キナーゼ阻害物質として有用なピロロトリアジンおよびそれを用いるキナーゼ関連疾患の治療方法
本発明は、少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体、少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体を含む少なくとも１つの医薬組成物、および少なくとも１つのキナーゼ関連疾患を治療するための少なくとも１つのピロロトリアジンを使用する少なくとも１つの方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、2005年7月1日付で出願された米国仮出願第60/696215号の優先権を主張し、ここに出典明示してその内容を本明細書の一部とみなす。
【０００２】
少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体、本明細書に記載された少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体を含む少なくとも１つの医薬組成物、および少なくとも１つのキナーゼ関連疾患を治療するための本明細書に開示された少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体を使用する少なくとも１つの方法が本明細書に開示される。
【背景技術】
【０００３】
例えば、癌のごとき過剰増殖性疾患は、一般的に、プログラムされた細胞死における制御されない細胞の増殖および／または分裂によって特徴付けられる。細胞増殖を制御する細胞の能力の喪失は、例えば、限定されるものではないが、代謝、細胞周期進行、細胞接着、脈管機能、アポトーシスおよび血管新生を含めた細胞機能の調節を担う細胞の経路に対する遺伝子損傷によってしばしば引き起こされる。その結果、過剰増殖性疾患の治療への１つのアプローチは、これらの細胞機能の調節に関与する少なくとも１つの蛋白質を標的とすることを含む。
【０００４】
蛋白質キナーゼは、細胞機能の調節において重要な役割を果たすものとして同定された少なくとも１つのクラスの蛋白質である。実際に、多数の疾患が、蛋白質キナーゼを媒介とする事象により誘発された異常細胞の応答と関係している。かかる疾患は、限定されるものではないが、自己免疫疾患、骨疾患、炎症疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患を含む。
【０００５】
蛋白質キナーゼは、特定のキナーゼが標的とする特定のアミノ酸(セリン/トレオニン、チロシン、リジンおよびヒスチジン)に基づいた群に分けられた大きくかつ種々の群の酵素である。例えば、受容体および非受容体チロシンキナーゼは、チロシン・キナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼ(CDK)を標的とし、分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ(MAPK)はチロシンおよびセリン/トレオニンの双方を標的とする。
【０００６】
例示的な蛋白質キナーゼは、限定されるものではないが、例えば、タイプIII受容体チロシンキナーゼ(Flt3)を含めた、例えば、成長因子のごとき受容体チロシンキナーゼ(RTK)；例えば、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、FgrおよびYrkを含めたSrcキナーゼ、Btkキナーゼ、Cskキナーゼ、ZAP70キナーゼならびにKakキナーゼのごとき非受容体チロシンキナーゼ；例えば、RSK1/p90Rsk、RSK2、RSK3およびRSK4を含めたp90リボソームS6キナーゼ(RSK)、例えば、CHK1およびCHK2を含めたチェックポイント（checkpoint）蛋白質、例えば、オーロラA、オーロラBおよびオーロラCを含めたオーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼ・キナーゼ3(GSK3)のごときセリン/トレオニン・キナーゼ：CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK 7を含めたサイクリン依存性キナーゼ（CDK）および細胞分裂制御2蛋白質(CDC2)；ならびに例えば、分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ1(ERK)、MAPK3、MAPK7、分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ8 (JNK1)、分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ14 (p38 アルファ)、MAPK 10、JNK 3 アルファ蛋白質キナーゼ、ストレス活性化蛋白質キナーゼおよびMAPK 14のごとき分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ(MAPK)を含む。
【０００７】
より最近では、種々のタイプの癌細胞の成長に関与するオローラキナーゼが見出され、その結果、それを標的として潜在的な癌治療が開発されている。従って、癌細胞に治療上有効なオローラ・キナーゼ阻害物質を開発するための努力がなされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体、本明細書に記載された少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体を含む少なくとも１つの医薬組成物、および少なくとも１つのキナーゼ関連疾患を治療するための本明細書に開示された少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体を使用する少なくとも１つの方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
式(I)
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、Q1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
R1はH、-NR6C(=O)R7、-OR7、または-C(=O)NR7R8;
Q2はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
R2はH、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ (-OH)、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、-NR6(C=O)R9、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル;
R3、R4およびR5はH、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、-NR6(C=O)R9、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびアルキルカルボニルから独立して選択され、
R6はH、低級アルキル、または置換された低級アルキル;
R7およびR8はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルから独立して選択され;および
R9はH、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリール、または置換アリールである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩が本明細書に提供される。
【００１２】
式(I)に記載の少なくとも１つの化合物、所望により、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤、および所望により、少なくとも１つの他の抗癌剤を含む少なくとも１つの医薬組成物が本明細書にさらに記載される。
【００１３】
治療上有効な量の式(I)に記載の少なくとも１つの化合物をそれを必要とする患者に投与する；少なくとも１つの他の抗癌剤を同時または順次に所望により投与する、および少なくとも１つの他の抗癌治療を同時または順次に所望により行うことを含むことを特徴とする少なくとも１つの増殖性疾患を治療する少なくとも１つの方法が本明細書にさらに記載される。
【００１４】
(i)N-[4-({4-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド; N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]スルファニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン; N-[4-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]アセトアミド; 3-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)-N-メチルベンズアミド; N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(フェニルスルファニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン;およびN-(4-((4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)スルファニル)フェニル)ベンズアミド;ならびに(ii) その医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの式(I)の化合物がさらにまた本明細書に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読めば、当業者によってより容易に理解され得る。また、別々の具体例の文脈に前記または後記される明瞭さの理由のための本発明のある種の特徴を組み合わせて、単一の具体例を形成し得ることが理解される。また、逆に、単一の具体例の文脈において簡潔さ理由のために記載された発明の様々な特徴は、そのサブコンビネーションを形成するように組み合せ得る。
【００１６】
本明細書に特記しない限りは、単数でなされた引用は複数を含み得る。例えば、「ある（a）」および「ある（an）」は、１または１以上のいずれかをいう。
【００１７】
典型的または好ましいとして本明細書に記載された具体例は、例示であることを意図され限定を意図しない。
【００１８】
特記しない限りは、不飽和の価数を持ついずれのヘテロ原子も、価数を満たすのに十分な水素原子を有するとみなされる。
【００１９】
本明細書に記載された定義は、ここに出典明示して本明細書の一部とみなすいずれかの特許、特許出願および／または特許出願公開に記載された定義に優先する。
【００２０】
本発明を記載するのに用いた用語の定義は、以下に記載する。特記しない限りは、基または用語に供された初期の定義は、かかる基または用語が個々にまたはもう一つの群の一部として用いられる各時点にて適用される。
【００２１】
明細書の全体にわたって、基およびその置換基は、安定な基および化合物を提供するように当業者により選定され得る。
【００２２】
「アルキル」および「アルク」なる用語は、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基をいう。例示的な「アルキル」および／または「アルク」基は、限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル, 1-メチルプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル, 4,4-ジメチルペンチル、ジエチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルを含む。
【００２３】
「置換アルキル」なる用語は、いずれかの利用可能でかつ置換可能な位置にて少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル基をいう。例示的な置換基は、限定されるものではないが、例えば、水素、アルキル、ヒドロキシ (-OH)、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、-NR6(C=O)R9、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルを含む。
【００２４】
「低級アルキル」なる用語は、1〜4個の炭素原子を含むアルキル基をいう。「低級アルキル」なる用語が「アルキル」の定義に含まれるが、「低級アルキル」なる用語の使用は、「アルキル」なる用語の定義を5〜7個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素基に明示的または黙示的に限定することを意図しないことに注目することは重要である。例示的な低級アルキル基は、限定されるものではないが、例えば、メチル; エチル; プロピル; イソプロピル; n-ブチル; t-ブチル; イソブチル; ペンチル;およびイソペンチルを含む。
【００２５】
「置換された低級アルキル」なる用語は、いずれかの利用可能でかつ置換可能な位置にて、上記の少なくとも１つのアルキル、置換アルキル、または「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義する置換基で置換された低級アルキルをいう。
【００２６】
「アリール」なる用語は、環部分に6〜12個の炭素原子を有する単環または二環の芳香族炭化水素環をいう。例示的なアリール基は、限定されるものではないが、例えば、フェニル; ナフタレニル; ビフェニル;およびジフェニル基を含む。２つの芳香族環が存在する場合、アリール基の芳香族環は、単一の点(例えば、ビフェニル)で結合しても、または縮合(例えば、ナフタレニル)してもよい。また、「アリール」なる用語は、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、それに縮合した第２、第３、第４または第５の環を有する環を含み、かかる場合に、結合点は環系のアリール部分に対するものである。さらに、「アリール」なる用語は、スピロ様式におけるその環または環系に結合した第２、第３、第４または第５の環を有する環を含み、ここに、かかる第２、第３、第４または第５の環は、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【００２７】
「置換アリール」なる用語は、いずれかの利用可能でかつ置換可能な環の位置にて、または価数がそれに縮合もしくは結合したいずれかの環で可能とされる場合の少なくとも１つの置換基で置換されたアリールをいう。例示的な置換基は、限定されるものではないが、例えば、水素；アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ (-OH)、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアリールチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルアミノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミノカルボニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルコキシ、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ 、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールスルホニルアミノ、アリールアルケニル、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオ、スルホン酸、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルアルキル、アリールアゾ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、およびアリールスルホニルアミノカルボニルを含む。
【００２８】
「置換フェニル」なる用語は、「置換アリール」の置換基と前記された少なくとも１つの置換で置換されたフェニルをいう。
【００２９】
「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」、または「アリールアルキルスルホニル」なる用語は、各々、酸素; アミノ; アルキルアミノ; チオ; アルカノイルアミノ; スルホニル; アルコキシ; スルフィニル;ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール; アルキルチオ; カルボニル; アルケニル;またはアルキルスルホニルに結合したアリールまたは置換アリールをいう。
【００３０】
「アリールスルホニルアミノカルボニル」は、アミノカルボニルに結合したアリールスルホニルをいう。
【００３１】
「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」または「アリールオキシアリール」なる用語は、各々、アルキルもしくは置換アルキル;カルボニル;またはアリールもしくは置換アリールに結合したアリールオキシをいう。
【００３２】
「アリールアルキル」なる用語は、少なくとも１つの炭素原子に結合した少なくとも１つの水素原子がアリールまたは置換アリールで置換されたアルキルまたは置換アルキルをいう。例示的なアリールアルキルは、限定されるものではないが、例えば、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジルおよび2-ナフトフェニルエタン-1-イルを含む。
【００３３】
「アリールアルキルオキシ」は、酸素結合を介して結合したアリールアルキル(-O-アリールアルキル)をいう。
【００３４】
「アリールチオアルキル」または「アリールスルフィニルアルキル」なる用語は、各々、アルキルもしくは置換アルキルに結合したアリールチオまたはアリールスルフィニルをいう。
【００３５】
「ヘテロアリール」なる用語は、例えば、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する5〜6員の単環、7〜11員の二環、または10〜16員の三環系のごとき芳香族環基をいう。炭素原子含有環は、窒素、酸素および／または硫黄から選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、結合のいずれかの利用可能な点にてもう一つの基に結合し得る。
【００３６】
例示的な単環ヘテロアリール基は、限定されるものではないが、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル, トリアゾリル、オキサゾリル、フリル、チアゾリル、イソオキサゾリル
、チアゾリル、ピリジル [すなわち、
【００３７】
【化２】
【００３８】
]、ピリダジニル [すなわち、
【００３９】
【化３】
【００４０】
]、ピリミジニル [すなわち、
【００４１】
【化４】
【００４２】
]、ピラジニル [すなわち、
【００４３】
【化５】
【００４４】
]、およびトリアジニルを含む。例えば、ピリド-2-イル、ピリダジン-3-イルにおいてのように、参照が結合の特定の点になされない限りは、かかるヘテロアリール基は、結合のいずれかの利用可能な点にてもう一つの基に結合できることを意図する。
【００４５】
例示的な二環ヘテロアリール基は、限定されるものではないが、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル, クロメニル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、ピロロピリジル、フロピリジニル (フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]もしくはフロ[2,3-b]ピリジニルのごとき)、およびトリアジニルアゼピニルを含む。
【００４６】
「置換ヘテロアリール」なる用語は、いずれかの利用可能でかつ置換可能な環位置にて、または価数がそれに縮合または結合したいずれかの環上で可能とする場合の少なくとも１つのアリール、置換アリール、または「置換アリール」なる用語を例示的なアリール置換基と定義する前記の置換基で置換されたヘテロアリールをいう。
【００４７】
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリールヘテロアリール」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルコキシ」、「ヘテロアリールチオ」、「ヘテロアリールスルホニル」、または「ヘテロアリールアルキルチオ」なる用語は、各々、酸素; アルケニルもしくは置換アルケニル;ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール; アルキルもしくは置換アルキル; アルコキシ; チオ; スルホニル; またはアルキルチオに結合したヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールをいう。
【００４８】
「ヘテロアリールオキシアルキル」なる用語は、アルキルまたは置換アルキルに結合したヘテロアリールオキシをいう。
【００４９】
「シクロアルキル」なる用語は、1〜3個の環、および１つの環当たり3〜8個の炭素を含む完全に飽和しているか、または部分的に不飽和の環状炭化水素基をいう。例示的なシクロアルキルは、限定されるものではないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。シクロアルキル環は、カルボニル基 (C=O)で置換された炭素環原子を有し得る。シクロアルキルは、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールもしくは置換アリールであるそれに縮合した第２または第３の環を有するかかる環を含み、但し、かかる場合において、結合点は環系のシクロアルキル部分に対するものである。また、「シクロアルキル」なる用語は、スピロ様式にて環または環系に結合した第２または第３の環を有する環を含む。
【００５０】
「置換シクロアルキル」なる用語は、シクロアルキル環、または価数がそれに縮合もしくは結合するいずれかの環状で可能とする結合のいずれかの利用可能な点にて、少なくとも１つの置換基、好ましくは1〜4個の置換基、より好ましくは1〜2個の置換基で置換されたシクロアルキルをいう。例示的な置換基は、限定されるものではないが、例えば、アルキル、置換アルキル、および「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて記載された置換基を含む。
【００５１】
例示的なシクロアルキルは、限定されるものではないが、例えば、
【００５２】
【化６】
【００５３】
を含む。
【００５４】
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、１以上の炭素(およびいずれかの関連する水素原子)が、OおよびNから選択された少なくとも１つのヘテロ原子で独立して置換された飽和または不飽和のシクロアルキルをいう。
【００５５】
「置換ヘテロシクロアルキル」なる用語は、いずれかの利用可能でかつ置換可能な環位置にて、少なくとも１つのアルキル、置換アルキル、または「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて前記された置換基で置換されたヘテロシクロアルキルをいう。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルスルホニル」なる用語は、各々、アルキルもしくは置換アルキルまたはスルホニルに結合したヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルをいう。
【００５７】
「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」および「ヘテロシクロ」なる用語は、例えば、少なくとも１つの炭素含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する4〜7員の単環、7〜11員の二環、または10〜15員の三環系である完全に飽和または部分的または完全に不飽和の芳香族もしくは非芳香族の環基をいう。ヘテロ原子を含むヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロの各環は、N、OおよびSから選択された1、2もしくは3個のヘテロ原子を有してもよく、ここに、そのNおよび／またはSのヘテロ原子は、所望により酸化でき、そのNのヘテロ原子は所望により四級化できる。ヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロは、いずれかの利用可能なヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残りに結合し得る。ヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロは、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであるそれに縮合した第２または第３の環を有するかかる環を含み、但し、かかる場合には、結合点は、その環系のヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロ部分に対するものである。また、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」、または「ヘテロシクロ」なる用語は、スピロ様式にて環または環系に結合した第２または第３の環を有する環を含み、ここに、かかる第２または第３の環は、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【００５８】
例示的な単環のヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロは、限定されるものではないが、例えば、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、2-オキソホモピペラジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキサゼピニル、アゼピニル, 4-ピペリドニル、ピリジル、N-オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル, モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルを含む。
【００５９】
例示的な二環のヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロは、限定されるものではないが、例えば、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル-N-オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル, クロモニル, クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル (フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,1-b]ピリジニル]もしくはフロ[2,3-b]ピリジニルごとき)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル (3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニルのごとき)、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、およびチエノチエニルを含む。
【００６０】
「置換ヘテロサイクル」、「置換ヘテロサイクリック」、または「置換ヘテロシクロ」なる用語は、結合のいずれかの利用可能な点にて、または価数がそれに縮合または結合したいずれかの環上で可能とする場合に、少なくとも１つのアルキル、置換アルキル、または「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて前記された置換基で置換された、各々、ヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロをいう。
【００６１】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、または「ヘテロアルキニル」なる用語は、１以上の炭素原子（およびいずれかの関連する水素原子）が、同一または異なるヘテロ原子で各々独立して置換された、各々、アルキル、アルケニル、またはアルキニルをいう。例示的なヘテロ原子は、限定されるものではないが、例えば、-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NRa-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR'、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、および -SnH2-を含み、ここに、Raは水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールである。
【００６２】
「置換ヘテロアルキル」、「置換ヘテロアルケニル」、または「置換ヘテロアルキニル」なる用語は、少なくとも１つのアルキル、置換アルキル、または「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて前記された置換基で置換されたヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルをいう。
【００６３】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は、-RbOHをいい、ここに、Rbはアルキルまたは置換アルキルである。
【００６４】
「アミノ」なる用語は、-NH2をいう。
【００６５】
「アミノアルキル」なる用語は、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルから選定された基で置換された少なくとも１つの水素を有するアミノで置換されたアルキルをいう。かくして、アミノアルキルは基-RcNRdReをいい、ここに、Rcはアルキルであって、RdおよびReは、水素、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルから独立して選択され、但し、RdおよびReは共に水素ではない。
【００６６】
「置換アミノアルキル」なる用語は、少なくとも１つのアルキル、アルケニル、またはシクロアルキル基が、この引用された基に適当な本明細書に引用されたものから選択された少なくとも１つ、好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜2個の基で置換されたアミノアルキルをいう。かくして、例えば、置換アミノアルキルは、基-RcNRdReをいい、ここに、Rcはアルキルもしくは置換アルキルであって、RdおよびReは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから独立して選択され、但し、RdおよびReは共に水素ではなく、その場合には、基はアミノであって、置換されていないアミノアルキルであり；および少なくとも１つのRc、RdまたはReは置換された基である。
【００６７】
「アルキルアミノ」なる用語は、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルから選定された基で置換された少なくとも１つの水素を有するアミノをいう。かくして、アルキルアミノは、基-NRfRgをいい、ここに、RfおよびRgはH、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルから独立して選択され、但し、RfまたはRgの少なくとも一方はアルキルである。
【００６８】
「置換アルキルアミノ」なる用語は、少なくとも１つのアルキル、アルケニル、またはシクロアルキル基が、引用された基につき適当な置換基として本明細書に引用されたものから選択された少なくとも１つ、好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜2個の基で置換されるアルキルアミノをいう。かくして、例えば、置換アルキルアミノは基-NRfRgをいい、ここに、RfおよびRgは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから独立して選択され、但し、RfまたはRgの少なくとも１つはアルキルであって、RfまたはRgの少なくとも１つは置換基である。
【００６９】
「二置換アミノ」なる用語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選定された基で置換された双方の水素を有するアミノをいう。かくして、例えば、二置換アミノは基-NRhRiをいい、ここに、RhおよびRi は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから独立して選択される。
【００７０】
「ハロゲン」および「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
【００７１】
「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」なる用語は、単一のハロゲンまたは複数のハロゲンに結合した、各々、アルキルもしくは置換アルキル;またはアルコキシをいう。複数のハロゲンを含む例示的なハロアルキルは、限定されるものではないが、例えば、--CHCl2および-CF3を含む。複数のハロゲンを含む例示的なハロアルコキシは、限定されるものではないが、例えば、トリフルオロメトキシ (-OCF3)を含む。
【００７２】
「アルコキシ」なる用語は、酸素結合(-O-アルキル、-O-置換アルキル、-O-アルカノイル、-O-置換アルカノイル、-O-シクロアルキル、または-O-置換シクロアルキル)を介して結合したアルキル、置換アルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルをいう。例示的なアルコキシ基は、限定されるものではないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、ペントキシ、デカノキシ、ウンデカノキシおよびドデカノキシを含む。
【００７３】
「アルコキシアルキル」または「アルコキシアリールチオ」なる用語は、アルコキシに結合した、各々、アルキルもしくは置換アルキル;またはアリールチオをいう。
【００７４】
「アルケニル」なる用語は、2〜12個の炭素原子および少なくとも１個の炭素炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基をいう。例示的なアルケニルは、限定されるものではないが、例えば、エテニルおよびアリルを含む。
【００７５】
「置換アルケニル」なる用語は、結合のいずれかの利用可能な点にて、少なくとも１つの置換基、好ましくは1〜4個の置換基、より好ましくは1〜2個の置換基で置換されたアルケニルをいう。例示的な置換基は、限定されるものではないが、例えば、アルキル、置換アルキル、および「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて前記された置換基を含む。
【００７６】
「シクロアルケニル」なる用語は、環化されたアルケニルをいう。
【００７７】
「置換シクロアルケニル」なる用語は、環化された置換アルケニルをいう。
【００７８】
「アルカノイル」なる用語は、カルボニルを介して結合したアルキル(すなわち、-C(=O)Rj、ここに、Rjはアルキルである)をいう。
【００７９】
「置換アルカノイル」なる用語は、結合のいずれかの利用可能な点にて、少なくとも１つの置換基、好ましくは1〜4個の置換基、より好ましくは1〜2個の置換基で置換されたアルカノイルをいう。例示的な置換基は、限定されるものではないが、例えば、アルキル、置換アルキル、および「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて前記された置換基を含む。
【００８０】
「アルカノイルアミノ」、「アリールカルボニルアミノ」、「アルキルカルボニルアミノ」、または「アリールスルホニルアミノ」なる用語は、アミノに結合した、各々、アルカノイルもしくは置換アルカノイル; アリールカルボニル; アルキルカルボニル; またはアリールスルホニルをいう。
【００８１】
「アルカノイルオキシ」なる用語は、酸素に結合したアルカノイルまたは置換アルカノイルをいう。
【００８２】
「アルキニル」なる用語は、2〜12個の炭素原子および少なくとも１個の炭素炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基をいう。例示的なアルキニルは、限定されるものではないが、例えば、エチニル; 例えば、プロプ-1-イン-1-イルおよびプロプ-2-イン-1-イルのごときプロピニル;およびブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イルおよびブタ-3-イン-1-イルのごときブチニルを含む。
【００８３】
「置換アルキニル」なる用語は、結合のいずれかの利用可能な点にて、少なくとも１つ置換基、好ましくは1〜4個の置換基、より好ましくは1〜2個の置換基で置換されたアルキニルをいう。例示的な置換基は、限定されるものではないが、例えば、アルキル、置換アルキル、および「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて前記された置換基を含む。
【００８４】
「アルキルスルホン」なる用語は、-RkS(=O)2Rkをいい、ここに、Rkはアルキルまたは置換アルキルである。
【００８５】
「オキソ」なる用語は、二価の基 =Oをいう。
【００８６】
「カルバメート」なる用語は、基-OC(=O)NH2をいう。
【００８７】
「アミド」なる用語は、基-C(=O)NH2をいう。
【００８８】
「スルホンアミド」なる用語は、基-SO2NH2をいう。
【００８９】
「置換アミド」、「置換スルホンアミド」、または「置換カルバメート」なる用語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選定された群で置換された少なくとも１つの水素を有する、各々、アミド、スルホンアミド、またはカルバメートをいう。
【００９０】
置換アミドは、例えば、基-C(=O)NRmRnをいい、ここに、RmおよびRnは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから独立して選択され、但し、RmまたはRnの少なくとも１つは、置換された基である。
【００９１】
置換スルホンアミドは、例えば、-SO2NRoRpをいい、ここに、RoおよびRpは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから独立して選択され、但し、RoまたはRpの少なくとも１つは置換された基である。
【００９２】
置換カルバメートは、例えば、基-OC(=O)NRqRrをいい、RqおよびRr はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから独立して選択され、但し、RqまたはRrは少なくとも１つは置換された基である。
【００９３】
「ウレイド」なる用語は、基-NHC(=O)NH2をいう。
【００９４】
「シアノ」なる用語は、基-CNをいう。
【００９５】
「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルコキシ」は、各々、アルキルもしくは置換アルキル;またはアルコキシに結合したシクロアルキルまたは置換シクロアルキルをいう。
【００９６】
「ニトロ」なる用語は、基-N(O)2をいう。
【００９７】
「チオ」なる用語は、基-SHをいう。
【００９８】
「アルキルチオ」なる用語は、基-SRsをいい、ここに、Rsはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【００９９】
「チオアルキル」なる用語は、基-RtSをいい、ここに、Rtはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０１００】
「アルキルスルホニル」なる用語は、基-S(=O)2Ruをいい、ここに、Ruはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである
【０１０１】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、基-S(=O)Rvをいい、ここに、Rvはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０１０２】
「カルボキシ」なる用語は、基-C(=O)OHをいう。
【０１０３】
「カルボキシアルコキシ」または「アルコキシカルボニルアルコキシ」なる用語は、アルコキシに結合した、各々、カルボキシまたはアルコキシカルボニルをいう。
【０１０４】
「アルコキシカルボニル」なる用語は、基-C(=O)ORwをいい、ここに、Rwはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。
【０１０５】
「アリールアルコキシカルボニル」なる用語は、アルコキシカルボニルに結合したアリールまたは置換アリールをいう。
【０１０６】
「アルキルカルボニルオキシ」または「アリールカルボニルオキシ」なる用語は、基-OC(=O)Rxをいい、ここに、Rxは、各々、アルキルもしくは置換アルキル、またはアリールもしくは置換アリールである。.
