ケチアピンの製造方法
本発明は、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンとジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンとの反応を含む、１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］−１，４−チアゼピンおよびその薬学的に許容され得る塩の製造方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケチアピンというＩＮＮ名で既知の医薬品成分である、式Ｉの１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］−１，４−チアゼピンを製造するための経済的なアミノ基転移方法を提供する。
【化１】
【０００２】
ケチアピンは、抗精神病薬または神経弛緩薬として、とりわけ統合失調症の治療に使用される。本家製品Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）は、活性成分としてフマル酸ケチアピンを含有する。
【背景技術】
【０００３】
ケチアピンは、特許文献１（特許文献２）に最初に記載された。ケチアピンは、式IIのジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−［１０Ｈ］オン
【化２】
から、まずオキシ塩化リンによりハロゲン化され、ついで単離、１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジンと縮合されケチアピンを得るとして製造される。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、収率は７７．７％であった。ハロゲン化の代替方法としては、最初の工程においてチオエーテルを経る方法が存在する。
【０００４】
特許文献３において特許請求された方法では、ピペラジン環が最初に１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンと縮合され、その後ケチアピンがハロエトキシエタノールとのその反応により得られる。さらにその塩基がヘミフマル酸塩に変換され、７８％の収率で単離された。
【０００５】
特許文献４には、インサイチュでオキシ塩化リンを破壊し、有害廃棄物を減らすことにより改良された特許文献１の方法が記載されている。オキシ塩化リンは、式IIの化合物のたった約１当量が使用されるのみであるが、特許文献１の方法では、約１５当量が使用されていた。
【０００６】
ハロゲン化物の存在下における１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンとピペラジン部分との反応は、特許文献５に記載されている改良である。この方法は、ケチアピンを高純度で得られると言われている。
【０００７】
特許文献６には、１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンを直接ピペラジン誘導体と反応させることにより、ハロゲン化工程および有害なリン系のハロゲン化剤の使用を回避した方法が記載されている。これは、反応をチタンアルコキシドの存在下に行うことにより達成される。収率はフマル酸塩として５０〜７５％が報告されている。高価なチタンアルコキシドが開始化合物である式IIの約２〜３倍過剰で使用されている。
【０００８】
また、特許文献７の方法も、塩化オキサリルをハロゲン化剤として使用することによりハロゲン化におけるリン化合物の使用を回避している。塩化イミノが６６％の収率で得られる。１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンと１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジンとの反応は、有機溶媒中塩基の存在下または２相系で行われる。しかし、使用される試薬塩化オキシルは有毒であり、特別な注意を要する。
【０００９】
特許文献８には、ケチアピンの製造のためのワンポット合成が記載されている。オキシ塩化リンがハロゲン化工程において１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンの約１当量で使用されている。
【００１０】
特許文献９には、クロロエトキシエタノールと、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−［１０Ｈ］オンのハロゲン化により得られるピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン二塩酸塩との反応、得られた塩化イミノとピペラジンとの反応、および得られた化合物の塩化水素アルコール溶液での処理を含む方法が記載されている。
【００１１】
前述の方法はすべて、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−［１０Ｈ］オンを出発材料として使用している。この製造方法は、複数の工程を要し、ほとんどの場合ピペラジン部分と縮合され得る前にハロゲン化して塩化イミノにしなければならない。ハロゲン化試薬、たとえばオキシ塩化リンが過剰量で使用され、反応混合物からのそれらの除去のため大規模な蒸発が必要とされる。
【００１２】
特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３に記載された経路では、保護中間体を使用する別のアプローチが使用されている。あるケースでは、反応はワンポット様式で行われ、追加の精製工程は必要なく、高収率で純粋な生成物を得られる。しかしながら、使用される保護と脱保護の工程が方法を長くし、ケチアピンの製造のためのより短い方法がなお必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２４０２２８号明細書
【特許文献２】米国特許第４８７９２８８号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第２８２２３６号明細書
【特許文献４】国際公開第２００６／１１７７００号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／１１３４２５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０９４５４９号パンフレット
【特許文献７】米国特許出願公開第２００６／００６３９２７号明細書
【特許文献８】国際公開第２００７／０２００１１号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００７／００４２３４号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００５／０１４５９０号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００５／０２８４５７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００５／０２８４５８号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００５／０２８４５９号パンフレット
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、ケチアピンまたはその塩の製造のための経済的なアミノ基転移方法に関する。
【００１５】
反応に使用される化合物は、遊離の塩基またはその酸付加塩のいずれでも良く、いずれも特段の記載がない限り含まれる。したがって、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンは、遊離の塩基またはその酸付加塩を意味することができ、同様に、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンは遊離の塩基またはその酸付加塩を意味することができる。しかしながら、反応において酸付加塩として使用されるのはいずれか１つのみであり、両方同時に使用されることはない。また、出発化合物を遊離の塩基として使用することも可能であり、遊離の酸は反応に別途添加される。
