シクロデキストリン含有薬剤または食品添加剤
【課題】 酸に対するｐＨ緩衝性を有し、胃腸保護作用を改善し、更には、経口投与した場合において、シクロデキストリンが直接、酸（特に胃酸）と接触することなしに、当該薬剤の薬理効果を効率的に発現することができるシクロデキストリン含有薬剤を提供する。
【解決手段】 ハイドロタルサイト熱処理物の水和に際して層間にシクロデキストリンまたは薬理学的に活性な薬剤を包接したシクロデキストリンが取り込まれていることを特徴とする。
【解決手段】 ハイドロタルサイト熱処理物の水和に際して層間にシクロデキストリンまたは薬理学的に活性な薬剤を包接したシクロデキストリンが取り込まれていることを特徴とする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロデキストリン含有薬剤または食品添加剤に関するものであり、より詳細には、ハイドロタルサイト熱処理物の水和により得られるハイドロタルサイトの層間にシクロデキストリン、または薬理学的に活性な薬剤もしくは抗酸化剤を包接したシクロデキストリンが取り込まれた薬剤或いは食品添加剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロデキストリン（ＣＤ）は、Ｄ−グルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖であり、１分子に含まれるグルコース単位の数により、α−ＣＤ（６量体）、β−ＣＤ（７量体）、γ−ＣＤ（８量体）と呼ばれている。このようなシクロデキストリンは、環状分子中の空洞に種々のゲスト化合物を取り込み、包接体を形成するという特異な性質を有しており、おそらく、このような性質に由来するものと思われるが、近年では、血糖値を低下させる効能を有していることが見出され、医薬品としての開発が推し進められている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、シクロデキストリンを用いた血糖低下剤が提案されており、特許文献２〜５には、シクロデキストリンを種々の無機化合物と組み合わせた薬剤が提案されている。
【特許文献１】特開昭５６−１３８１２２号公報
【特許文献２】特開昭６２−１０５９０８号公報
【特許文献３】特開昭６２−１９１４１６号公報
【特許文献４】特開昭６３−２７５０２号公報
【特許文献５】特開平６−１７２１８９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
シクロデキストリンは、酸及び生体内酵素（アミラーゼ、マルターゼ、スクラーゼ、ラクターゼ、ペプチダーゼ、ペプシン、トリプシン、リパーゼ等）に対し、α−ＣＤ（６量体）とβ−ＣＤ（７量体）は耐性を有し、γ−ＣＤ（８量体）は耐性が低いということが一般的に知られている。しかし、酸及び生体内酵素によってＣＤの環状構造が完全に分解されないことは、確認されていない。このため、特許文献１で提案されているような血糖低下剤を経口投与した場合、腸に到達する前の段階で胃酸、生体内酵素及び腸内細菌によって一部分解される可能性があり、血糖値低下作用等を効率的に持続させることが困難である。また、特許文献２〜５で提案されているように、種々の無機化合物とシクロデキストリンとを併用した場合には、無機化合物がシクロデキストリン及び薬理活性を有する薬剤に対する保護剤的な作用を有し、胃酸に対する耐性がある程度は高められるが、薬理活性のある薬剤が直接胃の粘膜に接触し、粘膜を損傷することがあり、その耐性向上効果は充分でないのが現状である。
【０００５】
また、シクロデキストリンは、粉末状の経口薬剤として使用されており、非常に飲みにくく、また錠剤に成形しにくいという欠点がある。仮に錠剤に成形できたとしても、強度が弱く、錠剤の形態を保持することが困難となっている。
【０００６】
従って、本発明の目的は、酸に対するｐＨ緩衝性を有し、胃腸保護作用を改善し、更には、経口投与した場合において、シクロデキストリンが直接、酸（特に胃酸）、生体内酵素及び腸内細菌と接触することなしに、当該薬剤の薬理効果を効率的に発現することができるシクロデキストリン含有薬剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、錠剤に適し、経口投与した場合において、飲みやすいシクロデキストリン含有薬剤を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、抗酸化剤が包接されたシクロデキストリンを含有し、短時間での抗酸化性の失活が防止され、貯蔵安定性に優れた食品添加剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、シクロデキストリンまたは薬理学的に活性な薬剤を包接したシクロデキストリンをハイドロタルサイトの熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間に取り込むことにより、シクロデキストリンの酸（胃酸）等に対する耐性を高めることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
即ち、本発明によれば、ハイドロタルサイト類化合物の熱処理で得られた下記式（１）：
Ｍ２＋１−ｘ・Ｍ３＋ｘ・Ｏ１＋（ｘ／２） …（１）
式中、Ｍ２＋は、Ｍｇ２＋若しくはその一部がＦｅ２＋であり、
Ｍ３＋は、Ａｌ３＋またはＦｅ３＋であり、
ｘは、０．２≦ｘ≦０．４の数である、
で表される組成を有するハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間にシクロデキストリンが取り込まれていることを特徴とするシクロデキストリン含有薬剤が提供される。
【０００９】
本発明においては、
（１）シクロデキストリン含量が、ハイドロタルサイト熱処理物１００重量部当り、５０乃至１５０重量部の範囲にあること、
（２）シクロデキストリンが薬理学的に活性な薬剤を包接していること、
（３）前記薬剤が内蔵疾患用或いは循環器障害用薬剤であること、
（４）シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン或いはγ−シクロデキストリンであること、
（５）前記ハイドロタルサイト類化合物の熱処理温度が３００℃を超え１０００℃未満であること、
（６）シクロデキストリン含有薬剤をｐＨ１．５〜４．０の水溶液（３７℃）に１０分間浸漬した時のシクロデキストリン溶出率が、８０％以上であること、
（７）錠剤の形態を有していること、
が好適である。
【００１０】
また、本発明によれば、前記ハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間にシクロデキストリンが取り込まれており、且つ該シクロデキストリンには、抗酸化剤が包接されていることを特徴とする抗酸化性食品添加剤が提供される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明においては、シクロデキストリンまたは薬理学的に活性な薬剤を包接したシクロデキストリンが、ハイドロタルサイトの熱処理により得られるハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間に取り込まれているため、胃酸に対する安定性が飛躍的に向上し、経口投与した場合において、胃酸に対してシクロデキストリンが有効に保護され、シクロデキストリン構造を保持したままの状態で効率的に腸に到達し、この結果として、腸壁からの吸収により、シクロデキストリンの薬理効果を持続して発現する。更には、胃炎、胃潰瘍等の胃腸障害の起きやすい人が経口投与した場合において、シクロデキストリンが直接、酸（特に胃酸）と接触することなしに、当該薬剤の薬理効果を効率的に発現することができる。
【００１２】
シクロデキストリンの中でも特にγ−ＣＤは胃腸管内で唾液、膵液のα−アミラーゼによって分解され、β−ＣＤは主として大腸の腸内細菌により分解をうけるため、本発明の包接体はシクロデキストリンの分解を有効に抑制することができる。
【００１３】
例えば、シクロデキストリンをｐＨが１．５〜４．０（胃酸と同様のｐＨ）の水溶液（３７℃）に１０分間浸漬したときには、シクロデキストリンはほとんど溶解しその一部が分解する可能性がある。一方、本発明にしたがって、シクロデキストリンをハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間に取り込んだものは後述する実施例３５からも分かるようにシクロデキストリンの溶出率が８９．８％である。
【００１４】
このように、本発明において、シクロデキストリンの酸（胃酸）に対する溶解が有効に抑制されるのは、ハイドロタルサイトがプラスに荷電した構造を有しており、それ自体、ｐＨ緩衝機能を示していると同時に、その層間にシクロデキストリンが取り込まれているため、シクロデキストリンの酸との直接的な接触が有効に制限されているためと考えられる。
【００１５】