【０１０７】
「カルバモイル」なる用語は、基-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRx、および／または-OC(=O)NRyRzをいい、ここに、RyおよびRzは、アルキルおよび置換アルキルから独立して選択される。
【０１０８】
基-NR6(C=O)R9は、R6 が水素、低級アルキルおよび置換された低級アルキルから選択され、R9 が水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールおよび置換アリールから選択される基をいう。
【０１０９】
「カルボニル」なる用語は、C(=O)をいう。
【０１１０】
「アルキルカルボニル」、「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」、「アミノアルキルカルボニル」、または「アリールアミノカルボニル」なる用語は、カルボニルに結合した、各々、アルキルもしくは置換アルキル; アミノ; アルキルアミノもしくは置換アルキルアミノ; アミノアルキルもしくは置換アミノアルキル;またはアリールアミノをいう。
【０１１１】
「アミノカルボニルアリール」または「アミノカルボニルアルキル」なる用語は、各々、アリールもしくは置換アリール;またはアルキルもしくは置換アルキルに結合したアミノカルボニルをいう。
【０１１２】
「スルホニル」なる用語は、基S(=O)2をいう。
【０１１３】
「スルフィニル」なる用語は、S(=O)をいう。
【０１１４】
「カルボキシアルキル」なる用語は、カルボキシに結合したアルキルもしくは置換アルキルをいう。
【０１１５】
本明細書に用いた「患者」なる用語は哺乳動物種のすべてを包含する。哺乳動物種は、限定されるものではないが、例えば、ヒトおよび、例えば、イヌ、ネコおよびウマのごとき家畜を含む。
【０１１６】
本明細書に使用した「塩」なる用語は、無機および／もしくは有機の酸ならびに／または塩基と形成された酸性および／または塩基性の塩を示し、本明細書に用いたかかる用語はさらに、双性イオン(「内部塩（inner salt）」)を含む。
【０１１７】
本明細書に用いた「双性イオン」は、例えば、限定されるものではないが、ピリジンおよびイミダゾールを含めた塩基性基；および例えば、限定されるものではないが、カルボン酸を含めた酸性基の双方を含む化合物を示す。
【０１１８】
本明細書に用いた「医薬上許容される」なる用語は、「医薬上許容される」として同定されるべき主題が、患者への投与に適当でかつ生理学的に許容されることを示す。例えば、「医薬上許容される塩」なる用語は、患者への投与に適当で、かつ生理学的に許容される塩を示す。
【０１１９】
また、式(I)の化合物は塩を形成できる。結果的に、式(I)の化合物が本明細書に引用される場合、かかる引用は、特記しない限りはその塩を含む。１つの具体例において、式(I)の化合物は医薬上許容される塩を形成する。もう一つの具体例において、式(I)の化合物は、例えば、式(I)の化合物を単離または精製するために用いることができる塩を形成する。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を当量の酸または塩と、例えば、このように形成された塩が、例えば、沈殿する、または凍結乾燥を介して単離されるのを可能とする媒体中で反応させることにより形成できる。
【０１２０】
式(I)の化合物が無機および／または有機酸と形成できる例示的な酸塩は、限定されるものではないが、酢酸またはトリハロ酢酸と形成されるような酢酸塩；アジピン酸塩：アルギン酸塩：アスコルビン酸塩；アスパラギン酸塩；安息香酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；重硫酸塩；ホウ酸塩；酪酸塩；クエン酸塩；ショウノウ酸塩；カンファースルホン酸塩；シクロペンタンプロピオン酸塩；二グルコン酸塩；ドデシル硫酸塩；エタンスルホン酸塩；フマル酸塩；グルコヘプタン酸塩；グリセロリン酸塩；ヘミ硫酸塩；ヘプタン酸塩；塩酸塩；臭化水素酸塩；例えば、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩のごときヒドロキシエタンスルホン酸塩；乳酸塩；マレイン酸塩；メタンスルホン酸塩；例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩のごときナフタレンスルホン酸塩；ニコチン酸塩；硝酸塩；シュウ酸塩；ペクチン酸塩；過硫酸塩；例えば、3-フェニルプロピオン酸塩のごときフェニルプロピオン酸塩；リン酸塩；ピクリン酸塩；ピバル酸塩；プロピオン酸塩；サリチル酸塩；コハク酸塩；例えば、硫酸と形成されるごとき硫酸塩；スルホン酸塩；酒石酸塩；チオシアン酸塩；ならびに例えば、トシル酸塩およびウンデカン酸塩のごときトルエンスルホン酸を含む。かかる塩は、当業者に知られた方法に従い形成できる。
【０１２１】
式(I)の化合物が無機および／または有機塩基と形成できる例示的な塩基塩は、限定されるものではないが、アンモニア塩基塩；例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のごときアルカリ金属塩；例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩のごときアルカリ土類金属塩;例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（例えば、N,N-ビス(デヒドロアビエチル）エチレンジアミンのごとき）、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グルカミドおよびt-ブチルアミンのごとき有機塩基と形成された塩；例えば、アルギニンおよびリジンのごときアミノ酸と形成された塩；ならびに例えば、低級アルキルハライド（メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）ならびに塩基性の窒素含有基を四級化するアラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）を含む。かかる塩は、当業者に知られた方法に従い形成できる。
【０１２２】
また、式(I)の化合物の全ての立体異性体および幾何学的な異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかで、本明細書で考えられる。特に、式(I)の化合物の全てのエナンチオマー、互変異性体およびジアステレオマー、ならびにそれから生成された混合物、化合物、ラセミ化合物、ラセミ混合物、およびラセミ体が本明細書で考えられる。さらに特に、純粋なまたは実質的に純粋な光学活性異性体、すなわち、他の異性体が本実質的にない光学活性の異性体を含めた式(I)の化合物のすべての光学活性異性体。
【０１２３】
式(I)の化合物の単一のエナンチオマーを含む化合物が望ましい場合、かかる化合物は、最終生成物の分解、または異性体的に純粋な出発物質またはいずれかの都合のよい中間体からの立体特異的な合成により得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分解は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別再結晶、分離または結晶化およびキラルカラムクロマトグラフィーによる分離のごとき、例えば、物理的な方法を含めた当該技術分野において知られたいずれかの適当な方法により達成できる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性の酸での塩形成に続いての結晶化のごとき、例えば、通常の方法を介してラセミ体から得ることができる。式(I)に従う化合物のキラル中心は、IUPAC 1974推奨によって定義されるごときSまたはR立体配置を有することができる。
【０１２４】
式(I)の化合物のプロドラッグおよび／または溶媒化合物は、さらに本明細書において考えられる。
【０１２５】
本明細書に用いた「プロドラッグ」なる用語は、対象への投与に際して、in vivoでの代謝的および／または化学的プロセスを介して化学変換を受け、式(I)の化合物および／または誘導体、またはその塩および／または溶媒和を与える化合物を示す。種々の形態のプロドラッグは、当該技術分野においてよく知られている。かかるプロドラッグ誘導体の例については、下記を参照されたし：
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5、"Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); および
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).
【０１２６】
「溶媒和物」なる用語は、少なくとも１つの溶媒と、式(I)の少なくとも１つの化合物との化学的相互作用により生成された化合物を示す。例示的な溶媒和物は、限定されるものではないが、水和物を含む。
【０１２７】
成分の量、分子量のごとき特性、反応条件を示し、「約」なる語句により先行される全ての数は、近似としてだけ理解され、その結果、その言及された数の上下のわずかな変動を用いて、言及された数と同一結果を実質的に達成し得る。結果的に、逆が指示されない限りは、「約」なる語句により先行される多数のパラメーターは、本発明により得られると考えられる所望の特性に依存して変化し得る近似値である。最低限でも、および等価物の原理の適用を特許請求の範囲に限定することを意図しないが、各数値パラメーターは、報告された有効数字の数に徴して、および通常の周囲の技術を適用することにより少なくとも構築されるばきである。
【０１２８】
様々に言及された各範囲が、各範囲の言及された最小および最大の間の各数値パラメーターを含むように連続的であることを意図すると理解されるべきである。さらに、特許請求の範囲に等価物の原理の適用性を限定することを意図することなく、各数値パラメーターは、各数値バラメーターについての有効数字の報告された数と一致する方法で、および通常の周囲技術を適用することにより少なくとも構成されると理解されるべきである。さらに、等価物の原理の適用性を請求項の範囲に限定することを意図することなく、たとえ、数値が、その範囲の最小および最大数の少なくとも１つが、「約」なる語句により先行されるまたは先行されない数値範囲内に含み得るとしても、その範囲内に含まれる各数値は、「約」なる語句により先行されてもまたは先行されなくてもよい。例えば、約1〜約10の範囲は、約1、約2、2、約3、3、約4、4、約5、5、約6、6、約7、7、約8、8、約9、9、および約10を含み;約1.1〜約3.2の範囲は、約1.1、約1.2、1.2、約1.3、1.3、約1.4、1.4、約1.5、1.5、約1.6、1.6、約1.7、1.7、約1.8、1.8、約1.9、1.9、約2.0、2.0、約2.1、2.1、約2.2、2.2、約2.3、2.3、約2.4、2.4、約2.5、2.5、約2.6、2.6、約2.7、2.7、約2.8、2.8、約2.9、2.9、約3.0、3.0、約3.1、3.1、約3.2を含み;および約1〜4の範囲は、約1、2、約2、3、約3および4を含む。
【０１２９】
さらに、量、濃度または他の値もしくはパラメーターが、最大値および最小値のリストとして与えられる場合、かかるリストは、範囲が別々に示されるかどうかにかかわらず、いずれかの最大値といずれかの最小値とペアとなることにより形成される全ての範囲を含むことを意図する。
【０１３０】
式(I)：
【０１３１】
【化７】
【０１３２】
［式中、Q1、Q2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は前記に同じである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩は本明細書に開示される。
【０１３３】
１つの具体例において、Q2はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１３４】
別の具体例において、Q2はピラゾール、チアゾール、またはピリミジンである。
【０１３５】
さらにもう一つの具体例において、R2は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０１３６】
さらなる具体例において、Q1はアリールまたは置換アリールである。
【０１３７】
またさらなる具体例において、Q1はフェニルまたは置換フェニルである。
【０１３８】
依然としてさらなる具体例において、R3、R4およびR5は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される。
【０１３９】
さらに依然としてさらなる具体例において、R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから独立して選択される。
【０１４０】
依然としてもう一つの具体例において、R1がNR6C(=O)R7である。
【０１４１】
さらに依然としてさらなる具体例において、R1は-NR6C(=O)R7であって、R2はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０１４２】
まださらに依然としてさらなる具体例において、Q1はフェニルまたは置換フェニル; Q2 はピラゾール、チアゾール、またはピリミジン; R1はNR6C(=O)R7; R2は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキル; R3、R4およびR5は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびハロゲンから独立して選択され;および R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから選択される。
【０１４３】
式(I)に記載の少なくとも１つの化合物、所望により医薬上許容される担体および／または希釈剤および所望により少なくとも１つの他の抗癌剤を含む少なくとも１つの医薬組成物が依然としてさらに本明細書に記載される。
【０１４４】
式(I)に記載の少なくとも１つの化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与する；少なくとも１つの他の抗癌剤を同時または順次に所望により投与する、および少なくとも１つの他の抗癌治療を同時または順次に所望により行うことを特徴とする少なくとも１つの増殖性疾患を治療する方法も本明細書にさらに記載される。
【０１４５】
「抗癌治療」なる語句は、限定されるものではないが、例えば、放射線療法および外科的処置を含む。
【０１４６】
「他の抗癌剤」なる語句は、癌を治療するのに有用ないずれの公知の剤も含む。他のかかる抗癌剤の例は、限定されるものではないが、例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンジオスタチンおよびラゾキサン（razoxane）のごとき抗血管新生薬；例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxifene）のごとき抗エストロゲン剤；例えば、酢酸メゲストロール、ヒドロキシプロゲステロンおよびメドロキシプロゲステロンのごときプロゲステロン；例えば、アナストロゾール、テストラクトン、レトロゾール、ボラゾール（borazole）およびエキセメスタンのごときアロマターゼ阻害剤；例えば、アミノグルテチミドのごとき抗ホルモン；例えば、クロロトリアニセン、ジエチルスチルベストールおよび17α-エチニルエストラジオールのごとき合成エストロゲン；例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、フルオキシメステロンおよびメチルテストステロンのごとき合成アンドロゲン；抗プロゲストゲン；例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドおよび酢酸シプロテロンのごとき抗アンドロゲン；例えば、テストステロンのごときアンドロゲン；例えば、メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾンのごとき合成グルココルチコイド；例えば、酢酸ゴセレリンおよびリュープロリドのごときLHRHアゴニストおよびアンタゴニスト；例えば、フィナステリドのごときテストステロン5α-ジヒドロリダクターゼ；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤様マリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化受容体機能の阻害剤のごとき抗インバシン剤；例えば、抗VEGF抗体 (Avastin)、および例えば、ZD6474、SU6668、Vatalanib、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632およびCEP-7055のごとき低分子のごときVEGF阻害剤；例えば、抗Her 2抗体(Herceptin)を含めたHer 1およびHer 2阻害剤；例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ABX-EGF、EMD72000、11F8およびセツキシマブのごときEGFR阻害剤；例えば、SB-715992、SB-743921およびMKI-833のごときEg5阻害剤；例えば、カネルチニブ（canertinib）、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4およびGW-572016のごとき汎（pan)Her阻害剤；例えば、GleevacおよびDasatinibのごときSrc阻害剤; MEK-1阻害剤；MAPK阻害剤; PI3 キナーゼ阻害剤; Met阻害剤;他のオーロラ（Aurora）キナーゼ阻害剤;例えば、イマチニブのごときPDGF阻害剤；例えば、米国特許出願2004/0044203 A1に開示されたもののごときIGF1R阻害剤；他の受容体および非受容体チロシンキナーゼ阻害剤；他のセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤；CDK阻害剤；例えば、メトトレキサート、イダトレキサート、トリメトレキサート、5-フルオロウラシル、テガフール、シタラビン、フルダラビン、6-チオグアニン、DON (d-オキソ-ノルロイシンもしくはAT-125)および6-メルカプトプリンのごとき抗代謝剤；例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトキサントロンおよびミトラマイシンのごとき挿入（intercalating）抗腫瘍抗生物質；例えば、シルプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンのごとき白金誘導体；例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブチル、ブスルファン（busulphan）、シクロフォスファミド、イホスファミド ニトロソ尿素、ダカルバジン、ヘキサメチル メラアミン、エストラムスチンおよびチオテパのごときアルキル化剤；例えば、ビンブラスチン、ビンフルニン（vinflunine）、TaxolＲ(パクリタキセル)、TaxotereＲ(ドセタキセル)、7-O-メチルチオメチルパクリタキセル、4-デスアセチル-4-メチルカルボネートパクリタキセル、3'-tert-ブチル-3'-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-デアセチル-3'-デフェニル-3'-N-デベンゾイル-4-O-メトキシカルボニル-パクリタキセル、C-4 メチルカーボネートパクリタキセル、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンアナログ、すなわち、イキサベピロン、およびその誘導体のごとき有糸分裂阻害剤;インテグリンシグナリングの阻害剤；例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イリノテカンおよびトポテカンのごときトポイソメラーゼ阻害剤；例えば、フラボピリドールのごとき細胞周期阻害剤；例えば、インターフェロン−アルファのごとき生物学的応答モディファイヤー；例えば、リツキシマブおよびゲムツズマブオゾガマイシンのごときモノクローナル抗体；例えば、VelcadeＲ (ボルテゾミブ)のごときプロテアソーム阻害剤; SN-8; プロカルバジン;L-アスパラギナーゼ; ピリドベンゾインドール誘導体；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤; mTOR阻害剤; ロイコボリン;VM-26;インターロイキン;および造血増殖因子を含む。
【０１４７】
本発明の式(I)の化合物により治療できる増殖性疾患は、限定されるものではないが、例えば、癌、骨疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経および神経変性障害、アルツハイマー病、アレルギーおよび喘息のごときオローラ・キナーゼ関連疾患、心臓血管疾患ならびにホルモン関連疾患を含む。
【０１４８】
１つの具体例において、式(I)で表される少なくとも１つの化合物を用いて、癌を治療する。
【０１４９】
式(I)の化合物を用いて治療できる癌は、限定されるものではないが、例えば、膀胱、胸部、大腸、腎臓、肝臓、肺(小さな細胞肺癌を含む)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚(扁平上皮細胞癌を含む)を含めた癌腫；例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキン・リンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫のごときリンパ系統の造血性腫瘍;例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病のごとき脊髄系統の造血性腫瘍;例えば、繊維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間充織起源の腫瘍；例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含めた中枢および末梢神経系腫瘍;ならびに例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状濾胞癌およびカポジ肉腫のごとき他の腫瘍を含む。
【０１５０】
式(I)に記載の化合物が本明細書にまださらに記載され、限定されるものではないが、例えば、N-[4-({4-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド; N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]スルファニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン; N-[4-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]アセトアミド; 3-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)-N-メチルベンズアミド; N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(フェニルスルファニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン;およびN-(4-((4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)スルファニル)フェニル)ベンズアミド;ならびにその医薬上許容される塩を含む。
【０１５１】
一般的に蛋白質キナーゼが細胞増殖の調節において果たす鍵となる役割により、かかるキナーゼの阻害物質は、可逆的な細胞分裂阻害剤として作用でき、それにより、異常細胞増殖を特徴とするいずれかの疾患プロセス、例えば、前立腺肥大症、家族性腺腫ポリポージス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素ショックおよび真菌感染を治療するのに有用なかかる阻害剤を調製し得る。
【０１５２】
式(I)の化合物はアポトーシスを調節でき、従って、癌の治療に有用で有り得、それは、限定されるものではないが、既に本明細書で前記された癌；限定されるものではないが、例えば、ヘルペスウィルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウィルスおよびアデノウイルスを含めたウィルス感染の治療；ＨＩＶ感染個人におけるＡＩＤＳが発生することの予防；限定されるものではないが、例えば、全身性エリテマトーデス、自己免疫介在の糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病を含めた自己免疫疾患の治療；限定されるものではないが、例えば、アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含めた神経変性障害の治療；骨髄異形成症候群の治療; 再生不良性貧血の治療; 心筋梗塞、発作および再潅流傷害に関連した虚血障害の治療；不整脈の治療; アテローム性動脈硬化症の治療; 毒素誘発またはアルコール関連の肝臓疾患の治療;限定されるものではないが、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血を含めた血液病の治療；限定されるものではないが、例えば、骨粗鬆症および関節炎を含めた筋骨格系の変性疾患の治療；アスピリン感受性副鼻腔炎の治療；嚢胞性繊維症の治療;多発性硬化症の治療; 腎臓疾患の治療;および癌疼痛の治療を含む。
【０１５３】
式(I)の化合物は、さらに細胞のRNAおよびDNA合成レベルを調節でき、結果的に、限定されるものではないが、例えば、ＨＩＶ；ヒトパピローマウイルス；ヘルペスウイルス；ポックスウイルス；エプスタインバーウイルス；シンドビスウィルス；およびアデノウイルスを含めたウイスル感染の治療に有用で有り得る。
【０１５４】
また、式(I)の化合物は、癌の化学的予防に有用で有り得る。化学的予防は、開始突然変異事象をブロックする、既に侵襲を受けた前癌性の細胞の進展をブロックする、または腫瘍再発を抑制することにより、または浸潤癌の進展を抑制するものと定義される。
【０１５５】
また、式(I)の化合物は、腫瘍血管新生および転移の抑制に有用で有り得る。
【０１５６】
さらに、式(I)の化合物は手術に対するアジュバントに使用され得る。例えば、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物は、抗体治療と組み合わせて、または癌を治療するのに用いたワクチン/免疫の調節剤と合わせて用いることもできる。
【０１５７】
１つの具体例において、患者は動物である。
【０１５８】
もう一つの具体例において、患者はヒトである。
【０１５９】
式(I)の化合物は、治療されるべき疾患に適当な手段により投与でき、その手段は、送達される薬物の部位特異的な治療または質についての必要性に依存できる。
【０１６０】