【００１６】
ケチアピンは、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンによるアミノ基転移により直接生成することが可能であることを発見した。
【００１７】
本方法は、式Ｉの化合物
【化３】
またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、式IIIのジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン
【化４】
またはその酸付加塩を、式IVの１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン
【化５】
またはその酸付加塩と反応させること、および任意にはさらに式Ｉの化合物の適切な酸との反応により薬学的に許容され得る塩を生成すること、および式Ｉの化合物またはその塩を単離することを含む製造方法を包含する。
【００１８】
本発明の別の態様は、アミノ基転移反応によるケチアピンの製造方法であって、さらに出発原料のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンまたはその酸付加塩の、２−アミノベンゼンチオールと２−ハロゲノベンゾニトリルとの反応による製造を含む。
【００１９】
また、本発明の別の態様は、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンの再使用を含む、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンと１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンとの反応によるケチアピンの製造方法である。
【００２０】
本発明の１つの態様は、反応における付加的なアミンの使用である。
【００２１】
また、本発明の別の態様は、たとえば、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸または硝酸などの有機酸または無機酸とのジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの酸付加塩である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明によれば、式Ｉの１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］−１，４−チアゼピン（ケチアピン）またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法が提供される。ケチアピンは、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）とのアミノ基転移により得られる。既知のほとんどのケチアピンの製造方法は、塩化物イオンの置換を含み、これは、塩化物を脱離基とする典型的な周知の方法である。他の一般的な脱離基は、たとえばその他のハロゲン化物およびスルホン酸エステルである。この発明において、出発材料は、ＨＥＥＰの窒素と反応する式IIIのアミジンであり、第一級の窒素が第三級の窒素に交換される。ＮＨ２、ＮＨＲおよびＮＲ２は、極めて弱い脱離基であり、通常Ｎ−ジトシレートまたはピリジニウム塩などの誘導体に転移される。しかしながら、付加的な工程は望ましい方法ではないので、直接的なアミノ基転移が試みられた。所望の生成物へのクリーンな変換が見られたことは驚くべきことであった。
【００２３】
１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンは、第二級窒素および保護されていないヒドロキシル基の両方を含み、それらはいずれもジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンと反応する。驚くべきことに、反応は選択的に第二級窒素とイミノ炭素との間で起こり、ヒドロキシル基の保護は必要ない。アミノ基転移反応は、反応の進行のために少なくとも１当量の酸を必要とする。酸は、いずれかの出発化合物の酸付加塩を用いて反応に導入することができるし、または遊離の酸を反応混合物に添加することもできる。
【００２４】
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンは、そのＨＣｌ塩などの適切な酸付加塩として使用しても良い。他の適切な塩は、たとえば酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸または硝酸との塩である。
【００２５】
あるいは、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンは、塩基として使用してもよく、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）は酸付加塩として使用してもよい。好ましくは、ＨＥＥＰは遊離の塩基として使用され、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンは塩として使用される。
【００２６】
ＨＥＥＰが大過剰で使用される場合、未反応の量のＨＥＥＰを再使用することが可能である。ＨＥＥＰは出発化合物である式IIIの１〜１０当量で使用することができ、たとえば１．５〜８当量、または２〜４当量がなおさら好適である。
【００２７】
ＨＥＥＰの量は、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリブチルアミンまたは２，４，６−トリメチルピリジンなどの適切な付加的なアミンの使用により減らすことができる。この付加的なアミンは、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの約０〜１０当量で使用してもよく、たとえば約１〜２当量が好適である。本発明の１つの実施態様では、アミノ基転移反応は、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、または１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの適切な有機溶媒中で行ってもよい。本発明の別の実施態様では、ＨＥＥＰは反応中溶媒として作用することもできる。ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩と２〜４当量の１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）との付加的なアミンの存在下での付加的な溶媒を用いない反応が好ましい方法である。
【００２８】
反応温度は使用する溶媒に依存する。付加的な溶媒を使用しない場合、約１００〜２００℃の間の温度が使用でき、たとえば約１４０〜１８０℃の温度が好適である。反応時間は、用いる温度に依存し、たとえば２〜７０時間であり得る。
【００２９】
本方法の出発原料、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンは、たとえばJ. Heterocyclic Chem., 34 (1997), 465-467に記載されているように２−アミノベンゼンチオールを２−フルオロベンゾニトリルで処理することにより生成することができる。この方法は、ワンポットで行うことができるか、または中間体アミノシアノジフェニルスルフィドを単離することができる。記載された方法は、０℃、窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、水素化ナトリウムの存在下における２−アミノベンゼンチオールの２−フルオロベンゾニトリルとの反応を含む。単離された２−アミノフェニル−２’−シアノフェニルスルフィドは、テトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムでジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンに転移される。