また、本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、シクロデキストリンがハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間に取り込まれていることに関連して、錠剤の形態に成形できるという顕著な利点を有している。即ち、シクロデキストリンは、錠剤への成形が困難であることから、従来、粉末の薬剤として使用に供されており、経口投与に際して、非常に飲みにくいという欠点があったが、本発明においては、非常に強度の高い錠剤の形態に成形でき、経口投与の場合にも飲みやすいという利点がある。
【００１６】
さらに、本発明の抗酸化性食品添加剤は、ハイドロタルサイトの層間に取り込まれているシクロデキストリン中に抗酸化剤が包接されているものであり、このような食品添加剤では、抗酸化剤がシクロデキストリンとハイドロタルサイトとによって二重に保護されているため、短時間での抗酸化性の失活が有効に防止され、貯蔵安定性に優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明のシクロデキストリン含有薬剤或いは食品添加剤は、ハイドロタルサイト類化合物を原料とし、これを所定の温度範囲で熱処理し、得られたハイドロタルサイト熱処理物を水和することにより、その層間にシクロデキストリンを取り込ませることにより製造される。
【００１８】
（原料ハイドロタルサイト）
本発明において、原料として用いるハイドロタルサイト類化合物あるいは層状複水酸化物は（以下、ＬＤＨと記載する）、天然に産出し或いは化学的に合成されるものであり、下記式（２）：
［Ｍ２＋１−ｘ・Ｍ３＋ｘ（ＯＨ）２］ｘ＋［Ａｎ−ｘ／ｎ・ｙＨ２Ｏ］ｘ− …（２）
式中、Ｍ２＋は、Ｍｇ２＋若しくはその一部がＦｅ２＋であり、
Ｍ３＋は、Ａｌ３＋またはＦｅ３＋であり、
Ａは、アニオンであり、
ｎは、アニオンＡの価数であり、
ｘは、０．２≦ｘ≦０．４の数であり、
ｙは、正の数である、
で表される。
【００１９】
尚、上記式（２）において、アニオンＡとしては、ＯＨ−、Ｆ−、Ｃｌ−、ＮＯ３−、ＳＯ４２−、ＣＯ３２−、Ｆｅ（ＣＮ）６３−、ＣＨ３ＣＯＯ−、シュウ酸イオン、サリチル酸イオン等を例示できる。
【００２０】
上記のＬＤＨは、ブルーサイト［Ｍｇ（ＯＨ）２］類似のプラスに荷電した基本層と、アニオンＡと層間水からなるマイナスに荷電した中間層とからなる層状化合物であり、基本層は、Ｍ２＋の一部がＭ３＋のイオン置換された構造を有している。Ｍ２＋は、一般的にはＭｇイオンであるが、その一部がＦｅ２＋に置き換わっていてもよい。また、Ｍ３＋は、一般的には、Ａｌイオンであるが、その一部或いは全部がＦｅ３＋に置き換わっていてもよい。尚、一般的なＬＤＨとして、Ｍ２＋がＭｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｚｎ等の二価金属イオンのものや、Ｍ３＋がＣｒやＣｏの三価金属のものも知られているが、本発明では、医薬の用途に使用するため、これらのイオンを有するものは避けるべきである。
【００２１】
上記の式（２）で表されるＬＤＨは、基本層がプラスの電荷を多く有しているため、それ自体で、酸に対する中和力が強く、またその反応も迅速であり、制酸剤として優れた機能を有している。即ち、胃酸に対する中和力が強く、胃内酸度を最適ｐＨ（３〜５）に長時間維持できるという機能を示す。
【００２２】
（ハイドロタルサイト類化合物の熱処理）
ところで、上記のＬＤＨは、上記基本層の電荷とバランスを取るように、層間にイオン交換性のアニオンＡ及び層間水を有している。本発明では、このような層間に、シクロデキストリンを取り込むために、熱処理が必要となる。即ち、上記のような層間は、特に炭酸イオンに対する選択性が強く、アニオンＡや層間水が存在している状態では、層間にシクロデキストリンを取り込むことができず、これらを熱処理によって除去する必要があるからである。
【００２３】
本発明において、上記の熱処理は、３００℃を超え１０００℃未満、好ましくは４００乃至８００℃、さらに好ましくは４５０乃至７００℃で行われる。熱処理温度が必要以上に高いと、ＬＤＨに特有の層状構造が消失し［例えばスピネル（ＭｇＡｌ２Ｏ４）又はペリクレイス（ＭｇＯ）への結晶変換が生じる（図２参照）］、層間へのシクロデキストリンの取り込みが困難となってしまう。また、熱処理温度があまり低いと、層間のアニオンＡの除去が困難となってしまうからである。特に、３００℃以下の焼成物は強い吸水性を示し、もとの層間水量に戻ってしまう（図１参照）。
【００２４】
熱処理時間は、熱処理温度や熱処理量によっても異なるが、一般的には、確実に層間アニオンＡ等を除去するために、３０分以上であることが好ましい。さらに、熱処理は、常圧もしくは減圧下で行われる。
【００２５】
上記のように熱処理することにより、原料ＬＤＨの熱処理物は、前述した式（１）、即ち、
Ｍ２＋１−ｘ・Ｍ３＋ｘ・Ｏ１＋（ｘ／２） …（１）
式中、Ｍ２＋は、Ｍｇ２＋若しくはその一部がＦｅ２＋であり、
Ｍ３＋は、Ａｌ３＋またはＦｅ３＋であり、
ｘは、０．２≦ｘ≦０．４の数である、
で表される組成を有する。
【００２６】
（シクロデキストリンの取り込み）
本発明においては、上記のＬＤＨ熱処理物の水和時に得られるＬＤＨの層間に、シクロデキストリンを取り込む。用いるシクロデキストリンは、既に述べた通り、Ｄ−グルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖であり、環状分子中の空洞に種々のゲスト化合物を取り込み、包接体を形成するという性質を有しており、このような性質に起因して、血糖値低下作用という薬理的効能を有している。このシクロデキストリン（ＣＤ）には、１分子中のグルコース単位の数により、α−ＣＤ（６量体）、β−ＣＤ（７量体）、γ−ＣＤ（８量体）があり、本発明では、これらの何れをも使用できるが、特にα−ＣＤ及びγ−ＣＤが好適である。以下に、これらＣＤの代表的な物性を示す。
【００２７】
α−ＣＤ（６量体）：
分子量； ９７２．８５
溶解度（水）； １２．８ｇ／１００ｍｌ（２５℃）
空洞直径； ０．６ｎｍ
β−ＣＤ（７量体）：
分子量； １１３５
溶解度（水）： １．８８ｇ／１００ｍｌ（２５℃）
空洞直径； ０．７〜０．８ｎｍ
γ−ＣＤ（８量体）：
分子量； １２９７．１４
溶解度（水）： ２５．６ｇ／１００ｍｌ（２５℃）
空洞直径； ０．９〜１．０ｎｍ
【００２８】
本発明において、ＬＤＨ熱処理物の水和時に得られるＬＤＨの層間へのシクロデキストリンの取り込み処理は、シクロデキストリンの水溶液を使用し、該水溶液とＬＤＨ熱処理物とを窒素等の不活性ガス雰囲気中で振とう等により混合攪拌することにより行われ、このときの水和時に層間にＣＤが取り込まれる。
【００２９】
このような取り込み処理にあたっては、前述したＬＤＨの熱処理後、直ちに、得られたＬＤＨ熱処理物を用いて、上記の取り込み処理を行うのがよい。即ち、熱処理によって得られたＬＤＨ熱処理物を大気中に放置しておくと、大気中の炭酸ガスを取り込んでしまい、シクロデキストリンの取り込みが困難となってしまうからである。
【００３０】
また、上記の取り込み処理は、窒素等の不活性ガス雰囲気中で行うことも有効である。上記と同様、大気中で取り込み処理を行うと、大気中の炭酸ガスを層間に取り込んでしまい、シクロデキストリンの取り込みが困難となってしまう。
【００３１】
さらに、上記の取り込み処理は、２０〜８０℃の温度で行うことが好ましい。この温度範囲以外では、シクロデキストリンの取り込み量が少なくなる傾向があるからである。
【００３２】
尚、振とうなどの混合攪拌は、通常、取り込みに用いたシクロデキストリン水溶液の濃度がほぼ一定の値に低下するまで行えばよい。
【００３３】
上記のようにして取り込み処理を行った後、遠心分離を行い、上澄み液を除去し、固形分を減圧乾燥することにより、本発明のシクロデキストリン含有薬剤を得ることができる。
【００３４】
（シクロデキストリン含有薬剤）
以上のようにして製造される本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、通常、シクロデキストリン（ＣＤ）を、ＬＤＨ熱処理物１００重量部当り、５０乃至１５０重量部、特に５０乃至１４０重量部の量で含有し、このようなシクロデキストリンは、ＬＤＨ熱処理物の水和時に得られるＬＤＨの層間に取り込まれた形で存在する。ＣＤ含量を上記範囲よりも多くすることは実質上困難であり、また、ＣＤ含量が上記範囲よりも少ないと、ＣＤの薬理作用が不満足となるおそれがある。また、ＬＤＨ熱処理物の水和によって得られたものの層間には、ＣＤと共に、一部、水が存在していてもよい。
【００３５】
尚、ＣＤがＬＤＨ熱処理物の水和時に得られるＬＤＨの層間に取り込まれている事実は、Ｘ線回折により、ＬＤＨ熱処理物の層間間隔が増大していることによって確認することができる。また、ＣＤの取り込み量は、用いたＣＤ水溶液と、取り込み処理後に除去された上澄液とにより、ＣＤ量の減少量を算出することにより算出することができる。
【００３６】