式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、例えば、限定されるものではないが、例えば、錠剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；水性もしくは油性懸濁剤；分散可能な粉末もしくは顆粒；乳剤；硬もしくは軟カプセル剤；シロップ剤；およびエリキシル剤を含めたいずれかの許容でき適当な経口形態を介して経口的に送達できる。経口使用を意図された医薬組成物は、医薬組成物を製造するための当該技術分野において知られたいずれの方法によっても調製できる。医薬上優良でかつ好ましい製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤から選択された少なくとも１つの剤を含むことができる。
【０１６１】
錠剤は、例えば、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物と、錠剤の製造に適当な少なくとも１つの無毒性の医薬上許容される賦形剤とを混合することにより調製でき、その賦形剤は、限定されるものではないが、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムのごとき不活性の希釈剤；例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチおよびアルギン酸のごとき造粒および崩壊剤;例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアカシアのごとき結合剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのごとき滑沢剤を含む。加えて、錠剤は、コーティングされなくても、または不快な味の薬の悪い味をマスクするためか、または胃腸管中の成分の崩壊または吸収を遅延させ、それにより、長期間有効成分の効果を持続するための公知の技術によりコーティングできる。例えば、限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル-セルロースを含めた水溶性の味マスキング物質、または限定されるものではないが、例えば、エチルセルロースおよびセルロースアセテートブチレートを含めた時間遅延物質を用いることができる。
【０１６２】
硬質ゼラチン・カプセルは、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの不活性固体の希釈剤と混合して調製でき、その希釈剤は、限定されるものではないが、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム;およびカオリンを含む。軟質ゼラチン・カプセルは、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を少なくとも水溶性担体と少なくとも１つの化合物を混合して調製でき、その担体は、限定されるものではないが、例えば、ポリエチレングリコール；および例えば、落花生油、流動パラフィンおよびオリーブ油のごとき油性媒体を含む。
【０１６３】
水性懸濁剤は、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を水性懸濁剤の製造に適当な少なくとも１つの賦形剤と混合することにより調製でき、その賦形剤は、限定されるものではないが、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムのごとき懸濁化剤；例えば、レシチンのごとき天然発生のホスファチドのごとき分散または湿潤剤；例えば、ポリオキシエチレン・ステアレートのごとき脂肪酸とのアルキレン酸化物の縮合生成物；例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールのごとき長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物；例えば、ポリオキシエチレン・ソルビトールモノオレアートのごとき脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物;および例えば、ポリエチレンソルビタンモノステアレートのごとき脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物を含む。また、水性懸濁剤は、例えば、エチルおよびn-プロピル p-ヒドロキシベンゾアートのごとき少なくとも１つの保存剤；少なくとも１つの着色剤;および／または限定されるものではないが、例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテームを含めた少なくとも１つの甘味剤を含むことができる。
【０１６４】
油性懸濁剤は、例えば、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を、例えば、落花生油；オリーブ油;ゴマ油;およびヤシ油のごとき植物油中および例えば、流動パラフィンのごとき鉱油中のいずれかに懸濁させることにより調製できる。また、油性懸濁剤は、例えば、密蝋；硬質パラフィンおよびセチルアルコールのごとき増粘剤を含有できる。好ましい油性懸濁剤を提供するために、既に前記された少なくとも１つの甘味剤、および／または少なくとも１つの矯味剤を油性懸濁剤に添加できる。さらに、油性懸濁剤は、限定されるものではないが、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ−トコフェロールのごとき抗酸化剤を含めた保存剤を含有できる。
【０１６５】
分散粉末および顆粒は、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの分散および／または湿潤剤；少なくとも１つの懸濁剤；および／または少なくとも１つの保存剤と混合することにより調製できる。適当な分散剤、湿潤剤および懸濁剤は、既に前記されている。加えて、分散粉末および顆粒は、限定されるものではないが、例えば、甘味剤；矯味剤；および着色剤；および／または限定されるものではないが、例えば、アスコルビン酸のごとき抗酸化剤を含有できる保存剤を含めた賦形剤を含有できる。
【０１６６】
式(I)に記載の少なくとも１つの化合物の乳剤は、水中油性懸濁剤として調製できる。油相は、限定されるものではないが、例えば、オリーブ油および落花生油のごとき植物油；例えば、流動パラフィンのごとき鉱油；およびそれらの混合物により提供できる。適当な乳化剤は、限定されるものではないが、例えば、大豆レシチンのごとき例えば、天然発生のリン脂質；例えば、ソルビタンモノオレアートのごとき脂肪の酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル;および例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのごときエチレンオキシドとの部分エステルの縮合生成物を含む。また、乳剤は、甘味剤、矯味剤、保存剤および／または酸化防止剤を含有できる。
【０１６７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、限定されるものではないが、例えば、グリセロール；プロピレングリコール;ソルビトール;およびスクロースを含めた甘味剤を含有できる。また、シロップ剤およびエリキシル剤は、粘滑剤、保存剤、矯味剤、着色剤および／または酸化防止剤を含有できる。
【０１６８】
また、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、例えば、限定されるものではないが、例えば、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液のごとき、許容できるビヒクルおよび溶媒を含めた無菌水溶液；無菌水中油マイクロ乳剤；および水性または油脂性懸濁剤を含めたいずれかの許容でき適当な注射形態を介して静脈内、皮下、および／または筋肉内に送達できる。
【０１６９】
無菌注射の水中油性のマイクロ乳剤は、例えば、１）大豆油およびレシチンの混合物のごとき、油相中に式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を溶解し；油相を含有する化合物と、水およびグリセロール混合物とを組合せて；３）その組合せを加工して、マイクロ乳剤を形成することにより調製できる。
【０１７０】
式(I)に記載の化合物は、注射水および／またはマイクロ乳剤を含有する式(I)化合物を局所ボーラス注射として投与することにより患者の血流に導入できる。一定の循環濃度の式(I)化合物の維持が望ましいならば、例えば、Deltec CADD-PLUS.TMモデル5400のごとき連続的な静脈内送達デバイスを利用できる。
【０１７１】
無菌水または油性の懸濁剤は、当該技術分野に当該技術分野において既に知られた方法に従って調製できる。例えば、無菌の水溶液または懸濁剤は、例えば、1,3-ブタンジオールのごとき、無毒な非経口的に許容できる希釈剤または溶媒で調製でき;無菌の油性懸濁剤は、限定されるものではないが、例えば、合成のモノまたはジグリセリドを含めた、例えば、無菌の不揮発性油のごとき無菌の無毒性の許容できる溶媒または懸濁媒体；および限定されるものではないが、例えば、オレイン酸を含めた脂肪酸で調製できる。
【０１７２】
さらに、例えば、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、限定されるものではないが、例えば、坐薬を含めたいずれかの許容できかつ適当な直腸形態を介して投与できる。坐薬は、少なくとも１つの式(I)化合物と、直腸温度にて液体であるが、直腸温度未満の少なくとも１つの温度にて固体である適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製できる。例示的な非刺激性の賦形剤は、限定されるものではないが、例えば、カカオバター；グリセリン化ゼラチン；硬化植物油;種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物;およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。
【０１７３】
さらに、式(I)に記載の化合物は、限定されるものではないが、例えば、クリーム;軟膏;ゼリー;溶液;懸濁剤、経皮パッチ;鼻腔内吸入器等を含めたいずれかの許容でき、かつ適当な局所経路を介して投与できる。この適用の目的のために、局所適用は、マウスウォシャーおよびうがいを含む。
【０１７４】
鼻用エアロゾルまたは吸入剤投与のための例示的な組成物は、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、吸収および／または生物学的利用能を高める吸収促進剤、および／または当該技術分野において知られたもののごとき可溶化または分散化剤を含み得る溶液を含む。
【０１７５】
「有効量」の式(I)に記載の化合物は、当業者により決定でき、それは、１日当たり活性化合物の体重の約0.05〜100mg/kgの哺乳動物についての例示的な投与量を含み、単回または１日当たり１〜４回のごとき個々の分割した用量の形態にて投与し得る。
【０１７６】
しかしながら、いずれの特定の対象についての特定の用量レベルおよび頻度は、変更でき、一般的に、限定されるものではないが、投与された形態における特定の式(I)化合物の生物学的利用能；特定の式(I)化合物の代謝安定性および作用の長さ；その対象の種、年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事；投与の様式および時間；排泄速度；薬物組合せ；および特定の疾患の重篤度に一般的に依存し得る。
【０１７７】
固定用量として処方されるならば、組合せ生成物は、例えば、前記された用量範囲内の式(I)の化合物の用量、およびかかる公知の抗癌剤/治療のための承認された用量範囲内のもう一つの抗癌剤/治療の用量を利用できる。組合せ生成物が不適当ならば、式(I)の化合物および別の抗癌剤/治療は、例えば、同時または順次に投与できる。順次に投与されるならば、本発明は、いすれの特定の配列の投与に限定されるものではない。例えば、式(I)の化合物は、公知の抗癌剤または治療の投与前または後のいずれにも投与できる。
【０１７８】
また、式(I)の化合物は、前記の疾患と関連した治療を行うことにおけるそれらの特定の有用性のために選択された他の治療剤と処方または共投与できる。例えば、本発明の化合物は、例えば、制吐剤ならびにＨ１およびＨ２抗ヒスタミン剤のごとき、吐き気、過敏性および／または胃刺激作用を防止するための剤と処方し得る。
【０１７９】
上記の他の治療剤は、式(I)の化合物と組み合わせて使用される場合、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)に示されたそれらの量、または当業者により決定されたものにおいて、用いることができる。
【０１８０】
一般的に、式(I)の化合物は、反応図式および当業者の一般的な知識に従って調製できる。また、式(I)の化合物の互変異性体および溶媒和物(例えば、水和物)は、本発明の範囲内にある。溶媒和の方法は、当該技術分野において一般的に知られている。結果的に、本発明の化合物は、遊離または水和物形式であり得、反応図式Ｉに例示された方法により得ることができる。反応図式Ｉの工程1-4に利用された略語は、後記の実施例における定義に同じである。
【０１８１】
【化８】
【０１８２】
工程１：化合物IIは、例えば、ジオキサンのごとき溶媒中で、適当に置換された1-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキシアミドと、例えば、クロロギ酸エチルのごとき試薬、および例えばピリジンのごとき適当な塩基との混合物を加熱することにより調製できる。次いで、得られたピロロトリアジン-2,4-ジオンIIは、例えば、ジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基の存在下で、例えば、オキシ塩化リンのごとき塩素化剤と加熱して、化合物IIIを得ることができる。
【０１８３】
工程２：化合物Vは、化合物IIIと適当に置換されたアニリンIVとをカップリングさせることにより生成される。カップリングは、例えば、イソプロピルアルコールのごとき溶媒中で、例えば、ジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基の存在下で行なうことができる。
【０１８４】
工程３：式(I)に記載の化合物は、高温にて、適当に官能化したアリールチオールVI、および例えば、炭酸カリウムのごとき塩基で化合物Vを処理することにより得られる。
【０１８５】
式(I)の他の化合物は、当業者に一般的に知られた方法を用いて容易に調製でき、その方法は、限定されるものではないが、例えば、後記の実施例において利用した種々の調製方法を含む。
【０１８６】
アッセイ方法
本明細書の実施例に記載された化合物を含めた式(I)の少なくとも１つの化合物を、後記の少なくとも１つのアッセイ方法においてテストし、少なくとも１つのオーロラキナーゼＡ、Ｂおよび／またはＣの阻害物質としての活性を示した。
【０１８７】
ヒストンＨ３リン酸化についての細胞ベースのアッセイ
ヒト細胞におけるオーロラキナーゼの機能を阻害する化合物の能力を決定するために、セリン１０に対するヒストンＨ３（ＨＨ３）のリン酸化状態を分析した。ＨＨ３は、Ser-10 およびSer-28を含めた少なくとも２つのセリン残基に対してリン酸化されたクロマチン蛋白質である。動原体性ＨＨ３上のSer-10は、細胞周期のＧ２相において、有糸分裂までにリン酸化される。Ser-10は全染色体にわたりリン酸化される。HH3上のこのサイトでのリン酸化は、クロマチン凝縮の開始を調節し、オローラキナーゼを必要とするようである。
【０１８８】
この知識を用いて、インセル（in-cell）ウェスタンアッセイは、有糸分裂において停止された細胞中でのオローラキナーゼによるHH3リン酸化の程度を測定するために開発した。特に、HCT-116の結腸直腸癌細胞は、96ウェルプレート中にプレートし、6時間増殖するのを可能とした。6時間後に、ノコダゾールを、15ug/mLの終濃度でウェルに加え、細胞をさらに16時間培養した。ノコダゾール処理は細胞に最大のHH3リン酸化で有糸分裂中に停止させた。16時間のノコダゾール処理の終わりに、細胞を約2時間、式(I)の範囲内の種々の濃度の化合物で処理して、オーロラキナーゼ依存性HH3リン酸化を反転するかかる式(I)化合物の能力を測定した。その実験の終わりに、式(I)化合物および対照の処置細胞を4%ホルムアルデヒド中で固定し、次いで、リン酸化したSer-10(Upstate #06-570)を含有するエピトープに特異的なウサギポリクローナル抗体で染色した。また、同時に、細胞を、ハウスキーピング蛋白質(抗アクチン、Chemicon 1501R)に対するマウスモノクローナルを用いて染色して、各ウェル中の細胞数についてコントロールとした。一次抗体を、Alexa色素標識の二次抗体（抗マウス-800(Rockland#610-131-121)および抗ウサギ-680(Molecular Probes #A21076)）を用いて検出した。引き続いて、アッセイプレートを、Licor Odyssey機器を用いて両チャネル(800および680)における蛍光につき分析した。ホスホ-HH3に特異的な蛍光をアクチンに特異的な蛍光に標準化した。ビヒクル処理した細胞に対するHH3リン酸化のパーセント阻害をテストした式(I)化合物の各濃度につき測定した。また、HH3リン酸化(P-HH3 IC50s)の50%阻害を与えるのに必要な濃度をテストした式(I)化合物につき測定した。
【０１８９】
オーロラ・キナーゼ阻害剤で処理した細胞の表現型分析
適当な細胞分裂の調節におけるオローラキナーゼの役割を広範囲に試験した。モデル生物および哺乳動物細胞におけるこれらのキナーゼの遺伝子破壊は、オローラキナーゼ機能の喪失と関連した特定の表現型を示した。特に、細胞質分裂での失敗に起因する倍数体細胞の出現を含めた有系分裂の欠陥は、オローラ・キナーゼ活性を欠失する細胞における顕著で測定可能な表現型である。さらに、これらの倍数体細胞は、細胞分裂での引き続いての試みに際してアポトーシスを受ける。これらのよく特徴付けられた表現型に基づいて、機能的アッセイを、オローラ・キナーゼ阻害剤で処理した細胞中で倍数性およびアポトーシスを同時に測定するために開発した。
【０１９０】
DNA含量は、固定細胞にヨウ化プロピジウム(PI)を添加することにより容易に定量できる。ヨウ化プロピジウムは細胞のDNAに結合し、照射された場合に蛍光を発する。蛍光は細胞のDNA含量に正比例する。結果として、フローサイトメトリーを用いることにより、細胞周期の各相での集団における細胞のパーセンテージ、およびさらに4Nより大きなDNA含量(倍数体細胞)を持つ細胞のパーセンテージを測定できる。
【０１９１】
多数の技術が、哺乳動物細胞におけるアポトーシスを検出するのに利用できる。一旦、細胞がアポトーシス細胞死に関係付けられたならば、大部分の細胞タイプに生じる１つの事象は、核蛋白質ポリ-ADPリボースポリメラーゼ(PARP)の特異的な蛋白質分解切断である。この切断は、アポトーシスエフェクターカスパーゼ、CASP-3およびCASP-7によって行われる。商用抗体が利用可能であり、それは、アポトーシス細胞に存在する切断したPARP(PARP-p85)の85 kDaフラグメントを検出するが、生存細胞中に存在する全長PARPを検出しない。これらの抗体は、集団におけるアポトーシス細胞の画分を所定の時間に測定するのに有用である。
【０１９２】
DNA含量についてPI染色およびPARP-p85についての染色を組み合わせて、アッセイ方法を、種々の濃度の種々の式(I)化合物で処理された細胞中で倍数性およびアポトーシスの双方の誘導を追跡するために開発した。処理した細胞を、処置後の種々の時間にてかかるアッセイに従って分析した。このアッセイ方法を用いて、処理の24時間後の倍数性、および処理後48時間でのアポトーシスを誘導した式(I)化合物を同定でき、それはオローラキナーゼの特定の阻害と一致していた。
【０１９３】
細胞の細胞傷害性アッセイ
式(I)に記載の化合物で処置した細胞に対する長期の効果を決定するために、細胞傷害性アッセイを用いて、72時間の式(I)化合物の曝露後の全体的な細胞生存率を測定した。細胞傷害性アッセイは、死滅細胞ではなく生存細胞における着色された生成物に代謝変換される可溶性のテトラゾリウム塩、MTS(Promega Corporation; Madison, WI)を用いる。
【０１９４】
細胞を96ウェル培養プレートに蒔いた。24時間後に、式(I)化合物を添加し、連続希釈した。72時間の曝露後に、ビヒクル処理細胞に対するMTS変換のパーセント阻害を、各濃度のテストされた式(I)化合物につき測定した。また、MTS変換の50%阻害(MTS IC50)を与えるのに必要な濃度を、テストした式(I)化合物につき測定した。
【０１９５】
細胞傷害性アッセイを、乳房(BT-549、DU4475、MDA-MB-468、MDA-MB-231)、前立腺(PC-3、DU145、LNCaP)、肺(NCI-H446、SHP-77)、卵巣(A2780)、結腸(HCT116)および血液(CCRF-CEM)を含めた少なくとも12のヒト癌細胞系で行った。このパネルの細胞系は、テストされた各式(I)化合物により死滅する細胞に対する様々な系の相対的な感度が測定されるのを可能にした。
【０１９６】
IC50値
式(I)の少なくとも１つの化合物は、約0.01〜約100μＭのIC50値により少なくとも１つの前記に参照されたアッセイにおいて活性を示した。１つの具体例において、式(I)の少なくとも１つの化合物は、約0.1μＭ未満のIC50値により少なくとも１つの前記に参照されたアッセイにおいて活性を示した。もう一つの具体例において、式(I)の少なくとも１つの化合物は、約0.5μＭ未満のIC50値により少なくとも１つの前記に参照されたアッセイにおいて活性を示した。
【０１９７】
実施例
さらに、本発明は以下の実施例において定義される。実施例は、例示にだけ与えられると理解されるべきである。前記および実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認し、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用および条件に適用するように種々の変更および修飾を行うことができる。結果的に、本発明は、以下に記載される例示的な実施例により限定されず、むしろ本明細書に添付された特許請求の範囲により定義される。
【０１９８】
特記しない限りは、全ての温度は摂氏度(℃)である。
【０１９９】
全ての反応は、乾燥した窒素またはアルゴンの雰囲気下の連続的な磁気的撹拌で行った。全ての蒸発および濃縮は、減圧下で回転式エバポレーターで行った。さらなる精製なくして受け取った商用試薬を用いた。溶媒は商用の無水等級であり、それをさらなる乾燥または精製なくして用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(EMerck Kieselgel 60, 0.040-0.060 mm)を用いて行った。
【０２００】
以下の略語が本明細書に使用されている: n-BuOH: n-ブチルアルコール、CDCl3: クロロホルム-2H (1)、D2O: 重水、DCM: N-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-アクリルアミド、DMA: ジメチルアミン、DMF: ジメチルホルムアミド、DMSO: ジメチルスルホキシド、EDC: 1,2-ジクロロエタン、EtOH: エタノール、EtOAc: 酢酸エチル、HCl: 塩酸、HOAc: 酢酸、IPA: イソプロピルアルコール、K2CO3: 炭酸カリウム、MeOH: メタノール、MgSO4: 硫酸マグネシウム、NaHCO3: 炭酸水素ナトリウム、Na2SO4: 硫酸ナトリウム、NH4Cl: 塩化アンモニウム、NH3: アンモニア、N2: 窒素、POCl3:オキシ塩化リン、THF: テトラヒドロフラン、TFA: トリフルオロ酢酸、Bn: ベンジル、Me: メチル、Et: エチル、min.: 分、hまたはhr(s): 時間、L: リットル、mL: ミリリットル、μL: マイクロリットル、g: グラム、mg: ミリグラム、mol.: モル、mmol: ミリモル、meq.: ミリ当量、RT または rt: 室温、ret. t.: HPLC保持時間(分間)、satまたはsat'd: 飽和、aq.: 水性、TLC: 薄層クロマトグラフィー、HPLC: 高速液体クロマトグラフィー、RP HPLC: 逆相HPLC、Prep HPLC: 分取用逆相HPLC、LC/MS: 高速液体クロマトグラフィー/質量分析、MS: 質量分析、nMR: 核磁気共鳴、および mp: 融点。
【０２０１】
ＨＰＬＣ条件
実施例１〜４において、分析的逆相HPLCの保持時間を、各実施例において同定したカラムタイプおよび長さ、流量、および直線勾配溶出を用いて得た。本明細書に特記しない限りは、全ての勾配は、100%溶媒A(MeOH: 水: TFA=1:9:0.01)および0%溶媒Bで開始し、100%溶媒B(MeOH: 水: TFA=1:9:0.01)および0%溶媒Aで終了した。UV検出を220nmで行った。
【０２０２】
分取用ＨＰＬＣは、0.1%トリフルオロ酢酸で緩衝させたH2O/MeOH混合液を用いて直線勾配溶出し、以下のカラム：Shimadzu S5 ODS-VP 20 x 100 mm (流量= 9 mL/min)、またはYMC S10 ODS 50 x 500 mm (流量= 50 mL/min)、またはYMC S10 ODS 30 x 500 mm (f流量= 20 mL/min)の１つで220nmにて検出して行った。
【０２０３】
全ての最終生成物は、1H NMR、RP HPLC、エレクトロスプレーイオン化(ESI MS)または大気圧イオン化(API MS)質量分析法により特徴付けた。1H NMRスペクトルは、500MHz JEOLまたは400MHz Bruker機器のいずれかで得た。電界の強さは溶媒ピークに対して の単位(百万分率, ppm)で表現し、ピーク多重度は、以下のごとく指定した：s, 一重項; d, 二重項; dd, 二重の二重項; dm, 二重の多重項; t, 三重項; q, 四重項; br s, 広範囲の一重項; m, 多重項。
【０２０４】
実施例１
N-[4-({4-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド
【０２０５】
【化９】
【０２０６】
1A. ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０２０７】
【化１０】
【０２０８】
クロロギ酸エチル (4.9 ml, 51 mmol)を室温にてN2下、乾燥ジオキサン(48 mL)中の1-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキシアミド (5.85グラム, 46.7 mmol, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 781)および乾燥ピリジン (4.2 mL, 51 mmol)の撹拌混合物に滴下した。混合物を1時間加熱還流し、次いで、溶媒を除去した。残渣は17時間155℃で加熱し、次いで、室温まで冷却させた。冷却した残渣をMeOHでトリチュレートした。その固体沈殿を濾過によって集め、冷MeOHで洗浄して、4.43gの1A(63%収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6): 6.34 (br. s, 1H), 6.75 (br. s, 1H), 7.12 (br.s, 1H); MS: 152 (M+H)+;および RP HPLC保持時間: 0.36 min (YMC Xterra S 7: 3.0 x 50 mm カラム, 2 min 勾配, 5 mL/min.
