キノロンカルボキシレート誘導体の調製方法
本発明は、キノロンカルボキシレート誘導体を、大規模の大量生産に都合良く適用されるように、温和な条件下において高収率で調製する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、キノロン系抗細菌剤を調製するための中間体として有用なキノロンカルボキシレート誘導体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
キノロンカルボキシレート誘導体は、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、ゲミフロキサシン（ｇｅｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、テマフロキサシン（ｔｅｍａｆｌｏｘａｃｉｎ）、フレロキサシン（ｆｌｅｒｏｘａｃｉｎ）、及びレボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）を含む、多様なキノロン系抗細菌剤の調製用中間体として有用である。
【０００３】
キノロンカルボキシレート誘導体の調製のための従来の方法は、キノリン環の形成段階（すなわち、環形成段階）を含み、これは、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基存在下で行われる（米国特許第５，６３９，８８６号；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，１３１３−１３１８；国際公開広報第００／５０４２８号；米国特許第４，７９５，７５１号；特開(ＪＰ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）第８９／１００１６５号；米国特許第４，７３０，０００号；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，２３６３−２３６９；米国特許第４，７７７, ２５３号参照）。
【０００４】
炭酸カリウムは、顆粒の形態で市販されている。しかし、顆粒状の炭酸カリウムをキノリン環の環形成反応に使用する場合、反応が完了することができず、収率も２０〜３０％程と非常に低い。それ故、反応を完了させるためには、顆粒状の炭酸カリウムを粉末に粉砕しなければならず、それには追加の工程、過剰量の炭酸カリウム（約３〜５当量）、及び／または反応器で顆粒を摩砕するための装置を必要とする。また、炭酸カリウムを使用して高温で反応を行う場合、二酸化炭素（ＣＯ２）ガスが発生することにより、工程を危険にする。従って、炭酸カリウムは、産業的規模の大量生産に適用し難い。
【０００５】
一方、水素化ナトリウムは、水に非常に敏感であり、反応を激しく危険なものとする（例えば、爆発の可能性）。また、収率が約５０％〜９０％と非常に大きい変動を示すために、産業的規模の大量生産に適用し難い。
【発明の開示】
【０００６】
発明の開示
本発明は、キノロンカルボキシレート誘導体を、大規模の大量生産に都合良く適用されるように、温和な条件下において高収率で調製する方法を提供する。
【０００７】
本発明の一つの局面において、有機溶媒中で化学式（II）の化合物とリン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）を反応させる段階を含む、化学式（I）の化合物またはその塩の調製方法が提供される：
式中、Ｒ１は、シクロプロピル、２，４−ジフルオロフェニル、または１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立的に水素、塩素、またはフッ素であり、かつＡは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＮＯ２またはＮである。
【０００８】
本発明の上記および他の特徴ならびに有利な点は、本発明の望ましい態様を詳細に記述することにより、さらに明白になる。
【０００９】
発明を実施するための最良の態様
本発明の一つの局面により、有機溶媒中で化学式（II）の化合物をＫ３ＰＯ４と反応させることにより、キノロンカルボキシレート誘導体が高収率で調製される。得られた化合物は、さらに精製され、かつ単離されてもよい。この工程は、下記反応式１のように図示される。
反応式１
上記反応式１において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記で定義されたものと同じである。
【００１０】
化学式（II）の化合物は、当技術分野において公知の方法（米国特許第５，２３７，０６０号）により調製可能である。例えば、ジクロロメタン、アルコール、クロロホルム、シクロヘキサンまたはトルエン等の有機溶媒中で、下記化学式（III）の化合物と、アミン誘導体（ＮＨ２−Ｒ１）とを反応させて化学式（II）の化合物を調製できる。反応は、２０℃〜２５℃で行われもよい。
化学式（III）の化合物において、Ａ、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されたものと同じである。
【００１１】
化学式（III）の化合物は、当技術分野において公知の方法によって調製可能である（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，２３６３；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，９３０；Ｏｒｇａｎｉｃｕｍ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９６４，４３８；及び米国特許第５，２３７，０６０号）。
【００１２】
本発明の方法において、リン酸三カリウムは、高収率で生成物を得るために化学式（II）の化合物１当量に対して、過剰量、すなわち、約１．５〜２．８当量、好ましくは１．５〜２．０当量で使用することができる。リン酸三カリウムを化学式（II）の化合物１当量に対して、１．５当量未満で使用する場合、未反応の化学式（II）の化合物が残留する可能性がある。
【００１３】
本発明の方法は、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、エチルアセテート、メチルアセテート、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等を含む、多様な有機溶媒存在下で行うことができる。それらのうち、本発明に有用な溶媒は、好ましくはアセトニトリル、メチルエチルケトン、エチルアセテート、エチルアルコール、ジクロロエタン及びトルエンを含み、さらに好ましくはアセトニトリルを含む。
【００１４】
反応温度が高いほど反応速度を速くできるが、高純度及び収率で生成物を得るために６０℃〜８２℃、好ましくは７５℃〜８０℃で反応を行うことができる。反応は、約１〜１２時間、好ましくは約１〜３時間行うことができる。
【００１５】
本発明の方法は、例えばリン酸二カリウム等の任意の副産物を除去するために、精製段階をさらに含むことができる。精製段階は、従来の方法によって行うことができる。例えば、上記で得られた反応混合物を濾過、好ましくは減圧濾過する。得られた濾液の濃縮物にジクロロメタン、エチルアセテート、またはそれらの混合物のような有機溶媒を加えた後、水で洗浄する。得られた有機層を濃縮して精製された生成物、すなわち化学式（I）の化合物を得る。
【００１６】
本発明に従い、リン酸三カリウムを使用することにより、化学式（I）のキノロンカルボキシレート誘導体を、大規模の大量生産に都合よく適用されるように、温和な条件下において高収率で調製することができる。また、本発明の調製方法によって得られた３−キノロンカルボキシレート誘導体を使用し、スパルフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン等を含んだ、多様なキノロン系抗細菌剤調製用の中間体を、大規模大量生産において温和な条件下で都合良く調製できる。