【００３０】
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの製造のための他の方法は、水素化ナトリウムが全て一緒に使用されるのを避けるために、たとえば第１工程におけるＫ２ＣＯ３の使用、または第２工程におけるターシャリブトキシカリウムまたはナトリウム（ｔＢｕＯＫまたはｔＢｕＯＮａ）の使用を含む。また、２−クロロ、２−ブロモまたは２−ヨードベンゾニトリルなどの別のハロゲノベンゾニトリルも出発原料として使用することができる。最初の２工程に加えて、さらに酸付加塩の生成が、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンまたはそれらの混合物を溶媒として使用するワンポット様式で行うことができる。
【００３１】
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩と１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンとの反応後、ケチアピンが反応混合物から、たとえば水を添加した後の抽出により単離され得る。使用される抽出溶媒は、たとえば熱トルエン、キシレンまたはジクロロメタンであってよい。過剰量のＨＥＥＰは水層に残り、水の蒸発により単離でき、蒸留により精製できる。別の可能性は、無機塩基、たとえば炭酸カリウムを水層に添加することであり、粗ＨＥＥＰが分離する。分離したＨＥＥＰは、さらに蒸留により精製することができる。
【００３２】
付加的なアミンが使用される場合、それは、酸付加塩として、または酸性水洗浄により除去することができる。ケチアピンは、反応混合物から遊離の塩基として単離してもよく、または直接そのヘミフマル酸塩に変換することもでき、またはまず異なる付加塩に、そしてそれをさらに遊離およびヘミフマル酸塩に変換し単離することもできる。
【００３３】
本発明の方法は、広い範囲の条件下で行ってもよいが、本明細書に引用された溶媒および温度範囲は限定的なものではなく、本発明の方法の好ましい様式に対応するのみのものであることが理解されるであろう。
【００３４】
一般に、反応は、反応物、触媒または生成物に有害な影響がないよう、緩やかな条件を用いて行われることが望ましい。たとえば、反応温度は反応の速度のみならず、反応物、生成物および触媒の安定性にも影響する。
【００３５】
本発明は、さらに以下の非限定的な実施例により明確にされるが、これは本発明の純粋な例示を意図するものである。
【実施例】
【００３６】
実施例１． ２−アミノ−２’−シアノジフェニルスルフィド
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５ｍｌ）に溶解した２−アミノベンゼンチオール（１１ｍｌ）を、ＤＭＦ（９０ｍｌ）のＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ）懸濁液中にアルゴン下で攪拌しながら滴下した。反応混合物を温め、８０〜９０℃で１時間攪拌した。その後、クロロベンゾニトリル（１３．７ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液を滴下し、攪拌を９０℃で４時間続けた。反応完了後、混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２５０＋３×１５０ｍｌ）。集めた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍｌ）で乾燥し、活性炭で処理し、蒸発乾固した。残渣を４℃まで一晩冷却したところ、固体（２０．０５ｇ、８９％）がもたらされた。融点８９〜９０℃。
【００３７】
実施例２． ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍｌ）に溶解した２−アミノ−２’−シアノジフェニルスルフィド（４．５ｇ）およびＮａＨ（１．１９３ｇ、油中６０％分散）をアルゴン下攪拌しながら２時間還流した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×２５ｍｌ）で抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固してジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン（３．６８ｇ、８２％）を得た。これは精製なしで使用できた。融点１８０〜１８１℃。
【００３８】
実施例３． ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩
気体ＨＣｌのｉ−ＰｒＯＨ溶液（５．７ｇ、３１重量％）を、イソプロパノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）混合物（１５０ｍｌ／１２０ｍｌ）中に溶解したジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン（１０．６ｇ）の溶液に攪拌しながら滴下した。攪拌を１時間続け、生成した沈殿を濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で洗浄し、風乾して無色の固体として所望の化合物を得た（１１．２ｇ、９１％）。融点２７９〜２８２℃。
【００３９】
実施例４． ２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］エタノールヘミフマル酸塩
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩（８０．０ｇ、アッセイ９９＋％）、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ、１１１．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（ＤＭＣＨＡ、５８．１ｇ）を攪拌しながら５８時間１５５℃に加熱した。
【００４０】
反応混合物を室温に冷却した。反応混合物３０ｇをフラスコに取り、ジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で２回洗浄した。濃ＨＣｌ（２．０ｇ）を水（３０ｍｌ）と加え、還流した（３０分）。形成された層を分離し、濃ＨＣｌ（１０．０ｇ）を有機層に添加した。３０分還流した後、水（６０ｍｌ）を添加し、混合物を再度３０分還流した。層分離後、水層のｐＨを５０％ＮａＯＨ（７．４８ｇ）で１３〜１４に調整し、トルエン（６０ｍｌ）を添加した。抽出および層分離（７０℃／１５分）後、有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固した。残渣（１６．２４ｇ、粘性オイル）を８０％エタノール（７１ｍｌ）に溶解し、フマル酸（２．４５ｇ）を添加した。混合物を温め（７８℃／１０分）、徐々に０℃まで冷却した。生成した白色結晶を濾取し、冷エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して１２．１７ｇ（収率７４％）のケチアピンヘミフマル酸塩を得た。
【００４１】
実施例５． ２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］エタノール
Ａ． 蒸留による１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）の単離と共に