【０２０９】
1B. 2,4-ジクロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン
【０２１０】
【化１１】
【０２１１】
トルエン中の1A (4.7グラム, 31.1 mmol)、POCl3 (8.81 mL, 3当量)およびジイソプロピルエチルアミン (10.8 mL, 2当量)の混合物を125o Cで24時間圧力容器中で加熱した。室温に冷却後、混合物を撹拌しつつ、NaHCO3の氷冷した飽和水溶液に注いだ。10分後、その水相を分離し、DCM (3 x 200 mL)で洗浄した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を除去した。シリカゲル・カラムクロマトグラフィー(DCMで溶出)は黄色固体として4.25gの1B(81%収率)を与えた。1H NMR (CDCl3): 6.96 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.85 (m, 1H); MS: 187.9 (M+H)+;および RP HPLC保持時間: 1.63 min. (YMC Xterra S 5: 4.6 x 50 mm カラム, 2 min 勾配, 5 mL/min).
【０２１２】
1C. 2-クロロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【０２１３】
【化１２】
【０２１４】
IPA (8 mL)中の1B (1.50グラム, 8 mmol)、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン (801 mg, 1当量)およびジイソプロピルエチルアミン (2.37 mL, 1.7当量)の混合物を室温にて一晩撹拌した。MeOH(2 mL)を添加し、1.7gの1C(86%収率)を濾過によって集めた。1H NMR (MeOH-d4): 2.35 (s, 3H), 6.58 (br. s, 1H), 6.71 (br.s, 1H), 7.02 (br. s, 1H), 7.59 (br.s, 1H); MS: 249 (M+H)+;および RP HPLC保持時間: 1.44 min (Phenomenex-Luna S 10: 3.0 x 50 mm カラム, 2 min 勾配, 4 mL/min).
【０２１５】
1D. 2-(4-アミノフェニルチオ)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【０２１６】
【化１３】
N2雰囲気下の乾燥DMF中の1C (300 mg, 1.21 mmol)、4-アミノベンゼンチオール (606 mg, 4当量) およびK2CO3 (342 mg, 2当量)の混合物を120℃にて加熱した。1時間後、混合物を室温に冷却し、7mL水で希釈し、次いで、１時間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲル・カラムクロマトグラフィー(0、2.5、5、7.5、10、20% MeOHを含有するDCMの混合物で段階勾配溶出)は、白色固体として422mgの1Dを与えた。1H NMR (MeOH-d4): 2.25 (s, 3H), 5.87 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.47 (s, 1H); MS: 338 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 2.04 min (Phenomenex-Luna S 10: 4.6 x 50 mm カラム, 3 min 勾配, 4 mL/min).
【０２１７】
1E. N-[4-({4-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド
乾燥DCM (0.8 mL)中の塩化シクロプロパンカルボニル (9.1 uL, 0.1 mmol)の溶液をバイアル中の乾燥ピリジン中の1D (33.7 mg, 0.1 mmol)の溶液に添加した。バイアルを密閉し、週末にわたり撹拌させた。分取用HPLCを用いて、TFA塩として13mgの1E(27%収率)を単離した。1H NMR (MeOH-d4): 0.84 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 5.80 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.58 (m, 4H); MS: 406 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 3.23 min (Phenomenex-Luna S10: 4.6 x 50 mm カラム, 4 min 勾配, 4 mL/min).
【０２１８】
実施例２
N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]スルファニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【０２１９】
【化１４】
【０２２０】
2A. 2-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【０２２１】
【化１５】
【０２２２】
5 mL IPA中の1B (977 mg, 5.2 mmol)、5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン (640 mg, 1当量)およびジイソプロピルエチルアミン (1.54 mL, 1.7当量)の混合物を室温にて一晩撹拌した。沈殿を濾過により集めて、1.18g 2A (83%収率)を得た。1H NMR (CDCl3): 0.67 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 6.6 (br. s, 1H), 6.54 (br.s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 7.42 (br.s, 1H); MS: 275 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 1.56 min (Phenomenex-Luna S10: 3.0 x 50 mm カラム, 2 min 勾配, 4 mL/min).
【０２２３】
2B. N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]スルファニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
N2雰囲気下、乾燥DMF (0.1 mL)中の2A (28 mg, 0.1 mmol)、3-メトキシベンゼンチオール (61 uL, 5当量)およびK2CO3 (28 mg, 2当量)の混合物を120℃にて加熱した。6時間後、混合物を室温に冷却し、Phenomenex strata-X-Cカチオンカートリッジに適用した。引き続いて、カートリッジを、MeOHで洗浄し、粗製の生成物をMeOH中のNH3の2N溶液で溶出した。粗製の生成物を分取用HPLCにより精製して、17mgの2B(44%収率)を生成した。1H NMR (MeOH-d4): 0.61 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.8 (br.s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.01 (br.s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.37 (br.s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.75 (s, 1H); MS: 379 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 1.88 min (Phenomenex-Luna S10: 4.6 x 50 mm カラム, 3 min 勾配, 4 mL/min).
【０２２４】
実施例３
N-[4-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]アセトアミド
【０２２５】
【化１６】
【０２２６】
N2雰囲気下、乾燥DMF (0.1 mL)中の2A (55 mg, 0.2 mmol)、n-(4-メルカプトフェニル)アセトアミド (167 mg, 5当量)およびK2CO3 (55 mg, 2当量)の混合物を120℃にて加熱した。3時間後、混合物は室温に冷却し、MeOHで希釈し濾過した。分取用HPLCを用いて、53mgの表題生成物(66%収率)を単離した。1H NMR (MeOH-d4): 0.60 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 5.8 (br.s, 1H), 6.61 (br., 1H), 6.93 (m, 1H), 7.47 (br.s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.71 (m, 2H); MS: 406 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 1.68 min (Phenomenex-Luna S10: 4.6 x 50 mm カラム, 3 min 勾配, 4 mL/min).
【０２２７】
実施例４
3-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)-N-メチルベンズアミド
【０２２８】
【化１７】
【０２２９】
4A. 3-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルチオ)安息香酸
【０２３０】
【化１８】
【０２３１】
1.0 mL n-BuOH中の2A (99 mg, 0.36 mmol)および3-メルカプト安息香酸 (278 mg, 5当量)の混合物を170℃にて15時間Smith Synthesizer マイクロ波反応装置(Personal Chemistry, Sweden)中で加熱した。室温に冷却後、混合物をMeOHで希釈し、沈殿を濾過により集めて、95mgの4A(67%収率)を得た。1H NMR (一滴のD2Oを含むDMSO-d6): 0.49 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.11 (s, 1H); MS: 393 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 1.76 min (Phenomenex-Luna S10: 4.6 x 50 mm カラム, 3 min 勾配, 4 mL/min).
【０２３２】
4B. 3-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)-N-メチルベンズアミド
メチルアミン (0.28 mL, 1.4当量, THF中の2.0 M溶液)に続いて、EDC (58 mg, 1.5当量)をN2雰囲気下の室温の乾燥DCM (0.5 mL)中の4A (78 mg, 0.2 mmol)の懸濁液に添加した。一晩撹拌した後、分取用HPLCを用いて、34mgの4B(43%収率)を得た。1H NMR (MeOH-d4): 0.57 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 5.74 (br.s, 1H), 6.62 (br., 1H), 6.94 (br.s, 1H), 7.48 (br.s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.12 (s, 1H); MS: 406 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 1.63 min (Phenomenex-Luna S10: 4.6 x 50 mm カラム, 3 min 勾配, 4 mL/min).
【０２３３】
実施例５
N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(フェニルスルファニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【０２３４】
【化１９】
【０２３５】
ベンゾチオフェノール (0.1 mL, 2当量)を室温にて1 mL DMF中のK2CO3 (151 mg, 2.3 当量)の懸濁液に添加した。10分後、1C(120 mg, 1当量)を3mL DMF溶液として添加した。反応物を110℃にて一晩撹拌した結果、LCMSによって示された生成物を形成した。次いで、反応物を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで濃縮した。粗製の混合物を酢酸エチルでトリチュレートして、最終生成物を得た。MS: 323 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): 12.08 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.65 (m, 3H); 7.57 (d, 1H),7.49 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
【０２３６】
実施例６
N-(4-((4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)スルファニル)フェニル)ベンズアミド
【０２３７】
【化２０】
【０２３８】
6A. N-(4-メルカプト-フェニル)-ベンズアミド
【０２３９】
【化２１】
【０２４０】
塩化ベンゾイル (5.14 mL, 44.28 mL)を0℃の60 mL DCM中の4-アミノフェノールジスルフィド(5.0 g, 20.13 mmol)およびTEA (7.01 mL, 50.3 mmol)の混合物に滴下した。反応物を一晩撹拌させた。得られた沈殿を濾過によって集めた。その固体をMeOHおよび水で洗浄し、次に、乾燥した。固体を200 mLの濃縮HOAcと合わせ、5.0当量の亜鉛粉末を添加した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完了した場合、酢酸溶液を約20 mLの容量まで濃縮した。次いで、粗製の混合物を水およびEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで、濃縮した。MS: 228 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 5.31 (s, 1H).
【０２４１】
6B. N-{4-[4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イルスルファニル]-フェニル}-ベンズアミド
6A (184 mg, 2当量)を室温の5 mL DMF中のK2CO3 (255 mg, 2.3当量)の懸濁液に添加した。10分後、1C(100mg、1当量)を１mL DMF溶液として添加した。反応物を110℃にて一晩撹拌した結果、LCMSによって示された生成物を形成した。次いで、反応物をEtOAcを用いて抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで濃縮した。粗製の混合物をEtOAcでトリチュレートして、6Bを得た。MS: 442 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): 12.05 (s, 1H), 10.85 (s,1H), 10.64(s, 1H), 8.00 (br. m, 5H), 7.45 (br. m, 6H), 7.23 (br. s, 1H), 6.59 (br. s, 1H) , 5.8 (br. s, 1H) 2.2 (s, 1H).
【技術分野】
【０００１】
本願は、2005年7月1日付で出願された米国仮出願第60/696215号の優先権を主張し、ここに出典明示してその内容を本明細書の一部とみなす。
【０００２】
少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体、本明細書に記載された少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体を含む少なくとも１つの医薬組成物、および少なくとも１つのキナーゼ関連疾患を治療するための本明細書に開示された少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体を使用する少なくとも１つの方法が本明細書に開示される。
【背景技術】
【０００３】
例えば、癌のごとき過剰増殖性疾患は、一般的に、プログラムされた細胞死における制御されない細胞の増殖および／または分裂によって特徴付けられる。細胞増殖を制御する細胞の能力の喪失は、例えば、限定されるものではないが、代謝、細胞周期進行、細胞接着、脈管機能、アポトーシスおよび血管新生を含めた細胞機能の調節を担う細胞の経路に対する遺伝子損傷によってしばしば引き起こされる。その結果、過剰増殖性疾患の治療への１つのアプローチは、これらの細胞機能の調節に関与する少なくとも１つの蛋白質を標的とすることを含む。
【０００４】
蛋白質キナーゼは、細胞機能の調節において重要な役割を果たすものとして同定された少なくとも１つのクラスの蛋白質である。実際に、多数の疾患が、蛋白質キナーゼを媒介とする事象により誘発された異常細胞の応答と関係している。かかる疾患は、限定されるものではないが、自己免疫疾患、骨疾患、炎症疾患、代謝疾患、神経および神経変性疾患、癌、心臓血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病ならびにホルモン関連疾患を含む。
【０００５】
蛋白質キナーゼは、特定のキナーゼが標的とする特定のアミノ酸(セリン/トレオニン、チロシン、リジンおよびヒスチジン)に基づいた群に分けられた大きくかつ種々の群の酵素である。例えば、受容体および非受容体チロシンキナーゼは、チロシン・キナーゼおよびサイクリン依存性キナーゼ(CDK)を標的とし、分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ(MAPK)はチロシンおよびセリン/トレオニンの双方を標的とする。
【０００６】
例示的な蛋白質キナーゼは、限定されるものではないが、例えば、タイプIII受容体チロシンキナーゼ(Flt3)を含めた、例えば、成長因子のごとき受容体チロシンキナーゼ(RTK)；例えば、Src、Yes、Fyn、Lyn、Lck、Blk、Hck、FgrおよびYrkを含めたSrcキナーゼ、Btkキナーゼ、Cskキナーゼ、ZAP70キナーゼならびにKakキナーゼのごとき非受容体チロシンキナーゼ；例えば、RSK1/p90Rsk、RSK2、RSK3およびRSK4を含めたp90リボソームS6キナーゼ(RSK)、例えば、CHK1およびCHK2を含めたチェックポイント（checkpoint）蛋白質、例えば、オーロラA、オーロラBおよびオーロラCを含めたオーロラキナーゼおよびグリコーゲンシンターゼ・キナーゼ3(GSK3)のごときセリン/トレオニン・キナーゼ：CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDK 7を含めたサイクリン依存性キナーゼ（CDK）および細胞分裂制御2蛋白質(CDC2)；ならびに例えば、分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ1(ERK)、MAPK3、MAPK7、分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ8 (JNK1)、分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ14 (p38 アルファ)、MAPK 10、JNK 3 アルファ蛋白質キナーゼ、ストレス活性化蛋白質キナーゼおよびMAPK 14のごとき分裂促進因子活性化蛋白質キナーゼ(MAPK)を含む。
【０００７】
より最近では、種々のタイプの癌細胞の成長に関与するオローラキナーゼが見出され、その結果、それを標的として潜在的な癌治療が開発されている。従って、癌細胞に治療上有効なオローラ・キナーゼ阻害物質を開発するための努力がなされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体、本明細書に記載された少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体を含む少なくとも１つの医薬組成物、および少なくとも１つのキナーゼ関連疾患を治療するための本明細書に開示された少なくとも１つのピロロトリアジン誘導体を使用する少なくとも１つの方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
式(I)
【００１０】
【化１】
【００１１】
［式中、Q1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
R1はH、-NR6C(=O)R7、-OR7、または-C(=O)NR7R8;
Q2はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
R2はH、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ (-OH)、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、-NR6(C=O)R9、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル;
R3、R4およびR5はH、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、-NR6(C=O)R9、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびアルキルカルボニルから独立して選択され、
R6はH、低級アルキル、または置換された低級アルキル;
R7およびR8はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルから独立して選択され;および
R9はH、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリール、または置換アリールである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩が本明細書に提供される。
【００１２】
式(I)に記載の少なくとも１つの化合物、所望により、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤、および所望により、少なくとも１つの他の抗癌剤を含む少なくとも１つの医薬組成物が本明細書にさらに記載される。
【００１３】
治療上有効な量の式(I)に記載の少なくとも１つの化合物をそれを必要とする患者に投与する；少なくとも１つの他の抗癌剤を同時または順次に所望により投与する、および少なくとも１つの他の抗癌治療を同時または順次に所望により行うことを含むことを特徴とする少なくとも１つの増殖性疾患を治療する少なくとも１つの方法が本明細書にさらに記載される。
【００１４】
(i)N-[4-({4-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド; N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]スルファニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン; N-[4-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]アセトアミド; 3-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)-N-メチルベンズアミド; N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(フェニルスルファニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン;およびN-(4-((4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)スルファニル)フェニル)ベンズアミド;ならびに(ii) その医薬上許容される塩から選択される少なくとも１つの式(I)の化合物がさらにまた本明細書に記載される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
発明の特徴および利点は、以下の詳細な記載を読めば、当業者によってより容易に理解され得る。また、別々の具体例の文脈に前記または後記される明瞭さの理由のための本発明のある種の特徴を組み合わせて、単一の具体例を形成し得ることが理解される。また、逆に、単一の具体例の文脈において簡潔さ理由のために記載された発明の様々な特徴は、そのサブコンビネーションを形成するように組み合せ得る。
【００１６】
本明細書に特記しない限りは、単数でなされた引用は複数を含み得る。例えば、「ある（a）」および「ある（an）」は、１または１以上のいずれかをいう。
【００１７】
典型的または好ましいとして本明細書に記載された具体例は、例示であることを意図され限定を意図しない。
【００１８】
特記しない限りは、不飽和の価数を持ついずれのヘテロ原子も、価数を満たすのに十分な水素原子を有するとみなされる。
【００１９】
本明細書に記載された定義は、ここに出典明示して本明細書の一部とみなすいずれかの特許、特許出願および／または特許出願公開に記載された定義に優先する。
【００２０】
本発明を記載するのに用いた用語の定義は、以下に記載する。特記しない限りは、基または用語に供された初期の定義は、かかる基または用語が個々にまたはもう一つの群の一部として用いられる各時点にて適用される。
【００２１】
明細書の全体にわたって、基およびその置換基は、安定な基および化合物を提供するように当業者により選定され得る。
【００２２】
「アルキル」および「アルク」なる用語は、1〜12個の炭素原子、好ましくは1〜6個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基をいう。例示的な「アルキル」および／または「アルク」基は、限定されるものではないが、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル, 1-メチルプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル, 4,4-ジメチルペンチル、ジエチルペンチル、オクチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシルを含む。
【００２３】
「置換アルキル」なる用語は、いずれかの利用可能でかつ置換可能な位置にて少なくとも１つの置換基で置換されたアルキル基をいう。例示的な置換基は、限定されるものではないが、例えば、水素、アルキル、ヒドロキシ (-OH)、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、-NR6(C=O)R9、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノおよびアルキルアミノカルボニルを含む。
【００２４】
「低級アルキル」なる用語は、1〜4個の炭素原子を含むアルキル基をいう。「低級アルキル」なる用語が「アルキル」の定義に含まれるが、「低級アルキル」なる用語の使用は、「アルキル」なる用語の定義を5〜7個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐鎖の飽和炭化水素基に明示的または黙示的に限定することを意図しないことに注目することは重要である。例示的な低級アルキル基は、限定されるものではないが、例えば、メチル; エチル; プロピル; イソプロピル; n-ブチル; t-ブチル; イソブチル; ペンチル;およびイソペンチルを含む。
【００２５】
「置換された低級アルキル」なる用語は、いずれかの利用可能でかつ置換可能な位置にて、上記の少なくとも１つのアルキル、置換アルキル、または「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義する置換基で置換された低級アルキルをいう。
【００２６】
