クロロブチルまたは塩素化ブチル栓を用いるパリカルシトールの安定化
本発明は、容器においてクロロブチル栓または塩素化ブチル栓を用いることで、容器中のパリカルシトール溶液の安定性を高める方法に関するものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロロブチルまたは塩素化ブチル栓を用いることで容器中のパリカルシトール溶液の安定性を高める方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ゼンプラー（登録商標）（パリカルシトール）注射液は、腎不全を伴う二次性副甲状腺機能亢進症の治療用に現在販売されているバイアル入りの製品である。ブチル材料から構成されるエラストマー筐体を用いるバイアル入り製品は、ガラスアンプル中で保存された同じ溶液と比較して、１２ヶ月という相対的に短い有効期間を有する。そのように相対的に有効期間が短いのは、栓が直接の原因であり、それがパリカルシトールの分解を触媒することで、経時的な効力低下が認められるようになった。高温での有効期間試験で、市販製品で現在用いられているものと同じブチル材料製の栓を有する注射液バイアル中に保存されたパリカルシトール溶液において同様の効力低下が示されている。高温試験での効力低下は、２５℃での有効期間安定性試験の際に認められたものを反映している。従って、パリカルシトールを含む溶液が現在販売されている容器中の場合より低い速度で分解する栓を施した容器が必要とされている。
【０００３】
本明細書で引用されている全ての特許および刊行物は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要旨
本発明の主たる目的は、分解を防止する上で十分な時間および条件下でハロゲン化ブチルポリマー栓で密閉した容器中に保存した場合に、医薬品の有効期間を延長させる方法を提供することにある。医薬品の有効期間延長は、ハロゲン化ブチルポリマー栓を用いて保存した場合の医薬品の安定性上昇によるものである。医薬品の安定性上昇は、その医薬品をハロゲン化ブチルポリマー栓で密閉した容器で保存した場合の分解速度低下によって示される。さらに、医薬品の安定性上昇は、栓の組成に直接関係している。本発明のある特定の実施形態では、分解を防止する上で十分な時間および条件下でクロロブチルまたは塩素化ブチルポリマーを含む栓で密栓を施したガラスバイアル中で医薬品を保存する段階を有する、医薬品の分解の防止方法が開示される。
【０００５】
本発明の別の実施形態では、ハロゲン化ブチルポリマー栓を含む栓で密栓を施したガラスバイアル中にビタミンＤ受容体活性化剤を保存する段階を有する、ビタミンＤ受容体活性化剤の分解の防止方法が開示される。さらに、本発明の別の実施形態では、クロロブチルまたは塩素化ブチル栓で密閉された容器に保存されたビタミンＤ受容体活性化剤の分解速度を低下させる方法が提供される。本発明のさらに別の実施形態では、容器がガラスバイアル、Ｉ型ガラスバイアルおよび注射器からなる群から選択される、クロロブチルまたは塩素化ブチル栓で密閉された容器に保存した場合に、溶液でのビタミンＤ受容体活性化剤の安定性上昇および有効期間延長が開示される。
【０００６】
１実施形態において、クロロブチルまたは塩素化ブチル栓で密栓を施したバイアル中でのパリカルシトール、カルシトリオール（すなわち、カルシジェックス（登録商標））およびドキセルカルシフェロール（すなわち、ヘクトラール（Hectoral；登録商標）、Genzyme Corporation, Cambridge, MA）など（これらに限定されるものではない。）のビタミンＤ受容体活性化剤の保存方法が提供される。さらに詳細には、クロロブチルまたは塩素化ブチル栓で密栓を施したバイアル中でのパリカルシトールまたはカルシトリオールの保存によって、薬剤の有効期間が延長する。クロロブチルまたは塩素化ブチル栓で密閉したバイアル中に保存した場合にパリカルシトールまたはカルシトリオールの安定性が高くなるのは、栓存在下とした時にパリカルシトールまたはカルシトリオールの分解速度が小さくなったことによる結果である。本発明の好ましい実施形態では、溶液でのパリカルシトールの有効期間が、ブチル、ブロモブチル、エチレンプロピレンジエンモノマーまたはポリイソプレンからなる群から選択されるポリマーを含むポリマー栓からなる栓で密閉されたガラスバイアルに保存されたパリカルシトールの溶液と比較して長くなる、パリカルシトールの分解の防止方法が開示される。
【０００７】
別の実施形態では、クロロブチルまたは塩素化ブチル栓で密閉したガラスバイアル中に溶液を保存する段階を有する、静脈投与に用いられる溶液でのパリカルシトールの分解の防止方法が開示される。本発明のさらに別の実施形態では、注射器の栓がクロロブチルまたは塩素化ブチルポリマーからなるものである注射器にパリカルシトールを加える段階および溶液の分解を防止する上で十分な時間および条件下に前記注射器を維持する段階を有する、溶液でのパリカルシトールの分解の防止方法が開示される。
【０００８】
本発明は、加速有効期間試験で栓で密閉されたバイアルに保存されたパリカルシトールの相対分解速度を測定するために、各種組成の栓を評価する方法を開示するものである。記載の方法は、現在市販されている製品を含む各種組成の栓で密閉した場合のパリカルシトールの溶液の相対分解速度を、ガラスアンプルに保存した同じ溶液と比較するものである。パリカルシトール（ゼンプラー（登録商標））およびカルシトリオール（カルシジェックス（登録商標））は、ビタミンＤ受容体活性化剤としてアボット・ラボラトリーズ（Abbott Laboratories, 100 Abbott Park Rd, Abbott Park, Illinois 60064）によって現在市販されており、構造的に関連している。
【０００９】
医薬品の有効期間は、固体であるか溶液であるかを問わず、それの保存状態での薬剤の分解速度に直接相関している。医薬品および／または溶液と接触する製剤、担体または保存容器などのある種の材料が、分解に関与する可能性があったり、分解に寄与する可能性がある。パリカルシトールが保存されているガラスまたは溶液がそれの分解に関与するか否かを確認するために、ガラスアンプル中にて溶液で保存されたパリカルシトールの分解を測定した。
【００１０】
パリカルシトールの溶液を含む市販注射液バイアルの現在の有効期間は１年間である。本発明の１実施形態では、パリカルシトールの有効期間を約１から３年に延長する方法が開示される。本発明の好ましい実施形態では、パリカルシトールの溶液の有効期間を約２から３年に延長する方法が開示される。
【００１１】