【００１７】
本発明を下記の実施例によりさらに例示および説明するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【００１８】
実施例１．エチル１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−シクロプロピルアミノ−２−ペンタフルオロベンゾイルアクリレート３．０ｇを、アセトニトリル１５ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。３．２８ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン３０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン３０ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート２．７４ｇが生じた（収率：９６．９％）。
【００１９】
実施例２．エチル７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−シクロプロピルアミノ−２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニル）アクリレート７．０ｇを、アセトニトリル３５ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。８．５６ｇ（２．０当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン７７ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン７７ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート６．１７ｇが生じた（収率：９８．５％）。
【００２０】
実施例３．エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの調製
エチル２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリレート６．０ｇを、アセトニトリル３０ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。５．４７ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、ジクロロメタン６６ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン６６ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート５．２５ｇが生じた（収率：９５．８％）。
【００２１】
実施例４．エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル−３−シクロプロピルアミノ）アクリレート１０．０ｇを、アセトニトリル５０ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。１８．０３ｇ（２．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、２時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン６０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン３００ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート８．７７ｇが生じた（収率：９８．７％）。
【００２２】
実施例５．エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリレート８．０ｇを、アセトニトリル８０ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。１１．８４ｇ（２．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、２時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン４０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン８８ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート６．６９ｇが生じた（収率：９２％）。
【００２３】
実施例６．エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−（２−フルオロエチルアミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート８．０ｇを、アセトニトリル６４ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。９．０６ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン８０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン４８ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート７．２９ｇが生じた（収率：９６．９％）。
【００２４】
実施例７．（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレートの調製
（＋）エチル２−（２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５−フルオロベンゾイル）−３−［（１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イル）アミノ］アクリレート３．０ｇを、アセトニトリル１５ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。２．１２ｇ（１．５当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン６０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレート２．６４ｇが生じた（収率：９５．７％）。
【００２５】
実施例８．（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレートの調製
（＋）エチル２−（２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５−フルオロベンゾイル）−３−［（１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イル）アミノ］アクリレート４５．６９ｇを、アセトニトリル２７０ｍｌに、７０℃〜７５℃に加温して溶解させた。３２．２５ｇ（１．５当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、４時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン５００ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン３００ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレート４６．２ｇが生じた（収率：９５．４％）。
【００２６】
実施例９．（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレートの調製
