シクロペンテノンの製造方法及びベンズインデンプロスタグランジン合成のためのシクロペンテノン
【課題】ベンズインデンプロスタグランジンの製造に有用な新規シクロペンテノンの製造方法を提供する。
【解決手段】下式Ｖで示される保護された３−ヒドロキシフェニル酢酸とフランを反応させて下式ＩＶで示される２−アシルフランを生成させ、次いで該アシルフランを還元剤と反応させて下式ＩＩＩで示されるフランカルビノールを生成させ、さらに該フランカルビノールを転位、異性化させることによる下式Ｉで示されるラセミ型シクロペンテノンの製造方法、及び該ラセミ体をリパーゼを用いて分割することによる光学活性シクロペンテノンの製造方法。
［式中、Ｐ1は、フェノール基の保護基を表す。］
【解決手段】下式Ｖで示される保護された３−ヒドロキシフェニル酢酸とフランを反応させて下式ＩＶで示される２−アシルフランを生成させ、次いで該アシルフランを還元剤と反応させて下式ＩＩＩで示されるフランカルビノールを生成させ、さらに該フランカルビノールを転位、異性化させることによる下式Ｉで示されるラセミ型シクロペンテノンの製造方法、及び該ラセミ体をリパーゼを用いて分割することによる光学活性シクロペンテノンの製造方法。
［式中、Ｐ1は、フェノール基の保護基を表す。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズインデンプロスタグランジンの製造に有用な、式I：
【化１】
で表されるシクロペンテノンを製造するための新規方法に関する。本発明は、また、本方法により製造される新規シクロペンテノンに関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズインデンプロスタグランジンは、様々な病状の治療に有用であることが知られている。式I：
【化２】
（式中、Ｐ1は、フェノール基の保護基を表す）で表されるシクロペンテノンは、ベンズインデンプロスタグランジン合成のための重要な中間体であり、同日出願の同時係属特許出願（発明の名称、ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＯＦ ＢＥＮＺＩＮＤＥＮＥ ＰＲＯＳＴＡＧＬＡＮＤＩＮＳ ＡＮＤ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ ＴＨＥＲＥＯＦ）においても開示されている。式Ｉで表されるラセミ又は光学活性なシクロペンテノンは、先行技術で開示されていなかった。次のスキーム１に示すように、サトーはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５９、２１、６１５３（１９９４）において、式Ｂで表される光学活性シクロペンテノン及びその製造方法を開示している。
スキーム１
【化３】
【０００３】
しかし、この製造方法における収率は１０％と低いものであった。更に、この製造に用いられる式Ａで表される出発物質は高価であり、また、通常次のスキーム２に示すように式Ｃで表される高価なＤ−エリスロ−ペント−１−エントールから出発する１１ステップの合成プロセスから得られるため入手は容易ではない［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５３、２３、５５９０（１９９４）；特開平０７−２５２２７６号公報］。
スキーム２
【化４】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、少ないステップ数で操作がより簡単な、式Ｉで表されるシクロペンテノンの製造方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Iで表されるラセミ及び光学活性シクロペンテノンを製造する新規方法を提供する。
【０００６】
本発明は、また、ラセミ又は光学活性型の式Iで表される新規シクロペンテノンを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明によれば、次のスキームＡに示す通り式I：
【化５】
で表されるシクロペンテノン（式中、Ｐ1は、フェノール基の保護基を表す）は、式Vで表される保護された２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸から製造される。フェノール基に対して適切な保護基は酸に安定であることが好ましく、Ｃ1〜8アルキル、アリル、非置換又は置換ベンジル、アセチル、Ｃ1〜8アルキルカルボニル、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル及びＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）を含むが、これらに限定されない。上に定義された基が置換されている場合の置換基は、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びニトロからなる群から選択される。好ましくは、保護基は非置換又は置換ベンジル、ＳｉＲaＲbＲc基（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcが、特にそれぞれＣ1〜8アルキルである）、Ｃ1〜8アルキル、アセチル又はＣ1〜8アルキルカルボニルである。
スキームＡ
【化６】
【０００８】
スキームＡにおいて、ステップ（ａ）は、フリーデル・クラフツアシル化である。ステップ（ａ）において、フラン及び式Vで表される酸化合物であるアシル供与体がフリーデル・クラフツアシル化を行い、式IVで表される２−アシルフランが得られる。例えば、ステップ（ａ）は、式Vで表される保護された２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸とフランとを適切な溶媒中で混合することと、無水物を添加すること、必要に応じて触媒の存在下で混合物を反応させて、式IVで表される２−アシルフランを得ることとを含む。ステップ（ａ）の反応に適切な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン又はこれらの混合物が好ましく、適切な無水物としては、無水クロロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸又はこれらの混合物とすることができる。触媒が存在する場合、この触媒は、三フッ化ホウ素、トリフルオロ酢酸、塩化スズ（IV）又は塩化亜鉛等のルイス酸とすることができる。
【０００９】
スキームＡのステップ（ｂ）は、式IVで表される２−アシルフランを適切な溶媒中で還元剤によって還元し、式IIIで表されるフランカルビノールを生成することを含む。本発明における還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ4）、水素化ホウ素亜鉛（Ｚｎ（ＢＨ4）2）、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウム（Ｍｅ4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ（ｓ−Ｂｕ）3）、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ｓ−Ｂｕ）3）、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム（ＫＢＨ（ｓ−Ｂｕ）3）、水素化トリエチルホウ素リチウム（ＬｉＢＨＥｔ3）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）、水素化ジイソブチルアルミニウム（（ｉｓｏ−Ｂｕ）2ＡｌＨ）、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）3）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2）及びこれらの混合物から選択される。好ましくは、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ4）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）、水素化ジイソブチルアルミニウム（（ｉｓｏ−Ｂｕ）2ＡｌＨ）又はこれらの混合物である。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）がより好ましい。
【００１０】
スキームＡのステップ（ｃ）は、変換（即ち、転位）反応であり、１００％水である水媒体中、或いは少量の有機溶媒が混合された水を含む水媒体中で実施することができる。反応のｐＨは、有機又は無機の酸性物質又は塩基性物質、好ましくはリン酸水素二カリウム／リン酸緩衝溶液により約２．５〜約６．５の範囲に維持される。転位反応の温度は、好ましくは約６０℃〜約２００℃、より好ましくは約８０℃〜１４０℃である。
【００１１】
一実施形態においては、ステップ（ｃ）の転位反応で生成した式II及びIで表されるシクロペンテノンの混合物は、更に精製されることなく直接ステップ（ｄ）に付される。ステップ（ｄ）は、抱水クロラール及びトリエチルアミンの存在下でなし得る異性化反応である。この異性化反応により、式IIで表されるシクロペンテノンは、式Iで表されるシクロペンテノンへと異性化される。得られる式Iで表される粗シクロペンテノンはラセミ体である。
【００１２】
本発明は、式Iで表される光学活性シクロペンテノンの製造方法を更に提供する。
【００１３】
本発明の一実施形態における、（Ｒ）−エナンチオマーリッチであり９５％以上の鏡像体過剰率の光学純度を有する式I：
【化７】
（式中、Ｐ1は、上述と同様に定義される）で表される化合物の製造方法は、
（ｅ）アシル供与体及び第一のリパーゼにより、式Iで表される化合物のラセミアルコール混合物をエナンチオ選択的に（Ｒ）−エステル化するステップと、
（ｆ）未反応の（Ｓ）−アルコールを除去するステップ又は未反応の（Ｓ）−アルコールを対応する（Ｒ）−エステルへと転換するステップと、
（ｇ）得られる（Ｒ）−エステルを脱アシル化するステップと、を含む。
【００１４】
スキームＢのステップ（ｅ）に示すように、式Iで表されるラセミ型シクロペンテノンは、エナンチオ選択的リパーゼの存在下で式Ｄ：
【化８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してＣ１〜Ｃ６低級アルキル又はＨを表す）で表されるアシル供与体と反応し、該アシル供与体は、（Ｒ）−型のシクロペンテノンと選択的に反応し、これにより式（Ｒ）−VIIIで表される光学活性エステル及び式（Ｓ）−Iで表される未反応のアルコールからなる混合物が生成する。
スキームＢ
【化９】
【００１５】
本発明において得られる式（Ｒ）−VIIIで表されるエステルは、少なくとも８５％ｅ．ｅ．、好ましくは少なくとも９０％ｅ．ｅ．、より好ましくは少なくとも９５％ｅ．ｅ、最も好ましくは最大９９％ｅ．ｅ．の光学活性を有する。
【００１６】
本発明の一実施形態においては、ブタ肝臓、ブタの膵臓又は微生物から得られるエナンチオ選択的リパーゼを用いる。微生物の例としては、アクロモバクター（Achromobacter）、アルカリゲネス（Alcaligenes）、アスペルギルス・ニゲル（Aspergillus niger）、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）、カンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）、カンジダ・リポリティカ（Candida lypolytica）、クロモバクテリウム・ビスコスム（Chromobacterium viscosum）、ムコール・ジャンバニカス（Mucor janvanicus）、ムコール・ミエヘイ（Mucor miehei）、ペニシリウム・カマンベルティ（Penicillum Camenberti）、ペニシリウム・ロックフォルティ（Penicillium roqueforteii）、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescence）、シュードモナス（Pseudomonas spp.,）属、シュードモナス・スツッツェリ（Pseudomonas stutzri）、リゾプス・デルマー（Rhizopus Delmar）、リゾプス・ニベウス（Rhizopus Niveus）、リゾプス・オリゼ（Rhizopus oryze）及びリゾプス（Rhizopus spp.,）属が挙げられる。エナンチオ選択的リパーゼは、アクロモバクター属（Achromobacter spp,）、アルカリゲネス属（Alcaligenes spp., ）、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescence）、シュードモナス・スツッツェリ（Pseudomonas stutzri）又はシュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）に由来することがより好ましい。
