クロスリンカーおよびそれらの使用
荷電またはプロ荷電クロスリンク部分ならびにその荷電またはプロ荷電クロスリンク部分を含む細胞結合剤および薬物のコンジュゲート、ならびにそれらを作る方法。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の細胞結合剤−薬物コンジュゲートであって、
【化１】
［式中：
ＣＢは細胞結合剤を表し；
Ｄはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結した薬物を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝または環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；
Ｚは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり；
Ｙはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し；ｑは１から２０までの整数を表す］
である、前記コンジュゲート。
【請求項２】
Ｄがチオテパ；シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンから選択されるアルキルスルホネート類；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパから選択されるアジリジン類；エチレンイミン類；およびメチルアメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；ブラタシンおよびブラタシノンから選択されるアセトゲニン類；カンプトテシン；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５；ＣＣ−１０６５のアドゼレシン、カルゼレシンまたはビゼレシン合成類似体；クリプトフィシン類；ドラスタチン；デュオカルマイシン；デュオカルマイシンのＫＷ−２１８９またはＣＢＩ−ＴＭＩ合成類似体；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードから選択されるナイトロジェンマスタード類；ニトロソ尿素類（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエネジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１およびカリケアマイシンシータＩ；ダイネマイシン、ダイネマイシンＡを含む；エスペラマイシン；ネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質クロモモフォア類、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ナイトマイシン類（ｎｉｔｏｍｙｃｉｎｓ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）から選択される代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートから選択される葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン選択されるプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵから選択されるピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンから選択されるアンドロゲン類；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；フロリン酸から選択される葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシンおよびアンサミトシン類から選択されるマイタンシノイド類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジンから選択されるトリコテセン類；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（“Ａｒａ−Ｃ”）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン類；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンおよびカルボプラチンから選択されるプラチナ類似体；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；カペシタビン；タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール類、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ファレストン）を含む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンから選択される抗アンドロゲン薬から選択される抗ホルモン剤、ｓｉＲＮＡまたはその組み合わせ；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
Ｄがマイタンシノイド類、ＣＣ−１０６５類似体、モルホリノドキソルビシン、タキサン類、カリケアマイシン類、アウリスタチン類、ピロロベンゾジアゼピン二量体、ｓｉＲＮＡまたはその組み合わせ、および上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体から選択される、請求項１または２に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生生物感染細胞、自己免疫細胞、活性化された細胞、骨髄細胞、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞、またはメラニン細胞、ＩＧＦ−ＩＲ、ＣａｎＡｇ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ２受容体、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＶＥＧＦ、ＴＦ、ＭＹ９、抗Ｂ４、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ１１、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２６、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ７９、ＣＤ１０５、ＣＤ１３８、ＥｐｈＡ受容体類、ＥｐｈＢ受容体類、ＥＧＦｒ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、メソテリン、ｃｒｉｐｔｏ、アルファｖベータ３、インテグリン、アルファｖベータ５インテグリン、アルファｖベータ６インテグリン、Ａｐｏ２、およびＣ２４２抗原の内の１種類以上を発現する細胞；ならびにインスリン成長因子受容体、上皮成長因子受容体、または葉酸受容体を発現する細胞から選択される標的細胞に結合する、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
細胞結合剤が、抗体、単鎖抗体、標的細胞に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に結合するドメイン抗体断片、抗体を模倣するａｄｎｅｃｔｉｎ類、ＤＡＲＰｉｎ類、リンフォカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
抗体が表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体、表面再構成単鎖抗体、またはその表面再構成抗体断片である、請求項５に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