（＋）エチル２−（２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５−フルオロベンゾイル）−３−［（１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イル）アミノ］アクリレート４５．６９ｇを、アセトニトリル２７０ｍｌに、６５℃〜７０℃に加温して溶解させた。３２．２５ｇ（１．５当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、４時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン５００ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン３００ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレート４５．４ｇが生じた（収率：９３．７％）。
【００２７】
実施例１０．（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレートの調製
（＋）エチル２−（２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５−フルオロベンゾイル）−３−［（１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イル）アミノ］アクリレート４５．６９ｇを、アセトニトリル２７０ｍｌに、７８℃〜８２℃に加温して溶解させた。３２．２５ｇ（１．５当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入した。１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン５００ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン３００ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレート４６．０ｇが生じた（収率：９５．０％）。
【００２８】
実施例１１．（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレートの調製
（＋）エチル２−（２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５−フルオロベンゾイル）−３−［（１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イル）アミノ］アクリレート４５．６９ｇを、アセトニトリル２７０ｍｌに、７０℃〜７５℃に加温して溶解させた。３２．２５ｇ（１．５当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１２時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン５００ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン３００ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレート４６．６ｇが生じた（収率：９６．１％）。
【００２９】
実施例１２．エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−（２−フルオロエチルアミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート１．０ｇを、メチルエチルケトン８ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。１．１４ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン４０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート０．９１ｇが生じた（収率：９６．８％）。
【００３０】
実施例１３．エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−（２−フルオロエチルアミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート１．０ｇを、エチルアセテート８ｍｌに、７０℃〜７５℃に加温して溶解させた。１．１４ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン４０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート０．９０ｇが生じた（収率：９５．７％）。
【００３１】
実施例１４．エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−（２−フルオロエチルアミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート１．０ｇを、エタンオール８ｍｌに、７０℃〜７５℃に加温して溶解させた。１．１４ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン４０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解した後、水で洗浄た。有機層を減圧濃縮することにより、エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート０．９ｇが生じた（収率：９５．７％）。
【００３２】
実施例１５．エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−（２−フルオロエチルアミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート１．０ｇを、１，２−ジクロロエタン８ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。１．１４ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、３．０時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン４０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート０．８９ｇが生じた（収率：９４．７％）。
【００３３】
実施例１６．エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−（２−フルオロエチルアミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート１．０ｇを、トルエン８ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。１．１４ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、６．０時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン４０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート０．８９ｇが生じた（収率：９４．７％）。
【００３４】
