キナーゼインヒビターホスホネート結合体
本発明は、リン置換キナーゼ阻害性化合物、このような化合物および結合体を含有する組成物、およびこのような化合物および結合体を投与する工程を包含する治療方法、ならびに、このような化合物および結合体を調製するために有用なプロセスおよび中間体に関する。さらに、本発明は、キナーゼ活性に関連する疾患（例えば、癌）に対する治療活性を有し得る、少なくとも１つのキナーゼを阻害するのに有用な組成物および方法を提供する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上のホスホネートおよび式Ｉの下部構造：
【化１】
またはその薬学的に受容可能な塩を含む化合物であって、
ここで、Ｌ１およびＬ２は、−Ｎ−または−ＣＲａ−であり；そして
Ｒａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールである、
化合物。
【請求項２】
以下の式の下部構造：
【化２】
を含む、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、
Ｌ１およびＬ２は、独立して−Ｎ−または−ＣＲａ−であるが、ただし、Ｌ１またはＬ２の一方のみが窒素原子であり；
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、または置換アリールであり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルアリール、シクロアルキル、置換アリール、または−ＮＲｂＲｃであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；そして
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、アルキル、置換アリール、またはアラルキルである、
化合物。
【請求項３】
式ＩＩの下部構造：
【化３】
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩａ、式ＩＶａ、または式Ｖａの下部構造：
【化４】
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式１、式２、式３、または式４：
【化５】
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
ここで：
Ａ０はＡ１であり；
Ａ１は：
【化６】
であり；
Ａ３は：
【化７】
であり；
Ｙ１は、独立してＯ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は、独立して結合、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；そしてここで、Ｙ２は、２つのリン原子に結合する場合、Ｙ２は、また、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得；
ＲＸは、独立してＨ、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式：
【化８】
であり；
Ｒｙは、独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ２は、独立してＨ、Ｒ３、またはＲ４であって、ここで、各々のＲ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであるが、ただし、Ｒ３がヘテロ原子に結合される場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子からなるアルキル、２〜１８個の炭素原子からなるアルケニル、または２〜１８個の炭素原子からなるアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であって、各々のＲ４は、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または-ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して０個〜３個のＲ２基で置換され；
Ｗ６は、独立して１個、２個または３個のＡ３基で置換されるＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｌ１およびＬ２は、−Ｎ−または−ＣＲａ−であるが、ただし、Ｌ１またはＬ２の一方のみが窒素原子であり；
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、または置換アリールであり
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルアリール、シクロアルキル、置換アリール、または−ＮＲｂＲｃであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；そして
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、アルキル、置換アリール、またはアラルキルである、
化合物。
【請求項６】
Ａ１は、以下の式：
【化９】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１は、以下の式：
【化１０】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１は、以下の式：
【化１１】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１は、以下の式：
【化１２】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１は、以下の式：
【化１３】
であり、そしてＷ５ａは、炭素環または複素環であって、ここでＷ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍ１２ａが１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１は、以下の式：
【化１４】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１は、以下の式：
【化１５】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１は、以下の式：
【化１６】
であり、Ｗ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換された炭素環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１は、以下の式：
【化１７】
であり、
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１は、以下の式：
【化１８】
であり、Ｗ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換された炭素環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ１は、以下の式：
【化１９】
であり、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であって、ここでＷ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１は、以下の式：
【化２０】
であり、
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ３は、以下の式：
【化２１】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ３は、以下の式：
【化２２】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ３は、以下の式：
【化２３】
であって
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａ３は、以下の式：
【化２４】
であって、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（ＲＸ）である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ３は、以下の式：
【化２５】
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（ＲＸ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ３は、以下の式：
【化２６】
であって、
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（ＲＸ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｍ１２ｄが１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ３は、以下の式：
【化２７】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ３は、以下の式：
【化２８】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗ５が炭素環である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ３は、以下の式：
【化２９】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗ５がフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｍ１２ｂが１である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ３は、以下の式：
【化３０】
であって
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ３は、以下の式：
【化３１】
であって、そしてＹ２ｂは、Ｏ、またはＮ（ＲＸ）である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ３は、以下の式：
【化３２】