抗体がそれらのモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体断片である、請求項５に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
抗体がそれらのヒト抗体、ヒト化抗体もしくは表面再構成抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体断片である、請求項５に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
抗体がそれらのキメラ抗体、キメラ抗体断片、ドメイン抗体、またはドメイン抗体断片である、請求項５に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
抗体がＭｙ９−６、Ｂ４、Ｃ２４２、Ｎ９０１、ＤＳ６、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２受容体、ＣＤ３８、ＩＧＦ−ＩＲ、ＣＮＴＯ ９５、Ｂ−Ｂ４、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ビバツズマブ、シブロツズマブ、ペルツズマブ、またはリツキシマブである、請求項８に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
腫瘍細胞が乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、および精巣癌細胞から選択される、請求項４に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
腫瘍を処置する方法であって、処置を必要とする対象に療法上有効量の請求項１に記載のコンジュゲートを投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）により表されるクロスリンカーであって、
【化２】
［式中：
Ｙ’は細胞結合剤との反応を可能にする官能基を表し；
Ｑはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメートまたはアミド結合を通した細胞毒性薬物の連結を可能にする官能基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；ならびに
Ｚは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基である］
である、前記クロスリンカー。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）の化合物であって：
【化３】
［式中：
ＣＢは細胞結合剤を表し；
Ｑはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメートまたはアミド結合を通した細胞毒性薬物の連結を可能にする官能基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；
Ｚは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり；ならびに
Ｙはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し；ｑは１から２０までの整数を表す］
である、前記化合物。
【請求項１５】
式（ＩＶ）の化合物であって：
【化４】
［式中：
Ｙ’は細胞結合剤との反応を可能にする官能基を表し；
Ｄはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結した薬物を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−、窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３もしくはＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；ならびに
Ｚは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基である］
である、前記化合物。
【請求項１６】
有効量の請求項１に記載のコンジュゲート、その医薬的に許容できる塩または溶媒和物、および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１】
式（ＩＩ）の細胞結合剤−薬物コンジュゲートであって、
【化１】
［式中：
ＣＢは細胞結合剤を表し；
Ｄはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結した薬物を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝または環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；
Ｚは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり；
Ｙはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し；ｑは１から２０までの整数を表す］
である、前記コンジュゲート。
【請求項２】
Ｄがチオテパ；シクロホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮ（商標））；ブスルファン、インプロスルファンおよびピポスルファンから選択されるアルキルスルホネート類；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、およびウレドーパから選択されるアジリジン類；エチレンイミン類；およびメチルアメラミン類（ｍｅｔｈｙｌａｍｅｌａｍｉｎｅｓ）；ブラタシンおよびブラタシノンから選択されるアセトゲニン類；カンプトテシン；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ−１０６５；ＣＣ−１０６５のアドゼレシン、カルゼレシンまたはビゼレシン合成類似体；クリプトフィシン類；ドラスタチン；デュオカルマイシン；デュオカルマイシンのＫＷ−２１８９またはＣＢＩ−ＴＭＩ合成類似体；エレウテロビン；パンクラチスタチン；サルコディクチン；スポンジスタチン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベムビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードから選択されるナイトロジェンマスタード類；ニトロソ尿素類（ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａｓ）、例えばカルムスチン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン；抗生物質、例えばエネジイン抗生物質（例えばカリケアマイシン、特にカリケアマイシンガンマ１およびカリケアマイシンシータＩ；ダイネマイシン、ダイネマイシンＡを含む；エスペラマイシン；ネオカルジノスタチンクロモフォアおよび関連する色素タンパク質エネジイン抗生物質クロモモフォア類、アクラシノマイシン類、アクチノマイシン、オースラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン類、カクチノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン；クロモマイシン類、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、ナイトマイシン類（ｎｉｔｏｍｙｃｉｎｓ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン類、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、クエラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキセートおよび５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）から選択される代謝拮抗剤；デノプテリン、メトトレキセート、プテロプテリン、トリメトレキセートから選択される葉酸類似体；フルダラビン、６−メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニン選択されるプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵから選択されるピリミジン類似体；カルステロン、ドロモスタノロンプロピオネート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンから選択されるアンドロゲン類；抗副腎薬、例えばアミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン；フロリン酸から選択される葉酸補充薬；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトラキセート；デフォファミン；デメコルシン；ジアジコン；エルフォミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；エリプチニウムアセテート；エポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；マイタンシンおよびアンサミトシン類から選択されるマイタンシノイド類；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２−エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’−トリクロロトリエチルアミン；Ｔ−２トキシン、ベラクリンＡ、ロリジンＡおよびアングイジンから選択されるトリコテセン類；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（“Ａｒａ−Ｃ”）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン類；クロラムブシル；ゲムシタビン；６−チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキセート；シスプラチンおよびカルボプラチンから選択されるプラチナ類似体；ビンブラスチン；プラチナ；エトポシド（ＶＰ−１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；ミトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；ゼローダ；イバンドロネート；ＣＰＴ−１１；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ２０００；ジフルオロメチルオミチン（ｄｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌｏｍｉｔｈｉｎｅ）（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸；カペシタビン；タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼを阻害する４（５）−イミダゾール類、４−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、およびトレミフェン（ファレストン）を含む抗エストロゲン薬；ならびにフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、およびゴセレリンから選択される抗アンドロゲン薬から選択される抗ホルモン剤、ｓｉＲＮＡまたはその組み合わせ；ならびに上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
Ｄがマイタンシノイド類、ＣＣ−１０６５類似体、モルホリノドキソルビシン、タキサン類、カリケアマイシン類、アウリスタチン類、ピロロベンゾジアゼピン二量体、ｓｉＲＮＡまたはその組み合わせ、および上記のいずれかの医薬的に許容できる塩類、酸類、または誘導体から選択される、請求項１または２に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
細胞結合剤が、腫瘍細胞、ウイルス感染細胞、微生物感染細胞、寄生生物感染細胞、自己免疫細胞、活性化された細胞、骨髄細胞、活性化されたＴ細胞、Ｂ細胞、またはメラニン細胞、ＩＧＦ−ＩＲ、ＣａｎＡｇ、ＥＧＦＲ、ＥｐｈＡ２受容体、ＭＵＣ１、ＭＵＣ１６、ＶＥＧＦ、ＴＦ、ＭＹ９、抗Ｂ４、ＥｐＣＡＭ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ６、ＣＤ１１、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＣＤ２６、ＣＤ３０、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ３８、ＣＤ４０、ＣＤ４４、ＣＤ５６、ＣＤ７９、ＣＤ１０５、ＣＤ１３８、ＥｐｈＡ受容体類、ＥｐｈＢ受容体類、ＥＧＦｒ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＨＥＲ２／ｎｅｕ、ＨＥＲ３、メソテリン、ｃｒｉｐｔｏ、アルファｖベータ３、インテグリン、アルファｖベータ５インテグリン、アルファｖベータ６インテグリン、Ａｐｏ２、およびＣ２４２抗原の内の１種類以上を発現する細胞；ならびにインスリン成長因子受容体、上皮成長因子受容体、または葉酸受容体を発現する細胞から選択される標的細胞に結合する、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
細胞結合剤が、抗体、単鎖抗体、標的細胞に結合する抗体断片、モノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、または標的細胞に結合するモノクローナル抗体断片、キメラ抗体、標的細胞に結合するキメラ抗体断片、ドメイン抗体、標的細胞に結合するドメイン抗体断片、抗体を模倣するａｄｎｅｃｔｉｎ類、ＤＡＲＰｉｎ類、リンフォカイン、ホルモン、ビタミン、成長因子、コロニー刺激因子、または栄養素輸送分子である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
抗体が表面再構成（ｒｅｓｕｒｆａｃｅｄ）抗体、表面再構成単鎖抗体、またはその表面再構成抗体断片である、請求項５に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
抗体がそれらのモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体断片である、請求項５に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
抗体がそれらのヒト抗体、ヒト化抗体もしくは表面再構成抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体断片である、請求項５に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
抗体がそれらのキメラ抗体、キメラ抗体断片、ドメイン抗体、またはドメイン抗体断片である、請求項５に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
抗体がＭｙ９−６、Ｂ４、Ｃ２４２、Ｎ９０１、ＤＳ６、ＥｐＣＡＭ、ＥｐｈＡ２受容体、ＣＤ３８、ＩＧＦ−ＩＲ、ＣＮＴＯ ９５、Ｂ−Ｂ４、トラスツズマブ、ペルツズマブ、ビバツズマブ、シブロツズマブ、ペルツズマブ、またはリツキシマブである、請求項８に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
腫瘍細胞が乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、および精巣癌細胞から選択される、請求項４に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