比較実施例１．エチル１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−シクロプロピルアミノ−２−ペンタフルオロベンゾイルアクリレート３．０ｇ及び無水炭酸カリウム３．６６ｇ（３．１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２２．２ｍｌに加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去するため、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣にジクロロメタン６０ｍｌを加え、５０ｍｌの水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濾過した。生じた濾液を減圧濃縮することにより、エチル１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート２．５９ｇが生じた（収率：９１．５％）。
【００３５】
比較実施例２．エチル１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
無水テトラヒドロフラン３６．４ｍｌ中のエチル３−シクロプロピルアミノ−２−ペンタフルオロベンゾイルアクリレート３．０ｇの溶液を１０℃に冷却した。６０％水素化ナトリウム０．４１ｇを反応混合物に加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を５℃〜１０℃に冷却した。３６．４ｍｌの水を反応混合物に加えた後、３０分間撹拌した。有機層を減圧濾過し、水で洗浄した。生じたウェットケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）を５０℃で５時間減圧乾燥することにより、エチル１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート２．０１ｇが生じた（収率：７１％）。
【００３６】
比較実施例３．エチル７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの調製
無水テトラヒドロフラン３６．４ｍｌ中のエチル３−シクロプロピルアミノ−２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニル）アクリレート３．０ｇの溶液を１０℃に冷却した。６０％水素化ナトリウム０．３６ｇ（１．０５当量）を反応混合物に加えた後、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を５℃〜１０℃に冷却した。３６．４ｍｌの水を反応混合物に加えた後、３０分間撹拌した。有機層を減圧濾過し、水で洗浄した。生じたウェットケーキを５０℃で５時間減圧乾燥することにより、エチル７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート２．３４ｇが生じた（収率：８７．３％）。
【００３７】
比較実施例４．エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの調製
無水テトロヒドロフラン ３６．４ｍｌ中のエチル２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリレート３．０ｇの溶液を１０℃に冷却した。６０％水素化ナトリウム０．３ｇ（１．０５当量）を反応混合物に加え、Ｎ２ガス下で１時間還流させた。反応混合物を５℃〜１０℃に冷却した。３６．４ｍｌの水を反応混合物に加えた後、３０分間撹拌した。有機層を減圧濾過し、水で洗浄した。生じたウェットケーキを５０℃で５時間減圧乾燥することにより、エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート２．３３ｇが生じた（収率：８２．０％）。
【００３８】
比較実施例５．エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
１，２−ジメチル−２−イミダゾリジノン１２ｍｌ中のエチル２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレート３．０ｇの溶液を１００℃〜１２０℃に加温した。反応混合物に炭酸カリウム１．７６ｇ（１．４当量）を加え、４時間還流させた。反応は完了していなかった（ＴＬＣにより確認）。
【００３９】
比較実施例６．エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のエチル２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリレート３．０ｇの溶液を１０℃に冷却した。６０％水素化ナトリウム０．３ｇ（１．０２当量）を加え、４．５時間還流させた。反応混合物を５℃〜１０℃に冷却した。５４．６ｍｌの水を反応混合物に加えた後、３０分間撹拌した。有機層を減圧濾過し、ｎ−ヘキサンおよびエーテル（１／１）の混合溶液で洗浄した。生じたウェットケーキを４０℃〜４５℃で６時間減圧乾燥することにより、エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート２．２６ｇが生じた（収率：８２．８％）。
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、キノロン系抗細菌剤を調製するための中間体として有用なキノロンカルボキシレート誘導体の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
キノロンカルボキシレート誘導体は、スパルフロキサシン（ｓｐａｒｆｌｏｘａｃｉｎ）、ゲミフロキサシン（ｇｅｍｉｆｌｏｘａｃｉｎ）、トロバフロキサシン（ｔｒｏｖａｆｌｏｘａｃｉｎ）、シプロフロキサシン（ｃｉｐｒｏｆｌｏｘａｃｉｎ）、テマフロキサシン（ｔｅｍａｆｌｏｘａｃｉｎ）、フレロキサシン（ｆｌｅｒｏｘａｃｉｎ）、及びレボフロキサシン（ｌｅｖｏｆｌｏｘａｃｉｎ）を含む、多様なキノロン系抗細菌剤の調製用中間体として有用である。
【０００３】
キノロンカルボキシレート誘導体の調製のための従来の方法は、キノリン環の形成段階（すなわち、環形成段階）を含み、これは、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウムのような塩基存在下で行われる（米国特許第５，６３９，８８６号；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，１３１３−１３１８；国際公開広報第００／５０４２８号；米国特許第４，７９５，７５１号；特開(ＪＰ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ）第８９／１００１６５号；米国特許第４，７３０，０００号；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，２３６３−２３６９；米国特許第４，７７７, ２５３号参照）。
【０００４】
炭酸カリウムは、顆粒の形態で市販されている。しかし、顆粒状の炭酸カリウムをキノリン環の環形成反応に使用する場合、反応が完了することができず、収率も２０〜３０％程と非常に低い。それ故、反応を完了させるためには、顆粒状の炭酸カリウムを粉末に粉砕しなければならず、それには追加の工程、過剰量の炭酸カリウム（約３〜５当量）、及び／または反応器で顆粒を摩砕するための装置を必要とする。また、炭酸カリウムを使用して高温で反応を行う場合、二酸化炭素（ＣＯ２）ガスが発生することにより、工程を危険にする。従って、炭酸カリウムは、産業的規模の大量生産に適用し難い。
【０００５】
一方、水素化ナトリウムは、水に非常に敏感であり、反応を激しく危険なものとする（例えば、爆発の可能性）。また、収率が約５０％〜９０％と非常に大きい変動を示すために、産業的規模の大量生産に適用し難い。
【発明の開示】
【０００６】
発明の開示
本発明は、キノロンカルボキシレート誘導体を、大規模の大量生産に都合良く適用されるように、温和な条件下において高収率で調製する方法を提供する。
【０００７】
本発明の一つの局面において、有機溶媒中で化学式（II）の化合物とリン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）を反応させる段階を含む、化学式（I）の化合物またはその塩の調製方法が提供される：