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（ＲＸ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１がＨである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｍ１２ｄが１である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａ３は、以下の式：
【化３３】
であって、フェニル炭素環は、０、１、２、または３個のＲ２基で置換される、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａ３は、以下の式：
【化３４】
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルである、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａ３は、以下の式：
【化３５】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａ３は、以下の式：
【化３６】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａ３は、以下の式：
【化３７】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ３は、以下の式：
【化３８】
であって、
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａ３は、以下の式：
【化３９】
であって、
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａ３は、以下の式：
【化４０】
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａ３は、以下の式：
【化４１】
であって、
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして、
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａ３は、以下の式：
【化４２】
であって、そしてＹ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａ３は、以下の式：
【化４３】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａ３は、以下の式：
【化４４】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ａ３は、以下の式：
【化４５】
であって、
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａ３は、以下の式：
【化４６】
であって、
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ａ３は、以下の式：
【化４７】
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａ３は、以下の式：
【化４８】
であって、
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ａ３は、以下の式：
【化４９】
であり、そしてＹ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ａ３は、以下の式：
【化５０】
であって、ここで各々のＲは、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項５５】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒａは、水素または置換アリールであり；
Ｒ２０は、水素、シクロアルキル、または−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒｂは水素であり、そしてＲｃは、置換アルキル、または置換アリールであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、置換シクロアルキル、または置換アラルキルであり；
Ｒ２２は、水素またはアルキルであり；そして
Ｒ２３は、水素、置換アリール、または置換シクロアルキル、またはアラルキルである、
化合物。
【請求項５６】
請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物は、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ、ＭＡＰ Ｅｒｋキナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、インシュリンレセプターチロシンキナーゼおよび／またはＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害する、化合物。
【請求項５７】
薬学的に受容可能な賦形剤と、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項５８】
請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、単位投薬形態。
【請求項５９】
インビトロまたはインビボでキナーゼを阻害するための方法であって、このような処理を必要とするサンプルを、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項６０】
前記接触させる工程が、インビボにおいてである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
動物においてキナーゼを阻害する方法であって、該動物に、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６２】
前記化合物は、薬学的に受容可能なキャリアとともに処方される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記処方物は、第２の活性成分をさらに含有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
請求項５９〜６３のいずれか１項に記載の方法であって、前記キナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ、ＭＡＰ Ｅｒｋキナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、インシュリンレセプターチロシンキナーゼおよび／またはＥＧＦレセプターチロシンキナーゼである、方法。
【請求項６５】
癌の処置を必要とする動物において、癌を処置する方法であって、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の有効量の化合物を、該動物へ投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
医学的療法において使用するための、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
動物においてキナーゼを阻害するための医薬を調製するための、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
請求項６７に記載の使用であって、前記キナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ、ＭＡＰ Ｅｒｋキナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、インシュリンレセプターチロシンキナーゼおよび／またはＥＧＦレセプターチロシンキナーゼである、使用。
【請求項６９】
動物において、癌を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７０】
本明細書中のスキームおよび実施例に記載されるとおりの、化合物を調製する方法。
【請求項７１】
薬学的組成物を調製するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能な賦形剤と、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物を混合する工程を包含する、方法。
【請求項１】
１つ以上のホスホネートおよび式Ｉの下部構造：
【化１】
またはその薬学的に受容可能な塩を含む化合物であって、
ここで、Ｌ１およびＬ２は、−Ｎ−または−ＣＲａ−であり；そして
Ｒａは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールである、
化合物。
【請求項２】
以下の式の下部構造：
【化２】
を含む、請求項１に記載の化合物であって、
ここで、
Ｌ１およびＬ２は、独立して−Ｎ−または−ＣＲａ−であるが、ただし、Ｌ１またはＬ２の一方のみが窒素原子であり；
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、または置換アリールであり；
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルアリール、シクロアルキル、置換アリール、または−ＮＲｂＲｃであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；そして
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、アルキル、置換アリール、またはアラルキルである、
化合物。
【請求項３】
式ＩＩの下部構造：
【化３】
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式ＩＩＩａ、式ＩＶａ、または式Ｖａの下部構造：
【化４】
を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式１、式２、式３、または式４：
【化５】
を有する、請求項１に記載の化合物であって、
ここで：
Ａ０はＡ１であり；
Ａ１は：
【化６】
であり；
Ａ３は：
【化７】
であり；