【００１７】
本発明の実施形態において、アシル供与体は、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニル又はこれらの混合物であることができる。
【００１８】
エナンチオ選択的なエステル化は、有機溶媒中で行うことができ、有機溶媒は、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びこれらの混合物から選択することができる。
【００１９】
本発明のリパーゼは、エステル化における光学選択性が維持される限りにおいて、精製型、未精製型、該リパーゼを産出する微生物自身に関する天然型等、任意の形態で本発明の方法に存在させることができる。リパーゼの化学的安定性、活性又はエナンチオ選択性は、遺伝子改変、ＤＮＡ組換え又は固定化により更に増強することができる。
【００２０】
用いるリパーゼの量は、リパーゼの活性や反応物の量、用いる溶媒等、多くの要因によって変動する。本発明の一実施形態においては、リパーゼは、式Iで表されるシクロペンテノン１質量当量当り０．０１質量当量〜１０質量当量の範囲で用いられる。
【００２１】
反応混合物は、絶えず攪拌、振盪又は超音波処理をすることにより、反応物とリパーゼの十分な接触を確実にすべきである。更に、反応に適切な温度は、５℃〜５０℃であり、反応は室温で行うことができる。エナンチオマー選択的なエステル化は、出発材料の所望の転換が達成された時点で、反応混合物からリパーゼを除去することにより停止することができる。一実施形態においては、３０％〜７０％、より好ましくは約５０％の転化率が達成された時点でリパーゼを除去し、酵素によるエステル化を停止する。
【００２２】
ステップ（ｆ）の反応混合物における式（Ｒ）−VIIIで表されるエステルと未反応のアルコール（Ｓ）−１は、直接分離することができる。式（Ｒ）−VIIIで表されるエステルの構造及び性質は、式（Ｓ）−１で表されるアルコールの構造及び性質と異なり区別できるため、式（Ｒ）−VIIIで表されるエステルは、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー等、任意の適切な従来方法により混合物から容易に単離することができる。
【化１０】
【００２３】
また、本発明の一実施形態においては、次のスキームに示すように、未反応のアルコール（Ｓ）−Ｉは、適切な溶媒（トルエン等）にアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジル又はこれらの混合物等のアゾジカルボン酸ジアルキル及びトリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンを存在させて、式Ｒ3ＣＯＯＨ（式中、Ｒ3はＲ1と同様に定義される）で表されるアシルオキシ供与体によりＯＨ基をアシルオキシ基に転換することにより、式（Ｒ）−VIII’で表される対応するエステルへと転換される。ステップ（ｆ−２）において、混合物中の式（Ｓ）−１で表されるアルコールのほぼ１００％が式（Ｒ）−VIII’で表されるエステルへと転換される。
【化１１】
【００２４】
本発明の式（Ｒ）−Iで表される光学活性シクロペンテノンを得るために、ステップ（ｅ）において得られた混合物から式（Ｒ）−VIIIで表されるエステルを単離する必要はなく、式（Ｓ）−Iで表されるアルコールを除去する必要もない。代わりに、該混合物を直接ステップ（ｆ−２）の転化反応に付すことにより、式（Ｒ）−VIII及び（Ｒ）−VIII’で表されるエステルの混合物を得ることができる。
【００２５】
次のスキームに示すように、式（Ｒ）−VIII又は／及び（Ｒ）−VIII’で表されるエステルは、ステップ（ｇ）における脱アシル化反応に更に付される。
【化１２】
【００２６】
本発明の一実施形態においては、脱アシル化反応は、酸による加水分解か塩基による加水分解のいずれかの化学的加水分解である。加水分解が酸加水分解である場合、（Ｒ）−VIII又は／及び（Ｒ）−VIII’で表されるエステルを開裂して式（Ｒ）−１で表されるシクロペンテノンを得るためにアルコール及び酸触媒（リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸又はこれらの混合物等）の存在下で加水分解を行う。例えば、酸加水分解は、硫酸及びメタノール又はエタノールの存在下で行われる。加水分解が塩基性加水分解である場合、塩基（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はこれらの混合物等）の存在下で加水分解を行う。
【００２７】
本発明の他の一実施形態においては、ステップ（ｅ）における脱アシル化反応は、酵素による開裂反応である。酵素による開裂反応は、加水分解又はアルコール分解のいずれかであり、水、緩衝液、水又は緩衝液飽和した有機溶媒、又は水溶液系又は非水溶液系を含有するアルコールの存在下で行うことができる。更に、酵素による脱アシル化のための反応系は、均一系、或いは水又は緩衝液と水不溶性溶媒とを含有する二相系とすることができる。エステルは、反応系中のリパーゼと十分に接触するように、反応系に溶解させるか、或いは微細に分散させるべきである。必要であれば、相間移動触媒（例えば、塩又は界面活性剤）を反応速度増加のために反応系に添加することができる。適切な有機溶媒は、水と非混和性の有機溶媒、水又は緩衝液で飽和された有機溶媒、又はアルコール等の水混和性有機溶媒であることができる。適切な緩衝液として、ハロゲン化物、炭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩及び／又は酢酸塩から製造された緩衝液が挙げられるがこれらに限定されない。緩衝液のｐＨ範囲は、５〜８が好ましい。反応に用いられる適切な有機溶媒は、アルキルアルコール、アリールアルコール、アルケニルアルコール、メチルスルホキシド、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。更に水非混和性溶媒の例としては、ヘキサン、トルエン、エーテル、石油エーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明で使用される酵素は、エステルの加水分解に適切なリパーゼである。ステップ（ｅ）において用いられるリパーゼは、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）、アクロモバクター属（Achromobacter spp.,）、アルカリゲネス属（Alcaligenes spp., ）、シュードモナス属（Pseudomonas spp.,）、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescence）、シュードモナス・スツッツェリ（Pseudomonas stutzri）又はシュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）に由来することが好ましい。リパーゼは、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）、シュードモナス属（Pseudomonas spp.,）又はアクロモバクター属（Achromobacter spp.,）に由来することが更に好ましく、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）由来が最も好ましい。
【００２９】
反応は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣによりモニターされ、好ましくは転化率が約９０％に達したときにリパーゼを除去することにより停止される。必要に応じて、（Ｒ）−VIII及び／又は（Ｒ）−VIII’で表される未反応のエステルは、脱アシル化後に除去することができる。本発明において、式（Ｒ）−１で表されるアルコールは、少なくとも９５％ｅ．ｅ．、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは少なくとも９９．９ｅ．ｅ．の光学活性で生成される。
【００３０】
本発明は、式I：
【化１３】
で表されるラセミ又は光学活性化合物
【００３１】
（式中、Ｒ1は、フェノール基の保護基であり、Ｃ1〜8アルキル、アリル、非置換又は置換ベンジル、アセチル、Ｃ1〜8アルキルカルボニル、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル及びＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）からなる群から選択される）を更に提供する。定義された基が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びニトロからなる群から選択される。保護基は、非置換又は置換のベンジル、ＳｉＲaＲbＲc基（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキルを表す）、Ｃ1〜8アルキル、アセチル又はＣ1〜8アルキルカルボニルであることが好ましい。
【００３２】
本発明の一実施形態においては、式Iで表される化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーリッチとされ、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは少なくとも９９．９鏡像体過剰率の光学純度を有する。
【００３３】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。当業者が為し得る改変や変更は本明細書の開示及び添付の請求の範囲に含まれる。
実施例１
１−（フラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オン
【化１４】
【００３４】
３−メトキシフェニル酢酸（２０ｇ、１２０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（２００ｍＬ）に溶解し、フラン（２４．６ｇ、３６１．３９ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（３７．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）をその溶液に添加した。反応生成物を室温で一晩連続して攪拌した。この反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）でクエンチして、ｐＨ＝６．９とし、混合物中の有機試薬を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、１−（フラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オンを黄色油状物として得た（２０ｇ、収率：７７％）。
【００３５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ( 3.76 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 1.7, 3.6 Hz), 6.76-6.89 (3H, m), 7.19 -7.26 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 0.7, 1.7 Hz).