式中、Ｒ１は、シクロプロピル、２，４−ジフルオロフェニル、または１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立的に水素、塩素、またはフッ素であり、かつＡは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＮＯ２またはＮである。
【０００８】
本発明の上記および他の特徴ならびに有利な点は、本発明の望ましい態様を詳細に記述することにより、さらに明白になる。
【０００９】
発明を実施するための最良の態様
本発明の一つの局面により、有機溶媒中で化学式（II）の化合物をＫ３ＰＯ４と反応させることにより、キノロンカルボキシレート誘導体が高収率で調製される。得られた化合物は、さらに精製され、かつ単離されてもよい。この工程は、下記反応式１のように図示される。
反応式１
上記反応式１において、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、上記で定義されたものと同じである。
【００１０】
化学式（II）の化合物は、当技術分野において公知の方法（米国特許第５，２３７，０６０号）により調製可能である。例えば、ジクロロメタン、アルコール、クロロホルム、シクロヘキサンまたはトルエン等の有機溶媒中で、下記化学式（III）の化合物と、アミン誘導体（ＮＨ２−Ｒ１）とを反応させて化学式（II）の化合物を調製できる。反応は、２０℃〜２５℃で行われもよい。
化学式（III）の化合物において、Ａ、Ｒ２及びＲ３は、上記で定義されたものと同じである。
【００１１】
化学式（III）の化合物は、当技術分野において公知の方法によって調製可能である（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，２９，２３６３；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，３５，９３０；Ｏｒｇａｎｉｃｕｍ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９６４，４３８；及び米国特許第５，２３７，０６０号）。
【００１２】
本発明の方法において、リン酸三カリウムは、高収率で生成物を得るために化学式（II）の化合物１当量に対して、過剰量、すなわち、約１．５〜２．８当量、好ましくは１．５〜２．０当量で使用することができる。リン酸三カリウムを化学式（II）の化合物１当量に対して、１．５当量未満で使用する場合、未反応の化学式（II）の化合物が残留する可能性がある。
【００１３】
本発明の方法は、メチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、エチルアセテート、メチルアセテート、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等を含む、多様な有機溶媒存在下で行うことができる。それらのうち、本発明に有用な溶媒は、好ましくはアセトニトリル、メチルエチルケトン、エチルアセテート、エチルアルコール、ジクロロエタン及びトルエンを含み、さらに好ましくはアセトニトリルを含む。
【００１４】
反応温度が高いほど反応速度を速くできるが、高純度及び収率で生成物を得るために６０℃〜８２℃、好ましくは７５℃〜８０℃で反応を行うことができる。反応は、約１〜１２時間、好ましくは約１〜３時間行うことができる。
【００１５】
本発明の方法は、例えばリン酸二カリウム等の任意の副産物を除去するために、精製段階をさらに含むことができる。精製段階は、従来の方法によって行うことができる。例えば、上記で得られた反応混合物を濾過、好ましくは減圧濾過する。得られた濾液の濃縮物にジクロロメタン、エチルアセテート、またはそれらの混合物のような有機溶媒を加えた後、水で洗浄する。得られた有機層を濃縮して精製された生成物、すなわち化学式（I）の化合物を得る。
【００１６】
本発明に従い、リン酸三カリウムを使用することにより、化学式（I）のキノロンカルボキシレート誘導体を、大規模の大量生産に都合よく適用されるように、温和な条件下において高収率で調製することができる。また、本発明の調製方法によって得られた３−キノロンカルボキシレート誘導体を使用し、スパルフロキサシン、ゲミフロキサシン、トロバフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、フレロキサシン、レボフロキサシン等を含んだ、多様なキノロン系抗細菌剤調製用の中間体を、大規模大量生産において温和な条件下で都合良く調製できる。
【００１７】
本発明を下記の実施例によりさらに例示および説明するが、これは本発明の範囲を限定するものではない。
【００１８】
実施例１．エチル１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−シクロプロピルアミノ−２−ペンタフルオロベンゾイルアクリレート３．０ｇを、アセトニトリル１５ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。３．２８ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン３０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン３０ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート２．７４ｇが生じた（収率：９６．９％）。
【００１９】
実施例２．エチル７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−シクロプロピルアミノ−２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニル）アクリレート７．０ｇを、アセトニトリル３５ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。８．５６ｇ（２．０当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン７７ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン７７ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート６．１７ｇが生じた（収率：９８．５％）。
【００２０】
実施例３．エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの調製
エチル２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリレート６．０ｇを、アセトニトリル３０ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。５．４７ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧下で濾過し、ジクロロメタン６６ｍｌで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン６６ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート５．２５ｇが生じた（収率：９５．８％）。
【００２１】
実施例４．エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル−３−シクロプロピルアミノ）アクリレート１０．０ｇを、アセトニトリル５０ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。１８．０３ｇ（２．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、２時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン６０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン３００ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート８．７７ｇが生じた（収率：９８．７％）。