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩（２５．０ｇ、アッセイ９９＋％）および１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）（１１６．０ｇ）を攪拌しながら１７３〜１７５℃で５時間、アルゴンのゆっくりとした連続的な流れのもと加熱した。
【００４２】
反応混合物を室温まで冷却し、水（４６５ｍｌ）で希釈した。Ｋ２ＣＯ３（６．５６ｇ）を添加したのち、７０℃まで温め、熱（７０〜７５℃）トルエンで２回抽出した。
【００４３】
集めた有機層を減圧下で蒸発乾固し、３５．１ｇの粘性のオイルを得た。熱イソプロパノール（８５ｍｌ）に溶解したフマル酸（４．７８ｇ）を、熱イソプロパノール（８５ｍｌ）に溶解したそのオイルに添加した。混合物を室温まで冷却し、一晩４℃に置いた。形成された固体を濾別し、乾燥して３４．４０ｇのケチアピンヘミフマル酸塩（アッセイ９７％、収率７９％）を得た。イソプロパノール（１．４Ｌ）からの再結晶により３０．７ｇのケチアピンヘミフマル酸塩（アッセイ９９％、回収率９１％）が与えられた。融点１７２〜１７３℃。
【００４４】
水層を減圧下（６０℃／６０ｍｂａｒ）で水を蒸発させて体積を減らした（〜８０％）。残渣は、残りの水を除去した後、室温、１０ｍｂａｒで蒸留した。１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）の２つの画分をまとめた（１６８〜１７０℃／２０ｍｂａｒ（１５．８８ｇ）および１７４℃／２５ｍｂａｒ（７４．６８ｇ））。ＨＥＥＰの全回収率は、９０％であった。
【００４５】
Ｂ． 層分離および蒸留を用いたＨＥＥＰの単離と共に
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩（１５．０ｇ、アッセイ９９％）および１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）（７０．０ｇ）を攪拌しながら１７２〜１７６℃で５時間、アルゴンのゆっくりとした連続的な流れのもと加熱した。
【００４６】
反応混合物を室温まで冷却し、水（１８０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を６５℃まで温め、熱トルエン（１１０、６０および６０ｍｌ）で３回抽出した。
【００４７】
集めた有機層を減圧下で蒸発乾固し、２２．４ｇの粘性のオイルを得た。そのオイルを熱イソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解し、熱イソプロパノール（６０ｍｌ）に溶解したフマル酸（３．０５ｇ）を加えた。混合物を室温まで冷却し、一晩４℃に置いた。形成された固体を濾別し、乾燥して２１．９５ｇのケチアピンヘミフマル酸塩（収率８３％、アッセイ９５％）を得た。イソプロパノール（〜１．４Ｌ）からの結晶化により２０．７ｇのケチアピンヘミフマル酸塩（回収率９５％、アッセイ９８％）が与えられた。融点１７２〜１７４℃。
【００４８】
固体Ｋ２ＣＯ３（９０ｇ）を攪拌しながら水層に添加した。溶液の温度を５０℃に上昇させ、粗ＨＥＥＰが上部層として形成された。それを分離し、蒸留により精製した。水を減圧下（１０ｍｂａｒ、室温）で除去し、ＨＥＥＰを減圧下（１３４〜１３６℃／４ｍｂａｒ）で蒸留し、無色の液体を得た（５０．８９ｇ、アッセイ９９．３％）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケチアピンというＩＮＮ名で既知の医薬品成分である、式Ｉの１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］−１，４−チアゼピンを製造するための経済的なアミノ基転移方法を提供する。
【化１】
【０００２】
ケチアピンは、抗精神病薬または神経弛緩薬として、とりわけ統合失調症の治療に使用される。本家製品Ｓｅｒｏｑｕｅｌ（登録商標）は、活性成分としてフマル酸ケチアピンを含有する。
【背景技術】
【０００３】
ケチアピンは、特許文献１（特許文献２）に最初に記載された。ケチアピンは、式IIのジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−［１０Ｈ］オン
【化２】
から、まずオキシ塩化リンによりハロゲン化され、ついで単離、１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジンと縮合されケチアピンを得るとして製造される。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、収率は７７．７％であった。ハロゲン化の代替方法としては、最初の工程においてチオエーテルを経る方法が存在する。
【０００４】
特許文献３において特許請求された方法では、ピペラジン環が最初に１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンと縮合され、その後ケチアピンがハロエトキシエタノールとのその反応により得られる。さらにその塩基がヘミフマル酸塩に変換され、７８％の収率で単離された。
【０００５】
特許文献４には、インサイチュでオキシ塩化リンを破壊し、有害廃棄物を減らすことにより改良された特許文献１の方法が記載されている。オキシ塩化リンは、式IIの化合物のたった約１当量が使用されるのみであるが、特許文献１の方法では、約１５当量が使用されていた。
【０００６】
ハロゲン化物の存在下における１１−クロロジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンとピペラジン部分との反応は、特許文献５に記載されている改良である。この方法は、ケチアピンを高純度で得られると言われている。
【０００７】
特許文献６には、１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンを直接ピペラジン誘導体と反応させることにより、ハロゲン化工程および有害なリン系のハロゲン化剤の使用を回避した方法が記載されている。これは、反応をチタンアルコキシドの存在下に行うことにより達成される。収率はフマル酸塩として５０〜７５％が報告されている。高価なチタンアルコキシドが開始化合物である式IIの約２〜３倍過剰で使用されている。
【０００８】
また、特許文献７の方法も、塩化オキサリルをハロゲン化剤として使用することによりハロゲン化におけるリン化合物の使用を回避している。塩化イミノが６６％の収率で得られる。１１−クロロ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンと１−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルピペラジンとの反応は、有機溶媒中塩基の存在下または２相系で行われる。しかし、使用される試薬塩化オキシルは有毒であり、特別な注意を要する。
【０００９】
特許文献８には、ケチアピンの製造のためのワンポット合成が記載されている。オキシ塩化リンがハロゲン化工程において１０Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−オンの約１当量で使用されている。
【００１０】
特許文献９には、クロロエトキシエタノールと、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−［１０Ｈ］オンのハロゲン化により得られるピペラジニル−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン二塩酸塩との反応、得られた塩化イミノとピペラジンとの反応、および得られた化合物の塩化水素アルコール溶液での処理を含む方法が記載されている。
【００１１】
前述の方法はすべて、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−［１０Ｈ］オンを出発材料として使用している。この製造方法は、複数の工程を要し、ほとんどの場合ピペラジン部分と縮合され得る前にハロゲン化して塩化イミノにしなければならない。ハロゲン化試薬、たとえばオキシ塩化リンが過剰量で使用され、反応混合物からのそれらの除去のため大規模な蒸発が必要とされる。