実施例２
１−（フラン−２−イル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エタン−１−オン
【化１５】
【００３６】
３−ベンジルオキシフェニル酢酸（３．５ｋｇ、１４．４５ｍｏｌ）をジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（３５Ｌ）に溶解し、フラン（３．０ｋｇ、４４ｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（４．５５ｋｇ、２１．６５ｍｏｌ）をその溶液に添加した。この反応生成物を室温で２日間連続して攪拌した。この反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）でクエンチしてｐＨ＝６．９とし、混合物中の有機試薬を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製してて、１−（フラン−２−イル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エタン−１−オンを黄色油状物として得た（４ｋｇ、収率：９５％）。
【００３７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 4.08 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 1.71, 3.59 Hz), 6.86-6.97 (3H, m), 7.19-7.44 (7H, m), 7.51 (1H, dd, J = 0.76, 1.7 Hz)
【００３８】
13C NMR (75 MHz, CDCl3) ( 45.3, 69.8, 112.3, 113.3, 115.9, 118.0, 122.0, 127.4, 127.9,128.5, 129.6, 135.5,136.8, 146.6, 152.2, 158.9, 186.3
実施例３
１−（フラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オール
【化１６】
【００３９】
１−（フラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２０ｇ、９２．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（２００ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（３．５ｇ、９２．５２ｍｍｏｌ）をその溶液に５℃でゆっくりと添加した。反応終了後、この溶液を水（Ｈ2Ｏ）でクエンチし、メタノール（ＭｅＯＨ）を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させて、１−（フラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オールを黄色油状物として得た（２０ｇ、粗収率：９８％）。
【００４０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 2.12 (1H, s), 3.15 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.93 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.81 (2H, m), 7.23 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.43 (1H, s)
実施例４
１−（フラン−２−イル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エタン−１−オール
【化１７】
【００４１】
１−（フラン−２−イル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エタン−１−オン（４ｋｇ、１３．６９ｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（３５Ｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（５２０ｇ、１３．７５ｍｏｌ）をその溶液に５℃でゆっくりと添加した。反応終了後、この溶液を水（Ｈ2Ｏ）でクエンチし、メタノール（ＭｅＯＨ）を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させて、１−（フラン−２−イル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エタン−１−オールを黄色油状物として得た（３．９７ｋｇ、粗収率：９８％）。
【００４２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 2.07 (1H, br), 3.13 (2H, m), 4.92 (1H, dd, J = 5.47, 7.94 Hz), 5.04 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 3.23 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 1.82, 3.22 Hz), 6.80-6.89 (3H, m), 7.23 (1H, t, J = 7.89 Hz), 7.31-7.46 (6H, m)
【００４３】
13C NMR (75 MHz, CDCl3) ( 42.2, 68.6, 69.9, 106.4, 110.2, 113.1, 115.9, 122.0, 127.5, 127.9, 128.5, 129.5, 136.9, 138.9, 141.9, 155.6, 158.9
実施例５
４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン及び４−ヒドロキシ−５−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化１８】
【００４４】
１−（フラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オール（２０ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）（０．４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を水（Ｈ2Ｏ）（４００ｍＬ）に添加し、リン酸（Ｈ3ＰＯ4）をｐＨ＝３．０となるまでその溶液に添加した。反応生成物を１２０℃で一晩連続して攪拌した。冷却後、溶液に塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）（３００ｇ）を添加し、反応生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、液体を蒸発させて、未精製の４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン及び４−ヒドロキシ−５−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黒色油状物として得た（１９ｇ、粗収率：９５％）。
実施例６
４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン及び４−ヒドロキシ−５−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化１９】
【００４５】
１−（フラン−２−イル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エタン−１−オール（３．９７ｋｇ、１３．４９ｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）（１２０ｇ、０．８８ｍｏｌ）を水（Ｈ2Ｏ）（１２０Ｌ）に添加し、リン酸（Ｈ3ＰＯ4）をｐＨ＝３となるまでその溶液に添加した。反応生成物を１２０℃で５時間連続して攪拌した。冷却後、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）（２５ｋｇ）を添加し、反応生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させて、未精製の４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン及び４−ヒドロキシ−５−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黒色油状物として得た（３．４ｋｇ、粗収率：８５％）。
実施例７
２−（３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エノン
【化２０】
【００４６】
未精製の４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン及び４−ヒドロキシ−５−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン（１９ｇ、８７．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（ＰｈＣＨ3）（１００ｍＬ）に溶解し、抱水クロラール（０．６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（５．６ｇ、５５．３４ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応生成物の液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを褐色油状物として得た（１５．３２ｇ、収率：８１％）。
【００４７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 2.317 (1H, br), 2.324 (1H, dd, J= 2.0, 18.6 Hz), 2.83 (1H, dd, J= 6.0, 18.6), 3.48 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.90 (1H, m), 6.73- 6.79 (3H, m), 67.0 (1H, m), 7.21 ( 1H, t, J= 7.9 )
実施例８
４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化２１】
【００４８】
未精製の４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン及び４−ヒドロキシ−５−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン（３．４ｋｇ、１５．６ｍｏｌ）をトルエン（ＰｈＣＨ3）（２０Ｌ）に溶解し、クロラール（９１ｇ、０．６２ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（８２７ｇ、８．１７ｍｏｌ）をその溶液に添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。この反応生成物の液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを褐色油状物として得た（２．１ｋｇ、収率：６２％）。
【００４９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ( 2.29 (1H, br), 2.30 (1H, dd, J = 2, 19 Hz), 2.8 (1H, dd, J = 6, 18.5 Hz), 3.46 (2H, ab), 4.84-4.87 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.19-6.81 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 2, 8.5 Hz) 6.96 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 8 Hz), 7.33 (1H, m), 7.40 (4H, m)
【００５０】
13C NMR (125 MHz, CDCl3) ( 30.9, 44.7, 68.3, 69.9, 112.7, 115.6, 121.6, 127.5, 127.9, 128.5, 129.6, 136.8, 139.4, 147.1, 157.3, 158.9, 205.6
実施例９
（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート
【化２２】
【００５１】
４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン（９ｇ、４１．２６ｍｍｏｌ）をイソブチルメチルケトン（９０ｍＬ）に溶解し、酢酸ビニル（８．４ｇ、９７．５７ｍｍｏｌ）及びリパーゼ（アルカリゲネス属（Alcaligenes spp. ）由来：０．９ｇ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過してリパーゼを除去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテートを黄色油状物として（４．２９ｇ、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより９５％ｅｅ）、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として（４．０５ｇ：キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより１００％ｅｅ）得た。
【００５２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 2.04 (3H, s), 2.38 (1H, dd, J= 2, 18.8 Hz), 2.88 (1H, dd, J= 6.3, 18.9 Hz), 3.48 (2H, s), 3.78 (3H, s), 5.73 (1H, m), 6.72-6.78 (3H, m), 6.99 (1H, m), 7.21 (1H, t, J= 8.1 Hz)
実施例１０
（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート
【化２３】
【００５３】
４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン（９ｇ、４１．２６ｍｍｏｌ）をイソブチルメチルケトン（９０ｍＬ）に溶解し、酢酸ビニル（８．４ｇ、９７．５７ｍｍｏｌ）及びリパーゼ（シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）由来：０．９ｇ）をその溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過してリパーゼを除去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をトルエン（ＰｈＣＨ3）（１５０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６．５ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸（ＡｃＯＨ）（１．６１ｇ、２６．８１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）をこの混合物に５℃で添加した。反応終了後、この反応混合物を濾過して沈殿を除去し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテートを黄色油状物として得た（１０ｇ、収率：９３％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより９５％ｅｅ）。
実施例１１
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化２４】
【００５４】
（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）−リン酸（Ｈ3ＰＯ4）緩衝液（１ｍＬ）に添加した。この混合物にリパーゼ（シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）に由来）を添加し、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を室温でゆっくりと添加してｐＨ＝７〜７．５を維持した。３時間後、約１０％の（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテートが維持された。この反応混合物を濾過してリパーゼを除去し、濾液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として得た（５８ｍｇ、収率：７０％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより＞９９．５％ｅｅ）。
実施例１２
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化２５】
【００５５】
（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、３Ｎ塩酸（ＨＣｌ）（５ｍＬ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）でクエンチしてｐＨ＝６．９とし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として得た（７１ｍｇ、収率：８５％）。
実施例１３
（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート
【化２６】
【００５６】
４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン（５．７３ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）をイソブチルメチルケトン（６０ｍＬ）に溶解し、酢酸ビニル（１１．２ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）及びリパーゼ（アルカリゲネス属（Alcaligenes spp ）由来；０．６ｇ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で１日間攪拌した。反応混合物を濾過してリパーゼを除去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテートを黄色油状物として（２．５１ｇ、収率：３８％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより９６％ｅｅ）、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として（２．６８ｇ、収率：４７％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより＞９９％ｅｅ）得た。
実施例１４
（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート
【化２７】
【００５７】
４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン（２．１ｋｇ、７．１４ｍｏｌ）をイソブチルメチルケトン（２１Ｌ）に溶解し、酢酸ビニル（４．２ｋｇ、５１．１６ｍｏｌ）及びリパーゼ（シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）由来；２１０ｇ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で１日間攪拌した。反応混合物を濾過してリパーゼを除去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をトルエン（ＰｈＣＨ3）（２０Ｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６２５ｇ、２．３８ｍｏｌ）及び酢酸（ＡｃＯＨ）（１４５ｇ、２．４１ｍｏｌ）をその溶液に添加した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４１３ｇ、２．０４ｍｏｌ）をこの混合物に５℃で添加した。反応終了後、反応混合物を濾過して沈殿を除去し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５Ｌ）に溶解し、ヘキサン（５Ｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過して沈殿を除去し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテートを黄色油状物として得た（１．８ｋｇ、収率：７５％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより９７％ｅｅ）。
【００５８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 2.07 (3H, s), 2.39 (1H, dd, J= 2.1, 18.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J= 6.3, 18.9), 3.49 (2H, m), 5.06 (2H, s), 5.72 (1H, m), 6.79- 6.88 (3H, m), 6.98 (1H, m), 7.21- 7.45 (6H, m)
実施例１５
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化２８】
【００５９】
（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート（１．８ｋｇ、５．３５ｍｏｌ）をリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）−リン酸（Ｈ3ＰＯ4）緩衝溶液（２０Ｌ）に添加した。この混合物にリパーゼ（シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）に由来）を添加し、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を室温でゆっくりと添加してｐＨ＝７〜７．５を維持した。８時間後、（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテートは約１０％のままであった。この反応混合物を濾過してリパーゼを除去し、濾液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として得た（１．３ｋｇ、収率：８３％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより＞９９％ｅｅ）。
実施例１６
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化２９】
【００６０】
（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）に溶解し、７％水酸化カリウム（ＫＯＨ）／メタノール（ＣＨ3ＯＨ）（５ｍＬ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を蒸発させ、得られた残渣を塩酸（ＨＣｌ）により中和してｐＨ＝６．５とし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として得た（０．４ｇ、収率：９２％）。［α］D20＝＋３．５〜５．７o
実施例１７
（Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシベンジル）−４−テトラヒドロフラニルオキシシクロペンタ−２−エノン
【化３０】
【００６１】
（Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エノン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びジヒドロピラン（０．３４ｇ、４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）をその溶液に１０℃で添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応終了後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させた。得られた残渣を水素下でエタノール（ＥｔＯＨ）（５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）（０．１５ｇ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濾過してパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を除去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（０．２４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．３８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、この混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、この反応混合物を濾過して沈殿を除去し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）で洗浄し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（４Ｒ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として得た（０．４７ｇ、収率：６９％）。