【００２２】
実施例５．エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリレート８．０ｇを、アセトニトリル８０ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。１１．８４ｇ（２．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、２時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン４０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン８８ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート６．６９ｇが生じた（収率：９２％）。
【００２３】
実施例６．エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−（２−フルオロエチルアミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート８．０ｇを、アセトニトリル６４ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。９．０６ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン８０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン４８ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート７．２９ｇが生じた（収率：９６．９％）。
【００２４】
実施例７．（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレートの調製
（＋）エチル２−（２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５−フルオロベンゾイル）−３−［（１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イル）アミノ］アクリレート３．０ｇを、アセトニトリル１５ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。２．１２ｇ（１．５当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン６０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン５０ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレート２．６４ｇが生じた（収率：９５．７％）。
【００２５】
実施例８．（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレートの調製
（＋）エチル２−（２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５−フルオロベンゾイル）−３−［（１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イル）アミノ］アクリレート４５．６９ｇを、アセトニトリル２７０ｍｌに、７０℃〜７５℃に加温して溶解させた。３２．２５ｇ（１．５当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、４時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン５００ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン３００ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレート４６．２ｇが生じた（収率：９５．４％）。
【００２６】
実施例９．（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレートの調製
（＋）エチル２−（２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５−フルオロベンゾイル）−３−［（１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イル）アミノ］アクリレート４５．６９ｇを、アセトニトリル２７０ｍｌに、６５℃〜７０℃に加温して溶解させた。３２．２５ｇ（１．５当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、４時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン５００ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン３００ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレート４５．４ｇが生じた（収率：９３．７％）。
【００２７】
実施例１０．（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレートの調製
（＋）エチル２−（２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５−フルオロベンゾイル）−３−［（１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イル）アミノ］アクリレート４５．６９ｇを、アセトニトリル２７０ｍｌに、７８℃〜８２℃に加温して溶解させた。３２．２５ｇ（１．５当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入した。１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン５００ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン３００ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレート４６．０ｇが生じた（収率：９５．０％）。
【００２８】
実施例１１．（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレートの調製
（＋）エチル２−（２，４−ジクロロ−３−ニトロ−５−フルオロベンゾイル）−３−［（１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イル）アミノ］アクリレート４５．６９ｇを、アセトニトリル２７０ｍｌに、７０℃〜７５℃に加温して溶解させた。３２．２５ｇ（１．５当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１２時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン５００ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン３００ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、（−）エチルＮ−（アセトキシ−プロプ−２（Ｓ）−イル）−６−フルオロ−７−クロロ−８−ニトロ−４−キノロン−３−カルボキシレート４６．６ｇが生じた（収率：９６．１％）。