「アリール」なる用語は、環部分に6〜12個の炭素原子を有する単環または二環の芳香族炭化水素環をいう。例示的なアリール基は、限定されるものではないが、例えば、フェニル; ナフタレニル; ビフェニル;およびジフェニル基を含む。２つの芳香族環が存在する場合、アリール基の芳香族環は、単一の点(例えば、ビフェニル)で結合しても、または縮合(例えば、ナフタレニル)してもよい。また、「アリール」なる用語は、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルである、それに縮合した第２、第３、第４または第５の環を有する環を含み、かかる場合に、結合点は環系のアリール部分に対するものである。さらに、「アリール」なる用語は、スピロ様式におけるその環または環系に結合した第２、第３、第４または第５の環を有する環を含み、ここに、かかる第２、第３、第４または第５の環は、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【００２７】
「置換アリール」なる用語は、いずれかの利用可能でかつ置換可能な環の位置にて、または価数がそれに縮合もしくは結合したいずれかの環で可能とされる場合の少なくとも１つの置換基で置換されたアリールをいう。例示的な置換基は、限定されるものではないが、例えば、水素；アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ (-OH)、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアリールチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルアミノ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、二置換アミノ、アミノカルボニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールアルコキシ、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ 、カルバモイル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリールスルホニルアミノ、アリールアルケニル、アリールオキシカルボニル、アリールチオ、アリールチオアルキル、アリールアルキルチオ、スルホン酸、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールチオ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルチオ、ヘテロアリールオキシアルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニルアリール、アミノカルボニルアルキル、アリールアゾ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アリールカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アミノアルキルカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、およびアリールスルホニルアミノカルボニルを含む。
【００２８】
「置換フェニル」なる用語は、「置換アリール」の置換基と前記された少なくとも１つの置換で置換されたフェニルをいう。
【００２９】
「アリールオキシ」、「アリールアミノ」、「アリールアルキルアミノ」、「アリールチオ」、「アリールアルカノイルアミノ」、「アリールスルホニル」、「アリールアルコキシ」、「アリールスルフィニル」、「アリールヘテロアリール」、「アリールアルキルチオ」、「アリールカルボニル」、「アリールアルケニル」、または「アリールアルキルスルホニル」なる用語は、各々、酸素; アミノ; アルキルアミノ; チオ; アルカノイルアミノ; スルホニル; アルコキシ; スルフィニル;ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール; アルキルチオ; カルボニル; アルケニル;またはアルキルスルホニルに結合したアリールまたは置換アリールをいう。
【００３０】
「アリールスルホニルアミノカルボニル」は、アミノカルボニルに結合したアリールスルホニルをいう。
【００３１】
「アリールオキシアルキル」、「アリールオキシカルボニル」または「アリールオキシアリール」なる用語は、各々、アルキルもしくは置換アルキル;カルボニル;またはアリールもしくは置換アリールに結合したアリールオキシをいう。
【００３２】
「アリールアルキル」なる用語は、少なくとも１つの炭素原子に結合した少なくとも１つの水素原子がアリールまたは置換アリールで置換されたアルキルまたは置換アルキルをいう。例示的なアリールアルキルは、限定されるものではないが、例えば、ベンジル、2-フェニルエタン-1-イル、2-フェニルエテン-1-イル、ナフチルメチル、2-ナフチルエタン-1-イル、2-ナフチルエテン-1-イル、ナフトベンジルおよび2-ナフトフェニルエタン-1-イルを含む。
【００３３】
「アリールアルキルオキシ」は、酸素結合を介して結合したアリールアルキル(-O-アリールアルキル)をいう。
【００３４】
「アリールチオアルキル」または「アリールスルフィニルアルキル」なる用語は、各々、アルキルもしくは置換アルキルに結合したアリールチオまたはアリールスルフィニルをいう。
【００３５】
「ヘテロアリール」なる用語は、例えば、少なくとも１つの炭素原子含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する5〜6員の単環、7〜11員の二環、または10〜16員の三環系のごとき芳香族環基をいう。炭素原子含有環は、窒素、酸素および／または硫黄から選択された1、2、3、または4個のヘテロ原子を含み得る。ヘテロアリール基は、結合のいずれかの利用可能な点にてもう一つの基に結合し得る。
【００３６】
例示的な単環ヘテロアリール基は、限定されるものではないが、例えば、ピラゾリル、イミダゾリル, トリアゾリル、オキサゾリル、フリル、チアゾリル、イソオキサゾリル
、チアゾリル、ピリジル [すなわち、
【００３７】
【化２】
【００３８】
]、ピリダジニル [すなわち、
【００３９】
【化３】
【００４０】
]、ピリミジニル [すなわち、
【００４１】
【化４】
【００４２】
]、ピラジニル [すなわち、
【００４３】
【化５】
【００４４】
]、およびトリアジニルを含む。例えば、ピリド-2-イル、ピリダジン-3-イルにおいてのように、参照が結合の特定の点になされない限りは、かかるヘテロアリール基は、結合のいずれかの利用可能な点にてもう一つの基に結合できることを意図する。
【００４５】
例示的な二環ヘテロアリール基は、限定されるものではないが、例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル, クロメニル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾフリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、シンノリニル、キノキサリニル、ピロロピリジル、フロピリジニル (フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,2-b]ピリジニル]もしくはフロ[2,3-b]ピリジニルのごとき)、およびトリアジニルアゼピニルを含む。
【００４６】
「置換ヘテロアリール」なる用語は、いずれかの利用可能でかつ置換可能な環位置にて、または価数がそれに縮合または結合したいずれかの環上で可能とする場合の少なくとも１つのアリール、置換アリール、または「置換アリール」なる用語を例示的なアリール置換基と定義する前記の置換基で置換されたヘテロアリールをいう。
【００４７】
「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールアルケニル」、「ヘテロアリールヘテロアリール」、「ヘテロアリールアルキル」、「ヘテロアリールアルコキシ」、「ヘテロアリールチオ」、「ヘテロアリールスルホニル」、または「ヘテロアリールアルキルチオ」なる用語は、各々、酸素; アルケニルもしくは置換アルケニル;ヘテロアリールもしくは置換ヘテロアリール; アルキルもしくは置換アルキル; アルコキシ; チオ; スルホニル; またはアルキルチオに結合したヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールをいう。
【００４８】
「ヘテロアリールオキシアルキル」なる用語は、アルキルまたは置換アルキルに結合したヘテロアリールオキシをいう。
【００４９】
「シクロアルキル」なる用語は、1〜3個の環、および１つの環当たり3〜8個の炭素を含む完全に飽和しているか、または部分的に不飽和の環状炭化水素基をいう。例示的なシクロアルキルは、限定されるものではないが、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロブテニル、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルを含む。シクロアルキル環は、カルボニル基 (C=O)で置換された炭素環原子を有し得る。シクロアルキルは、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールもしくは置換アリールであるそれに縮合した第２または第３の環を有するかかる環を含み、但し、かかる場合において、結合点は環系のシクロアルキル部分に対するものである。また、「シクロアルキル」なる用語は、スピロ様式にて環または環系に結合した第２または第３の環を有する環を含む。
【００５０】
「置換シクロアルキル」なる用語は、シクロアルキル環、または価数がそれに縮合もしくは結合するいずれかの環状で可能とする結合のいずれかの利用可能な点にて、少なくとも１つの置換基、好ましくは1〜4個の置換基、より好ましくは1〜2個の置換基で置換されたシクロアルキルをいう。例示的な置換基は、限定されるものではないが、例えば、アルキル、置換アルキル、および「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて記載された置換基を含む。
【００５１】
例示的なシクロアルキルは、限定されるものではないが、例えば、
【００５２】
【化６】
【００５３】
を含む。
【００５４】
「ヘテロシクロアルキル」なる用語は、１以上の炭素(およびいずれかの関連する水素原子)が、OおよびNから選択された少なくとも１つのヘテロ原子で独立して置換された飽和または不飽和のシクロアルキルをいう。
【００５５】
「置換ヘテロシクロアルキル」なる用語は、いずれかの利用可能でかつ置換可能な環位置にて、少なくとも１つのアルキル、置換アルキル、または「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて前記された置換基で置換されたヘテロシクロアルキルをいう。
【００５６】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」または「ヘテロシクロアルキルスルホニル」なる用語は、各々、アルキルもしくは置換アルキルまたはスルホニルに結合したヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキルをいう。
【００５７】
「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」および「ヘテロシクロ」なる用語は、例えば、少なくとも１つの炭素含有環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する4〜7員の単環、7〜11員の二環、または10〜15員の三環系である完全に飽和または部分的または完全に不飽和の芳香族もしくは非芳香族の環基をいう。ヘテロ原子を含むヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロの各環は、N、OおよびSから選択された1、2もしくは3個のヘテロ原子を有してもよく、ここに、そのNおよび／またはSのヘテロ原子は、所望により酸化でき、そのNのヘテロ原子は所望により四級化できる。ヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロは、いずれかの利用可能なヘテロ原子または炭素原子を介して分子の残りに結合し得る。ヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロは、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルであるそれに縮合した第２または第３の環を有するかかる環を含み、但し、かかる場合には、結合点は、その環系のヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロ部分に対するものである。また、「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリック」、または「ヘテロシクロ」なる用語は、スピロ様式にて環または環系に結合した第２または第３の環を有する環を含み、ここに、かかる第２または第３の環は、ヘテロシクロ、置換ヘテロシクロ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【００５８】
例示的な単環のヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロは、限定されるものではないが、例えば、ピロリジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、ホモピペラジニル、2-オキソホモピペラジニル、2-オキソピロリジニル、2-オキサゼピニル、アゼピニル, 4-ピペリドニル、ピリジル、N-オキソ-ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル, モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソランおよびテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、ジオキサニル、イソチアゾリジニル、チエタニル、チイラニル、トリアジニル、およびトリアゾリルを含む。
【００５９】
例示的な二環のヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロは、限定されるものではないが、例えば、2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、キノリニル-N-オキシド、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル, クロモニル, クマリニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル (フロ[2,3-c]ピリジニル、フロ[3,1-b]ピリジニル]もしくはフロ[2,3-b]ピリジニルごとき)、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル (3,4-ジヒドロ-4-オキソ-キナゾリニルのごとき)、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾジアジニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒドロベンゾチオピラニル スルホン、ジヒドロベンゾピラニル、インドリニル、インダゾリル、イソクロマニル、イソインドリニル、ナフチリジニル、フタラジニル、ピペロニル、プリニル、ピリドピリジル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、チエノフリル、チエノピリジル、およびチエノチエニルを含む。
【００６０】
「置換ヘテロサイクル」、「置換ヘテロサイクリック」、または「置換ヘテロシクロ」なる用語は、結合のいずれかの利用可能な点にて、または価数がそれに縮合または結合したいずれかの環上で可能とする場合に、少なくとも１つのアルキル、置換アルキル、または「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて前記された置換基で置換された、各々、ヘテロサイクル、ヘテロサイクリック、またはヘテロシクロをいう。
【００６１】
「ヘテロアルキル」、「ヘテロアルケニル」、または「ヘテロアルキニル」なる用語は、１以上の炭素原子（およびいずれかの関連する水素原子）が、同一または異なるヘテロ原子で各々独立して置換された、各々、アルキル、アルケニル、またはアルキニルをいう。例示的なヘテロ原子は、限定されるものではないが、例えば、-O-、-S-、-O-O-、-S-S-、-O-S-、-NRa-、=N-N=、-N=N-、-N=N-NR'、-PH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、および -SnH2-を含み、ここに、Raは水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、または置換アリールである。
【００６２】
「置換ヘテロアルキル」、「置換ヘテロアルケニル」、または「置換ヘテロアルキニル」なる用語は、少なくとも１つのアルキル、置換アルキル、または「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて前記された置換基で置換されたヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、またはヘテロアルキニルをいう。
【００６３】
「ヒドロキシアルキル」なる用語は、-RbOHをいい、ここに、Rbはアルキルまたは置換アルキルである。
【００６４】
「アミノ」なる用語は、-NH2をいう。
【００６５】
「アミノアルキル」なる用語は、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルから選定された基で置換された少なくとも１つの水素を有するアミノで置換されたアルキルをいう。かくして、アミノアルキルは基-RcNRdReをいい、ここに、Rcはアルキルであって、RdおよびReは、水素、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルから独立して選択され、但し、RdおよびReは共に水素ではない。
【００６６】
「置換アミノアルキル」なる用語は、少なくとも１つのアルキル、アルケニル、またはシクロアルキル基が、この引用された基に適当な本明細書に引用されたものから選択された少なくとも１つ、好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜2個の基で置換されたアミノアルキルをいう。かくして、例えば、置換アミノアルキルは、基-RcNRdReをいい、ここに、Rcはアルキルもしくは置換アルキルであって、RdおよびReは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから独立して選択され、但し、RdおよびReは共に水素ではなく、その場合には、基はアミノであって、置換されていないアミノアルキルであり；および少なくとも１つのRc、RdまたはReは置換された基である。
【００６７】
「アルキルアミノ」なる用語は、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルから選定された基で置換された少なくとも１つの水素を有するアミノをいう。かくして、アルキルアミノは、基-NRfRgをいい、ここに、RfおよびRgはH、アルキル、アルケニルおよびシクロアルキルから独立して選択され、但し、RfまたはRgの少なくとも一方はアルキルである。
【００６８】
「置換アルキルアミノ」なる用語は、少なくとも１つのアルキル、アルケニル、またはシクロアルキル基が、引用された基につき適当な置換基として本明細書に引用されたものから選択された少なくとも１つ、好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜2個の基で置換されるアルキルアミノをいう。かくして、例えば、置換アルキルアミノは基-NRfRgをいい、ここに、RfおよびRgは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから独立して選択され、但し、RfまたはRgの少なくとも１つはアルキルであって、RfまたはRgの少なくとも１つは置換基である。
【００６９】
「二置換アミノ」なる用語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選定された基で置換された双方の水素を有するアミノをいう。かくして、例えば、二置換アミノは基-NRhRiをいい、ここに、RhおよびRi は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから独立して選択される。
【００７０】
「ハロゲン」および「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素をいう。
【００７１】
「ハロアルキル」または「ハロアルコキシ」なる用語は、単一のハロゲンまたは複数のハロゲンに結合した、各々、アルキルもしくは置換アルキル;またはアルコキシをいう。複数のハロゲンを含む例示的なハロアルキルは、限定されるものではないが、例えば、--CHCl2および-CF3を含む。複数のハロゲンを含む例示的なハロアルコキシは、限定されるものではないが、例えば、トリフルオロメトキシ (-OCF3)を含む。
【００７２】
「アルコキシ」なる用語は、酸素結合(-O-アルキル、-O-置換アルキル、-O-アルカノイル、-O-置換アルカノイル、-O-シクロアルキル、または-O-置換シクロアルキル)を介して結合したアルキル、置換アルキル、アルカノイル、置換アルカノイル、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルをいう。例示的なアルコキシ基は、限定されるものではないが、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、ペントキシ、デカノキシ、ウンデカノキシおよびドデカノキシを含む。
【００７３】
「アルコキシアルキル」または「アルコキシアリールチオ」なる用語は、アルコキシに結合した、各々、アルキルもしくは置換アルキル;またはアリールチオをいう。
【００７４】
「アルケニル」なる用語は、2〜12個の炭素原子および少なくとも１個の炭素炭素二重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基をいう。例示的なアルケニルは、限定されるものではないが、例えば、エテニルおよびアリルを含む。
【００７５】
「置換アルケニル」なる用語は、結合のいずれかの利用可能な点にて、少なくとも１つの置換基、好ましくは1〜4個の置換基、より好ましくは1〜2個の置換基で置換されたアルケニルをいう。例示的な置換基は、限定されるものではないが、例えば、アルキル、置換アルキル、および「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて前記された置換基を含む。
【００７６】
「シクロアルケニル」なる用語は、環化されたアルケニルをいう。
【００７７】
「置換シクロアルケニル」なる用語は、環化された置換アルケニルをいう。
【００７８】
「アルカノイル」なる用語は、カルボニルを介して結合したアルキル(すなわち、-C(=O)Rj、ここに、Rjはアルキルである)をいう。
【００７９】
「置換アルカノイル」なる用語は、結合のいずれかの利用可能な点にて、少なくとも１つの置換基、好ましくは1〜4個の置換基、より好ましくは1〜2個の置換基で置換されたアルカノイルをいう。例示的な置換基は、限定されるものではないが、例えば、アルキル、置換アルキル、および「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて前記された置換基を含む。
【００８０】
「アルカノイルアミノ」、「アリールカルボニルアミノ」、「アルキルカルボニルアミノ」、または「アリールスルホニルアミノ」なる用語は、アミノに結合した、各々、アルカノイルもしくは置換アルカノイル; アリールカルボニル; アルキルカルボニル; またはアリールスルホニルをいう。
【００８１】
「アルカノイルオキシ」なる用語は、酸素に結合したアルカノイルまたは置換アルカノイルをいう。
【００８２】
「アルキニル」なる用語は、2〜12個の炭素原子および少なくとも１個の炭素炭素三重結合を含む直鎖または分岐鎖炭化水素基をいう。例示的なアルキニルは、限定されるものではないが、例えば、エチニル; 例えば、プロプ-1-イン-1-イルおよびプロプ-2-イン-1-イルのごときプロピニル;およびブタ-1-イン-1-イル、ブタ-1-イン-3-イルおよびブタ-3-イン-1-イルのごときブチニルを含む。
【００８３】
「置換アルキニル」なる用語は、結合のいずれかの利用可能な点にて、少なくとも１つ置換基、好ましくは1〜4個の置換基、より好ましくは1〜2個の置換基で置換されたアルキニルをいう。例示的な置換基は、限定されるものではないが、例えば、アルキル、置換アルキル、および「置換アルキル」なる用語を例示的なアルキル置換基と定義することにおいて前記された置換基を含む。
【００８４】
「アルキルスルホン」なる用語は、-RkS(=O)2Rkをいい、ここに、Rkはアルキルまたは置換アルキルである。
【００８５】
「オキソ」なる用語は、二価の基 =Oをいう。
【００８６】
「カルバメート」なる用語は、基-OC(=O)NH2をいう。
【００８７】
「アミド」なる用語は、基-C(=O)NH2をいう。
【００８８】
「スルホンアミド」なる用語は、基-SO2NH2をいう。
【００８９】
「置換アミド」、「置換スルホンアミド」、または「置換カルバメート」なる用語は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから選定された群で置換された少なくとも１つの水素を有する、各々、アミド、スルホンアミド、またはカルバメートをいう。
【００９０】
置換アミドは、例えば、基-C(=O)NRmRnをいい、ここに、RmおよびRnは、H、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから独立して選択され、但し、RmまたはRnの少なくとも１つは、置換された基である。
【００９１】
置換スルホンアミドは、例えば、-SO2NRoRpをいい、ここに、RoおよびRpは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから独立して選択され、但し、RoまたはRpの少なくとも１つは置換された基である。
【００９２】
置換カルバメートは、例えば、基-OC(=O)NRqRrをいい、RqおよびRr はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキルおよび置換シクロアルキルから独立して選択され、但し、RqまたはRrは少なくとも１つは置換された基である。
【００９３】
「ウレイド」なる用語は、基-NHC(=O)NH2をいう。
【００９４】
「シアノ」なる用語は、基-CNをいう。
【００９５】
「シクロアルキルアルキル」または「シクロアルキルアルコキシ」は、各々、アルキルもしくは置換アルキル;またはアルコキシに結合したシクロアルキルまたは置換シクロアルキルをいう。
【００９６】
「ニトロ」なる用語は、基-N(O)2をいう。
【００９７】
「チオ」なる用語は、基-SHをいう。
【００９８】
「アルキルチオ」なる用語は、基-SRsをいい、ここに、Rsはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【００９９】
「チオアルキル」なる用語は、基-RtSをいい、ここに、Rtはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０１００】
「アルキルスルホニル」なる用語は、基-S(=O)2Ruをいい、ここに、Ruはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである
【０１０１】
「アルキルスルフィニル」なる用語は、基-S(=O)Rvをいい、ここに、Rvはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０１０２】
「カルボキシ」なる用語は、基-C(=O)OHをいう。
【０１０３】
「カルボキシアルコキシ」または「アルコキシカルボニルアルコキシ」なる用語は、アルコキシに結合した、各々、カルボキシまたはアルコキシカルボニルをいう。
【０１０４】
「アルコキシカルボニル」なる用語は、基-C(=O)ORwをいい、ここに、Rwはアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールである。
【０１０５】
「アリールアルコキシカルボニル」なる用語は、アルコキシカルボニルに結合したアリールまたは置換アリールをいう。
【０１０６】
「アルキルカルボニルオキシ」または「アリールカルボニルオキシ」なる用語は、基-OC(=O)Rxをいい、ここに、Rxは、各々、アルキルもしくは置換アルキル、またはアリールもしくは置換アリールである。.