Ｙ１は、独立してＯ、Ｓ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、またはＮ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｙ２は、独立して結合、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、Ｎ（ＯＲＸ）、Ｎ（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、または−Ｓ（Ｏ）Ｍ２−であり；そしてここで、Ｙ２は、２つのリン原子に結合する場合、Ｙ２は、また、Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）であり得；
ＲＸは、独立してＨ、Ｒ２、Ｗ３、保護基、または次式：
【化８】
であり；
Ｒｙは、独立してＨ、Ｗ３、Ｒ２、または保護基であり；
Ｒ２は、独立してＨ、Ｒ３、またはＲ４であって、ここで、各々のＲ４は、独立して、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｒ３は、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃ、またはＲ３ｄであるが、ただし、Ｒ３がヘテロ原子に結合される場合、Ｒ３は、Ｒ３ｃまたはＲ３ｄであり；
Ｒ３ａは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、Ｎ３、または−ＮＯ２であり；
Ｒ３ｂは、Ｙ１であり；
Ｒ３ｃは、−ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ）、−ＳＲＸ、−Ｓ（Ｏ）ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＸ、−Ｓ（Ｏ）（ＯＲＸ）、−Ｓ（Ｏ）２（ＯＲＸ）、−ＯＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＯＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−ＳＣ（Ｙ１）ＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）ＯＲＸ、−ＳＣ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｎ（ＲＸ）Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ３ｄは、−Ｃ（Ｙ１）ＲＸ、−Ｃ（Ｙ１）ＯＲＸ、または−Ｃ（Ｙ１）（Ｎ（ＲＸ）（ＲＸ））であり；
Ｒ４は、１〜１８個の炭素原子からなるアルキル、２〜１８個の炭素原子からなるアルケニル、または２〜１８個の炭素原子からなるアルキニルであり；
Ｒ５は、Ｒ４であって、各々のＲ４は、０〜３個のＲ３基で置換され；
Ｗ３は、Ｗ４またはＷ５であり；
Ｗ４は、Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｒ５、−Ｃ（Ｙ１）Ｗ５、−ＳＯ２Ｒ５または-ＳＯ２Ｗ５であり；
Ｗ５は、炭素環または複素環であり、ここで、Ｗ５は、独立して０個〜３個のＲ２基で置換され；
Ｗ６は、独立して１個、２個または３個のＡ３基で置換されるＷ３であり；
Ｍ２は、０、１または２であり；
Ｍ１２ａは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１２ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｍ１ａ、Ｍ１ｃおよびＭ１ｄは、独立して０または１であり；
Ｍ１２ｃは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２であり；
Ｌ１およびＬ２は、−Ｎ−または−ＣＲａ−であるが、ただし、Ｌ１またはＬ２の一方のみが窒素原子であり；
Ｒａは、水素、アルキル、アリール、または置換アリールであり
Ｒ２０は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキルアリール、シクロアルキル、置換アリール、または−ＮＲｂＲｃであり；
ＲｂおよびＲｃは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、またはアラルキルであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アラルキルまたは置換アラルキルであり；そして
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、アルキル、置換アリール、またはアラルキルである、
化合物。
【請求項６】
Ａ１は、以下の式：
【化９】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ａ１は、以下の式：
【化１０】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１は、以下の式：
【化１１】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項９】
Ａ１は、以下の式：
【化１２】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａ１は、以下の式：
【化１３】
であり、そしてＷ５ａは、炭素環または複素環であって、ここでＷ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍ１２ａが１である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１は、以下の式：
【化１４】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１は、以下の式：
【化１５】
である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａ１は、以下の式：
【化１６】
であり、Ｗ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換された炭素環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ１は、以下の式：
【化１７】
であり、
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１６】
Ａ１は、以下の式：
【化１８】
であり、Ｗ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換された炭素環である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ１は、以下の式：
【化１９】
であり、Ｗ５ａは、炭素環または複素環であって、ここでＷ５ａは、独立して０または１個のＲ２基で置換される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ａ１は、以下の式：
【化２０】
であり、
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、請求項５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ３は、以下の式：
【化２１】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ３は、以下の式：
【化２２】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ３は、以下の式：
【化２３】
であって
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ａ３は、以下の式：
【化２４】
であって、Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（ＲＸ）である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ａ３は、以下の式：
【化２５】
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（ＲＸ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ａ３は、以下の式：
【化２６】
であって、
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（ＲＸ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｍ１２ｄが１である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ａ３は、以下の式：
【化２７】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ａ３は、以下の式：
【化２８】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｗ５が炭素環である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ａ３は、以下の式：
【化２９】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｗ５がフェニルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｍ１２ｂが１である、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ３は、以下の式：
【化３０】
であって
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（ＲＸ）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａ３は、以下の式：
【化３１】
であって、そしてＹ２ｂは、Ｏ、またはＮ（ＲＸ）である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ３は、以下の式：
【化３２】
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｙ２ｂは、ＯまたはＮ（ＲＸ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１がＨである、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｍ１２ｄが１である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３７】