【００２９】
実施例１２．エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−（２−フルオロエチルアミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート１．０ｇを、メチルエチルケトン８ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。１．１４ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン４０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート０．９１ｇが生じた（収率：９６．８％）。
【００３０】
実施例１３．エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−（２−フルオロエチルアミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート１．０ｇを、エチルアセテート８ｍｌに、７０℃〜７５℃に加温して溶解させた。１．１４ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン４０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート０．９０ｇが生じた（収率：９５．７％）。
【００３１】
実施例１４．エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−（２−フルオロエチルアミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート１．０ｇを、エタンオール８ｍｌに、７０℃〜７５℃に加温して溶解させた。１．１４ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、１．５時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン４０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解した後、水で洗浄た。有機層を減圧濃縮することにより、エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート０．９ｇが生じた（収率：９５．７％）。
【００３２】
実施例１５．エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−（２−フルオロエチルアミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート１．０ｇを、１，２−ジクロロエタン８ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。１．１４ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、３．０時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン４０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート０．８９ｇが生じた（収率：９４．７％）。
【００３３】
実施例１６．エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−（２−フルオロエチルアミノ）−２−（２，３，４，５−テトラフルオロベンゾイル）アクリレート１．０ｇを、トルエン８ｍｌに、７５℃〜８０℃に加温して溶解させた。１．１４ｇ（１．８当量）のＫ３ＰＯ４ を反応混合物に分割投入し、６．０時間等温で撹拌した。反応混合物を減圧濾過し、ジクロロメタン４０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。生じた残渣をジクロロメタン２０ｍｌに溶解した後、水で洗浄した。有機層を減圧濃縮することにより、エチル６，７，８−トリフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート０．８９ｇが生じた（収率：９４．７％）。
【００３４】
比較実施例１．エチル１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
エチル３−シクロプロピルアミノ−２−ペンタフルオロベンゾイルアクリレート３．０ｇ及び無水炭酸カリウム３．６６ｇ（３．１当量）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２２．２ｍｌに加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去するため、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣にジクロロメタン６０ｍｌを加え、５０ｍｌの水で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧濾過した。生じた濾液を減圧濃縮することにより、エチル１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート２．５９ｇが生じた（収率：９１．５％）。
【００３５】
比較実施例２．エチル１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
無水テトラヒドロフラン３６．４ｍｌ中のエチル３−シクロプロピルアミノ−２−ペンタフルオロベンゾイルアクリレート３．０ｇの溶液を１０℃に冷却した。６０％水素化ナトリウム０．４１ｇを反応混合物に加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を５℃〜１０℃に冷却した。３６．４ｍｌの水を反応混合物に加えた後、３０分間撹拌した。有機層を減圧濾過し、水で洗浄した。生じたウェットケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）を５０℃で５時間減圧乾燥することにより、エチル１−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート２．０１ｇが生じた（収率：７１％）。
【００３６】
比較実施例３．エチル７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの調製
無水テトラヒドロフラン３６．４ｍｌ中のエチル３−シクロプロピルアミノ−２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニル）アクリレート３．０ｇの溶液を１０℃に冷却した。６０％水素化ナトリウム０．３６ｇ（１．０５当量）を反応混合物に加えた後、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を５℃〜１０℃に冷却した。３６．４ｍｌの水を反応混合物に加えた後、３０分間撹拌した。有機層を減圧濾過し、水で洗浄した。生じたウェットケーキを５０℃で５時間減圧乾燥することにより、エチル７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート２．３４ｇが生じた（収率：８７．３％）。
【００３７】
比較実施例４．エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレートの調製