【０１０７】
「カルバモイル」なる用語は、基-OC(=O)NH2、-OC(=O)NHRx、および／または-OC(=O)NRyRzをいい、ここに、RyおよびRzは、アルキルおよび置換アルキルから独立して選択される。
【０１０８】
基-NR6(C=O)R9は、R6 が水素、低級アルキルおよび置換された低級アルキルから選択され、R9 が水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリールおよび置換アリールから選択される基をいう。
【０１０９】
「カルボニル」なる用語は、C(=O)をいう。
【０１１０】
「アルキルカルボニル」、「アミノカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」、「アミノアルキルカルボニル」、または「アリールアミノカルボニル」なる用語は、カルボニルに結合した、各々、アルキルもしくは置換アルキル; アミノ; アルキルアミノもしくは置換アルキルアミノ; アミノアルキルもしくは置換アミノアルキル;またはアリールアミノをいう。
【０１１１】
「アミノカルボニルアリール」または「アミノカルボニルアルキル」なる用語は、各々、アリールもしくは置換アリール;またはアルキルもしくは置換アルキルに結合したアミノカルボニルをいう。
【０１１２】
「スルホニル」なる用語は、基S(=O)2をいう。
【０１１３】
「スルフィニル」なる用語は、S(=O)をいう。
【０１１４】
「カルボキシアルキル」なる用語は、カルボキシに結合したアルキルもしくは置換アルキルをいう。
【０１１５】
本明細書に用いた「患者」なる用語は哺乳動物種のすべてを包含する。哺乳動物種は、限定されるものではないが、例えば、ヒトおよび、例えば、イヌ、ネコおよびウマのごとき家畜を含む。
【０１１６】
本明細書に使用した「塩」なる用語は、無機および／もしくは有機の酸ならびに／または塩基と形成された酸性および／または塩基性の塩を示し、本明細書に用いたかかる用語はさらに、双性イオン(「内部塩（inner salt）」)を含む。
【０１１７】
本明細書に用いた「双性イオン」は、例えば、限定されるものではないが、ピリジンおよびイミダゾールを含めた塩基性基；および例えば、限定されるものではないが、カルボン酸を含めた酸性基の双方を含む化合物を示す。
【０１１８】
本明細書に用いた「医薬上許容される」なる用語は、「医薬上許容される」として同定されるべき主題が、患者への投与に適当でかつ生理学的に許容されることを示す。例えば、「医薬上許容される塩」なる用語は、患者への投与に適当で、かつ生理学的に許容される塩を示す。
【０１１９】
また、式(I)の化合物は塩を形成できる。結果的に、式(I)の化合物が本明細書に引用される場合、かかる引用は、特記しない限りはその塩を含む。１つの具体例において、式(I)の化合物は医薬上許容される塩を形成する。もう一つの具体例において、式(I)の化合物は、例えば、式(I)の化合物を単離または精製するために用いることができる塩を形成する。式(I)の化合物の塩は、例えば、式(I)の化合物を当量の酸または塩と、例えば、このように形成された塩が、例えば、沈殿する、または凍結乾燥を介して単離されるのを可能とする媒体中で反応させることにより形成できる。
【０１２０】
式(I)の化合物が無機および／または有機酸と形成できる例示的な酸塩は、限定されるものではないが、酢酸またはトリハロ酢酸と形成されるような酢酸塩；アジピン酸塩：アルギン酸塩：アスコルビン酸塩；アスパラギン酸塩；安息香酸塩；ベンゼンスルホン酸塩；重硫酸塩；ホウ酸塩；酪酸塩；クエン酸塩；ショウノウ酸塩；カンファースルホン酸塩；シクロペンタンプロピオン酸塩；二グルコン酸塩；ドデシル硫酸塩；エタンスルホン酸塩；フマル酸塩；グルコヘプタン酸塩；グリセロリン酸塩；ヘミ硫酸塩；ヘプタン酸塩；塩酸塩；臭化水素酸塩；例えば、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩のごときヒドロキシエタンスルホン酸塩；乳酸塩；マレイン酸塩；メタンスルホン酸塩；例えば、2-ナフタレンスルホン酸塩のごときナフタレンスルホン酸塩；ニコチン酸塩；硝酸塩；シュウ酸塩；ペクチン酸塩；過硫酸塩；例えば、3-フェニルプロピオン酸塩のごときフェニルプロピオン酸塩；リン酸塩；ピクリン酸塩；ピバル酸塩；プロピオン酸塩；サリチル酸塩；コハク酸塩；例えば、硫酸と形成されるごとき硫酸塩；スルホン酸塩；酒石酸塩；チオシアン酸塩；ならびに例えば、トシル酸塩およびウンデカン酸塩のごときトルエンスルホン酸を含む。かかる塩は、当業者に知られた方法に従い形成できる。
【０１２１】
式(I)の化合物が無機および／または有機塩基と形成できる例示的な塩基塩は、限定されるものではないが、アンモニア塩基塩；例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のごときアルカリ金属塩；例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩のごときアルカリ土類金属塩;例えば、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（例えば、N,N-ビス(デヒドロアビエチル）エチレンジアミンのごとき）、N-メチル-D-グルカミン、N-メチル-D-グルカミドおよびt-ブチルアミンのごとき有機塩基と形成された塩；例えば、アルギニンおよびリジンのごときアミノ酸と形成された塩；ならびに例えば、低級アルキルハライド（メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ジアルキル硫酸塩（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）ならびに塩基性の窒素含有基を四級化するアラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチルの臭化物）を含む。かかる塩は、当業者に知られた方法に従い形成できる。
【０１２２】
また、式(I)の化合物の全ての立体異性体および幾何学的な異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかで、本明細書で考えられる。特に、式(I)の化合物の全てのエナンチオマー、互変異性体およびジアステレオマー、ならびにそれから生成された混合物、化合物、ラセミ化合物、ラセミ混合物、およびラセミ体が本明細書で考えられる。さらに特に、純粋なまたは実質的に純粋な光学活性異性体、すなわち、他の異性体が本実質的にない光学活性の異性体を含めた式(I)の化合物のすべての光学活性異性体。
【０１２３】
式(I)の化合物の単一のエナンチオマーを含む化合物が望ましい場合、かかる化合物は、最終生成物の分解、または異性体的に純粋な出発物質またはいずれかの都合のよい中間体からの立体特異的な合成により得ることができる。最終生成物、中間体または出発物質の分解は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別再結晶、分離または結晶化およびキラルカラムクロマトグラフィーによる分離のごとき、例えば、物理的な方法を含めた当該技術分野において知られたいずれかの適当な方法により達成できる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性の酸での塩形成に続いての結晶化のごとき、例えば、通常の方法を介してラセミ体から得ることができる。式(I)に従う化合物のキラル中心は、IUPAC 1974推奨によって定義されるごときSまたはR立体配置を有することができる。
【０１２４】
式(I)の化合物のプロドラッグおよび／または溶媒化合物は、さらに本明細書において考えられる。
【０１２５】
本明細書に用いた「プロドラッグ」なる用語は、対象への投与に際して、in vivoでの代謝的および／または化学的プロセスを介して化学変換を受け、式(I)の化合物および／または誘導体、またはその塩および／または溶媒和を与える化合物を示す。種々の形態のプロドラッグは、当該技術分野においてよく知られている。かかるプロドラッグ誘導体の例については、下記を参照されたし：
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Acamedic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krosgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5、"Design and Application of Prodrugs," by H. Bundgaard, p. 113-191 (1991); および
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992).
【０１２６】
「溶媒和物」なる用語は、少なくとも１つの溶媒と、式(I)の少なくとも１つの化合物との化学的相互作用により生成された化合物を示す。例示的な溶媒和物は、限定されるものではないが、水和物を含む。
【０１２７】
成分の量、分子量のごとき特性、反応条件を示し、「約」なる語句により先行される全ての数は、近似としてだけ理解され、その結果、その言及された数の上下のわずかな変動を用いて、言及された数と同一結果を実質的に達成し得る。結果的に、逆が指示されない限りは、「約」なる語句により先行される多数のパラメーターは、本発明により得られると考えられる所望の特性に依存して変化し得る近似値である。最低限でも、および等価物の原理の適用を特許請求の範囲に限定することを意図しないが、各数値パラメーターは、報告された有効数字の数に徴して、および通常の周囲の技術を適用することにより少なくとも構築されるばきである。
【０１２８】
様々に言及された各範囲が、各範囲の言及された最小および最大の間の各数値パラメーターを含むように連続的であることを意図すると理解されるべきである。さらに、特許請求の範囲に等価物の原理の適用性を限定することを意図することなく、各数値パラメーターは、各数値バラメーターについての有効数字の報告された数と一致する方法で、および通常の周囲技術を適用することにより少なくとも構成されると理解されるべきである。さらに、等価物の原理の適用性を請求項の範囲に限定することを意図することなく、たとえ、数値が、その範囲の最小および最大数の少なくとも１つが、「約」なる語句により先行されるまたは先行されない数値範囲内に含み得るとしても、その範囲内に含まれる各数値は、「約」なる語句により先行されてもまたは先行されなくてもよい。例えば、約1〜約10の範囲は、約1、約2、2、約3、3、約4、4、約5、5、約6、6、約7、7、約8、8、約9、9、および約10を含み;約1.1〜約3.2の範囲は、約1.1、約1.2、1.2、約1.3、1.3、約1.4、1.4、約1.5、1.5、約1.6、1.6、約1.7、1.7、約1.8、1.8、約1.9、1.9、約2.0、2.0、約2.1、2.1、約2.2、2.2、約2.3、2.3、約2.4、2.4、約2.5、2.5、約2.6、2.6、約2.7、2.7、約2.8、2.8、約2.9、2.9、約3.0、3.0、約3.1、3.1、約3.2を含み;および約1〜4の範囲は、約1、2、約2、3、約3および4を含む。
【０１２９】
さらに、量、濃度または他の値もしくはパラメーターが、最大値および最小値のリストとして与えられる場合、かかるリストは、範囲が別々に示されるかどうかにかかわらず、いずれかの最大値といずれかの最小値とペアとなることにより形成される全ての範囲を含むことを意図する。
【０１３０】
式(I)：
【０１３１】
【化７】
【０１３２】
［式中、Q1、Q2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は前記に同じである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩は本明細書に開示される。
【０１３３】
１つの具体例において、Q2はヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである。
【０１３４】
別の具体例において、Q2はピラゾール、チアゾール、またはピリミジンである。
【０１３５】
さらにもう一つの具体例において、R2は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０１３６】
さらなる具体例において、Q1はアリールまたは置換アリールである。
【０１３７】
またさらなる具体例において、Q1はフェニルまたは置換フェニルである。
【０１３８】
依然としてさらなる具体例において、R3、R4およびR5は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される。
【０１３９】
さらに依然としてさらなる具体例において、R7およびR8は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから独立して選択される。
【０１４０】
依然としてもう一つの具体例において、R1がNR6C(=O)R7である。
【０１４１】
さらに依然としてさらなる具体例において、R1は-NR6C(=O)R7であって、R2はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである。
【０１４２】
まださらに依然としてさらなる具体例において、Q1はフェニルまたは置換フェニル; Q2 はピラゾール、チアゾール、またはピリミジン; R1はNR6C(=O)R7; R2は水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキル; R3、R4およびR5は、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびハロゲンから独立して選択され;および R7は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから選択される。
【０１４３】
式(I)に記載の少なくとも１つの化合物、所望により医薬上許容される担体および／または希釈剤および所望により少なくとも１つの他の抗癌剤を含む少なくとも１つの医薬組成物が依然としてさらに本明細書に記載される。
【０１４４】
式(I)に記載の少なくとも１つの化合物の有効量をそれを必要とする患者に投与する；少なくとも１つの他の抗癌剤を同時または順次に所望により投与する、および少なくとも１つの他の抗癌治療を同時または順次に所望により行うことを特徴とする少なくとも１つの増殖性疾患を治療する方法も本明細書にさらに記載される。
【０１４５】
「抗癌治療」なる語句は、限定されるものではないが、例えば、放射線療法および外科的処置を含む。
【０１４６】
「他の抗癌剤」なる語句は、癌を治療するのに有用ないずれの公知の剤も含む。他のかかる抗癌剤の例は、限定されるものではないが、例えば、リノミド、インテグリンαvβ3機能の阻害剤、アンジオスタチンおよびラゾキサン（razoxane）のごとき抗血管新生薬；例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン（droloxifene）およびヨードキシフェン（iodoxifene）のごとき抗エストロゲン剤；例えば、酢酸メゲストロール、ヒドロキシプロゲステロンおよびメドロキシプロゲステロンのごときプロゲステロン；例えば、アナストロゾール、テストラクトン、レトロゾール、ボラゾール（borazole）およびエキセメスタンのごときアロマターゼ阻害剤；例えば、アミノグルテチミドのごとき抗ホルモン；例えば、クロロトリアニセン、ジエチルスチルベストールおよび17α-エチニルエストラジオールのごとき合成エストロゲン；例えば、プロピオン酸ドロモスタノロン、フルオキシメステロンおよびメチルテストステロンのごとき合成アンドロゲン；抗プロゲストゲン；例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドおよび酢酸シプロテロンのごとき抗アンドロゲン；例えば、テストステロンのごときアンドロゲン；例えば、メチルプレドニソロン、トリアムシノロン、プレドニゾロンおよびプレドニゾンのごとき合成グルココルチコイド；例えば、酢酸ゴセレリンおよびリュープロリドのごときLHRHアゴニストおよびアンタゴニスト；例えば、フィナステリドのごときテストステロン5α-ジヒドロリダクターゼ；ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤；例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤様マリマスタットおよびウロキナーゼプラスミノーゲン活性化受容体機能の阻害剤のごとき抗インバシン剤；例えば、抗VEGF抗体 (Avastin)、および例えば、ZD6474、SU6668、Vatalanib、BAY-43-9006、SU11248、CP-547632およびCEP-7055のごとき低分子のごときVEGF阻害剤；例えば、抗Her 2抗体(Herceptin)を含めたHer 1およびHer 2阻害剤；例えば、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ABX-EGF、EMD72000、11F8およびセツキシマブのごときEGFR阻害剤；例えば、SB-715992、SB-743921およびMKI-833のごときEg5阻害剤；例えば、カネルチニブ（canertinib）、EKB-569、CI-1033、AEE-788、XL-647、mAb 2C4およびGW-572016のごとき汎（pan)Her阻害剤；例えば、GleevacおよびDasatinibのごときSrc阻害剤; MEK-1阻害剤；MAPK阻害剤; PI3 キナーゼ阻害剤; Met阻害剤;他のオーロラ（Aurora）キナーゼ阻害剤;例えば、イマチニブのごときPDGF阻害剤；例えば、米国特許出願2004/0044203 A1に開示されたもののごときIGF1R阻害剤；他の受容体および非受容体チロシンキナーゼ阻害剤；他のセリン／トレオニンキナーゼ阻害剤；CDK阻害剤；例えば、メトトレキサート、イダトレキサート、トリメトレキサート、5-フルオロウラシル、テガフール、シタラビン、フルダラビン、6-チオグアニン、DON (d-オキソ-ノルロイシンもしくはAT-125)および6-メルカプトプリンのごとき抗代謝剤；例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビン、イダルビシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、ミトキサントロンおよびミトラマイシンのごとき挿入（intercalating）抗腫瘍抗生物質；例えば、シルプラチン、オキサリプラチンおよびカルボプラチンのごとき白金誘導体；例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブチル、ブスルファン（busulphan）、シクロフォスファミド、イホスファミド ニトロソ尿素、ダカルバジン、ヘキサメチル メラアミン、エストラムスチンおよびチオテパのごときアルキル化剤；例えば、ビンブラスチン、ビンフルニン（vinflunine）、TaxolＲ(パクリタキセル)、TaxotereＲ(ドセタキセル)、7-O-メチルチオメチルパクリタキセル、4-デスアセチル-4-メチルカルボネートパクリタキセル、3'-tert-ブチル-3'-N-tert-ブチルオキシカルボニル-4-デアセチル-3'-デフェニル-3'-N-デベンゾイル-4-O-メトキシカルボニル-パクリタキセル、C-4 メチルカーボネートパクリタキセル、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC、エポチロンD、エポチロンアナログ、すなわち、イキサベピロン、およびその誘導体のごとき有糸分裂阻害剤;インテグリンシグナリングの阻害剤；例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、イリノテカンおよびトポテカンのごときトポイソメラーゼ阻害剤；例えば、フラボピリドールのごとき細胞周期阻害剤；例えば、インターフェロン−アルファのごとき生物学的応答モディファイヤー；例えば、リツキシマブおよびゲムツズマブオゾガマイシンのごときモノクローナル抗体；例えば、VelcadeＲ (ボルテゾミブ)のごときプロテアソーム阻害剤; SN-8; プロカルバジン;L-アスパラギナーゼ; ピリドベンゾインドール誘導体；リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤; mTOR阻害剤; ロイコボリン;VM-26;インターロイキン;および造血増殖因子を含む。
【０１４７】
本発明の式(I)の化合物により治療できる増殖性疾患は、限定されるものではないが、例えば、癌、骨疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、ウイルス性疾患、真菌性疾患、神経および神経変性障害、アルツハイマー病、アレルギーおよび喘息のごときオローラ・キナーゼ関連疾患、心臓血管疾患ならびにホルモン関連疾患を含む。
【０１４８】
１つの具体例において、式(I)で表される少なくとも１つの化合物を用いて、癌を治療する。
【０１４９】
式(I)の化合物を用いて治療できる癌は、限定されるものではないが、例えば、膀胱、胸部、大腸、腎臓、肝臓、肺(小さな細胞肺癌を含む)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚(扁平上皮細胞癌を含む)を含めた癌腫；例えば、白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキン・リンパ腫、有毛細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫のごときリンパ系統の造血性腫瘍;例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄性白血病のごとき脊髄系統の造血性腫瘍;例えば、繊維肉腫および横紋筋肉腫を含めた間充織起源の腫瘍；例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含めた中枢および末梢神経系腫瘍;ならびに例えば、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ、甲状濾胞癌およびカポジ肉腫のごとき他の腫瘍を含む。
【０１５０】
式(I)に記載の化合物が本明細書にまださらに記載され、限定されるものではないが、例えば、N-[4-({4-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド; N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]スルファニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン; N-[4-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]アセトアミド; 3-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)-N-メチルベンズアミド; N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(フェニルスルファニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン;およびN-(4-((4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)スルファニル)フェニル)ベンズアミド;ならびにその医薬上許容される塩を含む。
【０１５１】
一般的に蛋白質キナーゼが細胞増殖の調節において果たす鍵となる役割により、かかるキナーゼの阻害物質は、可逆的な細胞分裂阻害剤として作用でき、それにより、異常細胞増殖を特徴とするいずれかの疾患プロセス、例えば、前立腺肥大症、家族性腺腫ポリポージス、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素ショックおよび真菌感染を治療するのに有用なかかる阻害剤を調製し得る。
【０１５２】
式(I)の化合物はアポトーシスを調節でき、従って、癌の治療に有用で有り得、それは、限定されるものではないが、既に本明細書で前記された癌；限定されるものではないが、例えば、ヘルペスウィルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウィルスおよびアデノウイルスを含めたウィルス感染の治療；ＨＩＶ感染個人におけるＡＩＤＳが発生することの予防；限定されるものではないが、例えば、全身性エリテマトーデス、自己免疫介在の糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患および自己免疫性糖尿病を含めた自己免疫疾患の治療；限定されるものではないが、例えば、アルツハイマー病、AIDS関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症および小脳変性症を含めた神経変性障害の治療；骨髄異形成症候群の治療; 再生不良性貧血の治療; 心筋梗塞、発作および再潅流傷害に関連した虚血障害の治療；不整脈の治療; アテローム性動脈硬化症の治療; 毒素誘発またはアルコール関連の肝臓疾患の治療;限定されるものではないが、例えば、慢性貧血および再生不良性貧血を含めた血液病の治療；限定されるものではないが、例えば、骨粗鬆症および関節炎を含めた筋骨格系の変性疾患の治療；アスピリン感受性副鼻腔炎の治療；嚢胞性繊維症の治療;多発性硬化症の治療; 腎臓疾患の治療;および癌疼痛の治療を含む。
【０１５３】
式(I)の化合物は、さらに細胞のRNAおよびDNA合成レベルを調節でき、結果的に、限定されるものではないが、例えば、ＨＩＶ；ヒトパピローマウイルス；ヘルペスウイルス；ポックスウイルス；エプスタインバーウイルス；シンドビスウィルス；およびアデノウイルスを含めたウイスル感染の治療に有用で有り得る。
【０１５４】
また、式(I)の化合物は、癌の化学的予防に有用で有り得る。化学的予防は、開始突然変異事象をブロックする、既に侵襲を受けた前癌性の細胞の進展をブロックする、または腫瘍再発を抑制することにより、または浸潤癌の進展を抑制するものと定義される。
【０１５５】
また、式(I)の化合物は、腫瘍血管新生および転移の抑制に有用で有り得る。
【０１５６】
さらに、式(I)の化合物は手術に対するアジュバントに使用され得る。例えば、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物は、抗体治療と組み合わせて、または癌を治療するのに用いたワクチン/免疫の調節剤と合わせて用いることもできる。
【０１５７】
１つの具体例において、患者は動物である。
【０１５８】
もう一つの具体例において、患者はヒトである。
【０１５９】
式(I)の化合物は、治療されるべき疾患に適当な手段により投与でき、その手段は、送達される薬物の部位特異的な治療または質についての必要性に依存できる。
【０１６０】