【００１２】
特許文献１０、特許文献１１、特許文献１２および特許文献１３に記載された経路では、保護中間体を使用する別のアプローチが使用されている。あるケースでは、反応はワンポット様式で行われ、追加の精製工程は必要なく、高収率で純粋な生成物を得られる。しかしながら、使用される保護と脱保護の工程が方法を長くし、ケチアピンの製造のためのより短い方法がなお必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】欧州特許出願公開第２４０２２８号明細書
【特許文献２】米国特許第４８７９２８８号明細書
【特許文献３】欧州特許出願公開第２８２２３６号明細書
【特許文献４】国際公開第２００６／１１７７００号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／１１３４２５号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０９４５４９号パンフレット
【特許文献７】米国特許出願公開第２００６／００６３９２７号明細書
【特許文献８】国際公開第２００７／０２００１１号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００７／００４２３４号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００５／０１４５９０号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００５／０２８４５７号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００５／０２８４５８号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第２００５／０２８４５９号パンフレット
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、ケチアピンまたはその塩の製造のための経済的なアミノ基転移方法に関する。
【００１５】
反応に使用される化合物は、遊離の塩基またはその酸付加塩のいずれでも良く、いずれも特段の記載がない限り含まれる。したがって、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンは、遊離の塩基またはその酸付加塩を意味することができ、同様に、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンは遊離の塩基またはその酸付加塩を意味することができる。しかしながら、反応において酸付加塩として使用されるのはいずれか１つのみであり、両方同時に使用されることはない。また、出発化合物を遊離の塩基として使用することも可能であり、遊離の酸は反応に別途添加される。
【００１６】
ケチアピンは、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンによるアミノ基転移により直接生成することが可能であることを発見した。
【００１７】
本方法は、式Ｉの化合物
【化３】
またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、式IIIのジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン
【化４】
またはその酸付加塩を、式IVの１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン
【化５】
またはその酸付加塩と反応させること、および任意にはさらに式Ｉの化合物の適切な酸との反応により薬学的に許容され得る塩を生成すること、および式Ｉの化合物またはその塩を単離することを含む製造方法を包含する。
【００１８】
本発明の別の態様は、アミノ基転移反応によるケチアピンの製造方法であって、さらに出発原料のジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンまたはその酸付加塩の、２−アミノベンゼンチオールと２−ハロゲノベンゾニトリルとの反応による製造を含む。
【００１９】
また、本発明の別の態様は、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンの再使用を含む、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンと１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンとの反応によるケチアピンの製造方法である。
【００２０】
本発明の１つの態様は、反応における付加的なアミンの使用である。
【００２１】
また、本発明の別の態様は、たとえば、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸または硝酸などの有機酸または無機酸とのジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの酸付加塩である。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明によれば、式Ｉの１１−（４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル）ジベンゾ［ｂ，ｆ］−１，４−チアゼピン（ケチアピン）またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法が提供される。ケチアピンは、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）とのアミノ基転移により得られる。既知のほとんどのケチアピンの製造方法は、塩化物イオンの置換を含み、これは、塩化物を脱離基とする典型的な周知の方法である。他の一般的な脱離基は、たとえばその他のハロゲン化物およびスルホン酸エステルである。この発明において、出発材料は、ＨＥＥＰの窒素と反応する式IIIのアミジンであり、第一級の窒素が第三級の窒素に交換される。ＮＨ２、ＮＨＲおよびＮＲ２は、極めて弱い脱離基であり、通常Ｎ−ジトシレートまたはピリジニウム塩などの誘導体に転移される。しかしながら、付加的な工程は望ましい方法ではないので、直接的なアミノ基転移が試みられた。所望の生成物へのクリーンな変換が見られたことは驚くべきことであった。
【００２３】
１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンは、第二級窒素および保護されていないヒドロキシル基の両方を含み、それらはいずれもジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンと反応する。驚くべきことに、反応は選択的に第二級窒素とイミノ炭素との間で起こり、ヒドロキシル基の保護は必要ない。アミノ基転移反応は、反応の進行のために少なくとも１当量の酸を必要とする。酸は、いずれかの出発化合物の酸付加塩を用いて反応に導入することができるし、または遊離の酸を反応混合物に添加することもできる。
【００２４】
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンは、そのＨＣｌ塩などの適切な酸付加塩として使用しても良い。他の適切な塩は、たとえば酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸または硝酸との塩である。
【００２５】
あるいは、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンは、塩基として使用してもよく、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）は酸付加塩として使用してもよい。好ましくは、ＨＥＥＰは遊離の塩基として使用され、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンは塩として使用される。