無水テトロヒドロフラン ３６．４ｍｌ中のエチル２−（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−カルボニル）−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリレート３．０ｇの溶液を１０℃に冷却した。６０％水素化ナトリウム０．３ｇ（１．０５当量）を反応混合物に加え、Ｎ２ガス下で１時間還流させた。反応混合物を５℃〜１０℃に冷却した。３６．４ｍｌの水を反応混合物に加えた後、３０分間撹拌した。有機層を減圧濾過し、水で洗浄した。生じたウェットケーキを５０℃で５時間減圧乾燥することにより、エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート２．３３ｇが生じた（収率：８２．０％）。
【００３８】
比較実施例５．エチル１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
１，２−ジメチル−２−イミダゾリジノン１２ｍｌ中のエチル２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）−３−シクロプロピルアミノアクリレート３．０ｇの溶液を１００℃〜１２０℃に加温した。反応混合物に炭酸カリウム１．７６ｇ（１．４当量）を加え、４時間還流させた。反応は完了していなかった（ＴＬＣにより確認）。
【００３９】
比較実施例６．エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの調製
無水テトラヒドロフラン３０ｍｌ中のエチル２−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル−３−（２，４−ジフルオロフェニルアミノ）アクリレート３．０ｇの溶液を１０℃に冷却した。６０％水素化ナトリウム０．３ｇ（１．０２当量）を加え、４．５時間還流させた。反応混合物を５℃〜１０℃に冷却した。５４．６ｍｌの水を反応混合物に加えた後、３０分間撹拌した。有機層を減圧濾過し、ｎ−ヘキサンおよびエーテル（１／１）の混合溶液で洗浄した。生じたウェットケーキを４０℃〜４５℃で６時間減圧乾燥することにより、エチル１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート２．２６ｇが生じた（収率：８２．８％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒中で、化学式２の化合物とリン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）とを反応させる段階を含む、化学式１の化合物またはその塩の調製方法：
式中、Ｒ１は、シクロプロピル、２，４−ジフルオロフェニル、または１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立的に水素、塩素、またはフッ素であり、Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＮＯ２、またはＮである。
【請求項２】
有機溶媒がアセトニトリル、メチルエチルケトン、エチルアセテート、エチルアルコール、ジクロロエタン、及びトルエンからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
リン酸三カリウムの量が、化学式２の化合物１当量に対し、１．５当量〜２．８当量である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
反応が６０℃〜８５℃で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
反応が７５℃〜８０℃で行われる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
反応が約１〜１２時間で完了する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
反応が約１〜３時間で完了する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項記載の方法から得られた生成物を濾過して副生成物を除去する段階、生じた濾液を濃縮する段階、有機溶媒を濃縮物に加え、次いで水で洗浄する段階、および生じた有機層を濃縮する段階を含む精製段階をさらに含む、請求項１から７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒がジクロロメタン、エチルアセテート、またはそれらの混合物である、請求項８記載の方法。
【請求項１】
有機溶媒中で、化学式２の化合物とリン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）とを反応させる段階を含む、化学式１の化合物またはその塩の調製方法：
式中、Ｒ１は、シクロプロピル、２，４−ジフルオロフェニル、または１−アセトキシプロプ−２（Ｓ）−イルであり、Ｒ２及びＲ３は、独立的に水素、塩素、またはフッ素であり、Ａは、ＣＨ、ＣＦ、ＣＮＯ２、またはＮである。
【請求項２】
有機溶媒がアセトニトリル、メチルエチルケトン、エチルアセテート、エチルアルコール、ジクロロエタン、及びトルエンからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
リン酸三カリウムの量が、化学式２の化合物１当量に対し、１．５当量〜２．８当量である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
反応が６０℃〜８５℃で行われる、請求項１記載の方法。
【請求項５】
反応が７５℃〜８０℃で行われる、請求項４記載の方法。
【請求項６】
反応が約１〜１２時間で完了する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
反応が約１〜３時間で完了する、請求項６記載の方法。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか１項記載の方法から得られた生成物を濾過して副生成物を除去する段階、生じた濾液を濃縮する段階、有機溶媒を濃縮物に加え、次いで水で洗浄する段階、および生じた有機層を濃縮する段階を含む精製段階をさらに含む、請求項１から７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
有機溶媒がジクロロメタン、エチルアセテート、またはそれらの混合物である、請求項８記載の方法。
【公表番号】特表２００６−５１４０３３（Ｐ２００６−５１４０３３Ａ）
【公表日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５６２０９１（Ｐ２００４−５６２０９１）
【出願日】平成１５年１２月１９日（２００３．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００３／００２７８５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６７８１
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（３０５０６０７１８）ユハン コーポレーション (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年４月２７日（２００６．４．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１２月１９日（２００３．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００３／００２７８５
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０５６７８１
【国際公開日】平成１６年７月８日（２００４．７．８）
【出願人】（３０５０６０７１８）ユハン コーポレーション (1)
【Ｆターム（参考）】
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