治療上有効量のビタミンＤ受容体活性化剤のある種の製剤は、５０％の有機溶媒の水中混合物を含む。この有機溶媒は、代表的には、１５％から約３０％（体積比）エタノールの、グリコール誘導体（エチレンまたはプロピレングリコールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）中の混合物である。ビタミンＤ受容体活性化剤用の代表的な注射製剤は、４０から６０％（体積比）アルコール水溶液を含む溶液で約１から１０ｍｃｇ／ｍＬのものである。例えば、パリカルシトールについてのある好ましい製剤は、約２から５ｍｃｇ／ｍＬのパリカルシトールの５０：３０：２０（体積比）での水、プロピレングリコールおよびエタノールの混合液溶液である。ビタミンＤ受容体活性化剤のある種の製剤については、米国特許第６１３６７９９号および米国特許第６３６１７５８号（これらは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、パリカルシトールを含む溶液が現在市販されている容器中より遅い速度で分解する、栓を施したバイアルを開示する。新たな栓の存在下にパリカルシトールの分解速度が低くなることで、現在市販されているバイアルサンプルと比較した場合に、有効期間が長くなる。このようにパリカルシトール溶液の分解速度が低くなることで、大衆に対してより高純度の薬剤が提供され、市販のパリカルシトール注射剤の有効期限を長くすることができる。加速有効期間試験を通じて使用される試験内でパリカルシトールの溶液を保存したバイアルはＩ型であり、それは１３ｍｍ仕上げを有するフリントガラスからなる５ｍＬバイアルであった（Hospira, 4285 North Wesleyan Blvd., Rocky Mount, NC 27804から入手）。加速有効期間試験を通じて試験内でパリカルシトールの溶液を保存するのに用いたアンプルはＩ型であり、それはフリント硫黄処理５ｍＬアンプル（Hospira, 4285 North Wesleyan Blvd., Rocky Mount, NC 27804から入手）であった。
【００１３】
本試験内で比較した栓を表１に挙げてある。アシュランド（Ashland）の栓：アシュランド５２１２、アシュランド５２８７、アシュランド５１５３、アシュランド５３３７、アシュランド５３３０、アシュランド１３ｍｍＰＯＥ、アシュランド２０ｍｍＰＯＥ、アシュランドＰＯＥおよびアシュランド・クラトン（Kraton）は、ホスピラ（Hospira, 268 East Fourth Street, Ashland, OH 44805）から入手した。ダイキョー（Daikyo）およびウェスト（West）栓は、ウェスト・ファーマシューティカル・サービシーズ（West Pharmaceutical Services, 101 Gordon Drive, Lionville, PA 19341）から入手した。
【００１４】
パリカルシトールは、承認されたアボット・ラボラトリーズ（Abbott Laboratories）の目録（Abbott Laboratories, 100 Abbott Park Rd, Abbott Park, Illinois 60064）から入手した。
【００１５】
【表１】
【実施例】
【００１６】
（実施例Ｉ）
各種容器の栓を効果的に評価するために、加速安定性モデルを考案し、そこではパリカルシトール溶液を含み、２７種類の栓で密閉したバイアルを、上下逆にし、８０℃で２１日間光から保護した。バイアルは、商業的入手先から得られた栓の組成のみにおいて異なるものであった。２１日間の試験を通じて、サンプルは第２日、第７日、第１４日および第２１に取り出し、バイアルの内容物をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって分析して、既知濃度の対照サンプルと比較した試験化合物パリカルシトールの濃度を求めた。対照サンプルは、試験全期間（２１日間）にわたり１００％効力を維持した密閉ガラスアンプルに保存したパリカルシトール注射溶液からなるものであった。対照サンプルと比較した、試験栓を施して保存したバイアル中のパリカルシトールの相対濃度を測定して、２１日間の試験にわたるパリカルシトールの安定性を示した。さらに、加速有効期間試験条件を同じバイアルで行い、バイアルのヘッドスペースにパリカルシトール溶液の上でアルゴンガスを充填してから適切な栓で密閉した。比較的低い濃度を酸素を含むアルゴン充填サンプルを対照サンプルと比較して、より不活性な雰囲気下での試験化合物の安定性を求めた。各種栓存在下でのパリカルシトールの溶液の８０℃で２１日間急速スクリーニングを計画して、現在市販されている製品で使用されている溶液と比較した試験化合物（すなわち、パリカルシトール）の安定性を予測した。
【００１７】
パリカルシトール溶液の調製および安定性試験手順
パリカルシトール溶液調製液：（５ｍｃｇ／ｍＬの水−プロピレングリコール−エタノール／５０：３０：２０；ＵＳＰ２８−ＮＦ２３ １４７１頁のガイドライン下で定義）は、９０．０％以上および１１０．０％以下のラベル表示量のパリカルシトール（Ｃ２７Ｈ４４Ｏ３）を含むものである。５ｍＬまたは１０ｍＬ（２０ｍｍ栓について）のＩ型ガラスバイアルに溶液１ｍＬを加えた。バイアルを各種の栓で密閉した。酸素の効果を評価するため、第２の一連の同じバイアルにアルゴンを充填してから、栓でキャッピングを行った。いずれのサンプルも、光保護された８０℃の乾燥器中にて上下逆にして保存して、溶液と栓との接触が最大となるようにした。アンプルサンプル（ヘッドスペースのアルゴンガス充填をおこなっていない）を準備し、同一の条件下にバイアルとともに保存して、対照として用いた。各種類の栓につき少なくとも２個のサンプルを第２日、第７日、第１４日および第２１日の時間点で抜き取り、それ以上希釈せずにＨＰＬＣを用いてアッセイを行った。各種組成の栓を含むバイアルからのパリカルシトール濃度プロファイルを、アンプルに入った同じ溶液と比較した。残ったパリカルシトールの相対濃度を２１日試験の期間にわたってプロットして、試験栓存在下でのパリカルシトールの相対的安定性を確認した。
【００１８】
ＨＰＬＣ検出手順（ＵＳＰ２３−ＮＦ２３ １４７０頁下で定義）
用いたクロマトグラフィーシステム：液体クロマトグラフィー装置に、２５２ｎｍ検出器および５μｍ充填材Ｌ１の入った４．６ｍｍ×２５ｃｍカラムを取り付け、流量を約２ｍＬ／分とした。対照標準についてクロマトグラフィーを行い。ピーク応答を手順に関しての指示に従って記録し、テーリング係数は２．０以下であり、反復注射についての相対標準偏差は２．０％以下であった。
【００１９】
等量（約１００から２００μＬ）の標準調製液およびアッセイ調製液を別個にクロマトグラフィー装置に注入し、クロマトグラムを記録し、主要ピークについての応答を測定する。採取した注射液各１ｍＬ中のパリカルシトール（Ｃ２７Ｈ４４Ｏ３）の量を、下記式によってμｇで計算する。
【００２０】
【数１】
式中、Ｃは、ＵＳＰパリカルシトール溶液ＲＳ中のパリカルシトールの含有量に基づいて計算される対照標準中のパリカルシトールの１ｍＬ当たりのミクログラム数での濃度であり；ｒｕおよびｒｓはそれぞれ試験サンプルおよび対照標準から得られたパリカルシトールピーク応答である。
【００２１】
結果
５つの安定性試験を行って、栓を評価した。アンプルおよびＤ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０（市販製品用に商業的に使用される栓）栓バイアルを、各試験で対照として用いた。その５つの安定性試験は二連で行い、サンプルのうち少なくとも２個をアルゴンヘッドスペースガス充填を行って調製し、少なくとも２個をアルゴンヘッドスペースガス充填なしで調製した。
【００２２】