【００２６】
ＨＥＥＰが大過剰で使用される場合、未反応の量のＨＥＥＰを再使用することが可能である。ＨＥＥＰは出発化合物である式IIIの１〜１０当量で使用することができ、たとえば１．５〜８当量、または２〜４当量がなおさら好適である。
【００２７】
ＨＥＥＰの量は、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリブチルアミンまたは２，４，６−トリメチルピリジンなどの適切な付加的なアミンの使用により減らすことができる。この付加的なアミンは、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの約０〜１０当量で使用してもよく、たとえば約１〜２当量が好適である。本発明の１つの実施態様では、アミノ基転移反応は、たとえばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、または１−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）などの適切な有機溶媒中で行ってもよい。本発明の別の実施態様では、ＨＥＥＰは反応中溶媒として作用することもできる。ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩と２〜４当量の１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）との付加的なアミンの存在下での付加的な溶媒を用いない反応が好ましい方法である。
【００２８】
反応温度は使用する溶媒に依存する。付加的な溶媒を使用しない場合、約１００〜２００℃の間の温度が使用でき、たとえば約１４０〜１８０℃の温度が好適である。反応時間は、用いる温度に依存し、たとえば２〜７０時間であり得る。
【００２９】
本方法の出発原料、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンは、たとえばJ. Heterocyclic Chem., 34 (1997), 465-467に記載されているように２−アミノベンゼンチオールを２−フルオロベンゾニトリルで処理することにより生成することができる。この方法は、ワンポットで行うことができるか、または中間体アミノシアノジフェニルスルフィドを単離することができる。記載された方法は、０℃、窒素雰囲気下、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中、水素化ナトリウムの存在下における２−アミノベンゼンチオールの２−フルオロベンゾニトリルとの反応を含む。単離された２−アミノフェニル−２’−シアノフェニルスルフィドは、テトラヒドロフラン中、水素化ナトリウムでジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンに転移される。
【００３０】
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの製造のための他の方法は、水素化ナトリウムが全て一緒に使用されるのを避けるために、たとえば第１工程におけるＫ２ＣＯ３の使用、または第２工程におけるターシャリブトキシカリウムまたはナトリウム（ｔＢｕＯＫまたはｔＢｕＯＮａ）の使用を含む。また、２−クロロ、２−ブロモまたは２−ヨードベンゾニトリルなどの別のハロゲノベンゾニトリルも出発原料として使用することができる。最初の２工程に加えて、さらに酸付加塩の生成が、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエンまたはそれらの混合物を溶媒として使用するワンポット様式で行うことができる。
【００３１】
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩と１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンとの反応後、ケチアピンが反応混合物から、たとえば水を添加した後の抽出により単離され得る。使用される抽出溶媒は、たとえば熱トルエン、キシレンまたはジクロロメタンであってよい。過剰量のＨＥＥＰは水層に残り、水の蒸発により単離でき、蒸留により精製できる。別の可能性は、無機塩基、たとえば炭酸カリウムを水層に添加することであり、粗ＨＥＥＰが分離する。分離したＨＥＥＰは、さらに蒸留により精製することができる。
【００３２】
付加的なアミンが使用される場合、それは、酸付加塩として、または酸性水洗浄により除去することができる。ケチアピンは、反応混合物から遊離の塩基として単離してもよく、または直接そのヘミフマル酸塩に変換することもでき、またはまず異なる付加塩に、そしてそれをさらに遊離およびヘミフマル酸塩に変換し単離することもできる。
【００３３】
本発明の方法は、広い範囲の条件下で行ってもよいが、本明細書に引用された溶媒および温度範囲は限定的なものではなく、本発明の方法の好ましい様式に対応するのみのものであることが理解されるであろう。
【００３４】
一般に、反応は、反応物、触媒または生成物に有害な影響がないよう、緩やかな条件を用いて行われることが望ましい。たとえば、反応温度は反応の速度のみならず、反応物、生成物および触媒の安定性にも影響する。
【００３５】
本発明は、さらに以下の非限定的な実施例により明確にされるが、これは本発明の純粋な例示を意図するものである。
【実施例】
【００３６】
実施例１． ２−アミノ−２’−シアノジフェニルスルフィド
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２５ｍｌ）に溶解した２−アミノベンゼンチオール（１１ｍｌ）を、ＤＭＦ（９０ｍｌ）のＫ２ＣＯ３（１３．８ｇ）懸濁液中にアルゴン下で攪拌しながら滴下した。反応混合物を温め、８０〜９０℃で１時間攪拌した。その後、クロロベンゾニトリル（１３．７ｇ）のＤＭＦ（２５ｍｌ）溶液を滴下し、攪拌を９０℃で４時間続けた。反応完了後、混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した（２５０＋３×１５０ｍｌ）。集めた有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（３×１００ｍｌ）で乾燥し、活性炭で処理し、蒸発乾固した。残渣を４℃まで一晩冷却したところ、固体（２０．０５ｇ、８９％）がもたらされた。融点８９〜９０℃。
【００３７】
実施例２． ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン
無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍｌ）に溶解した２−アミノ−２’−シアノジフェニルスルフィド（４．５ｇ）およびＮａＨ（１．１９３ｇ、油中６０％分散）をアルゴン下攪拌しながら２時間還流した。反応混合物を水（２０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（４×２５ｍｌ）で抽出した。集めた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固してジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン（３．６８ｇ、８２％）を得た。これは精製なしで使用できた。融点１８０〜１８１℃。
【００３８】
実施例３． ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩
気体ＨＣｌのｉ−ＰｒＯＨ溶液（５．７ｇ、３１重量％）を、イソプロパノール／ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）混合物（１５０ｍｌ／１２０ｍｌ）中に溶解したジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン（１０．６ｇ）の溶液に攪拌しながら滴下した。攪拌を１時間続け、生成した沈殿を濾別し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で洗浄し、風乾して無色の固体として所望の化合物を得た（１１．２ｇ、９１％）。融点２７９〜２８２℃。