本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、Ｘ線回折による底面反射から、図５に示すようにＣＤが二層に積み重なって取り込まれていると考えられる。ＣＤの取り込みについては、ＣＤそのものをイオン交換法でＬＤＨに取り込むことは不可能であり、取り込むとすれば、スルホン化等の化学修飾等でアニオン化することにより取り込むことができる。この場合、Ｘ線回折で上記同様に底面反射をみると取り込まれたＣＤは一層であることが分かっている。
【００３７】
このような本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、ｐＨが１．５〜４．０の水溶液（３７℃）に１０分間浸漬した後でのシクロデキストリンの溶出率が８０％以上である。
【００３８】
かくして本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、シクロデキストリンの種類を効能により選択し、胃酸及び体内酵素等に対するシクロデキストリンの分解が有効に抑制され、経口投与により、腸まで分解せずに到達し、薬理活性成分を効率的に腸壁からの吸収により、持続して薬理作用を示す。また、シクロデキストリンの取り囲んでいる水和ハイドロタルサイトが、優れた制酸作用を示すため、この薬理効果は、極めて優れている。
【００３９】
本発明においては、例えばＬＤＨ熱処理物の水和時に層間に、薬理活性成分を、ＣＤと共に少量取り込んでおくこともでき、これにより、経口投与に際して、患者に苦痛を与えず、胃腸副作用を抑える薬理効果をもたせることもできる。また、経口投与を容易にするために、糖分などを被覆し、或いは混合することもできる。さらには、ステアリン酸マグネシウムなどを少量被覆することにより、シクロデキストリンの層間からの放出を制御することができる。
【００４０】
（αリポ酸包接体の製造）
αリポ酸からの包接体の製造は、多様な方法で行うことができる。最も簡単なのは次の方法である：αリポ酸を４．７〜５０倍、有利に６〜２０倍の、特に７〜１２倍の量（無水換算の重量比）のシクロデキストリンと一緒に、約４０℃の水に懸濁させ、数時間にわたり撹拌する。この場合、αリポ酸は溶解する。冷却により包接体が生じ、これは濾別することができる。
【００４１】
良好な水溶性シクロデキストリンの使用の際に、αリポ酸の溶解の後に得られた溶液を、凍結−または噴霧乾燥により包接体を得ることもできる。
【００４２】
この製造のもう一つの実施態様は、αリポ酸をシクロデキストリンおよび（シクロデキストリンに対して）同じ割合の水と一緒に、４０℃で数時間混練し、引続き得られた材料を乾燥させることにある。
【００４３】
（薬理的に活性な薬剤）
薬理成分としては、例えばユビキノン１０（或いはユビデカレノン）の如き潰瘍性大腸炎や循環器障害に対する薬剤、αリポ酸（チオクト酸）の如き肝臓疾患や糖尿病などに対する薬剤など、内臓疾患や循環器障害に対する薬剤が好適である。上記のαリポ酸は、中性脂肪分解剤としての機能も有している。また、上記薬剤以外にも、鎮痛剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、エトフェナメート等、またアルコール、カフェイン、モルヒネ、コデイン、プロポキシフェン、パラセタモール、メプロバメート、ロルノキシカム等も使用でき、更には、インスリンも使用できる。γ−ＣＤは、鎮痛剤などの有する苦みを緩和させる働きもあり、苦みを感じることなく経口し、効率的に胃腸まで到達させることができる。これらの薬理成分は、このシクロデキストリン含有薬剤中に、２０重量％程度まで保持させることができる。
【００４４】
本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、適度な粒径に分級して粉末薬剤として使用されるほか、圧縮成形法、打錠成形法、転動造粒法、噴霧造粒法、押し出し造粒法等のそれ自体公知の造粒法によって、球状、立方体状、円柱状、角柱状、顆粒状、タブレット状、不定形状等の任意の形状に成形して使用に供することもできる。また、ＣＤそのものの成形品の強度は弱いが、本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、ＬＤＨ熱処理物を基材としていることから、特に錠剤の形態に成形できるという利点を有している。例えば、後述する実施例にも示されているように、α−ＣＤを含有する本発明の薬剤では、α−ＣＤ単独での成形体強度に比べて著しく大きく、このため、錠剤への成形を有効に行うことができる。これにより、飲みやすく、経口投与に一層有利となる。錠剤への成形は、例えば、バインダーとして水、ＣＭＣ等を使用して行われる。
【００４５】
上記のようにして得られるシクロデキストリン含有薬剤の錠剤は、強度も高く、錠剤としての形態を有効に保持することができ、経口投与に極めて有用である。
【００４６】
（抗酸化性食品添加剤）
本発明においては、上述したＣＤ中に包接される薬理成分として抗酸化剤を用いることにより、抗酸化性食品添加剤として用いることもできる。即ち、ＣＤ中に包接された抗酸化剤は、ＣＤとＬＤＨにより二重に保護されており、このため、抗酸化性の短時間での失活を有効に防止することができ、食品に添加する際に抗酸化性が失活してしまっているという不都合を有効に回避することができる。例えば、薬理成分として前記で例示したαリポ酸、ユビキノン１０等は著しく高い抗酸化性を示し、これらを抗酸化剤としてＣＤ中に包接したものを抗酸化性食品添加剤として用いれば、αリポ酸、ユビキノン１０等の高い抗酸化性を失活させることなく、食品に添加し、食品の酸化劣化を有効に防止することができる。このような抗酸化剤は、前述した薬理成分と同程度の量まで保持させることができる。
【００４７】
上記の食品としては、人間用に限定されるものではなく、各種動物用の餌類、例えば犬猫用のペットフードにも適用することができる。このような抗酸化性食品添加剤の食品への適用は、例えば、水溶液或いは弱酸水溶液の形で食品に混合することにより行うのがよい。
【００４８】
尚、前述した薬理成分や抗酸化剤は、水溶液或いは水分散液等の形でＣＤと混合してＣＤ中に包接した後、かかるＣＤを前述した方法でハイドロタルサイト中に取り込むことにより、含有させるのがよい。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例により、本発明を詳細に説明する。なお、実施例における測定は、以下の方法で行った。
【００５０】
（１）粉末Ｘ線回折（XRD）測定
理学電機株式会社製RINT-2200V型を用い、対陰極Cu（Niフィルター)、管球電圧35kV、管球電流10mAの測定条件で行った。
実施例３６では、日本フィリップス（株）製のＸ線回折装置ＰＷ１８３０を用いて、Ｃｕ−Ｋαで測定した。
ターゲット Ｃｕ
フィルター Ｎｉ
検出器 プロポーショナルカウンター
電圧 ４０ＫＶＰ
電流 ３０ｍＡ
走査速度 Interval：０.０２° Time：０．６ｓｅｃ
スリット ＤＳ：１／４° ＲＳ：０．１ｍｍ ＳＳ：１／４°
照角 ６°
なお、図６のＸ線回折図の横軸は、逆格子の長さｄ−１で示した。
【００５１】
（２）FT-IRスペクトル測定
日本分光工業株式会社製フーリエ変換赤外分光光度計WS/IR-7300型を用い、KBr錠剤法により行った。
【００５２】
（３）TOC（全有機炭素分析）測定
島津製作所製全有機炭素計TOC-5000型を用い測定した。
【００５３】
（４）熱分析（TG-DTAおよびDSC）測定
セイコー電子工業株式会社製SSC5200型を用い、TG-DTAは試料重量10mg、測定温度範囲30〜800℃、昇温速度10℃/min、参照試料α-アルミナ、Heガス雰囲気の測定条件下で行った。
【００５４】
（５）フックス変法試験（制酸剤としての評価）
マグネチックスターラー付き恒温水槽を用い、500cm3のビーカーに0.1mol/LのHCl水溶液50cm3を入れ、かき混ぜながら、1gの試料を添加する。添加した後10分間放置し、温度を37±2℃に保持しながら0.1mol/LのHCl水溶液を1分間に2cm3の割合で滴下することによりpHの変化を連続的に記録した。
【００５５】
（６）金属イオンの定量
試料0.2gを1mol/Lの塩酸を用いて完全に溶解した。これを適量の純粋で希釈した水溶液について原子吸光光度計（島津製作所製
AA-6650型）によって濃度を測定し、その結果により算出した。
【００５６】
（７）炭酸イオンの定量
試料0.2gを1mol/Lの塩酸を用いて完全に溶解した。その際に発生する二酸化炭素の体積を、二酸化炭素分析装置を用いガス分析法により測定し、炭酸イオンに換算して求めた。
【００５７】
（８）層間水量の測定
層間水量は、示差熱熱重量測定装置（セイコー電子工業株式会社製SSC5200型、測定条件：試料5mg、測定温度25〜800℃、昇温速度10℃/min、比較試料α-アルミナ、空気雰囲気）により得られたTG-DTA曲線から算出した。
【００５８】
（９）結晶性および層間距離の評価
LDHの結晶性および層間距離は、粉末Ｘ線回折装置（理学電機株式会社製RINT-2000AFC-7型、測定条件：対陰極Cu、Niフィルター、管電圧40kV、管電流20mA）により得られたＸ線回折図より行った。
【００５９】
（10）官能基の評価