得られた結果からは一貫して、ガラスアンプル中での試験化合物の保存が試験全体（２１日間）を通じて約１００％の効力を維持することが明らかになった。Ｄ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓を施したバイアルサンプルは第７日時間点で効力の低下を示し始めた。Ｄ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓の場合のサンプルの分解速度に変動があったが、この栓における効力低下は一貫しており、８０℃分解モデルを用いて再現可能であった。従って、アンプルおよびＤ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓が一貫しており、各実験において対照とした用いたことから、２１間の８０℃分解モデルは、パリカルシトールについてのＤ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓と比較して栓の性能を予測する上で効果である。
【００２３】
試験１は、アルゴンヘッドスペースガス充填ありとなしで栓番号３、７、８、１０、１２および１３を比較した。アルゴンヘッドスペースなしで保存したサンプルについての試験１のデータ（図１）は、２１日間の試験期間にわたってパリカルシトール濃度に顕著な低下を示した。栓番号８のテフゼル（Tefzel）コーティングを行ったアシュランドクロロブチルおよび栓番号７のテフゼルコーティングを行わないアシュランドクロロブチルが、２１日間の試験期間にわたり最小の分解を示した。栓番号８を有するバイアルでのパリカルシトール濃度は、アンプル中で保存したサンプルと同等であった。
【００２４】
アルゴンヘッドスペースガス充填を行った同じ栓を比較する試験１のデータ（図２）から、アルゴンガス充填を行わないサンプルの分解速度と比較した場合のある種のサンプルについてのパリカルシトールの分解速度における勾配の変化が示された。この分解速度における変化は、ある種のサンプルがアルゴン充填したヘッドスペースでより遅く分解することを示すものであった。ある種のサンプルについて分解速度に変化があったが、分解の唯一の原因が酸素であると結論付けるのに十分有意な変化ではなかった。やはり、パリカルシトールは、他の栓でのサンプルと比較してクロロブチル栓でのサンプルにおいてより安定であった。
【００２５】
試験２では、異なる材料製で異なるコーティングを含むダイキョー（Daikyo）栓とウェスト（West）栓の間で比較を行った。アルゴンガス充填を行わないサンプルについての試験２のデータ（図３）からは、パリカルシトール溶液と最も適合性が高い栓が６、２５および２６であり、これらはいずれも塩素化ブチルまたはクロロブチルのいずれかからなるものであることがわかる。塩素化ブチル栓またはクロロブチル栓存在下でのパリカルシトールの安定性が一貫して上昇していること（供給者とは無関係に）も、アルゴン充填ヘッドスペースを有するサンプルで示された。さらに、試験２の結果から、８０℃で２１日間にわたり、パリカルシトール濃度がウェストクロロブチル栓およびダイキョー塩素化ブチル栓の場合に未変化のままであったことが明らかとなった。これらの適合性の栓を施したパリカルシトールサンプルの安定性プロファイルは、アンプル対照と同様であった。バイアルヘッドスペースでのアルゴン充填（図４）によって、ブチル、ブロモブチルおよびＰＯＥ栓を施したサンプルについてのパリカルシトールの安定性が高められた。しかしながら、２１日間隔でのパリカルシトールの濃度は、クロロブチル栓および塩素化ブチル栓のサンプルと比較した場合に、これらのサンプル中でやはり最低であった。
【００２６】
試験３では、アシュランド５２１２クロロブチル栓を各種コーティング材料と比較した。アルゴンガス充填を行わないサンプルの結果（図５）は、プラズマコーティングおよびＰｒｏｐコーティングが一定の安定性プロファイルのためにパリカルシトール溶液と同等であることを示している。試験３のアルゴンヘッドスペースガス充填を含むサンプル内に含まれるパリカルシトールの濃度における同様の上昇（図６）を測定した。
【００２７】
試験４では、別のコーティングまたはフルオロテック（fluorotec）を含むクロロブチル（または塩素化ブチル）からなる栓Ｂ２−４０またはＢ２−４４を比較した。クロロブチル材料からなる栓は、２１日試験を通じてパリカルシトールの最高濃度を一貫して維持した（図７および８）。得られた結果は、ウェスト４４３２／５０栓サンプルがバリアコーティングがない場合であっても、アンプルサンプルと同様に良好な性能を有することを示した。
【００２８】
これら４つのスクリーニング試験での安定性結果に基づいて、クロロブチル栓または塩素化ブチル栓が、アンプル中に保存したゼンプラー（登録商標）（パリカルシトール）注射液で用いる上で主要な候補であるように思われた。試験を通じて最少のパリカルシトール分解を示した栓は、アシュランド５２１２／テフゼル、ウェスト４４３２／５０／ＦＴ／Ｂ２−４０、ウェスト４４３２／５０／テフロン（登録商標）およびダイキョーＤ−２１−７／ＦＴ／Ｂ２−４０栓であった。
【００２９】
試験１から４は、実験室規模で行った。４つの主要な栓についてさらに調べるため、標準的な製造方法に最も近いパイロットプラントでサンプルを製造する試験５を行った。試験５内では、使用に先立って、市販製品の製造説明書に従って栓の洗浄および処理を行った。アンプルおよびＤ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓を施したバイアルサンプルを同時に製造して、対照として用いた。試験５の結果から、ウェスト４４３２／５０栓およびダイキョーＤ−２１−７栓についての濃度プロファイルがアンプルサンプルと同様であることが明らかである（図９および１０）。クロロブチル栓および塩素化ブチル栓もやはり、ヘッドスペースアルゴンガス充填なしでのパリカルシトール溶液についてＤ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓より良好な性能を示した。得られた結果は、実験室規模の試験での所見と一致しており、それによって、クロロブチル栓および塩素化ブチル栓がパリカルシトール溶液と適合性であることが確認された。
【００３０】
８０℃安定性モデルがゼンプラー（登録商標）注射液について各種栓を比較してパリカルシトール溶液の長期安定性を予測する実施例１の結果から、栓のポリマーの種類がパリカルシトール溶液の安定性にとって非常に重要であることがわかる。クロロブチルまたは塩素化ブチルからなる栓で密閉したバイアルで、２１日間にわたっての分解速度が最も低かった。
【００３１】
（実施例ＩＩ）
パリカルシトール溶液中の栓抽出物の評価
パリカルシトールの濃度低下機構を調べるため、同様の８０℃安定性試験を行い、その試験ではＨＰＬＣによってサンプルを分析して、保存中に栓からパリカルシトール溶液中にとけ込んだ抽出物を調べた。サンプルは２１０ｎｍに設定したＵＶ検出器を用いる勾配ＨＰＬＣ法によって分析して、可能な抽出物を評価した。
【００３２】