Ａ３は、以下の式：
【化３３】
であって、フェニル炭素環は、０、１、２、または３個のＲ２基で置換される、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
Ａ３は、以下の式：
【化３４】
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルである、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３９】
Ａ３は、以下の式：
【化３５】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４０】
Ａ３は、以下の式：
【化３６】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
Ａ３は、以下の式：
【化３７】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ３は、以下の式：
【化３８】
であって、
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ａ３は、以下の式：
【化３９】
であって、
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
Ａ３は、以下の式：
【化４０】
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ａ３は、以下の式：
【化４１】
であって、
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして、
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａ３は、以下の式：
【化４２】
であって、そしてＹ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
Ａ３は、以下の式：
【化４３】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａ３は、以下の式：
【化４４】
である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
Ａ３は、以下の式：
【化４５】
であって、
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；そして
Ｙ２ａは、Ｏ、Ｎ（Ｒ２）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａ３は、以下の式：
【化４６】
であって、
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｙ２ｃは、Ｏ、Ｎ（Ｒｙ）、またはＳである、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ａ３は、以下の式：
【化４７】
であって、
Ｒ１は、独立してＨ、または１〜１８個の炭素原子からなるアルキルであり；
Ｙ１ａは、Ｏ、またはＳであり；
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；
Ｙ２ｄは、ＯまたはＮ（Ｒｙ）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
Ａ３は、以下の式：
【化４８】
であって、
Ｙ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）であり；そして
Ｍ１２ｄは、１、２、３、４、５、６、７または８である、
請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ａ３は、以下の式：
【化４９】
であり、そしてＹ２ｂは、Ｏ、またはＮ（Ｒ２）である、請求項５〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
Ａ３は、以下の式：
【化５０】
であって、ここで各々のＲは、独立して（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項５５】
請求項２に記載の化合物であって、
Ｒａは、水素または置換アリールであり；
Ｒ２０は、水素、シクロアルキル、または−ＮＲｂＲｃであり；
Ｒｂは水素であり、そしてＲｃは、置換アルキル、または置換アリールであり；
Ｒ２１は、水素、アルキル、置換シクロアルキル、または置換アラルキルであり；
Ｒ２２は、水素またはアルキルであり；そして
Ｒ２３は、水素、置換アリール、または置換シクロアルキル、またはアラルキルである、
化合物。
【請求項５６】
請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物であって、該化合物は、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ、ＭＡＰ Ｅｒｋキナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、インシュリンレセプターチロシンキナーゼおよび／またはＥＧＦレセプターチロシンキナーゼを阻害する、化合物。
【請求項５７】
薬学的に受容可能な賦形剤と、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物とを含む、薬学的組成物。
【請求項５８】
請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物と、薬学的に受容可能な賦形剤とを含む、単位投薬形態。
【請求項５９】
インビトロまたはインビボでキナーゼを阻害するための方法であって、このような処理を必要とするサンプルを、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物と接触させる工程を包含する、方法。
【請求項６０】
前記接触させる工程が、インビボにおいてである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
動物においてキナーゼを阻害する方法であって、該動物に、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
【請求項６２】
前記化合物は、薬学的に受容可能なキャリアとともに処方される、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記処方物は、第２の活性成分をさらに含有する、請求項６２に記載の方法。
【請求項６４】
請求項５９〜６３のいずれか１項に記載の方法であって、前記キナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ、ＭＡＰ Ｅｒｋキナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、インシュリンレセプターチロシンキナーゼおよび／またはＥＧＦレセプターチロシンキナーゼである、方法。
【請求項６５】
癌の処置を必要とする動物において、癌を処置する方法であって、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の有効量の化合物を、該動物へ投与する工程を包含する、方法。
【請求項６６】
医学的療法において使用するための、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６７】
動物においてキナーゼを阻害するための医薬を調製するための、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項６８】
請求項６７に記載の使用であって、前記キナーゼは、セリン／スレオニンキナーゼ、チロシンキナーゼ、Ｂｃｒ−Ａｂｌキナーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、Ｆｌｔ３チロシンキナーゼ、ＭＡＰ Ｅｒｋキナーゼ、ＪＡＫ３キナーゼ、ＶＥＧＦレセプターキナーゼ、ＰＤＧＦレセプターチロシンキナーゼ、プロテインキナーゼＣ、インシュリンレセプターチロシンキナーゼおよび／またはＥＧＦレセプターチロシンキナーゼである、使用。
【請求項６９】
動物において、癌を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７０】
本明細書中のスキームおよび実施例に記載されるとおりの、化合物を調製する方法。
【請求項７１】
薬学的組成物を調製するための方法であって、該方法は、薬学的に受容可能な賦形剤と、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物を混合する工程を包含する、方法。
【公表番号】特表２００７−５２９４２１（Ｐ２００７−５２９４２１Ａ）
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４７４５６（Ｐ２００６−５４７４５６）
【出願日】平成１６年１２月２２日（２００４．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３５９５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６３２５８
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【出願人】（５０００２９４２０）ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１０月２５日（２００７．１０．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月２２日（２００４．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４３５９５
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０６３２５８
【国際公開日】平成１７年７月１４日（２００５．７．１４）
【出願人】（５０００２９４２０）ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド (141)
【Ｆターム（参考）】
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