LDH中の官能基は、フーリエ変換赤外分光光度計（日本分光工業株式会社製WS/IR-7300型、KBr錠剤法）により得られたFT-IR吸収スペクトル図より評価を行った。
【００６０】
（11）CD取り込み量の測定
試料0.02gを1mol/Lの塩酸を用いて完全に溶解した。これを適量の純水で希釈した水溶液について全有機炭素計（島津製作所製 全有機炭素計TOC-5000型）によって濃度を測定し、その結果より算出した。
【００６１】
（12）LDH層間中の相互作用
単体のCDおよびLDH層間に取り込まれたCDはVarian Inova UNITY-500により固体核磁気共鳴を測定し、13Ｃ−NMRスペクトル図より評価した。
【００６２】
（合成例１）
空気雰囲気下において、1mol/L塩化マグネシウム水溶液200cm3および1mol/L塩化アルミニウム水溶液100cm3の混合溶液を、1mol/Lの炭酸ソーダ水溶液100cm3に滴下した。この際1mol/Lの苛性ソーダ水溶液を滴下し、pHを10に保った。反応温度は40℃とし、滴下終了後、さらに１時間攪拌熟成した。その後、生成懸濁液は24時間静置し、デカンテーションを行うことによりCl−イオンを除去し、更に1mol/L炭酸ソーダ水溶液100cm3を添加し5時間加熱還流を行った。加熱還流終了後、吸引ろ過により固液分離し、純水により洗浄した後、60℃で24時間減圧乾燥し試料１を得た。なお、得られた試料１（ＬＤＨ）の組成式は、
[Mg0.67Al0.33(OH)2]0.33＋[(CO3)0.165・0.5H2O]0.33−
である。
【００６３】
（合成例２）
空気雰囲気下において、1mol/L塩化マグネシウム水溶液150cm3および1mol/L塩化アルミニウム水溶液50cm3の混合溶液を、1mol/Lの炭酸ソーダ水溶液175cm3に滴下した。この際1mol/Lの苛性ソーダ水溶液を滴下し、pHを10に保った。反応温度は40℃とし、滴下終了後、さらに１時間攪拌熟成した。その後、生成懸濁液は24時間静置し、デカンテーションを行うことによりCl-イオンを除去し、更に1mol/L炭酸ソーダ水溶液175cm3を添加し5時間加熱還流を行った。加熱還流終了後、吸引ろ過により固液分離し、純水により洗浄した後、60℃で24時間減圧乾燥し試料２を得た。なお、得られた試料２（ＬＤＨ）の組成式は、
[Mg0.75Al0.25(OH)2]0.25＋[(CO3)0.125・0.5H2O]0.25−
である。
【００６４】
(実施例１〜５、参考例１〜２)
取り込みは、20mmol/L α-CD水溶液50cm3に試料１を所定温度（300〜1000℃）で焼成したLDH焼成物0.2gを添加し、窒素雰囲気下、25℃で48時間振とうした。振とう後、遠心分離で固液分離を行い、得られた固体生成物は純水で洗浄し、40℃、24時間減圧乾燥後、評価を行った。ろ液については、全有機炭素計（TOC）を用いて平衡濃度を測定し、α-CDの取り込み量を求めた。その結果を表１及び図１に示す。また、ＸＲＤを図２に示す。
錠剤成形器を用い、4MPaの圧力で0.5gのα−ＣＤのみを直径５ｍｍの円柱状に成形した物の圧潰強度は８ｋＮ／ｍであるが、実施例２で同様にして作成した円柱状成形体の圧潰強度は１６ｋＮ／ｍであった。
【００６５】
【表１】
【００６６】
(実施例６〜２１)
初濃度変化の取り込みは、試料１を500℃で2時間焼成したLDH焼成物0.2gを所定濃度のCD水溶液50cm3に添加し、窒素雰囲気下、25℃で48時間振とうした。振とう後、遠心分離で固液分離を行い、得られた固体生成物は純水で洗浄し、40℃、24時間減圧乾燥後、評価を行った。ろ液については、全有機炭素計（TOC）を用いて平衡濃度を測定し、CDの取り込み量を求めた。その結果を表２に示す。
【００６７】
【表２】
【００６８】
(実施例２２〜３４)
初濃度変化の取り込みは、試料２を500℃で2時間焼成したLDH焼成物0.2gを所定濃度のCD水溶液50cm3に添加し、窒素雰囲気下、25℃で48時間振とうした。振とう後、遠心分離で固液分離を行い、得られた固体生成物は純水で洗浄し、40℃、24時間減圧乾燥後、評価を行った。ろ液については、全有機炭素計（TOC）を用いて平衡濃度を測定し、CDの取り込み量を求めた。その結果を表３に示す。
【００６９】
【表３】
【００７０】
（実施例３５）
0.1mmol/LのHCl水溶液50mlを攪拌しながら37℃に加温し、その後下記組成式
[Mg0.66Al0.33(OH)2](α-CD)0.052・0.10H2O
からなる試料を1.0g添加する。
10分放置した後、0.1mmol/LのHCl水溶液でpHを約４．０に調整する。その後、5mlサンプルを抽出し吸引ろ過した後、ろ液については、全有機炭素計（TOC）を用いて平衡濃度を測定し、シクロデキストリン（CD）の溶出率を求めた。その結果を表４に示す。また、以下にＣＤの溶出率の求める式を示す。
溶出率(%)＝｛採取した水溶液中のCDの濃度(mmol/L)×採取時の水溶液の量(L)｝／｛採取時の水溶液中のCD/LDHに含まれるCDの量(mmol)｝×100
【００７１】
【表４】
【００７２】
(実施例３６)
αリポ酸を12.5％包接したγ-CDを5.0g採取し、あらかじめ3分間煮沸した200gの水に分散させた。この液に500℃で5時間焼成したLDH焼成物5.7gを添加し、窒素雰囲気下、40℃で48時間電磁攪拌した。攪拌後、ろ過洗浄し、40℃で乾燥後10.8gの固体生成物を得、評価を行った。Ｘ線回折図を図６に示すが、底面反射が2.0nm（d*=0.5nm−１）に観測された。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】LDHの熱処理温度と、層間へのシクロデキストリンの取り込み量の関係を示す図である。
【図２】LDHの熱処理温度を変えた時のＸ線回折図を示す図である。
【図３】再構築法で合成したシクロデキストリン含有薬剤のＸ線回折図を示す図である。
【図４】再構築法で合成したシクロデキストリン含有薬剤のFT-IR吸収スヘ゜クトル図を示す図である。
【図５】本発明のシクロデキストリン含有薬剤のモデル予想図を示す図である。
【図６】本発明のシクロデキストリン含有薬剤（実施例３６）のＸ線回折図を示す図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シクロデキストリン含有薬剤または食品添加剤に関するものであり、より詳細には、ハイドロタルサイト熱処理物の水和により得られるハイドロタルサイトの層間にシクロデキストリン、または薬理学的に活性な薬剤もしくは抗酸化剤を包接したシクロデキストリンが取り込まれた薬剤或いは食品添加剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
シクロデキストリン（ＣＤ）は、Ｄ−グルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖であり、１分子に含まれるグルコース単位の数により、α−ＣＤ（６量体）、β−ＣＤ（７量体）、γ−ＣＤ（８量体）と呼ばれている。このようなシクロデキストリンは、環状分子中の空洞に種々のゲスト化合物を取り込み、包接体を形成するという特異な性質を有しており、おそらく、このような性質に由来するものと思われるが、近年では、血糖値を低下させる効能を有していることが見出され、医薬品としての開発が推し進められている。
【０００３】
例えば、特許文献１には、シクロデキストリンを用いた血糖低下剤が提案されており、特許文献２〜５には、シクロデキストリンを種々の無機化合物と組み合わせた薬剤が提案されている。
【特許文献１】特開昭５６−１３８１２２号公報
【特許文献２】特開昭６２−１０５９０８号公報
【特許文献３】特開昭６２−１９１４１６号公報
【特許文献４】特開昭６３−２７５０２号公報
【特許文献５】特開平６−１７２１８９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
シクロデキストリンは、酸及び生体内酵素（アミラーゼ、マルターゼ、スクラーゼ、ラクターゼ、ペプチダーゼ、ペプシン、トリプシン、リパーゼ等）に対し、α−ＣＤ（６量体）とβ−ＣＤ（７量体）は耐性を有し、γ−ＣＤ（８量体）は耐性が低いということが一般的に知られている。しかし、酸及び生体内酵素によってＣＤの環状構造が完全に分解されないことは、確認されていない。このため、特許文献１で提案されているような血糖低下剤を経口投与した場合、腸に到達する前の段階で胃酸、生体内酵素及び腸内細菌によって一部分解される可能性があり、血糖値低下作用等を効率的に持続させることが困難である。また、特許文献２〜５で提案されているように、種々の無機化合物とシクロデキストリンとを併用した場合には、無機化合物がシクロデキストリン及び薬理活性を有する薬剤に対する保護剤的な作用を有し、胃酸に対する耐性がある程度は高められるが、薬理活性のある薬剤が直接胃の粘膜に接触し、粘膜を損傷することがあり、その耐性向上効果は充分でないのが現状である。
【０００５】
また、シクロデキストリンは、粉末状の経口薬剤として使用されており、非常に飲みにくく、また錠剤に成形しにくいという欠点がある。仮に錠剤に成形できたとしても、強度が弱く、錠剤の形態を保持することが困難となっている。