この試験で調べた栓はパイロットプラントで洗浄および処理を行ってから、試験サンプルの調製を行った。２１日間の８０℃での保存後に、２１０ｎｍの波長でのＨＰＬＣによってサンプルを分析した。２０分から６０分のクロマトグラム領域は、選択した適合性の栓を用いたパリカルシトール溶液において同様であった。５１分付近に保持時間を有する２本の主要なピークが認められ、それらは酸化防止剤であるＢＨＴおよび２，２′−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）とそれぞれ同じ保持時間を有していた。そのＨＰＬＣクロマトグラムは、テフロン（登録商標）、フルロテックまたはテフゼルなどの栓バリアとは無関係に、ウェスト４４３２／５０栓およびダイキョーＤ−２１−７栓からＢＨＴが抽出され、２，２′−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）がアシュランド５２１２栓から抽出されることを示していた。ＢＨＴおよび２，２′−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）のこれら２つのピークは、Ｄ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓サンプルのクロマトグラムでは認めることはできなかった。
【００３３】
ＢＨＴは酸化防止剤であり、酸化的分解から化学物質および材料を保護するのに用いられることが多く、いくつかの栓に存在する。２１日間８０℃の保存中、ならびに９ヶ月間にわたって実施した別個の２５℃、３０℃および４０℃安定性試験の間、試験サンプルでＢＨＴのレベルを確認した。２５、３０および４０℃安定性試験で認められたＢＨＴの平均量は、約０．４ｍｃｇ／ｍＬであることが認められた。ＢＨＴがパリカルシトール溶液の安定性を高めるか分解を引き起こすかを確認するために、製剤試験を実施して、３５日間８０℃分解モデルを用いて、現在の栓を用いたゼンプラー（登録商標）製剤でのパリカルシトールの安定性に対するＢＨＴの効果を評価した。この試験では、０．０５、０．１、０．５および１．０ｍｃｇ／ｍＬの濃度を有するゼンプラー（登録商標）製剤に、各種量のＢＨＴを加えた。対照は、アンプル中およびＤ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０もしくは４４３２／５０／Ｆｌｕ／Ｂ２−４０栓のいずれかで密閉したバイアルに入ったＢＨＴを含まないゼンプラー製剤からなるものとした。試験の途中において、アンプルおよび４４３２／５０／Ｆｌｕ／Ｂ２−４０栓を有するバイアル内のサンプルのパリカルシトール濃度は、３５日間を通じて一定のままであった。例えＢＨＴを用いた全てのゼンプラー製剤が現在の栓サンプルについてのＢＨＴを用いないものと比較して低い分解速度を示したとしても、パリカルシトールの一定の損失がやはり明らかであった。これらの結果は、パリカルシトールの損失がＢＨＴの存在に直接関係するものではないことを示している。従って、十分に解明されていない原因によって、４４３２／５０／Ｆｌｕ／Ｂ２−４０栓を用いたサンプルに含まれるパリカルシトール溶液の安定化向上が生じたものである。
【００３４】
実施例ＩＩの結果は、３５日間の８０℃安定性試験の途中においてパリカルシトール溶液で認められる可能な抽出物を測定することで分解の主因を確認する上では決定的なものではなかった。ある種の試験サンプルでは酸化防止剤が認められたが、ＢＨＴを含むサンプルがパリカルシトール溶液の分解または安定化に寄与したようには思えなかった。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】試験１でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填なし）の安定性結果を示す図である。
【図２】試験１でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填あり）の安定性結果を示す図である。
【図３】試験２でのパリカルシトール溶液（ヘッドスペースアルゴンガス充填なし）の安定性結果を示す図である。
【図４】試験２でのパリカルシトール溶液（ヘッドスペースアルゴンガス充填あり）の安定性結果を示す図である。
【図５】試験３でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填なし）の安定性結果を示す図である。
【図６】試験３でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填あり）の安定性結果を示す図である。
【図７】試験４でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填なし）の安定性結果を示す図である。
【図８】試験４でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填あり）の安定性結果を示す図である。
【図９】試験５でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填なし）の安定性結果を示す図である。
【図１０】試験５でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填あり）の安定性結果を示す図である。
【図１１】各種量のＢＨＴを含むゼンプラー（登録商標）静注製剤の８０℃での効力プロファイルを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロロブチルまたは塩素化ブチル栓を用いることで容器中のパリカルシトール溶液の安定性を高める方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ゼンプラー（登録商標）（パリカルシトール）注射液は、腎不全を伴う二次性副甲状腺機能亢進症の治療用に現在販売されているバイアル入りの製品である。ブチル材料から構成されるエラストマー筐体を用いるバイアル入り製品は、ガラスアンプル中で保存された同じ溶液と比較して、１２ヶ月という相対的に短い有効期間を有する。そのように相対的に有効期間が短いのは、栓が直接の原因であり、それがパリカルシトールの分解を触媒することで、経時的な効力低下が認められるようになった。高温での有効期間試験で、市販製品で現在用いられているものと同じブチル材料製の栓を有する注射液バイアル中に保存されたパリカルシトール溶液において同様の効力低下が示されている。高温試験での効力低下は、２５℃での有効期間安定性試験の際に認められたものを反映している。従って、パリカルシトールを含む溶液が現在販売されている容器中の場合より低い速度で分解する栓を施した容器が必要とされている。
【０００３】
本明細書で引用されている全ての特許および刊行物は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。
【発明の開示】
【０００４】
発明の要旨
本発明の主たる目的は、分解を防止する上で十分な時間および条件下でハロゲン化ブチルポリマー栓で密閉した容器中に保存した場合に、医薬品の有効期間を延長させる方法を提供することにある。医薬品の有効期間延長は、ハロゲン化ブチルポリマー栓を用いて保存した場合の医薬品の安定性上昇によるものである。医薬品の安定性上昇は、その医薬品をハロゲン化ブチルポリマー栓で密閉した容器で保存した場合の分解速度低下によって示される。さらに、医薬品の安定性上昇は、栓の組成に直接関係している。本発明のある特定の実施形態では、分解を防止する上で十分な時間および条件下でクロロブチルまたは塩素化ブチルポリマーを含む栓で密栓を施したガラスバイアル中で医薬品を保存する段階を有する、医薬品の分解の防止方法が開示される。
【０００５】