腫瘍を処置する方法であって、処置を必要とする対象に療法上有効量の請求項１に記載のコンジュゲートを投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）により表されるクロスリンカーであって、
【化２】
［式中：
Ｙ’は細胞結合剤との反応を可能にする官能基を表し；
Ｑはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメートまたはアミド結合を通した細胞毒性薬物の連結を可能にする官能基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；ならびに
Ｚは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基である］
である、前記クロスリンカー。
【請求項１４】
式（ＩＩＩ）の化合物であって：
【化３】
［式中：
ＣＢは細胞結合剤を表し；
Ｑはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメートまたはアミド結合を通した細胞毒性薬物の連結を可能にする官能基を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；
Ｚは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり；ならびに
Ｙはカルボニル、チオエーテル、アミド、ジスルフィド、またはヒドラゾン基を表し；ｑは１から２０までの整数を表す］
である、前記化合物。
【請求項１５】
式（ＩＶ）の化合物であって：
【化４】
［式中：
Ｙ’は細胞結合剤との反応を可能にする官能基を表し；
Ｄはジスルフィド、チオエーテル、チオエステル、ペプチド、ヒドラゾン、エステル、エーテル、カルバメート、またはアミド結合により細胞結合剤に連結した薬物を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニル、ＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−から選択される陰イオン、ならびに窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３およびＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される陽イオンから選択される荷電した置換基、またはフェニルであり、ここで：
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は同じまたは異なっており、それはＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルであり、Ｘはフェニルまたは１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキルを表し；
ｌ、ｍおよびｎは０または１から４までの整数であり；
Ａはフェニルまたは置換されたフェニルであり、ここでその置換基は、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、または３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、またはＳＯ３−、Ｘ−ＳＯ３−、ＯＰＯ３２−、Ｘ−ＯＰＯ３２−、ＰＯ３２−、Ｘ−ＰＯ３２−、ＣＯ２−、窒素を含む複素環、Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３もしくはＸ−Ｎ＋Ｒ１１Ｒ１２Ｒ１３から選択される荷電した置換基であり、ここでＸは上記と同じ定義を有し、ここでｇは０または１であり；ならびに
Ｚは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、またはＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２単位であり、ここでＥ１およびＥ２は同じもしくは異なっており、それはＣ＝Ｏ、Ｏ、もしくはＮＲ１４であり、ここでＲ１４はＨ、１個から６個までの炭素原子を有する直鎖アルキル、３個から６個までの炭素原子を有する分枝もしくは環状アルキル、２個から６個までの炭素原子を有する直鎖、分枝もしくは環状アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｐは２〜２０アミノ酸長のペプチド単位であり、ここでＥ１もしくはＥ２は末端の窒素、末端の炭素を通して、またはペプチドのアミノ酸の内の１つの側鎖を通してペプチドに連結されていることができ；ならびにＦ１およびＦ２は同じもしくは異なっており、それは式（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐの任意のポリエチレンオキシ単位であり、ここでｐは０もしくは２から約１０００までの整数であり、ＺがＦ１−Ｅ１−Ｐ−Ｅ２−Ｆ２では無いならば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基であり、またはｇが１である場合、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０の内の少なくとも１個は荷電した置換基である］
である、前記化合物。
【請求項１６】
有効量の請求項１に記載のコンジュゲート、その医薬的に許容できる塩または溶媒和物、および医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７Ａ】
【図５７Ｂ】
【図５７Ｃ】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図６４】
【図６５】
【図６６】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２Ａ】
【図７２Ｂ】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図３８】
【図３９】
【図４０】
【図４１】
【図４２】
【図４３】
【図４４】
【図４５】
【図４６】
【図４７】
【図４８】
【図４９】
【図５０】
【図５１】
【図５２】
【図５３】
【図５４】
【図５５】
【図５６】
【図５７Ａ】
【図５７Ｂ】
【図５７Ｃ】
【図５８】
【図５９】
【図６０】
【図６１】
【図６２】
【図６３】
【図６４】
【図６５】
【図６６】
【図６７】
【図６８】
【図６９】
【図７０】
【図７１】
【図７２Ａ】
【図７２Ｂ】
【公表番号】特表２０１１−５１９８６４（Ｐ２０１１−５１９８６４Ａ）
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０７６３４（Ｐ２０１１−５０７６３４）
【出願日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２２６７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３４９７７
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５０４０３９１５５）イミュノジェン・インコーポレーテッド (36)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年７月１４日（２０１１．７．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４２２６７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３４９７７
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（５０４０３９１５５）イミュノジェン・インコーポレーテッド (36)
【Ｆターム（参考）】
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