【０００６】
従って、本発明の目的は、酸に対するｐＨ緩衝性を有し、胃腸保護作用を改善し、更には、経口投与した場合において、シクロデキストリンが直接、酸（特に胃酸）、生体内酵素及び腸内細菌と接触することなしに、当該薬剤の薬理効果を効率的に発現することができるシクロデキストリン含有薬剤を提供することにある。
本発明の他の目的は、錠剤に適し、経口投与した場合において、飲みやすいシクロデキストリン含有薬剤を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、抗酸化剤が包接されたシクロデキストリンを含有し、短時間での抗酸化性の失活が防止され、貯蔵安定性に優れた食品添加剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者等は、シクロデキストリンまたは薬理学的に活性な薬剤を包接したシクロデキストリンをハイドロタルサイトの熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間に取り込むことにより、シクロデキストリンの酸（胃酸）等に対する耐性を高めることを見出し、本発明を完成させた。
【０００８】
即ち、本発明によれば、ハイドロタルサイト類化合物の熱処理で得られた下記式（１）：
Ｍ２＋１−ｘ・Ｍ３＋ｘ・Ｏ１＋（ｘ／２） …（１）
式中、Ｍ２＋は、Ｍｇ２＋若しくはその一部がＦｅ２＋であり、
Ｍ３＋は、Ａｌ３＋またはＦｅ３＋であり、
ｘは、０．２≦ｘ≦０．４の数である、
で表される組成を有するハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間にシクロデキストリンが取り込まれていることを特徴とするシクロデキストリン含有薬剤が提供される。
【０００９】
本発明においては、
（１）シクロデキストリン含量が、ハイドロタルサイト熱処理物１００重量部当り、５０乃至１５０重量部の範囲にあること、
（２）シクロデキストリンが薬理学的に活性な薬剤を包接していること、
（３）前記薬剤が内蔵疾患用或いは循環器障害用薬剤であること、
（４）シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン或いはγ−シクロデキストリンであること、
（５）前記ハイドロタルサイト類化合物の熱処理温度が３００℃を超え１０００℃未満であること、
（６）シクロデキストリン含有薬剤をｐＨ１．５〜４．０の水溶液（３７℃）に１０分間浸漬した時のシクロデキストリン溶出率が、８０％以上であること、
（７）錠剤の形態を有していること、
が好適である。
【００１０】
また、本発明によれば、前記ハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間にシクロデキストリンが取り込まれており、且つ該シクロデキストリンには、抗酸化剤が包接されていることを特徴とする抗酸化性食品添加剤が提供される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明においては、シクロデキストリンまたは薬理学的に活性な薬剤を包接したシクロデキストリンが、ハイドロタルサイトの熱処理により得られるハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間に取り込まれているため、胃酸に対する安定性が飛躍的に向上し、経口投与した場合において、胃酸に対してシクロデキストリンが有効に保護され、シクロデキストリン構造を保持したままの状態で効率的に腸に到達し、この結果として、腸壁からの吸収により、シクロデキストリンの薬理効果を持続して発現する。更には、胃炎、胃潰瘍等の胃腸障害の起きやすい人が経口投与した場合において、シクロデキストリンが直接、酸（特に胃酸）と接触することなしに、当該薬剤の薬理効果を効率的に発現することができる。
【００１２】
シクロデキストリンの中でも特にγ−ＣＤは胃腸管内で唾液、膵液のα−アミラーゼによって分解され、β−ＣＤは主として大腸の腸内細菌により分解をうけるため、本発明の包接体はシクロデキストリンの分解を有効に抑制することができる。
【００１３】
例えば、シクロデキストリンをｐＨが１．５〜４．０（胃酸と同様のｐＨ）の水溶液（３７℃）に１０分間浸漬したときには、シクロデキストリンはほとんど溶解しその一部が分解する可能性がある。一方、本発明にしたがって、シクロデキストリンをハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間に取り込んだものは後述する実施例３５からも分かるようにシクロデキストリンの溶出率が８９．８％である。
【００１４】
このように、本発明において、シクロデキストリンの酸（胃酸）に対する溶解が有効に抑制されるのは、ハイドロタルサイトがプラスに荷電した構造を有しており、それ自体、ｐＨ緩衝機能を示していると同時に、その層間にシクロデキストリンが取り込まれているため、シクロデキストリンの酸との直接的な接触が有効に制限されているためと考えられる。
【００１５】
また、本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、シクロデキストリンがハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間に取り込まれていることに関連して、錠剤の形態に成形できるという顕著な利点を有している。即ち、シクロデキストリンは、錠剤への成形が困難であることから、従来、粉末の薬剤として使用に供されており、経口投与に際して、非常に飲みにくいという欠点があったが、本発明においては、非常に強度の高い錠剤の形態に成形でき、経口投与の場合にも飲みやすいという利点がある。
【００１６】
さらに、本発明の抗酸化性食品添加剤は、ハイドロタルサイトの層間に取り込まれているシクロデキストリン中に抗酸化剤が包接されているものであり、このような食品添加剤では、抗酸化剤がシクロデキストリンとハイドロタルサイトとによって二重に保護されているため、短時間での抗酸化性の失活が有効に防止され、貯蔵安定性に優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明のシクロデキストリン含有薬剤或いは食品添加剤は、ハイドロタルサイト類化合物を原料とし、これを所定の温度範囲で熱処理し、得られたハイドロタルサイト熱処理物を水和することにより、その層間にシクロデキストリンを取り込ませることにより製造される。
【００１８】
（原料ハイドロタルサイト）
本発明において、原料として用いるハイドロタルサイト類化合物あるいは層状複水酸化物は（以下、ＬＤＨと記載する）、天然に産出し或いは化学的に合成されるものであり、下記式（２）：
［Ｍ２＋１−ｘ・Ｍ３＋ｘ（ＯＨ）２］ｘ＋［Ａｎ−ｘ／ｎ・ｙＨ２Ｏ］ｘ− …（２）
式中、Ｍ２＋は、Ｍｇ２＋若しくはその一部がＦｅ２＋であり、
Ｍ３＋は、Ａｌ３＋またはＦｅ３＋であり、
Ａは、アニオンであり、
ｎは、アニオンＡの価数であり、
ｘは、０．２≦ｘ≦０．４の数であり、
ｙは、正の数である、
で表される。
【００１９】
尚、上記式（２）において、アニオンＡとしては、ＯＨ−、Ｆ−、Ｃｌ−、ＮＯ３−、ＳＯ４２−、ＣＯ３２−、Ｆｅ（ＣＮ）６３−、ＣＨ３ＣＯＯ−、シュウ酸イオン、サリチル酸イオン等を例示できる。
【００２０】
上記のＬＤＨは、ブルーサイト［Ｍｇ（ＯＨ）２］類似のプラスに荷電した基本層と、アニオンＡと層間水からなるマイナスに荷電した中間層とからなる層状化合物であり、基本層は、Ｍ２＋の一部がＭ３＋のイオン置換された構造を有している。Ｍ２＋は、一般的にはＭｇイオンであるが、その一部がＦｅ２＋に置き換わっていてもよい。また、Ｍ３＋は、一般的には、Ａｌイオンであるが、その一部或いは全部がＦｅ３＋に置き換わっていてもよい。尚、一般的なＬＤＨとして、Ｍ２＋がＭｎ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｚｎ等の二価金属イオンのものや、Ｍ３＋がＣｒやＣｏの三価金属のものも知られているが、本発明では、医薬の用途に使用するため、これらのイオンを有するものは避けるべきである。
【００２１】
上記の式（２）で表されるＬＤＨは、基本層がプラスの電荷を多く有しているため、それ自体で、酸に対する中和力が強く、またその反応も迅速であり、制酸剤として優れた機能を有している。即ち、胃酸に対する中和力が強く、胃内酸度を最適ｐＨ（３〜５）に長時間維持できるという機能を示す。
【００２２】
（ハイドロタルサイト類化合物の熱処理）
ところで、上記のＬＤＨは、上記基本層の電荷とバランスを取るように、層間にイオン交換性のアニオンＡ及び層間水を有している。本発明では、このような層間に、シクロデキストリンを取り込むために、熱処理が必要となる。即ち、上記のような層間は、特に炭酸イオンに対する選択性が強く、アニオンＡや層間水が存在している状態では、層間にシクロデキストリンを取り込むことができず、これらを熱処理によって除去する必要があるからである。
【００２３】