本発明の別の実施形態では、ハロゲン化ブチルポリマー栓を含む栓で密栓を施したガラスバイアル中にビタミンＤ受容体活性化剤を保存する段階を有する、ビタミンＤ受容体活性化剤の分解の防止方法が開示される。さらに、本発明の別の実施形態では、クロロブチルまたは塩素化ブチル栓で密閉された容器に保存されたビタミンＤ受容体活性化剤の分解速度を低下させる方法が提供される。本発明のさらに別の実施形態では、容器がガラスバイアル、Ｉ型ガラスバイアルおよび注射器からなる群から選択される、クロロブチルまたは塩素化ブチル栓で密閉された容器に保存した場合に、溶液でのビタミンＤ受容体活性化剤の安定性上昇および有効期間延長が開示される。
【０００６】
１実施形態において、クロロブチルまたは塩素化ブチル栓で密栓を施したバイアル中でのパリカルシトール、カルシトリオール（すなわち、カルシジェックス（登録商標））およびドキセルカルシフェロール（すなわち、ヘクトラール（Hectoral；登録商標）、Genzyme Corporation, Cambridge, MA）など（これらに限定されるものではない。）のビタミンＤ受容体活性化剤の保存方法が提供される。さらに詳細には、クロロブチルまたは塩素化ブチル栓で密栓を施したバイアル中でのパリカルシトールまたはカルシトリオールの保存によって、薬剤の有効期間が延長する。クロロブチルまたは塩素化ブチル栓で密閉したバイアル中に保存した場合にパリカルシトールまたはカルシトリオールの安定性が高くなるのは、栓存在下とした時にパリカルシトールまたはカルシトリオールの分解速度が小さくなったことによる結果である。本発明の好ましい実施形態では、溶液でのパリカルシトールの有効期間が、ブチル、ブロモブチル、エチレンプロピレンジエンモノマーまたはポリイソプレンからなる群から選択されるポリマーを含むポリマー栓からなる栓で密閉されたガラスバイアルに保存されたパリカルシトールの溶液と比較して長くなる、パリカルシトールの分解の防止方法が開示される。
【０００７】
別の実施形態では、クロロブチルまたは塩素化ブチル栓で密閉したガラスバイアル中に溶液を保存する段階を有する、静脈投与に用いられる溶液でのパリカルシトールの分解の防止方法が開示される。本発明のさらに別の実施形態では、注射器の栓がクロロブチルまたは塩素化ブチルポリマーからなるものである注射器にパリカルシトールを加える段階および溶液の分解を防止する上で十分な時間および条件下に前記注射器を維持する段階を有する、溶液でのパリカルシトールの分解の防止方法が開示される。
【０００８】
本発明は、加速有効期間試験で栓で密閉されたバイアルに保存されたパリカルシトールの相対分解速度を測定するために、各種組成の栓を評価する方法を開示するものである。記載の方法は、現在市販されている製品を含む各種組成の栓で密閉した場合のパリカルシトールの溶液の相対分解速度を、ガラスアンプルに保存した同じ溶液と比較するものである。パリカルシトール（ゼンプラー（登録商標））およびカルシトリオール（カルシジェックス（登録商標））は、ビタミンＤ受容体活性化剤としてアボット・ラボラトリーズ（Abbott Laboratories, 100 Abbott Park Rd, Abbott Park, Illinois 60064）によって現在市販されており、構造的に関連している。
【０００９】
医薬品の有効期間は、固体であるか溶液であるかを問わず、それの保存状態での薬剤の分解速度に直接相関している。医薬品および／または溶液と接触する製剤、担体または保存容器などのある種の材料が、分解に関与する可能性があったり、分解に寄与する可能性がある。パリカルシトールが保存されているガラスまたは溶液がそれの分解に関与するか否かを確認するために、ガラスアンプル中にて溶液で保存されたパリカルシトールの分解を測定した。
【００１０】
パリカルシトールの溶液を含む市販注射液バイアルの現在の有効期間は１年間である。本発明の１実施形態では、パリカルシトールの有効期間を約１から３年に延長する方法が開示される。本発明の好ましい実施形態では、パリカルシトールの溶液の有効期間を約２から３年に延長する方法が開示される。
【００１１】
治療上有効量のビタミンＤ受容体活性化剤のある種の製剤は、５０％の有機溶媒の水中混合物を含む。この有機溶媒は、代表的には、１５％から約３０％（体積比）エタノールの、グリコール誘導体（エチレンまたはプロピレングリコールなどがあるが、これらに限定されるものではない。）中の混合物である。ビタミンＤ受容体活性化剤用の代表的な注射製剤は、４０から６０％（体積比）アルコール水溶液を含む溶液で約１から１０ｍｃｇ／ｍＬのものである。例えば、パリカルシトールについてのある好ましい製剤は、約２から５ｍｃｇ／ｍＬのパリカルシトールの５０：３０：２０（体積比）での水、プロピレングリコールおよびエタノールの混合液溶液である。ビタミンＤ受容体活性化剤のある種の製剤については、米国特許第６１３６７９９号および米国特許第６３６１７５８号（これらは、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる。）に記載されている。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、パリカルシトールを含む溶液が現在市販されている容器中より遅い速度で分解する、栓を施したバイアルを開示する。新たな栓の存在下にパリカルシトールの分解速度が低くなることで、現在市販されているバイアルサンプルと比較した場合に、有効期間が長くなる。このようにパリカルシトール溶液の分解速度が低くなることで、大衆に対してより高純度の薬剤が提供され、市販のパリカルシトール注射剤の有効期限を長くすることができる。加速有効期間試験を通じて使用される試験内でパリカルシトールの溶液を保存したバイアルはＩ型であり、それは１３ｍｍ仕上げを有するフリントガラスからなる５ｍＬバイアルであった（Hospira, 4285 North Wesleyan Blvd., Rocky Mount, NC 27804から入手）。加速有効期間試験を通じて試験内でパリカルシトールの溶液を保存するのに用いたアンプルはＩ型であり、それはフリント硫黄処理５ｍＬアンプル（Hospira, 4285 North Wesleyan Blvd., Rocky Mount, NC 27804から入手）であった。
【００１３】
本試験内で比較した栓を表１に挙げてある。アシュランド（Ashland）の栓：アシュランド５２１２、アシュランド５２８７、アシュランド５１５３、アシュランド５３３７、アシュランド５３３０、アシュランド１３ｍｍＰＯＥ、アシュランド２０ｍｍＰＯＥ、アシュランドＰＯＥおよびアシュランド・クラトン（Kraton）は、ホスピラ（Hospira, 268 East Fourth Street, Ashland, OH 44805）から入手した。ダイキョー（Daikyo）およびウェスト（West）栓は、ウェスト・ファーマシューティカル・サービシーズ（West Pharmaceutical Services, 101 Gordon Drive, Lionville, PA 19341）から入手した。
【００１４】
パリカルシトールは、承認されたアボット・ラボラトリーズ（Abbott Laboratories）の目録（Abbott Laboratories, 100 Abbott Park Rd, Abbott Park, Illinois 60064）から入手した。
