物を結晶化して精製する必要がないためより効率的である。
【００３４】
従来技術、特に国際出願第ＷＯ０３／０２５１７号（前述）と比較した場合、実質的な相違点を次のように指摘できる。
−ＮＨ3使用量の低減（上述の先行技術ではＮＨ3／無水物のモル比が５〜１０（好ましくは７）であるのに対し、ＮＨ3／無水物のモル比が３未満）、
−１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの結晶化を必要とせず、ガバペンチン調製の後段階に使用するのに好適な生成物が得られる。結果的に、本方法は先行技術より合成段階が一段階少なくなり、このため実施時間の短縮や使用溶媒量の低減、使用労働力の削減、反応器の占有時間の短縮等の利益が得られる。
【００３５】
更に、本方法の収率は、ブロミンコンパウンズ（Bromine Compounds）社による特許出願（前述）の実施例に記載の方法に比べ非常に高い。
【００３６】
本発明の方法の一実施形態においては、１，１−シクロヘキサン二酢酸をトルエン中で無水酢酸と反応させて対応する無水物に転換する。一部のトルエンと生成された酢酸の大部分とを蒸留により除去した後で、トルエンに溶解している中間体をアンモニア水溶液に添加する。トルエンを分相により除去し、酸性水溶液を遠心分離してモノアミドを単離する。次いで、得られた生成物をホフマン転位等によりガバペンチンに転換し、得られたガバペンチン塩をイオン交換樹脂を用いたカラムクロマトグラフィーに付し、更にアルコール性溶媒から結晶化する精製段階を行う。
【００３７】
以下、本発明を実施例により更に説明する。
【実施例】
【００３８】
実施例１
窒素気流中、トルエン（３２４６ｋｇ（３７４８Ｌ））と１，１−シクロヘキサン二酢酸（１８７４ｋｇ）とを攪拌しつつ反応器に装荷した。
濃厚な懸濁液を得、この懸濁液を８０℃に加熱し、ここに無水酢酸（１１４６ｋｇ（１０６４Ｌ））を２〜３時間かけて添加した。
添加に際し、若干吸熱がみられた。添加中、内温を約８０度に維持した。
添加の進行に伴い、反応混合物は流動化し完全に溶解した。この混合物を攪拌下、内温約８０℃で約３０分間放置し、次いで徐々に真空状態とし内温を８０℃以下に維持して蒸留を行い、残渣体積を約２６００Ｌとした。
【００３９】
混合物（酢酸／トルエン、約２５／７５（ｗ／ｗ））（約３８００ｋｇ）を焼却装置に移し蒸留に付した。
蒸留残渣を約４０〜５０℃で結晶化して、次いで５０〜６０℃で溶解状態を維持した。
【００４０】
一方、脱塩水（demineralized water）（６５６ｋｇ）と約２８％のアンモニア溶液（１５００ｋｇ（１６７０Ｌ））を第二の反応器に装荷してアンモニア性溶液を調製した。
内温を１０〜２５℃に維持し、５０〜６０℃で溶解状態の上で得た蒸留残渣を添加した（添加は発熱）。
添加中及び添加終了時にｐＨ８超となるようにｐＨを調節した。
【００４１】
得られた二相溶液を約２０分間２０〜３０℃で攪拌し、次いで１時間デカントした。
水相（下相）を室温にて分離し、一方、トルエン相は焼却装置に移した。
水相を徐々に真空状態とし、微量の存在し得るトルエンやアンモニアを除去した。
この水溶液に脱塩水（３０００ｋｇ）を添加し、内温を４０〜４５℃に調整した。
【００４２】
次いで、内温を４０〜４５℃に維持して、塩酸溶液（約１５９６ｋｇ（１３８６Ｌ））を添加した。
ｐＨ３．８〜４．２となるまで、内温を更に４０〜４５℃に維持し攪拌した。添加終了後、約２０分間攪拌してｐＨを再度調節した。
温度を４０〜４５℃に維持して濾過を行い、４回脱塩水で洗浄した（１回当り約２５５ｋｇ使用）。
【００４３】
湿った生成物（約２０００ｋｇ）を得、これを乾燥させた。
本方法の収率は９５％超であった。
反応生成物の力価をＨＰＬＣ法で評価したところ９９％超であった（未知不純物の総量は０．１％未満）。
【００４４】
得られた１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドを公知の方法、例えばホフマン転位によってガバペンチンに転換させ、酸性化と、抽出と、強カチオン性イオン交換樹脂を用いたガバペンチン塩酸塩水溶液の精製と、再結晶化とを行った（同一出願人による国際出願第ＷＯ０２／３４７０９号に記載）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製と、該モノアミドのホフマン転位と、ガバペンチン塩の精製と、有機溶媒からの結晶化とを含むガバペンチン合成方法において、前記酸モノアミドの調製が、
ａ）１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物とＮＨ3水とを３０℃未満でＮＨ3／酸無水物のモル比を３未満として反応させるアミノ化と、
ｂ）反応液の酸性化による生成物の析出
とを含むことを特徴とするガバペンチンの合成方法。
【請求項２】
前記１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は、通常２５〜３５％濃度の水溶液として使用されるＮＨ3と反応させることによって起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は、約２８％濃度のアンモニア水溶液と反応させることによって起こる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記酸性化段階は、濃塩酸又は塩酸ガスを用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記酸性化段階は、約３１％濃度の塩酸水溶液を用いて行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アンモニアと１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物との前記モル比が２．２〜２．９である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
アンモニアと１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物との前記モル比が２．５〜２．７である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は１０〜２５℃で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドのアンモニア性溶液を４０〜４５℃で酸性化してｐＨを約６．３〜６．５とし、同温にて反応混合物の酸性化を続けｐＨを約３．８〜４．２とし、最後に、温度を４０〜４５℃に維持して析出物を濾過することを含む、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの析出方法。
【請求項１０】
前記酸性化段階は、濃塩酸又は塩酸ガスを用いて行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記酸性化段階は、約３１％濃度の塩酸水溶液を用いて行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
１，１−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
１，１−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換は、有機溶媒存在下で無水酢酸と反応させて行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒はトルエンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物とＮＨ3水とを３０℃未満でＮＨ3／酸無水物のモル比を３未満として反応させるアミノ化と、
ｂ）反応液の酸性化による生成物の析出とを含む、
１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製方法。
【請求項１６】
前記１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は、通常２５〜３５％濃度の水溶液として使用されるＮＨ3と反応させることによって起こる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は、約２８％濃度のアンモニア水溶液と反応させることによって起こる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記酸性化段階は、濃塩酸又は塩酸ガスを用いて行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記酸性化段階は、約３１％濃度の塩酸水溶液を用いて行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
アンモニアと１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物との前記モル比が２．２〜２．９である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