本発明において、上記の熱処理は、３００℃を超え１０００℃未満、好ましくは４００乃至８００℃、さらに好ましくは４５０乃至７００℃で行われる。熱処理温度が必要以上に高いと、ＬＤＨに特有の層状構造が消失し［例えばスピネル（ＭｇＡｌ２Ｏ４）又はペリクレイス（ＭｇＯ）への結晶変換が生じる（図２参照）］、層間へのシクロデキストリンの取り込みが困難となってしまう。また、熱処理温度があまり低いと、層間のアニオンＡの除去が困難となってしまうからである。特に、３００℃以下の焼成物は強い吸水性を示し、もとの層間水量に戻ってしまう（図１参照）。
【００２４】
熱処理時間は、熱処理温度や熱処理量によっても異なるが、一般的には、確実に層間アニオンＡ等を除去するために、３０分以上であることが好ましい。さらに、熱処理は、常圧もしくは減圧下で行われる。
【００２５】
上記のように熱処理することにより、原料ＬＤＨの熱処理物は、前述した式（１）、即ち、
Ｍ２＋１−ｘ・Ｍ３＋ｘ・Ｏ１＋（ｘ／２） …（１）
式中、Ｍ２＋は、Ｍｇ２＋若しくはその一部がＦｅ２＋であり、
Ｍ３＋は、Ａｌ３＋またはＦｅ３＋であり、
ｘは、０．２≦ｘ≦０．４の数である、
で表される組成を有する。
【００２６】
（シクロデキストリンの取り込み）
本発明においては、上記のＬＤＨ熱処理物の水和時に得られるＬＤＨの層間に、シクロデキストリンを取り込む。用いるシクロデキストリンは、既に述べた通り、Ｄ−グルコピラノース単位からなる環状オリゴ糖であり、環状分子中の空洞に種々のゲスト化合物を取り込み、包接体を形成するという性質を有しており、このような性質に起因して、血糖値低下作用という薬理的効能を有している。このシクロデキストリン（ＣＤ）には、１分子中のグルコース単位の数により、α−ＣＤ（６量体）、β−ＣＤ（７量体）、γ−ＣＤ（８量体）があり、本発明では、これらの何れをも使用できるが、特にα−ＣＤ及びγ−ＣＤが好適である。以下に、これらＣＤの代表的な物性を示す。
【００２７】
α−ＣＤ（６量体）：
分子量； ９７２．８５
溶解度（水）； １２．８ｇ／１００ｍｌ（２５℃）
空洞直径； ０．６ｎｍ
β−ＣＤ（７量体）：
分子量； １１３５
溶解度（水）： １．８８ｇ／１００ｍｌ（２５℃）
空洞直径； ０．７〜０．８ｎｍ
γ−ＣＤ（８量体）：
分子量； １２９７．１４
溶解度（水）： ２５．６ｇ／１００ｍｌ（２５℃）
空洞直径； ０．９〜１．０ｎｍ
【００２８】
本発明において、ＬＤＨ熱処理物の水和時に得られるＬＤＨの層間へのシクロデキストリンの取り込み処理は、シクロデキストリンの水溶液を使用し、該水溶液とＬＤＨ熱処理物とを窒素等の不活性ガス雰囲気中で振とう等により混合攪拌することにより行われ、このときの水和時に層間にＣＤが取り込まれる。
【００２９】
このような取り込み処理にあたっては、前述したＬＤＨの熱処理後、直ちに、得られたＬＤＨ熱処理物を用いて、上記の取り込み処理を行うのがよい。即ち、熱処理によって得られたＬＤＨ熱処理物を大気中に放置しておくと、大気中の炭酸ガスを取り込んでしまい、シクロデキストリンの取り込みが困難となってしまうからである。
【００３０】
また、上記の取り込み処理は、窒素等の不活性ガス雰囲気中で行うことも有効である。上記と同様、大気中で取り込み処理を行うと、大気中の炭酸ガスを層間に取り込んでしまい、シクロデキストリンの取り込みが困難となってしまう。
【００３１】
さらに、上記の取り込み処理は、２０〜８０℃の温度で行うことが好ましい。この温度範囲以外では、シクロデキストリンの取り込み量が少なくなる傾向があるからである。
【００３２】
尚、振とうなどの混合攪拌は、通常、取り込みに用いたシクロデキストリン水溶液の濃度がほぼ一定の値に低下するまで行えばよい。
【００３３】
上記のようにして取り込み処理を行った後、遠心分離を行い、上澄み液を除去し、固形分を減圧乾燥することにより、本発明のシクロデキストリン含有薬剤を得ることができる。
【００３４】
（シクロデキストリン含有薬剤）
以上のようにして製造される本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、通常、シクロデキストリン（ＣＤ）を、ＬＤＨ熱処理物１００重量部当り、５０乃至１５０重量部、特に５０乃至１４０重量部の量で含有し、このようなシクロデキストリンは、ＬＤＨ熱処理物の水和時に得られるＬＤＨの層間に取り込まれた形で存在する。ＣＤ含量を上記範囲よりも多くすることは実質上困難であり、また、ＣＤ含量が上記範囲よりも少ないと、ＣＤの薬理作用が不満足となるおそれがある。また、ＬＤＨ熱処理物の水和によって得られたものの層間には、ＣＤと共に、一部、水が存在していてもよい。
【００３５】
尚、ＣＤがＬＤＨ熱処理物の水和時に得られるＬＤＨの層間に取り込まれている事実は、Ｘ線回折により、ＬＤＨ熱処理物の層間間隔が増大していることによって確認することができる。また、ＣＤの取り込み量は、用いたＣＤ水溶液と、取り込み処理後に除去された上澄液とにより、ＣＤ量の減少量を算出することにより算出することができる。
【００３６】
本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、Ｘ線回折による底面反射から、図５に示すようにＣＤが二層に積み重なって取り込まれていると考えられる。ＣＤの取り込みについては、ＣＤそのものをイオン交換法でＬＤＨに取り込むことは不可能であり、取り込むとすれば、スルホン化等の化学修飾等でアニオン化することにより取り込むことができる。この場合、Ｘ線回折で上記同様に底面反射をみると取り込まれたＣＤは一層であることが分かっている。
【００３７】
このような本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、ｐＨが１．５〜４．０の水溶液（３７℃）に１０分間浸漬した後でのシクロデキストリンの溶出率が８０％以上である。
【００３８】
かくして本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、シクロデキストリンの種類を効能により選択し、胃酸及び体内酵素等に対するシクロデキストリンの分解が有効に抑制され、経口投与により、腸まで分解せずに到達し、薬理活性成分を効率的に腸壁からの吸収により、持続して薬理作用を示す。また、シクロデキストリンの取り囲んでいる水和ハイドロタルサイトが、優れた制酸作用を示すため、この薬理効果は、極めて優れている。
【００３９】
本発明においては、例えばＬＤＨ熱処理物の水和時に層間に、薬理活性成分を、ＣＤと共に少量取り込んでおくこともでき、これにより、経口投与に際して、患者に苦痛を与えず、胃腸副作用を抑える薬理効果をもたせることもできる。また、経口投与を容易にするために、糖分などを被覆し、或いは混合することもできる。さらには、ステアリン酸マグネシウムなどを少量被覆することにより、シクロデキストリンの層間からの放出を制御することができる。
【００４０】
（αリポ酸包接体の製造）
αリポ酸からの包接体の製造は、多様な方法で行うことができる。最も簡単なのは次の方法である：αリポ酸を４．７〜５０倍、有利に６〜２０倍の、特に７〜１２倍の量（無水換算の重量比）のシクロデキストリンと一緒に、約４０℃の水に懸濁させ、数時間にわたり撹拌する。この場合、αリポ酸は溶解する。冷却により包接体が生じ、これは濾別することができる。
【００４１】
良好な水溶性シクロデキストリンの使用の際に、αリポ酸の溶解の後に得られた溶液を、凍結−または噴霧乾燥により包接体を得ることもできる。
【００４２】
この製造のもう一つの実施態様は、αリポ酸をシクロデキストリンおよび（シクロデキストリンに対して）同じ割合の水と一緒に、４０℃で数時間混練し、引続き得られた材料を乾燥させることにある。
【００４３】
（薬理的に活性な薬剤）
薬理成分としては、例えばユビキノン１０（或いはユビデカレノン）の如き潰瘍性大腸炎や循環器障害に対する薬剤、αリポ酸（チオクト酸）の如き肝臓疾患や糖尿病などに対する薬剤など、内臓疾患や循環器障害に対する薬剤が好適である。上記のαリポ酸は、中性脂肪分解剤としての機能も有している。また、上記薬剤以外にも、鎮痛剤、例えばアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、エトフェナメート等、またアルコール、カフェイン、モルヒネ、コデイン、プロポキシフェン、パラセタモール、メプロバメート、ロルノキシカム等も使用でき、更には、インスリンも使用できる。γ−ＣＤは、鎮痛剤などの有する苦みを緩和させる働きもあり、苦みを感じることなく経口し、効率的に胃腸まで到達させることができる。これらの薬理成分は、このシクロデキストリン含有薬剤中に、２０重量％程度まで保持させることができる。
【００４４】
本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、適度な粒径に分級して粉末薬剤として使用されるほか、圧縮成形法、打錠成形法、転動造粒法、噴霧造粒法、押し出し造粒法等のそれ自体公知の造粒法によって、球状、立方体状、円柱状、角柱状、顆粒状、タブレット状、不定形状等の任意の形状に成形して使用に供することもできる。また、ＣＤそのものの成形品の強度は弱いが、本発明のシクロデキストリン含有薬剤は、ＬＤＨ熱処理物を基材としていることから、特に錠剤の形態に成形できるという利点を有している。例えば、後述する実施例にも示されているように、α−ＣＤを含有する本発明の薬剤では、α−ＣＤ単独での成形体強度に比べて著しく大きく、このため、錠剤への成形を有効に行うことができる。これにより、飲みやすく、経口投与に一層有利となる。錠剤への成形は、例えば、バインダーとして水、ＣＭＣ等を使用して行われる。