【００６２】
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0.18 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.51 (4H, m), 1.75 (3H, m), 2.32 (3H, m), 2.28 (2H, m),2.60 (1H, m), 3.12 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.37 (1H, sept, J=7.0 Hz), 4.66 (1H, m), 6.66 (2H, m), 6.74 (1H, m), 7.12 (1H, t, J=7.5 Hz)
【００６３】
13C NMR (CDCl3, 500 MHz) δ -4.46, 18.16 (18.12), 19.33 (19.43), 25.29 (25.31), 25.63, 30.72 (30.77), 34.34, 35.64 (35.89), 44.73 (46.26), 49.88 (50.36), 62.37 (62.50), 71.56 (72.07), 97.33 (97.53), 117.88 (117.93), 120.64 (120.70), 121.85 (121.88), 129.28 (129.32), 141.09 (141.12), 155.62 (155.65), 216.14 (216.55)
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ベンズインデンプロスタグランジンの製造に有用な、式I：
【化１】
で表されるシクロペンテノンを製造するための新規方法に関する。本発明は、また、本方法により製造される新規シクロペンテノンに関する。
【背景技術】
【０００２】
ベンズインデンプロスタグランジンは、様々な病状の治療に有用であることが知られている。式I：
【化２】
（式中、Ｐ1は、フェノール基の保護基を表す）で表されるシクロペンテノンは、ベンズインデンプロスタグランジン合成のための重要な中間体であり、同日出願の同時係属特許出願（発明の名称、ＩＮＴＥＲＭＥＤＩＡＴＥＳ ＦＯＲ ＴＨＥ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ ＯＦ ＢＥＮＺＩＮＤＥＮＥ ＰＲＯＳＴＡＧＬＡＮＤＩＮＳ ＡＮＤ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ ＴＨＥＲＥＯＦ）においても開示されている。式Ｉで表されるラセミ又は光学活性なシクロペンテノンは、先行技術で開示されていなかった。次のスキーム１に示すように、サトーはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５９、２１、６１５３（１９９４）において、式Ｂで表される光学活性シクロペンテノン及びその製造方法を開示している。
スキーム１
【化３】
【０００３】
しかし、この製造方法における収率は１０％と低いものであった。更に、この製造に用いられる式Ａで表される出発物質は高価であり、また、通常次のスキーム２に示すように式Ｃで表される高価なＤ−エリスロ−ペント−１−エントールから出発する１１ステップの合成プロセスから得られるため入手は容易ではない［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５３、２３、５５９０（１９９４）；特開平０７−２５２２７６号公報］。
スキーム２
【化４】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従って、少ないステップ数で操作がより簡単な、式Ｉで表されるシクロペンテノンの製造方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Iで表されるラセミ及び光学活性シクロペンテノンを製造する新規方法を提供する。
【０００６】
本発明は、また、ラセミ又は光学活性型の式Iで表される新規シクロペンテノンを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明によれば、次のスキームＡに示す通り式I：
【化５】
で表されるシクロペンテノン（式中、Ｐ1は、フェノール基の保護基を表す）は、式Vで表される保護された２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸から製造される。フェノール基に対して適切な保護基は酸に安定であることが好ましく、Ｃ1〜8アルキル、アリル、非置換又は置換ベンジル、アセチル、Ｃ1〜8アルキルカルボニル、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル及びＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）を含むが、これらに限定されない。上に定義された基が置換されている場合の置換基は、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びニトロからなる群から選択される。好ましくは、保護基は非置換又は置換ベンジル、ＳｉＲaＲbＲc基（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcが、特にそれぞれＣ1〜8アルキルである）、Ｃ1〜8アルキル、アセチル又はＣ1〜8アルキルカルボニルである。
スキームＡ
【化６】
【０００８】
スキームＡにおいて、ステップ（ａ）は、フリーデル・クラフツアシル化である。ステップ（ａ）において、フラン及び式Vで表される酸化合物であるアシル供与体がフリーデル・クラフツアシル化を行い、式IVで表される２−アシルフランが得られる。例えば、ステップ（ａ）は、式Vで表される保護された２−（３−ヒドロキシフェニル）酢酸とフランとを適切な溶媒中で混合することと、無水物を添加すること、必要に応じて触媒の存在下で混合物を反応させて、式IVで表される２−アシルフランを得ることとを含む。ステップ（ａ）の反応に適切な溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン又はこれらの混合物が好ましく、適切な無水物としては、無水クロロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸又はこれらの混合物とすることができる。触媒が存在する場合、この触媒は、三フッ化ホウ素、トリフルオロ酢酸、塩化スズ（IV）又は塩化亜鉛等のルイス酸とすることができる。
【０００９】
スキームＡのステップ（ｂ）は、式IVで表される２−アシルフランを適切な溶媒中で還元剤によって還元し、式IIIで表されるフランカルビノールを生成することを含む。本発明における還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ4）、水素化ホウ素亜鉛（Ｚｎ（ＢＨ4）2）、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウム（Ｍｅ4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ（ｓ−Ｂｕ）3）、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ｓ−Ｂｕ）3）、水素化トリ（ｓｅｃ−ブチル）ホウ素カリウム（ＫＢＨ（ｓ−Ｂｕ）3）、水素化トリエチルホウ素リチウム（ＬｉＢＨＥｔ3）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）、水素化ジイソブチルアルミニウム（（ｉｓｏ−Ｂｕ）2ＡｌＨ）、水素化リチウムトリ−ｔｅｒｔ−ブトキシアルミニウム（ＬｉＡｌＨ（ｔ−ＢｕＯ）3）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（ＮａＡｌＨ2（ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2）及びこれらの混合物から選択される。好ましくは、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ4）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）、水素化ジイソブチルアルミニウム（（ｉｓｏ−Ｂｕ）2ＡｌＨ）又はこれらの混合物である。還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）がより好ましい。
【００１０】
スキームＡのステップ（ｃ）は、変換（即ち、転位）反応であり、１００％水である水媒体中、或いは少量の有機溶媒が混合された水を含む水媒体中で実施することができる。反応のｐＨは、有機又は無機の酸性物質又は塩基性物質、好ましくはリン酸水素二カリウム／リン酸緩衝溶液により約２．５〜約６．５の範囲に維持される。転位反応の温度は、好ましくは約６０℃〜約２００℃、より好ましくは約８０℃〜１４０℃である。
【００１１】
一実施形態においては、ステップ（ｃ）の転位反応で生成した式II及びIで表されるシクロペンテノンの混合物は、更に精製されることなく直接ステップ（ｄ）に付される。ステップ（ｄ）は、抱水クロラール及びトリエチルアミンの存在下でなし得る異性化反応である。この異性化反応により、式IIで表されるシクロペンテノンは、式Iで表されるシクロペンテノンへと異性化される。得られる式Iで表される粗シクロペンテノンはラセミ体である。
【００１２】
本発明は、式Iで表される光学活性シクロペンテノンの製造方法を更に提供する。
【００１３】
本発明の一実施形態における、（Ｒ）−エナンチオマーリッチであり９５％以上の鏡像体過剰率の光学純度を有する式I：
【化７】
（式中、Ｐ1は、上述と同様に定義される）で表される化合物の製造方法は、
（ｅ）アシル供与体及び第一のリパーゼにより、式Iで表される化合物のラセミアルコール混合物をエナンチオ選択的に（Ｒ）−エステル化するステップと、
（ｆ）未反応の（Ｓ）−アルコールを除去するステップ又は未反応の（Ｓ）−アルコールを対応する（Ｒ）−エステルへと転換するステップと、
（ｇ）得られる（Ｒ）−エステルを脱アシル化するステップと、を含む。
【００１４】
スキームＢのステップ（ｅ）に示すように、式Iで表されるラセミ型シクロペンテノンは、エナンチオ選択的リパーゼの存在下で式Ｄ：
【化８】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してＣ１〜Ｃ６低級アルキル又はＨを表す）で表されるアシル供与体と反応し、該アシル供与体は、（Ｒ）−型のシクロペンテノンと選択的に反応し、これにより式（Ｒ）−VIIIで表される光学活性エステル及び式（Ｓ）−Iで表される未反応のアルコールからなる混合物が生成する。
スキームＢ
【化９】
【００１５】
本発明において得られる式（Ｒ）−VIIIで表されるエステルは、少なくとも８５％ｅ．ｅ．、好ましくは少なくとも９０％ｅ．ｅ．、より好ましくは少なくとも９５％ｅ．ｅ、最も好ましくは最大９９％ｅ．ｅ．の光学活性を有する。
【００１６】