式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、例えば、限定されるものではないが、例えば、錠剤；トローチ剤；ロゼンジ剤；水性もしくは油性懸濁剤；分散可能な粉末もしくは顆粒；乳剤；硬もしくは軟カプセル剤；シロップ剤；およびエリキシル剤を含めたいずれかの許容でき適当な経口形態を介して経口的に送達できる。経口使用を意図された医薬組成物は、医薬組成物を製造するための当該技術分野において知られたいずれの方法によっても調製できる。医薬上優良でかつ好ましい製剤を提供するために、本発明による医薬組成物は、甘味剤、矯味剤、着色剤および保存剤から選択された少なくとも１つの剤を含むことができる。
【０１６１】
錠剤は、例えば、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物と、錠剤の製造に適当な少なくとも１つの無毒性の医薬上許容される賦形剤とを混合することにより調製でき、その賦形剤は、限定されるものではないが、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムおよびリン酸ナトリウムのごとき不活性の希釈剤；例えば、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチおよびアルギン酸のごとき造粒および崩壊剤;例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニルピロリドンおよびアカシアのごとき結合剤；および例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸およびタルクのごとき滑沢剤を含む。加えて、錠剤は、コーティングされなくても、または不快な味の薬の悪い味をマスクするためか、または胃腸管中の成分の崩壊または吸収を遅延させ、それにより、長期間有効成分の効果を持続するための公知の技術によりコーティングできる。例えば、限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシプロピル-メチルセルロースおよびヒドロキシプロピル-セルロースを含めた水溶性の味マスキング物質、または限定されるものではないが、例えば、エチルセルロースおよびセルロースアセテートブチレートを含めた時間遅延物質を用いることができる。
【０１６２】
硬質ゼラチン・カプセルは、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの不活性固体の希釈剤と混合して調製でき、その希釈剤は、限定されるものではないが、例えば、炭酸カルシウム；リン酸カルシウム;およびカオリンを含む。軟質ゼラチン・カプセルは、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を少なくとも水溶性担体と少なくとも１つの化合物を混合して調製でき、その担体は、限定されるものではないが、例えば、ポリエチレングリコール；および例えば、落花生油、流動パラフィンおよびオリーブ油のごとき油性媒体を含む。
【０１６３】
水性懸濁剤は、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を水性懸濁剤の製造に適当な少なくとも１つの賦形剤と混合することにより調製でき、その賦形剤は、限定されるものではないが、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムのごとき懸濁化剤；例えば、レシチンのごとき天然発生のホスファチドのごとき分散または湿潤剤；例えば、ポリオキシエチレン・ステアレートのごとき脂肪酸とのアルキレン酸化物の縮合生成物；例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノールのごとき長鎖脂肪族アルコールとのエチレンオキシドの縮合生成物；例えば、ポリオキシエチレン・ソルビトールモノオレアートのごとき脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物;および例えば、ポリエチレンソルビタンモノステアレートのごとき脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとのエチレンオキシドの縮合生成物を含む。また、水性懸濁剤は、例えば、エチルおよびn-プロピル p-ヒドロキシベンゾアートのごとき少なくとも１つの保存剤；少なくとも１つの着色剤;および／または限定されるものではないが、例えば、スクロース、サッカリンおよびアスパルテームを含めた少なくとも１つの甘味剤を含むことができる。
【０１６４】
油性懸濁剤は、例えば、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を、例えば、落花生油；オリーブ油;ゴマ油;およびヤシ油のごとき植物油中および例えば、流動パラフィンのごとき鉱油中のいずれかに懸濁させることにより調製できる。また、油性懸濁剤は、例えば、密蝋；硬質パラフィンおよびセチルアルコールのごとき増粘剤を含有できる。好ましい油性懸濁剤を提供するために、既に前記された少なくとも１つの甘味剤、および／または少なくとも１つの矯味剤を油性懸濁剤に添加できる。さらに、油性懸濁剤は、限定されるものではないが、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソールおよびアルファ−トコフェロールのごとき抗酸化剤を含めた保存剤を含有できる。
【０１６５】
分散粉末および顆粒は、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を少なくとも１つの分散および／または湿潤剤；少なくとも１つの懸濁剤；および／または少なくとも１つの保存剤と混合することにより調製できる。適当な分散剤、湿潤剤および懸濁剤は、既に前記されている。加えて、分散粉末および顆粒は、限定されるものではないが、例えば、甘味剤；矯味剤；および着色剤；および／または限定されるものではないが、例えば、アスコルビン酸のごとき抗酸化剤を含有できる保存剤を含めた賦形剤を含有できる。
【０１６６】
式(I)に記載の少なくとも１つの化合物の乳剤は、水中油性懸濁剤として調製できる。油相は、限定されるものではないが、例えば、オリーブ油および落花生油のごとき植物油；例えば、流動パラフィンのごとき鉱油；およびそれらの混合物により提供できる。適当な乳化剤は、限定されるものではないが、例えば、大豆レシチンのごとき例えば、天然発生のリン脂質；例えば、ソルビタンモノオレアートのごとき脂肪の酸および無水ヘキシトールから誘導されたエステルまたは部分エステル;および例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートのごときエチレンオキシドとの部分エステルの縮合生成物を含む。また、乳剤は、甘味剤、矯味剤、保存剤および／または酸化防止剤を含有できる。
【０１６７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、限定されるものではないが、例えば、グリセロール；プロピレングリコール;ソルビトール;およびスクロースを含めた甘味剤を含有できる。また、シロップ剤およびエリキシル剤は、粘滑剤、保存剤、矯味剤、着色剤および／または酸化防止剤を含有できる。
【０１６８】
また、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、例えば、限定されるものではないが、例えば、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液のごとき、許容できるビヒクルおよび溶媒を含めた無菌水溶液；無菌水中油マイクロ乳剤；および水性または油脂性懸濁剤を含めたいずれかの許容でき適当な注射形態を介して静脈内、皮下、および／または筋肉内に送達できる。
【０１６９】
無菌注射の水中油性のマイクロ乳剤は、例えば、１）大豆油およびレシチンの混合物のごとき、油相中に式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を溶解し；油相を含有する化合物と、水およびグリセロール混合物とを組合せて；３）その組合せを加工して、マイクロ乳剤を形成することにより調製できる。
【０１７０】
式(I)に記載の化合物は、注射水および／またはマイクロ乳剤を含有する式(I)化合物を局所ボーラス注射として投与することにより患者の血流に導入できる。一定の循環濃度の式(I)化合物の維持が望ましいならば、例えば、Deltec CADD-PLUS.TMモデル5400のごとき連続的な静脈内送達デバイスを利用できる。
【０１７１】
無菌水または油性の懸濁剤は、当該技術分野に当該技術分野において既に知られた方法に従って調製できる。例えば、無菌の水溶液または懸濁剤は、例えば、1,3-ブタンジオールのごとき、無毒な非経口的に許容できる希釈剤または溶媒で調製でき;無菌の油性懸濁剤は、限定されるものではないが、例えば、合成のモノまたはジグリセリドを含めた、例えば、無菌の不揮発性油のごとき無菌の無毒性の許容できる溶媒または懸濁媒体；および限定されるものではないが、例えば、オレイン酸を含めた脂肪酸で調製できる。
【０１７２】
さらに、例えば、式(I)に記載の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物は、限定されるものではないが、例えば、坐薬を含めたいずれかの許容できかつ適当な直腸形態を介して投与できる。坐薬は、少なくとも１つの式(I)化合物と、直腸温度にて液体であるが、直腸温度未満の少なくとも１つの温度にて固体である適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製できる。例示的な非刺激性の賦形剤は、限定されるものではないが、例えば、カカオバター；グリセリン化ゼラチン；硬化植物油;種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物;およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルを含む。
【０１７３】
さらに、式(I)に記載の化合物は、限定されるものではないが、例えば、クリーム;軟膏;ゼリー;溶液;懸濁剤、経皮パッチ;鼻腔内吸入器等を含めたいずれかの許容でき、かつ適当な局所経路を介して投与できる。この適用の目的のために、局所適用は、マウスウォシャーおよびうがいを含む。
【０１７４】
鼻用エアロゾルまたは吸入剤投与のための例示的な組成物は、例えば、ベンジルアルコールまたは他の適当な保存剤、吸収および／または生物学的利用能を高める吸収促進剤、および／または当該技術分野において知られたもののごとき可溶化または分散化剤を含み得る溶液を含む。
【０１７５】
「有効量」の式(I)に記載の化合物は、当業者により決定でき、それは、１日当たり活性化合物の体重の約0.05〜100mg/kgの哺乳動物についての例示的な投与量を含み、単回または１日当たり１〜４回のごとき個々の分割した用量の形態にて投与し得る。
【０１７６】
しかしながら、いずれの特定の対象についての特定の用量レベルおよび頻度は、変更でき、一般的に、限定されるものではないが、投与された形態における特定の式(I)化合物の生物学的利用能；特定の式(I)化合物の代謝安定性および作用の長さ；その対象の種、年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事；投与の様式および時間；排泄速度；薬物組合せ；および特定の疾患の重篤度に一般的に依存し得る。
【０１７７】
固定用量として処方されるならば、組合せ生成物は、例えば、前記された用量範囲内の式(I)の化合物の用量、およびかかる公知の抗癌剤/治療のための承認された用量範囲内のもう一つの抗癌剤/治療の用量を利用できる。組合せ生成物が不適当ならば、式(I)の化合物および別の抗癌剤/治療は、例えば、同時または順次に投与できる。順次に投与されるならば、本発明は、いすれの特定の配列の投与に限定されるものではない。例えば、式(I)の化合物は、公知の抗癌剤または治療の投与前または後のいずれにも投与できる。
【０１７８】
また、式(I)の化合物は、前記の疾患と関連した治療を行うことにおけるそれらの特定の有用性のために選択された他の治療剤と処方または共投与できる。例えば、本発明の化合物は、例えば、制吐剤ならびにＨ１およびＨ２抗ヒスタミン剤のごとき、吐き気、過敏性および／または胃刺激作用を防止するための剤と処方し得る。
【０１７９】
上記の他の治療剤は、式(I)の化合物と組み合わせて使用される場合、例えば、Physicians' Desk Reference (PDR)に示されたそれらの量、または当業者により決定されたものにおいて、用いることができる。
【０１８０】
一般的に、式(I)の化合物は、反応図式および当業者の一般的な知識に従って調製できる。また、式(I)の化合物の互変異性体および溶媒和物(例えば、水和物)は、本発明の範囲内にある。溶媒和の方法は、当該技術分野において一般的に知られている。結果的に、本発明の化合物は、遊離または水和物形式であり得、反応図式Ｉに例示された方法により得ることができる。反応図式Ｉの工程1-4に利用された略語は、後記の実施例における定義に同じである。
【０１８１】
【化８】
【０１８２】
工程１：化合物IIは、例えば、ジオキサンのごとき溶媒中で、適当に置換された1-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキシアミドと、例えば、クロロギ酸エチルのごとき試薬、および例えばピリジンのごとき適当な塩基との混合物を加熱することにより調製できる。次いで、得られたピロロトリアジン-2,4-ジオンIIは、例えば、ジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基の存在下で、例えば、オキシ塩化リンのごとき塩素化剤と加熱して、化合物IIIを得ることができる。
【０１８３】
工程２：化合物Vは、化合物IIIと適当に置換されたアニリンIVとをカップリングさせることにより生成される。カップリングは、例えば、イソプロピルアルコールのごとき溶媒中で、例えば、ジイソプロピルエチルアミンのごとき塩基の存在下で行なうことができる。
【０１８４】
工程３：式(I)に記載の化合物は、高温にて、適当に官能化したアリールチオールVI、および例えば、炭酸カリウムのごとき塩基で化合物Vを処理することにより得られる。
【０１８５】
式(I)の他の化合物は、当業者に一般的に知られた方法を用いて容易に調製でき、その方法は、限定されるものではないが、例えば、後記の実施例において利用した種々の調製方法を含む。
【０１８６】
アッセイ方法
本明細書の実施例に記載された化合物を含めた式(I)の少なくとも１つの化合物を、後記の少なくとも１つのアッセイ方法においてテストし、少なくとも１つのオーロラキナーゼＡ、Ｂおよび／またはＣの阻害物質としての活性を示した。
【０１８７】
ヒストンＨ３リン酸化についての細胞ベースのアッセイ
ヒト細胞におけるオーロラキナーゼの機能を阻害する化合物の能力を決定するために、セリン１０に対するヒストンＨ３（ＨＨ３）のリン酸化状態を分析した。ＨＨ３は、Ser-10 およびSer-28を含めた少なくとも２つのセリン残基に対してリン酸化されたクロマチン蛋白質である。動原体性ＨＨ３上のSer-10は、細胞周期のＧ２相において、有糸分裂までにリン酸化される。Ser-10は全染色体にわたりリン酸化される。HH3上のこのサイトでのリン酸化は、クロマチン凝縮の開始を調節し、オローラキナーゼを必要とするようである。
【０１８８】
この知識を用いて、インセル（in-cell）ウェスタンアッセイは、有糸分裂において停止された細胞中でのオローラキナーゼによるHH3リン酸化の程度を測定するために開発した。特に、HCT-116の結腸直腸癌細胞は、96ウェルプレート中にプレートし、6時間増殖するのを可能とした。6時間後に、ノコダゾールを、15ug/mLの終濃度でウェルに加え、細胞をさらに16時間培養した。ノコダゾール処理は細胞に最大のHH3リン酸化で有糸分裂中に停止させた。16時間のノコダゾール処理の終わりに、細胞を約2時間、式(I)の範囲内の種々の濃度の化合物で処理して、オーロラキナーゼ依存性HH3リン酸化を反転するかかる式(I)化合物の能力を測定した。その実験の終わりに、式(I)化合物および対照の処置細胞を4%ホルムアルデヒド中で固定し、次いで、リン酸化したSer-10(Upstate #06-570)を含有するエピトープに特異的なウサギポリクローナル抗体で染色した。また、同時に、細胞を、ハウスキーピング蛋白質(抗アクチン、Chemicon 1501R)に対するマウスモノクローナルを用いて染色して、各ウェル中の細胞数についてコントロールとした。一次抗体を、Alexa色素標識の二次抗体（抗マウス-800(Rockland#610-131-121)および抗ウサギ-680(Molecular Probes #A21076)）を用いて検出した。引き続いて、アッセイプレートを、Licor Odyssey機器を用いて両チャネル(800および680)における蛍光につき分析した。ホスホ-HH3に特異的な蛍光をアクチンに特異的な蛍光に標準化した。ビヒクル処理した細胞に対するHH3リン酸化のパーセント阻害をテストした式(I)化合物の各濃度につき測定した。また、HH3リン酸化(P-HH3 IC50s)の50%阻害を与えるのに必要な濃度をテストした式(I)化合物につき測定した。
【０１８９】
オーロラ・キナーゼ阻害剤で処理した細胞の表現型分析
適当な細胞分裂の調節におけるオローラキナーゼの役割を広範囲に試験した。モデル生物および哺乳動物細胞におけるこれらのキナーゼの遺伝子破壊は、オローラキナーゼ機能の喪失と関連した特定の表現型を示した。特に、細胞質分裂での失敗に起因する倍数体細胞の出現を含めた有系分裂の欠陥は、オローラ・キナーゼ活性を欠失する細胞における顕著で測定可能な表現型である。さらに、これらの倍数体細胞は、細胞分裂での引き続いての試みに際してアポトーシスを受ける。これらのよく特徴付けられた表現型に基づいて、機能的アッセイを、オローラ・キナーゼ阻害剤で処理した細胞中で倍数性およびアポトーシスを同時に測定するために開発した。
【０１９０】
DNA含量は、固定細胞にヨウ化プロピジウム(PI)を添加することにより容易に定量できる。ヨウ化プロピジウムは細胞のDNAに結合し、照射された場合に蛍光を発する。蛍光は細胞のDNA含量に正比例する。結果として、フローサイトメトリーを用いることにより、細胞周期の各相での集団における細胞のパーセンテージ、およびさらに4Nより大きなDNA含量(倍数体細胞)を持つ細胞のパーセンテージを測定できる。
【０１９１】
多数の技術が、哺乳動物細胞におけるアポトーシスを検出するのに利用できる。一旦、細胞がアポトーシス細胞死に関係付けられたならば、大部分の細胞タイプに生じる１つの事象は、核蛋白質ポリ-ADPリボースポリメラーゼ(PARP)の特異的な蛋白質分解切断である。この切断は、アポトーシスエフェクターカスパーゼ、CASP-3およびCASP-7によって行われる。商用抗体が利用可能であり、それは、アポトーシス細胞に存在する切断したPARP(PARP-p85)の85 kDaフラグメントを検出するが、生存細胞中に存在する全長PARPを検出しない。これらの抗体は、集団におけるアポトーシス細胞の画分を所定の時間に測定するのに有用である。
【０１９２】
DNA含量についてPI染色およびPARP-p85についての染色を組み合わせて、アッセイ方法を、種々の濃度の種々の式(I)化合物で処理された細胞中で倍数性およびアポトーシスの双方の誘導を追跡するために開発した。処理した細胞を、処置後の種々の時間にてかかるアッセイに従って分析した。このアッセイ方法を用いて、処理の24時間後の倍数性、および処理後48時間でのアポトーシスを誘導した式(I)化合物を同定でき、それはオローラキナーゼの特定の阻害と一致していた。
【０１９３】
細胞の細胞傷害性アッセイ
式(I)に記載の化合物で処置した細胞に対する長期の効果を決定するために、細胞傷害性アッセイを用いて、72時間の式(I)化合物の曝露後の全体的な細胞生存率を測定した。細胞傷害性アッセイは、死滅細胞ではなく生存細胞における着色された生成物に代謝変換される可溶性のテトラゾリウム塩、MTS(Promega Corporation; Madison, WI)を用いる。
【０１９４】
細胞を96ウェル培養プレートに蒔いた。24時間後に、式(I)化合物を添加し、連続希釈した。72時間の曝露後に、ビヒクル処理細胞に対するMTS変換のパーセント阻害を、各濃度のテストされた式(I)化合物につき測定した。また、MTS変換の50%阻害(MTS IC50)を与えるのに必要な濃度を、テストした式(I)化合物につき測定した。
【０１９５】
細胞傷害性アッセイを、乳房(BT-549、DU4475、MDA-MB-468、MDA-MB-231)、前立腺(PC-3、DU145、LNCaP)、肺(NCI-H446、SHP-77)、卵巣(A2780)、結腸(HCT116)および血液(CCRF-CEM)を含めた少なくとも12のヒト癌細胞系で行った。このパネルの細胞系は、テストされた各式(I)化合物により死滅する細胞に対する様々な系の相対的な感度が測定されるのを可能にした。
【０１９６】
IC50値
式(I)の少なくとも１つの化合物は、約0.01〜約100μＭのIC50値により少なくとも１つの前記に参照されたアッセイにおいて活性を示した。１つの具体例において、式(I)の少なくとも１つの化合物は、約0.1μＭ未満のIC50値により少なくとも１つの前記に参照されたアッセイにおいて活性を示した。もう一つの具体例において、式(I)の少なくとも１つの化合物は、約0.5μＭ未満のIC50値により少なくとも１つの前記に参照されたアッセイにおいて活性を示した。
【０１９７】
実施例
さらに、本発明は以下の実施例において定義される。実施例は、例示にだけ与えられると理解されるべきである。前記および実施例から、当業者は、本発明の本質的な特徴を確認し、その精神および範囲から逸脱することなく、本発明を種々の使用および条件に適用するように種々の変更および修飾を行うことができる。結果的に、本発明は、以下に記載される例示的な実施例により限定されず、むしろ本明細書に添付された特許請求の範囲により定義される。
【０１９８】
特記しない限りは、全ての温度は摂氏度(℃)である。
【０１９９】
全ての反応は、乾燥した窒素またはアルゴンの雰囲気下の連続的な磁気的撹拌で行った。全ての蒸発および濃縮は、減圧下で回転式エバポレーターで行った。さらなる精製なくして受け取った商用試薬を用いた。溶媒は商用の無水等級であり、それをさらなる乾燥または精製なくして用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲル(EMerck Kieselgel 60, 0.040-0.060 mm)を用いて行った。
【０２００】
以下の略語が本明細書に使用されている: n-BuOH: n-ブチルアルコール、CDCl3: クロロホルム-2H (1)、D2O: 重水、DCM: N-(3,4-ジクロロフェニル)-2-メチル-アクリルアミド、DMA: ジメチルアミン、DMF: ジメチルホルムアミド、DMSO: ジメチルスルホキシド、EDC: 1,2-ジクロロエタン、EtOH: エタノール、EtOAc: 酢酸エチル、HCl: 塩酸、HOAc: 酢酸、IPA: イソプロピルアルコール、K2CO3: 炭酸カリウム、MeOH: メタノール、MgSO4: 硫酸マグネシウム、NaHCO3: 炭酸水素ナトリウム、Na2SO4: 硫酸ナトリウム、NH4Cl: 塩化アンモニウム、NH3: アンモニア、N2: 窒素、POCl3:オキシ塩化リン、THF: テトラヒドロフラン、TFA: トリフルオロ酢酸、Bn: ベンジル、Me: メチル、Et: エチル、min.: 分、hまたはhr(s): 時間、L: リットル、mL: ミリリットル、μL: マイクロリットル、g: グラム、mg: ミリグラム、mol.: モル、mmol: ミリモル、meq.: ミリ当量、RT または rt: 室温、ret. t.: HPLC保持時間(分間)、satまたはsat'd: 飽和、aq.: 水性、TLC: 薄層クロマトグラフィー、HPLC: 高速液体クロマトグラフィー、RP HPLC: 逆相HPLC、Prep HPLC: 分取用逆相HPLC、LC/MS: 高速液体クロマトグラフィー/質量分析、MS: 質量分析、nMR: 核磁気共鳴、および mp: 融点。
【０２０１】
ＨＰＬＣ条件
実施例１〜４において、分析的逆相HPLCの保持時間を、各実施例において同定したカラムタイプおよび長さ、流量、および直線勾配溶出を用いて得た。本明細書に特記しない限りは、全ての勾配は、100%溶媒A(MeOH: 水: TFA=1:9:0.01)および0%溶媒Bで開始し、100%溶媒B(MeOH: 水: TFA=1:9:0.01)および0%溶媒Aで終了した。UV検出を220nmで行った。
【０２０２】
分取用ＨＰＬＣは、0.1%トリフルオロ酢酸で緩衝させたH2O/MeOH混合液を用いて直線勾配溶出し、以下のカラム：Shimadzu S5 ODS-VP 20 x 100 mm (流量= 9 mL/min)、またはYMC S10 ODS 50 x 500 mm (流量= 50 mL/min)、またはYMC S10 ODS 30 x 500 mm (f流量= 20 mL/min)の１つで220nmにて検出して行った。
【０２０３】
全ての最終生成物は、1H NMR、RP HPLC、エレクトロスプレーイオン化(ESI MS)または大気圧イオン化(API MS)質量分析法により特徴付けた。1H NMRスペクトルは、500MHz JEOLまたは400MHz Bruker機器のいずれかで得た。電界の強さは溶媒ピークに対して の単位(百万分率, ppm)で表現し、ピーク多重度は、以下のごとく指定した：s, 一重項; d, 二重項; dd, 二重の二重項; dm, 二重の多重項; t, 三重項; q, 四重項; br s, 広範囲の一重項; m, 多重項。
【０２０４】
実施例１
N-[4-({4-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド
【０２０５】
【化９】
【０２０６】
1A. ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2,4(1H,3H)-ジオン
【０２０７】
【化１０】
【０２０８】
クロロギ酸エチル (4.9 ml, 51 mmol)を室温にてN2下、乾燥ジオキサン(48 mL)中の1-アミノ-1H-ピロール-2-カルボキシアミド (5.85グラム, 46.7 mmol, Journal of Heterocyclic Chemistry, 1994, 31, 781)および乾燥ピリジン (4.2 mL, 51 mmol)の撹拌混合物に滴下した。混合物を1時間加熱還流し、次いで、溶媒を除去した。残渣は17時間155℃で加熱し、次いで、室温まで冷却させた。冷却した残渣をMeOHでトリチュレートした。その固体沈殿を濾過によって集め、冷MeOHで洗浄して、4.43gの1A(63%収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6): 6.34 (br. s, 1H), 6.75 (br. s, 1H), 7.12 (br.s, 1H); MS: 152 (M+H)+;および RP HPLC保持時間: 0.36 min (YMC Xterra S 7: 3.0 x 50 mm カラム, 2 min 勾配, 5 mL/min.