【００１５】
【表１】
【実施例】
【００１６】
（実施例Ｉ）
各種容器の栓を効果的に評価するために、加速安定性モデルを考案し、そこではパリカルシトール溶液を含み、２７種類の栓で密閉したバイアルを、上下逆にし、８０℃で２１日間光から保護した。バイアルは、商業的入手先から得られた栓の組成のみにおいて異なるものであった。２１日間の試験を通じて、サンプルは第２日、第７日、第１４日および第２１に取り出し、バイアルの内容物をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）によって分析して、既知濃度の対照サンプルと比較した試験化合物パリカルシトールの濃度を求めた。対照サンプルは、試験全期間（２１日間）にわたり１００％効力を維持した密閉ガラスアンプルに保存したパリカルシトール注射溶液からなるものであった。対照サンプルと比較した、試験栓を施して保存したバイアル中のパリカルシトールの相対濃度を測定して、２１日間の試験にわたるパリカルシトールの安定性を示した。さらに、加速有効期間試験条件を同じバイアルで行い、バイアルのヘッドスペースにパリカルシトール溶液の上でアルゴンガスを充填してから適切な栓で密閉した。比較的低い濃度を酸素を含むアルゴン充填サンプルを対照サンプルと比較して、より不活性な雰囲気下での試験化合物の安定性を求めた。各種栓存在下でのパリカルシトールの溶液の８０℃で２１日間急速スクリーニングを計画して、現在市販されている製品で使用されている溶液と比較した試験化合物（すなわち、パリカルシトール）の安定性を予測した。
【００１７】
パリカルシトール溶液の調製および安定性試験手順
パリカルシトール溶液調製液：（５ｍｃｇ／ｍＬの水−プロピレングリコール−エタノール／５０：３０：２０；ＵＳＰ２８−ＮＦ２３ １４７１頁のガイドライン下で定義）は、９０．０％以上および１１０．０％以下のラベル表示量のパリカルシトール（Ｃ２７Ｈ４４Ｏ３）を含むものである。５ｍＬまたは１０ｍＬ（２０ｍｍ栓について）のＩ型ガラスバイアルに溶液１ｍＬを加えた。バイアルを各種の栓で密閉した。酸素の効果を評価するため、第２の一連の同じバイアルにアルゴンを充填してから、栓でキャッピングを行った。いずれのサンプルも、光保護された８０℃の乾燥器中にて上下逆にして保存して、溶液と栓との接触が最大となるようにした。アンプルサンプル（ヘッドスペースのアルゴンガス充填をおこなっていない）を準備し、同一の条件下にバイアルとともに保存して、対照として用いた。各種類の栓につき少なくとも２個のサンプルを第２日、第７日、第１４日および第２１日の時間点で抜き取り、それ以上希釈せずにＨＰＬＣを用いてアッセイを行った。各種組成の栓を含むバイアルからのパリカルシトール濃度プロファイルを、アンプルに入った同じ溶液と比較した。残ったパリカルシトールの相対濃度を２１日試験の期間にわたってプロットして、試験栓存在下でのパリカルシトールの相対的安定性を確認した。
【００１８】
ＨＰＬＣ検出手順（ＵＳＰ２３−ＮＦ２３ １４７０頁下で定義）
用いたクロマトグラフィーシステム：液体クロマトグラフィー装置に、２５２ｎｍ検出器および５μｍ充填材Ｌ１の入った４．６ｍｍ×２５ｃｍカラムを取り付け、流量を約２ｍＬ／分とした。対照標準についてクロマトグラフィーを行い。ピーク応答を手順に関しての指示に従って記録し、テーリング係数は２．０以下であり、反復注射についての相対標準偏差は２．０％以下であった。
【００１９】
等量（約１００から２００μＬ）の標準調製液およびアッセイ調製液を別個にクロマトグラフィー装置に注入し、クロマトグラムを記録し、主要ピークについての応答を測定する。採取した注射液各１ｍＬ中のパリカルシトール（Ｃ２７Ｈ４４Ｏ３）の量を、下記式によってμｇで計算する。
【００２０】
【数１】
式中、Ｃは、ＵＳＰパリカルシトール溶液ＲＳ中のパリカルシトールの含有量に基づいて計算される対照標準中のパリカルシトールの１ｍＬ当たりのミクログラム数での濃度であり；ｒｕおよびｒｓはそれぞれ試験サンプルおよび対照標準から得られたパリカルシトールピーク応答である。
【００２１】
結果
５つの安定性試験を行って、栓を評価した。アンプルおよびＤ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０（市販製品用に商業的に使用される栓）栓バイアルを、各試験で対照として用いた。その５つの安定性試験は二連で行い、サンプルのうち少なくとも２個をアルゴンヘッドスペースガス充填を行って調製し、少なくとも２個をアルゴンヘッドスペースガス充填なしで調製した。
【００２２】
得られた結果からは一貫して、ガラスアンプル中での試験化合物の保存が試験全体（２１日間）を通じて約１００％の効力を維持することが明らかになった。Ｄ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓を施したバイアルサンプルは第７日時間点で効力の低下を示し始めた。Ｄ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓の場合のサンプルの分解速度に変動があったが、この栓における効力低下は一貫しており、８０℃分解モデルを用いて再現可能であった。従って、アンプルおよびＤ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓が一貫しており、各実験において対照とした用いたことから、２１間の８０℃分解モデルは、パリカルシトールについてのＤ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓と比較して栓の性能を予測する上で効果である。
【００２３】
試験１は、アルゴンヘッドスペースガス充填ありとなしで栓番号３、７、８、１０、１２および１３を比較した。アルゴンヘッドスペースなしで保存したサンプルについての試験１のデータ（図１）は、２１日間の試験期間にわたってパリカルシトール濃度に顕著な低下を示した。栓番号８のテフゼル（Tefzel）コーティングを行ったアシュランドクロロブチルおよび栓番号７のテフゼルコーティングを行わないアシュランドクロロブチルが、２１日間の試験期間にわたり最小の分解を示した。栓番号８を有するバイアルでのパリカルシトール濃度は、アンプル中で保存したサンプルと同等であった。
【００２４】
アルゴンヘッドスペースガス充填を行った同じ栓を比較する試験１のデータ（図２）から、アルゴンガス充填を行わないサンプルの分解速度と比較した場合のある種のサンプルについてのパリカルシトールの分解速度における勾配の変化が示された。この分解速度における変化は、ある種のサンプルがアルゴン充填したヘッドスペースでより遅く分解することを示すものであった。ある種のサンプルについて分解速度に変化があったが、分解の唯一の原因が酸素であると結論付けるのに十分有意な変化ではなかった。やはり、パリカルシトールは、他の栓でのサンプルと比較してクロロブチル栓でのサンプルにおいてより安定であった。
【００２５】