本発明の一実施形態においては、ブタ肝臓、ブタの膵臓又は微生物から得られるエナンチオ選択的リパーゼを用いる。微生物の例としては、アクロモバクター（Achromobacter）、アルカリゲネス（Alcaligenes）、アスペルギルス・ニゲル（Aspergillus niger）、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）、カンジダ・ルゴサ（Candida rugosa）、カンジダ・リポリティカ（Candida lypolytica）、クロモバクテリウム・ビスコスム（Chromobacterium viscosum）、ムコール・ジャンバニカス（Mucor janvanicus）、ムコール・ミエヘイ（Mucor miehei）、ペニシリウム・カマンベルティ（Penicillum Camenberti）、ペニシリウム・ロックフォルティ（Penicillium roqueforteii）、シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescence）、シュードモナス（Pseudomonas spp.,）属、シュードモナス・スツッツェリ（Pseudomonas stutzri）、リゾプス・デルマー（Rhizopus Delmar）、リゾプス・ニベウス（Rhizopus Niveus）、リゾプス・オリゼ（Rhizopus oryze）及びリゾプス（Rhizopus spp.,）属が挙げられる。エナンチオ選択的リパーゼは、アクロモバクター属（Achromobacter spp,）、アルカリゲネス属（Alcaligenes spp., ）、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescence）、シュードモナス・スツッツェリ（Pseudomonas stutzri）又はシュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）に由来することがより好ましい。
【００１７】
本発明の実施形態において、アシル供与体は、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニル又はこれらの混合物であることができる。
【００１８】
エナンチオ選択的なエステル化は、有機溶媒中で行うことができ、有機溶媒は、ヘキサン、シクロヘキサン、トルエン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、メチルイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル及びこれらの混合物から選択することができる。
【００１９】
本発明のリパーゼは、エステル化における光学選択性が維持される限りにおいて、精製型、未精製型、該リパーゼを産出する微生物自身に関する天然型等、任意の形態で本発明の方法に存在させることができる。リパーゼの化学的安定性、活性又はエナンチオ選択性は、遺伝子改変、ＤＮＡ組換え又は固定化により更に増強することができる。
【００２０】
用いるリパーゼの量は、リパーゼの活性や反応物の量、用いる溶媒等、多くの要因によって変動する。本発明の一実施形態においては、リパーゼは、式Iで表されるシクロペンテノン１質量当量当り０．０１質量当量〜１０質量当量の範囲で用いられる。
【００２１】
反応混合物は、絶えず攪拌、振盪又は超音波処理をすることにより、反応物とリパーゼの十分な接触を確実にすべきである。更に、反応に適切な温度は、５℃〜５０℃であり、反応は室温で行うことができる。エナンチオマー選択的なエステル化は、出発材料の所望の転換が達成された時点で、反応混合物からリパーゼを除去することにより停止することができる。一実施形態においては、３０％〜７０％、より好ましくは約５０％の転化率が達成された時点でリパーゼを除去し、酵素によるエステル化を停止する。
【００２２】
ステップ（ｆ）の反応混合物における式（Ｒ）−VIIIで表されるエステルと未反応のアルコール（Ｓ）−１は、直接分離することができる。式（Ｒ）−VIIIで表されるエステルの構造及び性質は、式（Ｓ）−１で表されるアルコールの構造及び性質と異なり区別できるため、式（Ｒ）−VIIIで表されるエステルは、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー等、任意の適切な従来方法により混合物から容易に単離することができる。
【化１０】
【００２３】
また、本発明の一実施形態においては、次のスキームに示すように、未反応のアルコール（Ｓ）−Ｉは、適切な溶媒（トルエン等）にアゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジル又はこれらの混合物等のアゾジカルボン酸ジアルキル及びトリフェニルホスフィン等のトリアリールホスフィンを存在させて、式Ｒ3ＣＯＯＨ（式中、Ｒ3はＲ1と同様に定義される）で表されるアシルオキシ供与体によりＯＨ基をアシルオキシ基に転換することにより、式（Ｒ）−VIII’で表される対応するエステルへと転換される。ステップ（ｆ−２）において、混合物中の式（Ｓ）−１で表されるアルコールのほぼ１００％が式（Ｒ）−VIII’で表されるエステルへと転換される。
【化１１】
【００２４】
本発明の式（Ｒ）−Iで表される光学活性シクロペンテノンを得るために、ステップ（ｅ）において得られた混合物から式（Ｒ）−VIIIで表されるエステルを単離する必要はなく、式（Ｓ）−Iで表されるアルコールを除去する必要もない。代わりに、該混合物を直接ステップ（ｆ−２）の転化反応に付すことにより、式（Ｒ）−VIII及び（Ｒ）−VIII’で表されるエステルの混合物を得ることができる。
【００２５】
次のスキームに示すように、式（Ｒ）−VIII又は／及び（Ｒ）−VIII’で表されるエステルは、ステップ（ｇ）における脱アシル化反応に更に付される。
【化１２】
【００２６】
本発明の一実施形態においては、脱アシル化反応は、酸による加水分解か塩基による加水分解のいずれかの化学的加水分解である。加水分解が酸加水分解である場合、（Ｒ）−VIII又は／及び（Ｒ）−VIII’で表されるエステルを開裂して式（Ｒ）−１で表されるシクロペンテノンを得るためにアルコール及び酸触媒（リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、硝酸、硫酸又はこれらの混合物等）の存在下で加水分解を行う。例えば、酸加水分解は、硫酸及びメタノール又はエタノールの存在下で行われる。加水分解が塩基性加水分解である場合、塩基（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ又はこれらの混合物等）の存在下で加水分解を行う。
【００２７】
本発明の他の一実施形態においては、ステップ（ｅ）における脱アシル化反応は、酵素による開裂反応である。酵素による開裂反応は、加水分解又はアルコール分解のいずれかであり、水、緩衝液、水又は緩衝液飽和した有機溶媒、又は水溶液系又は非水溶液系を含有するアルコールの存在下で行うことができる。更に、酵素による脱アシル化のための反応系は、均一系、或いは水又は緩衝液と水不溶性溶媒とを含有する二相系とすることができる。エステルは、反応系中のリパーゼと十分に接触するように、反応系に溶解させるか、或いは微細に分散させるべきである。必要であれば、相間移動触媒（例えば、塩又は界面活性剤）を反応速度増加のために反応系に添加することができる。適切な有機溶媒は、水と非混和性の有機溶媒、水又は緩衝液で飽和された有機溶媒、又はアルコール等の水混和性有機溶媒であることができる。適切な緩衝液として、ハロゲン化物、炭酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩及び／又は酢酸塩から製造された緩衝液が挙げられるがこれらに限定されない。緩衝液のｐＨ範囲は、５〜８が好ましい。反応に用いられる適切な有機溶媒は、アルキルアルコール、アリールアルコール、アルケニルアルコール、メチルスルホキシド、アセトン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。更に水非混和性溶媒の例としては、ヘキサン、トルエン、エーテル、石油エーテル、イソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジオキサン及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２８】
本発明で使用される酵素は、エステルの加水分解に適切なリパーゼである。ステップ（ｅ）において用いられるリパーゼは、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）、アクロモバクター属（Achromobacter spp.,）、アルカリゲネス属（Alcaligenes spp., ）、シュードモナス属（Pseudomonas spp.,）、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescence）、シュードモナス・スツッツェリ（Pseudomonas stutzri）又はシュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）に由来することが好ましい。リパーゼは、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）、シュードモナス属（Pseudomonas spp.,）又はアクロモバクター属（Achromobacter spp.,）に由来することが更に好ましく、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）由来が最も好ましい。
【００２９】
反応は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣによりモニターされ、好ましくは転化率が約９０％に達したときにリパーゼを除去することにより停止される。必要に応じて、（Ｒ）−VIII及び／又は（Ｒ）−VIII’で表される未反応のエステルは、脱アシル化後に除去することができる。本発明において、式（Ｒ）−１で表されるアルコールは、少なくとも９５％ｅ．ｅ．、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは少なくとも９９．９ｅ．ｅ．の光学活性で生成される。
【００３０】
本発明は、式I：
【化１３】
で表されるラセミ又は光学活性化合物
【００３１】
（式中、Ｒ1は、フェノール基の保護基であり、Ｃ1〜8アルキル、アリル、非置換又は置換ベンジル、アセチル、Ｃ1〜8アルキルカルボニル、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル及びＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）からなる群から選択される）を更に提供する。定義された基が置換されている場合、置換基は、ハロゲン、アルキル、アリール、アルコキシル、アリールオキシ、チオアルコキシル、チオアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル及びニトロからなる群から選択される。保護基は、非置換又は置換のベンジル、ＳｉＲaＲbＲc基（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキルを表す）、Ｃ1〜8アルキル、アセチル又はＣ1〜8アルキルカルボニルであることが好ましい。
【００３２】
本発明の一実施形態においては、式Iで表される化合物は、（Ｒ）−エナンチオマーリッチとされ、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％、より好ましくは少なくとも９９％、最も好ましくは少なくとも９９．９鏡像体過剰率の光学純度を有する。
【００３３】
以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。当業者が為し得る改変や変更は本明細書の開示及び添付の請求の範囲に含まれる。
実施例１
１−（フラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オン
【化１４】
【００３４】
３−メトキシフェニル酢酸（２０ｇ、１２０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（２００ｍＬ）に溶解し、フラン（２４．６ｇ、３６１．３９ｍｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（３７．８ｇ、１８０ｍｍｏｌ）をその溶液に添加した。反応生成物を室温で一晩連続して攪拌した。この反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）でクエンチして、ｐＨ＝６．９とし、混合物中の有機試薬を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、１−（フラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オンを黄色油状物として得た（２０ｇ、収率：７７％）。
【００３５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ( 3.76 (3H, s), 4.07 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 1.7, 3.6 Hz), 6.76-6.89 (3H, m), 7.19 -7.26 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J = 0.7, 1.7 Hz).