【００３９】
実施例４． ２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］エタノールヘミフマル酸塩
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩（８０．０ｇ、アッセイ９９＋％）、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ、１１１．０ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン（ＤＭＣＨＡ、５８．１ｇ）を攪拌しながら５８時間１５５℃に加熱した。
【００４０】
反応混合物を室温に冷却した。反応混合物３０ｇをフラスコに取り、ジクロロメタン（６０ｍｌ）に溶解し、水（３０ｍｌ）で２回洗浄した。濃ＨＣｌ（２．０ｇ）を水（３０ｍｌ）と加え、還流した（３０分）。形成された層を分離し、濃ＨＣｌ（１０．０ｇ）を有機層に添加した。３０分還流した後、水（６０ｍｌ）を添加し、混合物を再度３０分還流した。層分離後、水層のｐＨを５０％ＮａＯＨ（７．４８ｇ）で１３〜１４に調整し、トルエン（６０ｍｌ）を添加した。抽出および層分離（７０℃／１５分）後、有機層を水（３０ｍｌ）で洗浄し、蒸発乾固した。残渣（１６．２４ｇ、粘性オイル）を８０％エタノール（７１ｍｌ）に溶解し、フマル酸（２．４５ｇ）を添加した。混合物を温め（７８℃／１０分）、徐々に０℃まで冷却した。生成した白色結晶を濾取し、冷エタノール（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して１２．１７ｇ（収率７４％）のケチアピンヘミフマル酸塩を得た。
【００４１】
実施例５． ２−［２−（４−ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イル−ピペラジン−１−イル）エトキシ］エタノール
Ａ． 蒸留による１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）の単離と共に
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩（２５．０ｇ、アッセイ９９＋％）および１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）（１１６．０ｇ）を攪拌しながら１７３〜１７５℃で５時間、アルゴンのゆっくりとした連続的な流れのもと加熱した。
【００４２】
反応混合物を室温まで冷却し、水（４６５ｍｌ）で希釈した。Ｋ２ＣＯ３（６．５６ｇ）を添加したのち、７０℃まで温め、熱（７０〜７５℃）トルエンで２回抽出した。
【００４３】
集めた有機層を減圧下で蒸発乾固し、３５．１ｇの粘性のオイルを得た。熱イソプロパノール（８５ｍｌ）に溶解したフマル酸（４．７８ｇ）を、熱イソプロパノール（８５ｍｌ）に溶解したそのオイルに添加した。混合物を室温まで冷却し、一晩４℃に置いた。形成された固体を濾別し、乾燥して３４．４０ｇのケチアピンヘミフマル酸塩（アッセイ９７％、収率７９％）を得た。イソプロパノール（１．４Ｌ）からの再結晶により３０．７ｇのケチアピンヘミフマル酸塩（アッセイ９９％、回収率９１％）が与えられた。融点１７２〜１７３℃。
【００４４】
水層を減圧下（６０℃／６０ｍｂａｒ）で水を蒸発させて体積を減らした（〜８０％）。残渣は、残りの水を除去した後、室温、１０ｍｂａｒで蒸留した。１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）の２つの画分をまとめた（１６８〜１７０℃／２０ｍｂａｒ（１５．８８ｇ）および１７４℃／２５ｍｂａｒ（７４．６８ｇ））。ＨＥＥＰの全回収率は、９０％であった。
【００４５】
Ｂ． 層分離および蒸留を用いたＨＥＥＰの単離と共に
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩（１５．０ｇ、アッセイ９９％）および１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジン（ＨＥＥＰ）（７０．０ｇ）を攪拌しながら１７２〜１７６℃で５時間、アルゴンのゆっくりとした連続的な流れのもと加熱した。
【００４６】
反応混合物を室温まで冷却し、水（１８０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を６５℃まで温め、熱トルエン（１１０、６０および６０ｍｌ）で３回抽出した。
【００４７】
集めた有機層を減圧下で蒸発乾固し、２２．４ｇの粘性のオイルを得た。そのオイルを熱イソプロパノール（５０ｍｌ）に溶解し、熱イソプロパノール（６０ｍｌ）に溶解したフマル酸（３．０５ｇ）を加えた。混合物を室温まで冷却し、一晩４℃に置いた。形成された固体を濾別し、乾燥して２１．９５ｇのケチアピンヘミフマル酸塩（収率８３％、アッセイ９５％）を得た。イソプロパノール（〜１．４Ｌ）からの結晶化により２０．７ｇのケチアピンヘミフマル酸塩（回収率９５％、アッセイ９８％）が与えられた。融点１７２〜１７４℃。
【００４８】
固体Ｋ２ＣＯ３（９０ｇ）を攪拌しながら水層に添加した。溶液の温度を５０℃に上昇させ、粗ＨＥＥＰが上部層として形成された。それを分離し、蒸留により精製した。水を減圧下（１０ｍｂａｒ、室温）で除去し、ＨＥＥＰを減圧下（１３４〜１３６℃／４ｍｂａｒ）で蒸留し、無色の液体を得た（５０．８９ｇ、アッセイ９９．３％）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、
式IIIのジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン
【化２】
またはその酸付加塩と、式IVの１−［２−（ヒドロキシエトキシ）−エチル］ピペラジン
【化３】
またはその酸付加塩との反応、および任意には式Ｉの化合物と適切な酸との薬学的に許容され得る塩を生成する反応、および式Ｉまたはその塩の単離を含む方法。
【請求項２】
式IIIの化合物の、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸または硝酸との酸付加塩が使用される請求項１記載の方法。
【請求項３】
式IIIの化合物の硫酸または塩酸との酸付加塩が使用される請求項２記載の方法。
【請求項４】
さらに、２−アミノベンゼンチオールと２−ハロゲノベンゾニトリルとの反応を含む式IIIの化合物の製造を含む請求項１記載の方法。
【請求項５】
２−ハロゲノベンゾニトリルが、２−クロロベンゾニトリル、２−ブロモベンゾニトリル、２−ヨードベンゾニトリルまたは２−フルオロベンゾニトリルである請求項４記載の方法。
【請求項６】
２−ハロゲノベンゾニトリルが、２−クロロベンゾニトリルである請求項４記載の方法。
【請求項７】
試薬１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンが、出発化合物ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの１〜１０当量で使用される請求項１記載の方法。
【請求項８】
試薬１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンが、出発化合物ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの１．５〜８当量で使用される請求項１記載の方法。
【請求項９】
試薬１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンが、出発化合物ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの２〜４当量で使用される請求項１記載の方法。
【請求項１０】