【００４５】
上記のようにして得られるシクロデキストリン含有薬剤の錠剤は、強度も高く、錠剤としての形態を有効に保持することができ、経口投与に極めて有用である。
【００４６】
（抗酸化性食品添加剤）
本発明においては、上述したＣＤ中に包接される薬理成分として抗酸化剤を用いることにより、抗酸化性食品添加剤として用いることもできる。即ち、ＣＤ中に包接された抗酸化剤は、ＣＤとＬＤＨにより二重に保護されており、このため、抗酸化性の短時間での失活を有効に防止することができ、食品に添加する際に抗酸化性が失活してしまっているという不都合を有効に回避することができる。例えば、薬理成分として前記で例示したαリポ酸、ユビキノン１０等は著しく高い抗酸化性を示し、これらを抗酸化剤としてＣＤ中に包接したものを抗酸化性食品添加剤として用いれば、αリポ酸、ユビキノン１０等の高い抗酸化性を失活させることなく、食品に添加し、食品の酸化劣化を有効に防止することができる。このような抗酸化剤は、前述した薬理成分と同程度の量まで保持させることができる。
【００４７】
上記の食品としては、人間用に限定されるものではなく、各種動物用の餌類、例えば犬猫用のペットフードにも適用することができる。このような抗酸化性食品添加剤の食品への適用は、例えば、水溶液或いは弱酸水溶液の形で食品に混合することにより行うのがよい。
【００４８】
尚、前述した薬理成分や抗酸化剤は、水溶液或いは水分散液等の形でＣＤと混合してＣＤ中に包接した後、かかるＣＤを前述した方法でハイドロタルサイト中に取り込むことにより、含有させるのがよい。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例により、本発明を詳細に説明する。なお、実施例における測定は、以下の方法で行った。
【００５０】
（１）粉末Ｘ線回折（XRD）測定
理学電機株式会社製RINT-2200V型を用い、対陰極Cu（Niフィルター)、管球電圧35kV、管球電流10mAの測定条件で行った。
実施例３６では、日本フィリップス（株）製のＸ線回折装置ＰＷ１８３０を用いて、Ｃｕ−Ｋαで測定した。
ターゲット Ｃｕ
フィルター Ｎｉ
検出器 プロポーショナルカウンター
電圧 ４０ＫＶＰ
電流 ３０ｍＡ
走査速度 Interval：０.０２° Time：０．６ｓｅｃ
スリット ＤＳ：１／４° ＲＳ：０．１ｍｍ ＳＳ：１／４°
照角 ６°
なお、図６のＸ線回折図の横軸は、逆格子の長さｄ−１で示した。
【００５１】
（２）FT-IRスペクトル測定
日本分光工業株式会社製フーリエ変換赤外分光光度計WS/IR-7300型を用い、KBr錠剤法により行った。
【００５２】
（３）TOC（全有機炭素分析）測定
島津製作所製全有機炭素計TOC-5000型を用い測定した。
【００５３】
（４）熱分析（TG-DTAおよびDSC）測定
セイコー電子工業株式会社製SSC5200型を用い、TG-DTAは試料重量10mg、測定温度範囲30〜800℃、昇温速度10℃/min、参照試料α-アルミナ、Heガス雰囲気の測定条件下で行った。
【００５４】
（５）フックス変法試験（制酸剤としての評価）
マグネチックスターラー付き恒温水槽を用い、500cm3のビーカーに0.1mol/LのHCl水溶液50cm3を入れ、かき混ぜながら、1gの試料を添加する。添加した後10分間放置し、温度を37±2℃に保持しながら0.1mol/LのHCl水溶液を1分間に2cm3の割合で滴下することによりpHの変化を連続的に記録した。
【００５５】
（６）金属イオンの定量
試料0.2gを1mol/Lの塩酸を用いて完全に溶解した。これを適量の純粋で希釈した水溶液について原子吸光光度計（島津製作所製
AA-6650型）によって濃度を測定し、その結果により算出した。
【００５６】
（７）炭酸イオンの定量
試料0.2gを1mol/Lの塩酸を用いて完全に溶解した。その際に発生する二酸化炭素の体積を、二酸化炭素分析装置を用いガス分析法により測定し、炭酸イオンに換算して求めた。
【００５７】
（８）層間水量の測定
層間水量は、示差熱熱重量測定装置（セイコー電子工業株式会社製SSC5200型、測定条件：試料5mg、測定温度25〜800℃、昇温速度10℃/min、比較試料α-アルミナ、空気雰囲気）により得られたTG-DTA曲線から算出した。
【００５８】
（９）結晶性および層間距離の評価
LDHの結晶性および層間距離は、粉末Ｘ線回折装置（理学電機株式会社製RINT-2000AFC-7型、測定条件：対陰極Cu、Niフィルター、管電圧40kV、管電流20mA）により得られたＸ線回折図より行った。
【００５９】
（10）官能基の評価
LDH中の官能基は、フーリエ変換赤外分光光度計（日本分光工業株式会社製WS/IR-7300型、KBr錠剤法）により得られたFT-IR吸収スペクトル図より評価を行った。
【００６０】
（11）CD取り込み量の測定
試料0.02gを1mol/Lの塩酸を用いて完全に溶解した。これを適量の純水で希釈した水溶液について全有機炭素計（島津製作所製 全有機炭素計TOC-5000型）によって濃度を測定し、その結果より算出した。
【００６１】
（12）LDH層間中の相互作用
単体のCDおよびLDH層間に取り込まれたCDはVarian Inova UNITY-500により固体核磁気共鳴を測定し、13Ｃ−NMRスペクトル図より評価した。
【００６２】
（合成例１）
空気雰囲気下において、1mol/L塩化マグネシウム水溶液200cm3および1mol/L塩化アルミニウム水溶液100cm3の混合溶液を、1mol/Lの炭酸ソーダ水溶液100cm3に滴下した。この際1mol/Lの苛性ソーダ水溶液を滴下し、pHを10に保った。反応温度は40℃とし、滴下終了後、さらに１時間攪拌熟成した。その後、生成懸濁液は24時間静置し、デカンテーションを行うことによりCl−イオンを除去し、更に1mol/L炭酸ソーダ水溶液100cm3を添加し5時間加熱還流を行った。加熱還流終了後、吸引ろ過により固液分離し、純水により洗浄した後、60℃で24時間減圧乾燥し試料１を得た。なお、得られた試料１（ＬＤＨ）の組成式は、
[Mg0.67Al0.33(OH)2]0.33＋[(CO3)0.165・0.5H2O]0.33−
である。
【００６３】
（合成例２）
空気雰囲気下において、1mol/L塩化マグネシウム水溶液150cm3および1mol/L塩化アルミニウム水溶液50cm3の混合溶液を、1mol/Lの炭酸ソーダ水溶液175cm3に滴下した。この際1mol/Lの苛性ソーダ水溶液を滴下し、pHを10に保った。反応温度は40℃とし、滴下終了後、さらに１時間攪拌熟成した。その後、生成懸濁液は24時間静置し、デカンテーションを行うことによりCl-イオンを除去し、更に1mol/L炭酸ソーダ水溶液175cm3を添加し5時間加熱還流を行った。加熱還流終了後、吸引ろ過により固液分離し、純水により洗浄した後、60℃で24時間減圧乾燥し試料２を得た。なお、得られた試料２（ＬＤＨ）の組成式は、
[Mg0.75Al0.25(OH)2]0.25＋[(CO3)0.125・0.5H2O]0.25−
である。
【００６４】
(実施例１〜５、参考例１〜２)
取り込みは、20mmol/L α-CD水溶液50cm3に試料１を所定温度（300〜1000℃）で焼成したLDH焼成物0.2gを添加し、窒素雰囲気下、25℃で48時間振とうした。振とう後、遠心分離で固液分離を行い、得られた固体生成物は純水で洗浄し、40℃、24時間減圧乾燥後、評価を行った。ろ液については、全有機炭素計（TOC）を用いて平衡濃度を測定し、α-CDの取り込み量を求めた。その結果を表１及び図１に示す。また、ＸＲＤを図２に示す。
錠剤成形器を用い、4MPaの圧力で0.5gのα−ＣＤのみを直径５ｍｍの円柱状に成形した物の圧潰強度は８ｋＮ／ｍであるが、実施例２で同様にして作成した円柱状成形体の圧潰強度は１６ｋＮ／ｍであった。
【００６５】
【表１】
【００６６】
(実施例６〜２１)
初濃度変化の取り込みは、試料１を500℃で2時間焼成したLDH焼成物0.2gを所定濃度のCD水溶液50cm3に添加し、窒素雰囲気下、25℃で48時間振とうした。振とう後、遠心分離で固液分離を行い、得られた固体生成物は純水で洗浄し、40℃、24時間減圧乾燥後、評価を行った。ろ液については、全有機炭素計（TOC）を用いて平衡濃度を測定し、CDの取り込み量を求めた。その結果を表２に示す。
【００６７】
【表２】
【００６８】
(実施例２２〜３４)
初濃度変化の取り込みは、試料２を500℃で2時間焼成したLDH焼成物0.2gを所定濃度のCD水溶液50cm3に添加し、窒素雰囲気下、25℃で48時間振とうした。振とう後、遠心分離で固液分離を行い、得られた固体生成物は純水で洗浄し、40℃、24時間減圧乾燥後、評価を行った。ろ液については、全有機炭素計（TOC）を用いて平衡濃度を測定し、CDの取り込み量を求めた。その結果を表３に示す。