試験２では、異なる材料製で異なるコーティングを含むダイキョー（Daikyo）栓とウェスト（West）栓の間で比較を行った。アルゴンガス充填を行わないサンプルについての試験２のデータ（図３）からは、パリカルシトール溶液と最も適合性が高い栓が６、２５および２６であり、これらはいずれも塩素化ブチルまたはクロロブチルのいずれかからなるものであることがわかる。塩素化ブチル栓またはクロロブチル栓存在下でのパリカルシトールの安定性が一貫して上昇していること（供給者とは無関係に）も、アルゴン充填ヘッドスペースを有するサンプルで示された。さらに、試験２の結果から、８０℃で２１日間にわたり、パリカルシトール濃度がウェストクロロブチル栓およびダイキョー塩素化ブチル栓の場合に未変化のままであったことが明らかとなった。これらの適合性の栓を施したパリカルシトールサンプルの安定性プロファイルは、アンプル対照と同様であった。バイアルヘッドスペースでのアルゴン充填（図４）によって、ブチル、ブロモブチルおよびＰＯＥ栓を施したサンプルについてのパリカルシトールの安定性が高められた。しかしながら、２１日間隔でのパリカルシトールの濃度は、クロロブチル栓および塩素化ブチル栓のサンプルと比較した場合に、これらのサンプル中でやはり最低であった。
【００２６】
試験３では、アシュランド５２１２クロロブチル栓を各種コーティング材料と比較した。アルゴンガス充填を行わないサンプルの結果（図５）は、プラズマコーティングおよびＰｒｏｐコーティングが一定の安定性プロファイルのためにパリカルシトール溶液と同等であることを示している。試験３のアルゴンヘッドスペースガス充填を含むサンプル内に含まれるパリカルシトールの濃度における同様の上昇（図６）を測定した。
【００２７】
試験４では、別のコーティングまたはフルオロテック（fluorotec）を含むクロロブチル（または塩素化ブチル）からなる栓Ｂ２−４０またはＢ２−４４を比較した。クロロブチル材料からなる栓は、２１日試験を通じてパリカルシトールの最高濃度を一貫して維持した（図７および８）。得られた結果は、ウェスト４４３２／５０栓サンプルがバリアコーティングがない場合であっても、アンプルサンプルと同様に良好な性能を有することを示した。
【００２８】
これら４つのスクリーニング試験での安定性結果に基づいて、クロロブチル栓または塩素化ブチル栓が、アンプル中に保存したゼンプラー（登録商標）（パリカルシトール）注射液で用いる上で主要な候補であるように思われた。試験を通じて最少のパリカルシトール分解を示した栓は、アシュランド５２１２／テフゼル、ウェスト４４３２／５０／ＦＴ／Ｂ２−４０、ウェスト４４３２／５０／テフロン（登録商標）およびダイキョーＤ−２１−７／ＦＴ／Ｂ２−４０栓であった。
【００２９】
試験１から４は、実験室規模で行った。４つの主要な栓についてさらに調べるため、標準的な製造方法に最も近いパイロットプラントでサンプルを製造する試験５を行った。試験５内では、使用に先立って、市販製品の製造説明書に従って栓の洗浄および処理を行った。アンプルおよびＤ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓を施したバイアルサンプルを同時に製造して、対照として用いた。試験５の結果から、ウェスト４４３２／５０栓およびダイキョーＤ−２１−７栓についての濃度プロファイルがアンプルサンプルと同様であることが明らかである（図９および１０）。クロロブチル栓および塩素化ブチル栓もやはり、ヘッドスペースアルゴンガス充填なしでのパリカルシトール溶液についてＤ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓より良好な性能を示した。得られた結果は、実験室規模の試験での所見と一致しており、それによって、クロロブチル栓および塩素化ブチル栓がパリカルシトール溶液と適合性であることが確認された。
【００３０】
８０℃安定性モデルがゼンプラー（登録商標）注射液について各種栓を比較してパリカルシトール溶液の長期安定性を予測する実施例１の結果から、栓のポリマーの種類がパリカルシトール溶液の安定性にとって非常に重要であることがわかる。クロロブチルまたは塩素化ブチルからなる栓で密閉したバイアルで、２１日間にわたっての分解速度が最も低かった。
【００３１】
（実施例ＩＩ）
パリカルシトール溶液中の栓抽出物の評価
パリカルシトールの濃度低下機構を調べるため、同様の８０℃安定性試験を行い、その試験ではＨＰＬＣによってサンプルを分析して、保存中に栓からパリカルシトール溶液中にとけ込んだ抽出物を調べた。サンプルは２１０ｎｍに設定したＵＶ検出器を用いる勾配ＨＰＬＣ法によって分析して、可能な抽出物を評価した。
【００３２】
この試験で調べた栓はパイロットプラントで洗浄および処理を行ってから、試験サンプルの調製を行った。２１日間の８０℃での保存後に、２１０ｎｍの波長でのＨＰＬＣによってサンプルを分析した。２０分から６０分のクロマトグラム領域は、選択した適合性の栓を用いたパリカルシトール溶液において同様であった。５１分付近に保持時間を有する２本の主要なピークが認められ、それらは酸化防止剤であるＢＨＴおよび２，２′−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）とそれぞれ同じ保持時間を有していた。そのＨＰＬＣクロマトグラムは、テフロン（登録商標）、フルロテックまたはテフゼルなどの栓バリアとは無関係に、ウェスト４４３２／５０栓およびダイキョーＤ−２１−７栓からＢＨＴが抽出され、２，２′−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）がアシュランド５２１２栓から抽出されることを示していた。ＢＨＴおよび２，２′−メチレンビス（６−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール）のこれら２つのピークは、Ｄ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０栓サンプルのクロマトグラムでは認めることはできなかった。
【００３３】
ＢＨＴは酸化防止剤であり、酸化的分解から化学物質および材料を保護するのに用いられることが多く、いくつかの栓に存在する。２１日間８０℃の保存中、ならびに９ヶ月間にわたって実施した別個の２５℃、３０℃および４０℃安定性試験の間、試験サンプルでＢＨＴのレベルを確認した。２５、３０および４０℃安定性試験で認められたＢＨＴの平均量は、約０．４ｍｃｇ／ｍＬであることが認められた。ＢＨＴがパリカルシトール溶液の安定性を高めるか分解を引き起こすかを確認するために、製剤試験を実施して、３５日間８０℃分解モデルを用いて、現在の栓を用いたゼンプラー（登録商標）製剤でのパリカルシトールの安定性に対するＢＨＴの効果を評価した。この試験では、０．０５、０．１、０．５および１．０ｍｃｇ／ｍＬの濃度を有するゼンプラー（登録商標）製剤に、各種量のＢＨＴを加えた。対照は、アンプル中およびＤ７７７−１／ＦＴ／Ｂ２−４０もしくは４４３２／５０／Ｆｌｕ／Ｂ２−４０栓のいずれかで密閉したバイアルに入ったＢＨＴを含まないゼンプラー製剤からなるものとした。試験の途中において、アンプルおよび４４３２／５０／Ｆｌｕ／Ｂ２−４０栓を有するバイアル内のサンプルのパリカルシトール濃度は、３５日間を通じて一定のままであった。例えＢＨＴを用いた全てのゼンプラー製剤が現在の栓サンプルについてのＢＨＴを用いないものと比較して低い分解速度を示したとしても、パリカルシトールの一定の損失がやはり明らかであった。これらの結果は、パリカルシトールの損失がＢＨＴの存在に直接関係するものではないことを示している。従って、十分に解明されていない原因によって、４４３２／５０／Ｆｌｕ／Ｂ２−４０栓を用いたサンプルに含まれるパリカルシトール溶液の安定化向上が生じたものである。