【０２０９】
1B. 2,4-ジクロロピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン
【０２１０】
【化１１】
【０２１１】
トルエン中の1A (4.7グラム, 31.1 mmol)、POCl3 (8.81 mL, 3当量)およびジイソプロピルエチルアミン (10.8 mL, 2当量)の混合物を125o Cで24時間圧力容器中で加熱した。室温に冷却後、混合物を撹拌しつつ、NaHCO3の氷冷した飽和水溶液に注いだ。10分後、その水相を分離し、DCM (3 x 200 mL)で洗浄した。合わせた有機相を、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、溶媒を除去した。シリカゲル・カラムクロマトグラフィー(DCMで溶出)は黄色固体として4.25gの1B(81%収率)を与えた。1H NMR (CDCl3): 6.96 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.85 (m, 1H); MS: 187.9 (M+H)+;および RP HPLC保持時間: 1.63 min. (YMC Xterra S 5: 4.6 x 50 mm カラム, 2 min 勾配, 5 mL/min).
【０２１２】
1C. 2-クロロ-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【０２１３】
【化１２】
【０２１４】
IPA (8 mL)中の1B (1.50グラム, 8 mmol)、5-メチル-1H-ピラゾール-3-アミン (801 mg, 1当量)およびジイソプロピルエチルアミン (2.37 mL, 1.7当量)の混合物を室温にて一晩撹拌した。MeOH(2 mL)を添加し、1.7gの1C(86%収率)を濾過によって集めた。1H NMR (MeOH-d4): 2.35 (s, 3H), 6.58 (br. s, 1H), 6.71 (br.s, 1H), 7.02 (br. s, 1H), 7.59 (br.s, 1H); MS: 249 (M+H)+;および RP HPLC保持時間: 1.44 min (Phenomenex-Luna S 10: 3.0 x 50 mm カラム, 2 min 勾配, 4 mL/min).
【０２１５】
1D. 2-(4-アミノフェニルチオ)-N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【０２１６】
【化１３】
N2雰囲気下の乾燥DMF中の1C (300 mg, 1.21 mmol)、4-アミノベンゼンチオール (606 mg, 4当量) およびK2CO3 (342 mg, 2当量)の混合物を120℃にて加熱した。1時間後、混合物を室温に冷却し、7mL水で希釈し、次いで、１時間撹拌した。沈殿を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥した。シリカゲル・カラムクロマトグラフィー(0、2.5、5、7.5、10、20% MeOHを含有するDCMの混合物で段階勾配溶出)は、白色固体として422mgの1Dを与えた。1H NMR (MeOH-d4): 2.25 (s, 3H), 5.87 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 6.77 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.47 (s, 1H); MS: 338 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 2.04 min (Phenomenex-Luna S 10: 4.6 x 50 mm カラム, 3 min 勾配, 4 mL/min).
【０２１７】
1E. N-[4-({4-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド
乾燥DCM (0.8 mL)中の塩化シクロプロパンカルボニル (9.1 uL, 0.1 mmol)の溶液をバイアル中の乾燥ピリジン中の1D (33.7 mg, 0.1 mmol)の溶液に添加した。バイアルを密閉し、週末にわたり撹拌させた。分取用HPLCを用いて、TFA塩として13mgの1E(27%収率)を単離した。1H NMR (MeOH-d4): 0.84 (m, 2H), 0.91 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 5.80 (m, 1H), 6.63 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.58 (m, 4H); MS: 406 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 3.23 min (Phenomenex-Luna S10: 4.6 x 50 mm カラム, 4 min 勾配, 4 mL/min).
【０２１８】
実施例２
N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]スルファニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【０２１９】
【化１４】
【０２２０】
2A. 2-クロロ-N-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イル)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【０２２１】
【化１５】
【０２２２】
5 mL IPA中の1B (977 mg, 5.2 mmol)、5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-アミン (640 mg, 1当量)およびジイソプロピルエチルアミン (1.54 mL, 1.7当量)の混合物を室温にて一晩撹拌した。沈殿を濾過により集めて、1.18g 2A (83%収率)を得た。1H NMR (CDCl3): 0.67 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 6.6 (br. s, 1H), 6.54 (br.s, 1H), 6.79 (br. s, 1H), 7.42 (br.s, 1H); MS: 275 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 1.56 min (Phenomenex-Luna S10: 3.0 x 50 mm カラム, 2 min 勾配, 4 mL/min).
【０２２３】
2B. N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]スルファニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
N2雰囲気下、乾燥DMF (0.1 mL)中の2A (28 mg, 0.1 mmol)、3-メトキシベンゼンチオール (61 uL, 5当量)およびK2CO3 (28 mg, 2当量)の混合物を120℃にて加熱した。6時間後、混合物を室温に冷却し、Phenomenex strata-X-Cカチオンカートリッジに適用した。引き続いて、カートリッジを、MeOHで洗浄し、粗製の生成物をMeOH中のNH3の2N溶液で溶出した。粗製の生成物を分取用HPLCにより精製して、17mgの2B(44%収率)を生成した。1H NMR (MeOH-d4): 0.61 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 5.8 (br.s, 1H), 6.63 (m, 1H), 6.94 (m, 1H), 7.01 (br.s, 1H), 7.21 (br.s, 1H), 7.37 (br.s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.75 (s, 1H); MS: 379 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 1.88 min (Phenomenex-Luna S10: 4.6 x 50 mm カラム, 3 min 勾配, 4 mL/min).
【０２２４】
実施例３
N-[4-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]アセトアミド
【０２２５】
【化１６】
【０２２６】
N2雰囲気下、乾燥DMF (0.1 mL)中の2A (55 mg, 0.2 mmol)、n-(4-メルカプトフェニル)アセトアミド (167 mg, 5当量)およびK2CO3 (55 mg, 2当量)の混合物を120℃にて加熱した。3時間後、混合物は室温に冷却し、MeOHで希釈し濾過した。分取用HPLCを用いて、53mgの表題生成物(66%収率)を単離した。1H NMR (MeOH-d4): 0.60 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 5.8 (br.s, 1H), 6.61 (br., 1H), 6.93 (m, 1H), 7.47 (br.s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.71 (m, 2H); MS: 406 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 1.68 min (Phenomenex-Luna S10: 4.6 x 50 mm カラム, 3 min 勾配, 4 mL/min).
【０２２７】
実施例４
3-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)-N-メチルベンズアミド
【０２２８】
【化１７】
【０２２９】
4A. 3-(4-(5-シクロプロピル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)ピロロ[1,2-f][1,2,4]トリアジン-2-イルチオ)安息香酸
【０２３０】
【化１８】
【０２３１】
1.0 mL n-BuOH中の2A (99 mg, 0.36 mmol)および3-メルカプト安息香酸 (278 mg, 5当量)の混合物を170℃にて15時間Smith Synthesizer マイクロ波反応装置(Personal Chemistry, Sweden)中で加熱した。室温に冷却後、混合物をMeOHで希釈し、沈殿を濾過により集めて、95mgの4A(67%収率)を得た。1H NMR (一滴のD2Oを含むDMSO-d6): 0.49 (m, 2H), 0.86 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 6.61 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.85 (m, 1H), 8.03 (m, 1H), 8.11 (s, 1H); MS: 393 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 1.76 min (Phenomenex-Luna S10: 4.6 x 50 mm カラム, 3 min 勾配, 4 mL/min).
【０２３２】
4B. 3-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)-N-メチルベンズアミド
メチルアミン (0.28 mL, 1.4当量, THF中の2.0 M溶液)に続いて、EDC (58 mg, 1.5当量)をN2雰囲気下の室温の乾燥DCM (0.5 mL)中の4A (78 mg, 0.2 mmol)の懸濁液に添加した。一晩撹拌した後、分取用HPLCを用いて、34mgの4B(43%収率)を得た。1H NMR (MeOH-d4): 0.57 (m, 2H), 0.92 (m, 2H), 1.77 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 5.74 (br.s, 1H), 6.62 (br., 1H), 6.94 (br.s, 1H), 7.48 (br.s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.12 (s, 1H); MS: 406 (M+H)+; および RP HPLC保持時間: 1.63 min (Phenomenex-Luna S10: 4.6 x 50 mm カラム, 3 min 勾配, 4 mL/min).
【０２３３】
実施例５
N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(フェニルスルファニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン
【０２３４】
【化１９】
【０２３５】
ベンゾチオフェノール (0.1 mL, 2当量)を室温にて1 mL DMF中のK2CO3 (151 mg, 2.3 当量)の懸濁液に添加した。10分後、1C(120 mg, 1当量)を3mL DMF溶液として添加した。反応物を110℃にて一晩撹拌した結果、LCMSによって示された生成物を形成した。次いで、反応物を酢酸エチルを用いて抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで濃縮した。粗製の混合物を酢酸エチルでトリチュレートして、最終生成物を得た。MS: 323 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): 12.08 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 7.65 (m, 3H); 7.57 (d, 1H),7.49 (d, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.59 (t, 1H), 5.61 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
【０２３６】
実施例６
N-(4-((4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)スルファニル)フェニル)ベンズアミド
【０２３７】
【化２０】
【０２３８】
6A. N-(4-メルカプト-フェニル)-ベンズアミド
【０２３９】
【化２１】
【０２４０】
塩化ベンゾイル (5.14 mL, 44.28 mL)を0℃の60 mL DCM中の4-アミノフェノールジスルフィド(5.0 g, 20.13 mmol)およびTEA (7.01 mL, 50.3 mmol)の混合物に滴下した。反応物を一晩撹拌させた。得られた沈殿を濾過によって集めた。その固体をMeOHおよび水で洗浄し、次に、乾燥した。固体を200 mLの濃縮HOAcと合わせ、5.0当量の亜鉛粉末を添加した。反応をLCMSによりモニターした。反応が完了した場合、酢酸溶液を約20 mLの容量まで濃縮した。次いで、粗製の混合物を水およびEtOAcで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで、濃縮した。MS: 228 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): 10.23 (s, 1H), 7.94 (d, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 5.31 (s, 1H).
【０２４１】
6B. N-{4-[4-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イルアミノ)-ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イルスルファニル]-フェニル}-ベンズアミド
6A (184 mg, 2当量)を室温の5 mL DMF中のK2CO3 (255 mg, 2.3当量)の懸濁液に添加した。10分後、1C(100mg、1当量)を１mL DMF溶液として添加した。反応物を110℃にて一晩撹拌した結果、LCMSによって示された生成物を形成した。次いで、反応物をEtOAcを用いて抽出し、合わせた有機相を水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、次いで濃縮した。粗製の混合物をEtOAcでトリチュレートして、6Bを得た。MS: 442 [M+H]+; 1H NMR (DMSO-d6): 12.05 (s, 1H), 10.85 (s,1H), 10.64(s, 1H), 8.00 (br. m, 5H), 7.45 (br. m, 6H), 7.23 (br. s, 1H), 6.59 (br. s, 1H) , 5.8 (br. s, 1H) 2.2 (s, 1H).
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)
【化１】
［式中、Q1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
R1はH、-NR6C(=O)R7、-OR7、または-C(=O)NR7R8;
Q2はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
R2はH、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ (-OH)、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、-NR6(C=O)R9、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル;
R3、R4およびR5は、H、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、-NR6(C=O)R9、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびアルキルカルボニルから独立して選択され;
R6はH、低級アルキル、または置換された低級アルキル;
R7およびR8はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルから独立して選択され;
R9はH、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリール、または置換アリールである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Q2がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Q2がピラゾール、チアゾール、またはピリミジンである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R2がH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Q1がアリールまたは置換アリールである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Q1がフェニルまたは置換フェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R3、R4およびR5が、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R7およびR8がH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R1が-NR6C(=O)R7であって、R2がH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化２】
［式中、Q1、R1、R2、R3、R4、R5およびR7は前記定義に同じである］
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Q1がアリールまたは置換アリールである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化３】
［式中、Q1、R1、R2、R3、R4およびR5は前記定義に同じである］
を有する請求項１０記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
R1が-NR6C(=O)R7であって、R2がH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
a)請求項１に記載の少なくとも１つの化合物;
b)所望により、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤;および
c)所望により、少なくとも１つの他の抗癌剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療上有効な量の請求項１記載の少なくとも１つの化合物をそれを必要とする患者に投与する；少なくとも１つの他の抗癌剤を同時または順次に所望により投与する、および少なくとも１つの他の抗癌治療を同時または順次に所望により行うことを特徴とする少なくとも１つの増殖性疾患を治療する方法。
【請求項１６】
増殖性疾患が癌、骨疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経および神経変性障害、アルツハイマー病、アレルギーおよび喘息、心臓血管疾患、およびホルモン関連疾患から選択される請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
増殖性疾患が癌である請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
患者がヒトである請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
患者がヒトである請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
(i) N-[4-({4-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド;
N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]スルファニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン;
N-[4-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]アセトアミド;
3-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)-N-メチルベンズアミド;
N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(フェニルスルファニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン;および
N-(4-((4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)スルファニル)フェニル)ベンズアミド;ならびに
(ii) その医薬上許容される塩
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１】
式(I)
【化１】
［式中、Q1はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
R1はH、-NR6C(=O)R7、-OR7、または-C(=O)NR7R8;
Q2はアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
R2はH、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ (-OH)、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、アリールオキシ、アリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、二置換アミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、置換カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、-NR6(C=O)R9、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、アリールヘテロアリール、アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アリールオキシアルキル、アリールオキシアリール、ヘテロサイクル、置換ヘテロサイクル、アルキルカルボニル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、置換ヘテロアルキニル、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アリールアミノ、アリールアルカノイルアミノ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、アルキルスルホニル、アリールカルボニルアミノ、またはアルキルアミノカルボニル;
R3、R4およびR5は、H、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルカノイル、置換アルカノイル、アミノ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アミド、置換アミド、カルバメート、ウレイド、シアノ、スルホンアミド、置換スルホンアミド、アルキルスルホン、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ニトロ、チオ、チオアルキル、アルキルチオ、二置換アミノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、カルバモイル、-NR6(C=O)R9、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニルおよびアルキルカルボニルから独立して選択され;
R6はH、低級アルキル、または置換された低級アルキル;
R7およびR8はH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、ヘテロアルキル、置換ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、置換ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、または置換ヘテロアルキニルから独立して選択され;
R9はH、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、置換アミノアルキル、アルキルアミノ、置換アルキルアミノ、アリール、または置換アリールである］
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Q2がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Q2がピラゾール、チアゾール、またはピリミジンである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
R2がH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Q1がアリールまたは置換アリールである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Q1がフェニルまたは置換フェニルである請求項１記載の化合物。
【請求項７】
R3、R4およびR5が、H、アルキル、置換アルキル、アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】
R7およびR8がH、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、または置換シクロアルキルから独立して選択される請求項１記載の化合物。
【請求項９】
R1が-NR6C(=O)R7であって、R2がH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
式
【化２】
［式中、Q1、R1、R2、R3、R4、R5およびR7は前記定義に同じである］
を有する請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Q1がアリールまたは置換アリールである請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
式
【化３】
［式中、Q1、R1、R2、R3、R4およびR5は前記定義に同じである］
を有する請求項１０記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１３】
R1が-NR6C(=O)R7であって、R2がH、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、または置換シクロアルキルである請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
a)請求項１に記載の少なくとも１つの化合物;
b)所望により、少なくとも１つの医薬上許容される担体および／または希釈剤;および
c)所望により、少なくとも１つの他の抗癌剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
治療上有効な量の請求項１記載の少なくとも１つの化合物をそれを必要とする患者に投与する；少なくとも１つの他の抗癌剤を同時または順次に所望により投与する、および少なくとも１つの他の抗癌治療を同時または順次に所望により行うことを特徴とする少なくとも１つの増殖性疾患を治療する方法。
【請求項１６】
増殖性疾患が癌、骨疾患、炎症疾患、自己免疫疾患、代謝疾患、ウイルス疾患、真菌疾患、神経および神経変性障害、アルツハイマー病、アレルギーおよび喘息、心臓血管疾患、およびホルモン関連疾患から選択される請求項１５記載の方法。
【請求項１７】
増殖性疾患が癌である請求項１５記載の方法。
【請求項１８】
患者がヒトである請求項１７記載の方法。
【請求項１９】
患者がヒトである請求項１５記載の方法。
【請求項２０】
(i) N-[4-({4-[(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]シクロプロパンカルボキシアミド;
N-(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)-2-{[3-(メチルオキシ)フェニル]スルファニル}ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン;
N-[4-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)フェニル]アセトアミド;
3-({4-[(3-シクロプロピル-1H-ピラゾール-5-イル)アミノ]ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル}スルファニル)-N-メチルベンズアミド;
N-(5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-2-(フェニルスルファニル)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-4-アミン;および
N-(4-((4-((5-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)ピロロ[2,1-f][1,2,4]トリアジン-2-イル)スルファニル)フェニル)ベンズアミド;ならびに
(ii) その医薬上許容される塩
から選択される請求項１記載の化合物。
【公表番号】特表２００８−５４４９９１（Ｐ２００８−５４４９９１Ａ）
【公表日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１９６５１（Ｐ２００８−５１９６５１）
【出願日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５７６８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００５７０８
【国際公開日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月１１日（２００８．１２．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月２９日（２００６．６．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２５７６８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／００５７０８
【国際公開日】平成１９年１月１１日（２００７．１．１１）
【出願人】（３９１０１５７０８）ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー (494)
【氏名又は名称原語表記】ＢＲＩＳＴＯＬ−ＭＹＥＲＳ ＳＱＵＩＢＢ ＣＯＭＰＡＮＹ
【Ｆターム（参考）】
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