【００６９】
【表３】
【００７０】
（実施例３５）
0.1mmol/LのHCl水溶液50mlを攪拌しながら37℃に加温し、その後下記組成式
[Mg0.66Al0.33(OH)2](α-CD)0.052・0.10H2O
からなる試料を1.0g添加する。
10分放置した後、0.1mmol/LのHCl水溶液でpHを約４．０に調整する。その後、5mlサンプルを抽出し吸引ろ過した後、ろ液については、全有機炭素計（TOC）を用いて平衡濃度を測定し、シクロデキストリン（CD）の溶出率を求めた。その結果を表４に示す。また、以下にＣＤの溶出率の求める式を示す。
溶出率(%)＝｛採取した水溶液中のCDの濃度(mmol/L)×採取時の水溶液の量(L)｝／｛採取時の水溶液中のCD/LDHに含まれるCDの量(mmol)｝×100
【００７１】
【表４】
【００７２】
(実施例３６)
αリポ酸を12.5％包接したγ-CDを5.0g採取し、あらかじめ3分間煮沸した200gの水に分散させた。この液に500℃で5時間焼成したLDH焼成物5.7gを添加し、窒素雰囲気下、40℃で48時間電磁攪拌した。攪拌後、ろ過洗浄し、40℃で乾燥後10.8gの固体生成物を得、評価を行った。Ｘ線回折図を図６に示すが、底面反射が2.0nm（d*=0.5nm−１）に観測された。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】LDHの熱処理温度と、層間へのシクロデキストリンの取り込み量の関係を示す図である。
【図２】LDHの熱処理温度を変えた時のＸ線回折図を示す図である。
【図３】再構築法で合成したシクロデキストリン含有薬剤のＸ線回折図を示す図である。
【図４】再構築法で合成したシクロデキストリン含有薬剤のFT-IR吸収スヘ゜クトル図を示す図である。
【図５】本発明のシクロデキストリン含有薬剤のモデル予想図を示す図である。
【図６】本発明のシクロデキストリン含有薬剤（実施例３６）のＸ線回折図を示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ハイドロタルサイト類化合物の熱処理で得られた下記式（１）：
Ｍ２＋１−ｘ・Ｍ３＋ｘ・Ｏ１＋（ｘ／２） …（１）
式中、Ｍ２＋は、Ｍｇ２＋若しくはその一部がＦｅ２＋であり、
Ｍ３＋は、Ａｌ３＋またはＦｅ３＋であり、
ｘは、０．２≦ｘ≦０．４の数である、
で表される組成を有するハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間にシクロデキストリンが取り込まれていることを特徴とするシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項２】
シクロデキストリン含量が、ハイドロタルサイト熱処理物１００重量部当り、５０乃至１５０重量部の範囲にある請求項１記載のシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項３】
シクロデキストリンが薬理学的に活性な薬剤を包接していることを特徴とする請求項１または２に記載のシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項４】
前記薬剤が内蔵疾患用或いは循環器障害用薬剤であることを特徴とする請求項３に記載のシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項５】
シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン或いはγ−シクロデキストリンである請求項１乃至４の何れかに記載のシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項６】
前記ハイドロタルサイト類化合物の熱処理温度が３００℃を超え１０００℃未満である請求項１乃至５の何れかに記載のシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項７】
請求項１に記載のシクロデキストリン含有薬剤をｐＨ１．５〜４．０の水溶液（３７℃）に１０分間浸漬した時のシクロデキストリン溶出率が、８０％以上であることを特徴とするシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項８】
錠剤である請求項１乃至７の何れかに記載のシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項９】
ハイドロタルサイト類化合物の熱処理で得られた下記式（１）：
Ｍ２＋１−ｘ・Ｍ３＋ｘ・Ｏ１＋（ｘ／２） …（１）
式中、Ｍ２＋は、Ｍｇ２＋若しくはその一部がＦｅ２＋であり、
Ｍ３＋は、Ａｌ３＋またはＦｅ３＋であり、
ｘは、０．２≦ｘ≦０．４の数である、
で表される組成を有するハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間にシクロデキストリンが取り込まれており、且つ該シクロデキストリンには、抗酸化剤が包接されていることを特徴とする抗酸化性食品添加剤。
【請求項１】
ハイドロタルサイト類化合物の熱処理で得られた下記式（１）：
Ｍ２＋１−ｘ・Ｍ３＋ｘ・Ｏ１＋（ｘ／２） …（１）
式中、Ｍ２＋は、Ｍｇ２＋若しくはその一部がＦｅ２＋であり、
Ｍ３＋は、Ａｌ３＋またはＦｅ３＋であり、
ｘは、０．２≦ｘ≦０．４の数である、
で表される組成を有するハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間にシクロデキストリンが取り込まれていることを特徴とするシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項２】
シクロデキストリン含量が、ハイドロタルサイト熱処理物１００重量部当り、５０乃至１５０重量部の範囲にある請求項１記載のシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項３】
シクロデキストリンが薬理学的に活性な薬剤を包接していることを特徴とする請求項１または２に記載のシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項４】
前記薬剤が内蔵疾患用或いは循環器障害用薬剤であることを特徴とする請求項３に記載のシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項５】
シクロデキストリンがα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン或いはγ−シクロデキストリンである請求項１乃至４の何れかに記載のシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項６】
前記ハイドロタルサイト類化合物の熱処理温度が３００℃を超え１０００℃未満である請求項１乃至５の何れかに記載のシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項７】
請求項１に記載のシクロデキストリン含有薬剤をｐＨ１．５〜４．０の水溶液（３７℃）に１０分間浸漬した時のシクロデキストリン溶出率が、８０％以上であることを特徴とするシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項８】
錠剤である請求項１乃至７の何れかに記載のシクロデキストリン含有薬剤。
【請求項９】
ハイドロタルサイト類化合物の熱処理で得られた下記式（１）：
Ｍ２＋１−ｘ・Ｍ３＋ｘ・Ｏ１＋（ｘ／２） …（１）
式中、Ｍ２＋は、Ｍｇ２＋若しくはその一部がＦｅ２＋であり、
Ｍ３＋は、Ａｌ３＋またはＦｅ３＋であり、
ｘは、０．２≦ｘ≦０．４の数である、
で表される組成を有するハイドロタルサイト熱処理物の水和時に得られるハイドロタルサイトの層間にシクロデキストリンが取り込まれており、且つ該シクロデキストリンには、抗酸化剤が包接されていることを特徴とする抗酸化性食品添加剤。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公開番号】特開２００６−７００２２（Ｐ２００６−７００２２Ａ）
【公開日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−２２２６７６（Ｐ２００５−２２２６７６）
【出願日】平成１７年８月１日（２００５．８．１）
【出願人】（５０２４４７９１８）
【出願人】（０００１９３６０１）水澤化学工業株式会社 (50)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年８月１日（２００５．８．１）
【出願人】（５０２４４７９１８）
【出願人】（０００１９３６０１）水澤化学工業株式会社 (50)
【Ｆターム（参考）】
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