【００３４】
実施例ＩＩの結果は、３５日間の８０℃安定性試験の途中においてパリカルシトール溶液で認められる可能な抽出物を測定することで分解の主因を確認する上では決定的なものではなかった。ある種の試験サンプルでは酸化防止剤が認められたが、ＢＨＴを含むサンプルがパリカルシトール溶液の分解または安定化に寄与したようには思えなかった。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】試験１でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填なし）の安定性結果を示す図である。
【図２】試験１でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填あり）の安定性結果を示す図である。
【図３】試験２でのパリカルシトール溶液（ヘッドスペースアルゴンガス充填なし）の安定性結果を示す図である。
【図４】試験２でのパリカルシトール溶液（ヘッドスペースアルゴンガス充填あり）の安定性結果を示す図である。
【図５】試験３でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填なし）の安定性結果を示す図である。
【図６】試験３でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填あり）の安定性結果を示す図である。
【図７】試験４でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填なし）の安定性結果を示す図である。
【図８】試験４でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填あり）の安定性結果を示す図である。
【図９】試験５でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填なし）の安定性結果を示す図である。
【図１０】試験５でのパリカルシトール溶液（アルゴンヘッドスペースガス充填あり）の安定性結果を示す図である。
【図１１】各種量のＢＨＴを含むゼンプラー（登録商標）静注製剤の８０℃での効力プロファイルを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分解を防止する上で十分な時間および条件下でクロロブチル、塩素化ブチル、フルオロブチルおよびフッ素化ブチルからなる群から選択されるハロゲン化ブチルポリマーを含む栓で密閉されたガラスバイアル中で医薬品を保存する段階を有する、医薬品の分解の防止方法。
【請求項２】
前記栓がクロロブチルまたは塩素化ブチルポリマーからなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記医薬品が溶液状態である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬品がビタミンＤ受容体活性化剤である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ビタミンＤ受容体活性化剤がパリカルシトールである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ブチル、ブロモブチル、エチレン−プロピレンジエンモノマーまたはポリイソプレンからなる群から選択されるポリマーを含むポリマー栓で密閉したガラスバイアル中に保存されたパリカルシトールの溶液と比較して、溶液中のパリカルシトールの有効期間が延長される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記パリカルシトール溶液を静脈投与する請求項５に記載の方法。
【請求項８】
栓がクロロブチルまたは塩素化ブチルポリマーからなる注射器にパリカルシトールを加える段階ならびに前記得られる注射器を溶液の分解を防止する上で十分な時間および条件下に維持する段階を有する、事前装填注射器中でのパリカルシトールの溶液の分解防止方法。
【請求項１】
分解を防止する上で十分な時間および条件下でクロロブチル、塩素化ブチル、フルオロブチルおよびフッ素化ブチルからなる群から選択されるハロゲン化ブチルポリマーを含む栓で密閉されたガラスバイアル中で医薬品を保存する段階を有する、医薬品の分解の防止方法。
【請求項２】
前記栓がクロロブチルまたは塩素化ブチルポリマーからなる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記医薬品が溶液状態である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記医薬品がビタミンＤ受容体活性化剤である請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記ビタミンＤ受容体活性化剤がパリカルシトールである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
ブチル、ブロモブチル、エチレン−プロピレンジエンモノマーまたはポリイソプレンからなる群から選択されるポリマーを含むポリマー栓で密閉したガラスバイアル中に保存されたパリカルシトールの溶液と比較して、溶液中のパリカルシトールの有効期間が延長される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記パリカルシトール溶液を静脈投与する請求項５に記載の方法。
【請求項８】
栓がクロロブチルまたは塩素化ブチルポリマーからなる注射器にパリカルシトールを加える段階ならびに前記得られる注射器を溶液の分解を防止する上で十分な時間および条件下に維持する段階を有する、事前装填注射器中でのパリカルシトールの溶液の分解防止方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【公表番号】特表２００９−５２５０６３（Ｐ２００９−５２５０６３Ａ）
【公表日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５１４１９（Ｐ２００８−５５１４１９）
【出願日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００１４５９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８４６７６
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月１８日（２００７．１．１８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００１４５９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０８４６７６
【国際公開日】平成１９年７月２６日（２００７．７．２６）
【出願人】（３９１００８７８８）アボット・ラボラトリーズ (650)
【氏名又は名称原語表記】ＡＢＢＯＴＴ ＬＡＢＯＲＡＴＯＲＩＥＳ
【Ｆターム（参考）】
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