実施例２
１−（フラン−２−イル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エタン−１−オン
【化１５】
【００３６】
３−ベンジルオキシフェニル酢酸（３．５ｋｇ、１４．４５ｍｏｌ）をジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（３５Ｌ）に溶解し、フラン（３．０ｋｇ、４４ｍｏｌ）及び無水トリフルオロ酢酸（４．５５ｋｇ、２１．６５ｍｏｌ）をその溶液に添加した。この反応生成物を室温で２日間連続して攪拌した。この反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）でクエンチしてｐＨ＝６．９とし、混合物中の有機試薬を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製してて、１−（フラン−２−イル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エタン−１−オンを黄色油状物として得た（４ｋｇ、収率：９５％）。
【００３７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 4.08 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.50 (1H, dd, J = 1.71, 3.59 Hz), 6.86-6.97 (3H, m), 7.19-7.44 (7H, m), 7.51 (1H, dd, J = 0.76, 1.7 Hz)
【００３８】
13C NMR (75 MHz, CDCl3) ( 45.3, 69.8, 112.3, 113.3, 115.9, 118.0, 122.0, 127.4, 127.9,128.5, 129.6, 135.5,136.8, 146.6, 152.2, 158.9, 186.3
実施例３
１−（フラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オール
【化１６】
【００３９】
１−（フラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オン（２０ｇ、９２．５６ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（２００ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（３．５ｇ、９２．５２ｍｍｏｌ）をその溶液に５℃でゆっくりと添加した。反応終了後、この溶液を水（Ｈ2Ｏ）でクエンチし、メタノール（ＭｅＯＨ）を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させて、１−（フラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オールを黄色油状物として得た（２０ｇ、粗収率：９８％）。
【００４０】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 2.12 (1H, s), 3.15 (2H, m), 3.79 (3H, s), 4.93 (1H, s), 6.25 (1H, s), 6.35 (1H, s), 6.74 (1H, s), 6.81 (2H, m), 7.23 (1H, t, J= 7.9 Hz), 7.43 (1H, s)
実施例４
１−（フラン−２−イル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エタン−１−オール
【化１７】
【００４１】
１−（フラン−２−イル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エタン−１−オン（４ｋｇ、１３．６９ｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（３５Ｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）（５２０ｇ、１３．７５ｍｏｌ）をその溶液に５℃でゆっくりと添加した。反応終了後、この溶液を水（Ｈ2Ｏ）でクエンチし、メタノール（ＭｅＯＨ）を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させて、１−（フラン−２−イル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エタン−１−オールを黄色油状物として得た（３．９７ｋｇ、粗収率：９８％）。
【００４２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 2.07 (1H, br), 3.13 (2H, m), 4.92 (1H, dd, J = 5.47, 7.94 Hz), 5.04 (2H, s), 6.23 (1H, d, J = 3.23 Hz), 6.34 (1H, dd, J = 1.82, 3.22 Hz), 6.80-6.89 (3H, m), 7.23 (1H, t, J = 7.89 Hz), 7.31-7.46 (6H, m)
【００４３】
13C NMR (75 MHz, CDCl3) ( 42.2, 68.6, 69.9, 106.4, 110.2, 113.1, 115.9, 122.0, 127.5, 127.9, 128.5, 129.5, 136.9, 138.9, 141.9, 155.6, 158.9
実施例５
４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン及び４−ヒドロキシ−５−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化１８】
【００４４】
１−（フラン−２−イル）−２−（３−メトキシフェニル）エタン−１−オール（２０ｇ、９１．７ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）（０．４ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を水（Ｈ2Ｏ）（４００ｍＬ）に添加し、リン酸（Ｈ3ＰＯ4）をｐＨ＝３．０となるまでその溶液に添加した。反応生成物を１２０℃で一晩連続して攪拌した。冷却後、溶液に塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）（３００ｇ）を添加し、反応生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、液体を蒸発させて、未精製の４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン及び４−ヒドロキシ−５−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黒色油状物として得た（１９ｇ、粗収率：９５％）。
実施例６
４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン及び４−ヒドロキシ−５−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化１９】
【００４５】
１−（フラン−２−イル）−２−（３−ベンジルオキシフェニル）エタン−１−オール（３．９７ｋｇ、１３．４９ｍｏｌ）及びリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）（１２０ｇ、０．８８ｍｏｌ）を水（Ｈ2Ｏ）（１２０Ｌ）に添加し、リン酸（Ｈ3ＰＯ4）をｐＨ＝３となるまでその溶液に添加した。反応生成物を１２０℃で５時間連続して攪拌した。冷却後、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）（２５ｋｇ）を添加し、反応生成物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させて、未精製の４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン及び４−ヒドロキシ−５−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黒色油状物として得た（３．４ｋｇ、粗収率：８５％）。
実施例７
２−（３−メトキシベンジル）−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エノン
【化２０】
【００４６】
未精製の４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン及び４−ヒドロキシ−５−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン（１９ｇ、８７．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（ＰｈＣＨ3）（１００ｍＬ）に溶解し、抱水クロラール（０．６ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（５．６ｇ、５５．３４ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この反応生成物の液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを褐色油状物として得た（１５．３２ｇ、収率：８１％）。
【００４７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 2.317 (1H, br), 2.324 (1H, dd, J= 2.0, 18.6 Hz), 2.83 (1H, dd, J= 6.0, 18.6), 3.48 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.90 (1H, m), 6.73- 6.79 (3H, m), 67.0 (1H, m), 7.21 ( 1H, t, J= 7.9 )
実施例８
４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化２１】
【００４８】
未精製の４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン及び４−ヒドロキシ−５−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン（３．４ｋｇ、１５．６ｍｏｌ）をトルエン（ＰｈＣＨ3）（２０Ｌ）に溶解し、クロラール（９１ｇ、０．６２ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（Ｅｔ3Ｎ）（８２７ｇ、８．１７ｍｏｌ）をその溶液に添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。この反応生成物の液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを褐色油状物として得た（２．１ｋｇ、収率：６２％）。
【００４９】
1H NMR (500 MHz, CDCl3) ( 2.29 (1H, br), 2.30 (1H, dd, J = 2, 19 Hz), 2.8 (1H, dd, J = 6, 18.5 Hz), 3.46 (2H, ab), 4.84-4.87 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.19-6.81 (2H, m), 6.85 (1H, dd, J = 2, 8.5 Hz) 6.96 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 8 Hz), 7.33 (1H, m), 7.40 (4H, m)
【００５０】
13C NMR (125 MHz, CDCl3) ( 30.9, 44.7, 68.3, 69.9, 112.7, 115.6, 121.6, 127.5, 127.9, 128.5, 129.6, 136.8, 139.4, 147.1, 157.3, 158.9, 205.6
実施例９
（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート
【化２２】
【００５１】
４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン（９ｇ、４１．２６ｍｍｏｌ）をイソブチルメチルケトン（９０ｍＬ）に溶解し、酢酸ビニル（８．４ｇ、９７．５７ｍｍｏｌ）及びリパーゼ（アルカリゲネス属（Alcaligenes spp. ）由来：０．９ｇ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過してリパーゼを除去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテートを黄色油状物として（４．２９ｇ、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより９５％ｅｅ）、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として（４．０５ｇ：キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより１００％ｅｅ）得た。
【００５２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 2.04 (3H, s), 2.38 (1H, dd, J= 2, 18.8 Hz), 2.88 (1H, dd, J= 6.3, 18.9 Hz), 3.48 (2H, s), 3.78 (3H, s), 5.73 (1H, m), 6.72-6.78 (3H, m), 6.99 (1H, m), 7.21 (1H, t, J= 8.1 Hz)
実施例１０
（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート
【化２３】
【００５３】
４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン（９ｇ、４１．２６ｍｍｏｌ）をイソブチルメチルケトン（９０ｍＬ）に溶解し、酢酸ビニル（８．４ｇ、９７．５７ｍｍｏｌ）及びリパーゼ（シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）由来：０．９ｇ）をその溶液に添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過してリパーゼを除去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をトルエン（ＰｈＣＨ3）（１５０ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６．５ｇ、２４．７８ｍｍｏｌ）及び酢酸（ＡｃＯＨ）（１．６１ｇ、２６．８１ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（５ｇ、２４．７２ｍｍｏｌ）をこの混合物に５℃で添加した。反応終了後、この反応混合物を濾過して沈殿を除去し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテートを黄色油状物として得た（１０ｇ、収率：９３％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより９５％ｅｅ）。