付加的な溶媒が使用されない請求項１記載の方法。
【請求項１１】
さらに、反応において付加的なアミンの使用を含む請求項１記載の方法。
【請求項１２】
使用される前記付加的なアミンが、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリブチルアミンまたは２，４，６−トリメチルピリジンである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
使用される前記付加的なアミンが、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミンである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
さらに、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンの再使用を含む請求項１記載の方法。
【請求項１５】
ケチアピンが反応混合物から抽出され、かつ水層に残った過剰量の１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンが水の蒸発により単離され、蒸留により精製される請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ケチアピンが反応混合物から抽出され、かつ水層に残った過剰量の１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンが無機塩基の添加、層分離、続いて蒸留により単離される請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
式IIIの化合物の、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸または硝酸との酸付加塩である化合物。
【請求項１８】
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩である請求項１７記載の化合物。
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
またはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、
式IIIのジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン
【化２】
またはその酸付加塩と、式IVの１−［２−（ヒドロキシエトキシ）−エチル］ピペラジン
【化３】
またはその酸付加塩との反応、および任意には式Ｉの化合物と適切な酸との薬学的に許容され得る塩を生成する反応、および式Ｉまたはその塩の単離を含む方法。
【請求項２】
式IIIの化合物の、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸または硝酸との酸付加塩が使用される請求項１記載の方法。
【請求項３】
式IIIの化合物の硫酸または塩酸との酸付加塩が使用される請求項２記載の方法。
【請求項４】
さらに、２−アミノベンゼンチオールと２−ハロゲノベンゾニトリルとの反応を含む式IIIの化合物の製造を含む請求項１記載の方法。
【請求項５】
２−ハロゲノベンゾニトリルが、２−クロロベンゾニトリル、２−ブロモベンゾニトリル、２−ヨードベンゾニトリルまたは２−フルオロベンゾニトリルである請求項４記載の方法。
【請求項６】
２−ハロゲノベンゾニトリルが、２−クロロベンゾニトリルである請求項４記載の方法。
【請求項７】
試薬１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンが、出発化合物ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの１〜１０当量で使用される請求項１記載の方法。
【請求項８】
試薬１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンが、出発化合物ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの１．５〜８当量で使用される請求項１記載の方法。
【請求項９】
試薬１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンが、出発化合物ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミンの２〜４当量で使用される請求項１記載の方法。
【請求項１０】
付加的な溶媒が使用されない請求項１記載の方法。
【請求項１１】
さらに、反応において付加的なアミンの使用を含む請求項１記載の方法。
【請求項１２】
使用される前記付加的なアミンが、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、トリブチルアミンまたは２，４，６−トリメチルピリジンである請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
使用される前記付加的なアミンが、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミンである請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
さらに、１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンの再使用を含む請求項１記載の方法。
【請求項１５】
ケチアピンが反応混合物から抽出され、かつ水層に残った過剰量の１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンが水の蒸発により単離され、蒸留により精製される請求項１４記載の方法。
【請求項１６】
ケチアピンが反応混合物から抽出され、かつ水層に残った過剰量の１−［２−（ヒドロキシエトキシ）エチル］ピペラジンが無機塩基の添加、層分離、続いて蒸留により単離される請求項１４記載の方法。
【請求項１７】
式IIIの化合物の、酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸または硝酸との酸付加塩である化合物。
【請求項１８】
ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン−１１−イルアミン塩酸塩である請求項１７記載の化合物。
【公表番号】特表２０１１−５１０９６０（Ｐ２０１１−５１０９６０Ａ）
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４４７４３（Ｐ２０１０−５４４７４３）
【出願日】平成２１年１月３０日（２００９．１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００９／００００２１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９５５２９
【国際公開日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【出願人】（５０６０９０７５０）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年４月７日（２０１１．４．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月３０日（２００９．１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＩ２００９／００００２１
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０９５５２９
【国際公開日】平成２１年８月６日（２００９．８．６）
【出願人】（５０６０９０７５０）
【Ｆターム（参考）】
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