アンモニアと１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物との前記モル比が２．５〜２．７である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は１０〜２５℃で行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
１，１−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換を更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
１，１−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換は、有機溶媒存在下で無水酢酸と反応させて行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記有機溶媒はトルエンである、請求項２４に記載の方法。
【請求項１】
１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製と、該モノアミドのホフマン転位と、ガバペンチン塩の精製と、有機溶媒からの結晶化とを含むガバペンチン合成方法において、前記酸モノアミドの調製が、
ａ）１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物とＮＨ3水とを３０℃未満でＮＨ3／酸無水物のモル比を３未満として反応させるアミノ化と、
ｂ）反応液の酸性化による生成物の析出
とを含むことを特徴とするガバペンチンの合成方法。
【請求項２】
前記１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は、通常２５〜３５％濃度の水溶液として使用されるＮＨ3と反応させることによって起こる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は、約２８％濃度のアンモニア水溶液と反応させることによって起こる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記酸性化段階は、濃塩酸又は塩酸ガスを用いて行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記酸性化段階は、約３１％濃度の塩酸水溶液を用いて行われる、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
アンモニアと１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物との前記モル比が２．２〜２．９である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
アンモニアと１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物との前記モル比が２．５〜２．７である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は１０〜２５℃で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドのアンモニア性溶液を４０〜４５℃で酸性化してｐＨを約６．３〜６．５とし、同温にて反応混合物の酸性化を続けｐＨを約３．８〜４．２とし、最後に、温度を４０〜４５℃に維持して析出物を濾過することを含む、１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの析出方法。
【請求項１０】
前記酸性化段階は、濃塩酸又は塩酸ガスを用いて行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記酸性化段階は、約３１％濃度の塩酸水溶液を用いて行われる、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
１，１−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
１，１−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換は、有機溶媒存在下で無水酢酸と反応させて行われる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記有機溶媒はトルエンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ａ）１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物とＮＨ3水とを３０℃未満でＮＨ3／酸無水物のモル比を３未満として反応させるアミノ化と、
ｂ）反応液の酸性化による生成物の析出とを含む、
１，１−シクロヘキサン二酢酸モノアミドの調製方法。
【請求項１６】
前記１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は、通常２５〜３５％濃度の水溶液として使用されるＮＨ3と反応させることによって起こる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は、約２８％濃度のアンモニア水溶液と反応させることによって起こる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記酸性化段階は、濃塩酸又は塩酸ガスを用いて行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記酸性化段階は、約３１％濃度の塩酸水溶液を用いて行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
アンモニアと１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物との前記モル比が２．２〜２．９である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２１】
アンモニアと１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物との前記モル比が２．５〜２．７である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記１，１−シクロヘキサン二酢酸無水物のアミノ化は１０〜２５℃で行われる、請求項１５に記載の方法。
【請求項２３】
１，１−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換を更に含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項２４】
１，１−シクロヘキサン二酢酸の対応する酸無水物への転換は、有機溶媒存在下で無水酢酸と反応させて行われる、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記有機溶媒はトルエンである、請求項２４に記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５１０６９５（Ｐ２００７−５１０６９５Ａ）
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３８８５４（Ｐ２００６−５３８８５４）
【出願日】平成１６年１１月９日（２００４．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２８９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４７７９
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５９３２０１８２２）ザンボン グループ エス．ピー．エー． (9)
【氏名又は名称原語表記】ＺＡＭＢＯＮ ＧＲＯＵＰ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月２６日（２００７．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月９日（２００４．１１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０５２８９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４７７９
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（５９３２０１８２２）ザンボン グループ エス．ピー．エー． (9)
【氏名又は名称原語表記】ＺＡＭＢＯＮ ＧＲＯＵＰ Ｓ．ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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