実施例１１
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化２４】
【００５４】
（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）−リン酸（Ｈ3ＰＯ4）緩衝液（１ｍＬ）に添加した。この混合物にリパーゼ（シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）に由来）を添加し、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を室温でゆっくりと添加してｐＨ＝７〜７．５を維持した。３時間後、約１０％の（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテートが維持された。この反応混合物を濾過してリパーゼを除去し、濾液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として得た（５８ｍｇ、収率：７０％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより＞９９．５％ｅｅ）。
実施例１２
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化２５】
【００５５】
（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート（０．１ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、３Ｎ塩酸（ＨＣｌ）（５ｍＬ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応生成物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）でクエンチしてｐＨ＝６．９とし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として得た（７１ｍｇ、収率：８５％）。
実施例１３
（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート
【化２６】
【００５６】
４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン（５．７３ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）をイソブチルメチルケトン（６０ｍＬ）に溶解し、酢酸ビニル（１１．２ｇ、１３．０１ｍｍｏｌ）及びリパーゼ（アルカリゲネス属（Alcaligenes spp ）由来；０．６ｇ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で１日間攪拌した。反応混合物を濾過してリパーゼを除去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテートを黄色油状物として（２．５１ｇ、収率：３８％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより９６％ｅｅ）、（Ｓ）−４−ヒドロキシ−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として（２．６８ｇ、収率：４７％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより＞９９％ｅｅ）得た。
実施例１４
（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート
【化２７】
【００５７】
４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン（２．１ｋｇ、７．１４ｍｏｌ）をイソブチルメチルケトン（２１Ｌ）に溶解し、酢酸ビニル（４．２ｋｇ、５１．１６ｍｏｌ）及びリパーゼ（シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）由来；２１０ｇ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で１日間攪拌した。反応混合物を濾過してリパーゼを除去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣をトルエン（ＰｈＣＨ3）（２０Ｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（６２５ｇ、２．３８ｍｏｌ）及び酢酸（ＡｃＯＨ）（１４５ｇ、２．４１ｍｏｌ）をその溶液に添加した。次に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（４１３ｇ、２．０４ｍｏｌ）をこの混合物に５℃で添加した。反応終了後、反応混合物を濾過して沈殿を除去し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５Ｌ）に溶解し、ヘキサン（５Ｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過して沈殿を除去し、濾液を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテートを黄色油状物として得た（１．８ｋｇ、収率：７５％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより９７％ｅｅ）。
【００５８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) ( 2.07 (3H, s), 2.39 (1H, dd, J= 2.1, 18.8 Hz), 2.89 (1H, dd, J= 6.3, 18.9), 3.49 (2H, m), 5.06 (2H, s), 5.72 (1H, m), 6.79- 6.88 (3H, m), 6.98 (1H, m), 7.21- 7.45 (6H, m)
実施例１５
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化２８】
【００５９】
（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート（１．８ｋｇ、５．３５ｍｏｌ）をリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）−リン酸（Ｈ3ＰＯ4）緩衝溶液（２０Ｌ）に添加した。この混合物にリパーゼ（シュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）に由来）を添加し、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）を室温でゆっくりと添加してｐＨ＝７〜７．５を維持した。８時間後、（Ｒ）−３−（３−ベンジルオキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテートは約１０％のままであった。この反応混合物を濾過してリパーゼを除去し、濾液を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−ベンジルオキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として得た（１．３ｋｇ、収率：８３％、キラルカラムを用いたＨＰＬＣにより＞９９％ｅｅ）。
実施例１６
（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノン
【化２９】
【００６０】
（Ｒ）−３−（３−メトキシベンジル）−４−オキソシクロペンタ−２−エニルアセテート（０．５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をメタノール（ＭｅＯＨ）（５ｍＬ）に溶解し、７％水酸化カリウム（ＫＯＨ）／メタノール（ＣＨ3ＯＨ）（５ｍＬ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を蒸発させ、得られた残渣を塩酸（ＨＣｌ）により中和してｐＨ＝６．５とし、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥し、液体を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（３−メトキシベンジル）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として得た（０．４ｇ、収率：９２％）。［α］D20＝＋３．５〜５．７o
実施例１７
（Ｒ）−２−（３−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシベンジル）−４−テトラヒドロフラニルオキシシクロペンタ−２−エノン
【化３０】
【００６１】
（Ｒ）−２−（３−（ベンジルオキシ）ベンジル）−４−ヒドロキシシクロペンタ−２−エノン（０．５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びジヒドロピラン（０．３４ｇ、４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＣＨ2Ｃｌ2）（５ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．２ｇ）をその溶液に１０℃で添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。反応終了後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させた。得られた残渣を水素下でエタノール（ＥｔＯＨ）（５ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）（０．１５ｇ）をその溶液に添加し、この混合物を室温で２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を濾過してパラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）を除去し、濾液を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（０．２４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．３８ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）をその溶液に添加し、この混合物を５０℃で４時間攪拌した。反応終了後、この反応混合物を濾過して沈殿を除去し、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ3）で洗浄し、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）で乾燥させ、液体を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムを用いたクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ））により精製して、（４Ｒ）−２−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ベンジル）−４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）シクロペンタ−２−エノンを黄色油状物として得た（０．４７ｇ、収率：６９％）。
【００６２】
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 0.18 (6H, s), 0.97 (9H, s), 1.51 (4H, m), 1.75 (3H, m), 2.32 (3H, m), 2.28 (2H, m),2.60 (1H, m), 3.12 (1H, m), 3.48 (1H, m), 3.83 (1H, m), 4.37 (1H, sept, J=7.0 Hz), 4.66 (1H, m), 6.66 (2H, m), 6.74 (1H, m), 7.12 (1H, t, J=7.5 Hz)
【００６３】
13C NMR (CDCl3, 500 MHz) δ -4.46, 18.16 (18.12), 19.33 (19.43), 25.29 (25.31), 25.63, 30.72 (30.77), 34.34, 35.64 (35.89), 44.73 (46.26), 49.88 (50.36), 62.37 (62.50), 71.56 (72.07), 97.33 (97.53), 117.88 (117.93), 120.64 (120.70), 121.85 (121.88), 129.28 (129.32), 141.09 (141.12), 155.62 (155.65), 216.14 (216.55)
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I：
【化１】
（式中、Ｐ1は、フェノール基の保護基を表す）で表されるラセミ型シクロペンテノンの製造方法であって、該方法は、
（ａ）フランを式V：
【化２】
で表される酸化合物であるアシル供与体と反応させて、式IV：
【化３】
で表される２−アシルフランを生成するステップと、
（ｂ）式IVで表される２−アシルフランを還元剤と反応させて、式III：
【化４】
で表される対応するフランカルビノール化合物を生成するステップと、
（ｃ）式IIIで表されるフランカルビノール化合物を転位及び異性化させて、式Iで表されるラセミ化合物を生成するステップと、を含む方法。
【請求項２】
Ｐ1は、Ｃ1〜8アルキル、アリル、非置換又は置換ベンジル、アセチル、Ｃ1〜8アルキルカルボニル、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル又はＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｐ1は、Ｃ1〜8アルキル、アリル又は非置換若しくは置換ベンジルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アシル供与体は、無水クロロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ4）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）、水素化ジイソブチルアルミニウム（（ｉｓｏ−Ｂｕ）2ＡｌＨ）及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式I：
【化５】
（式中、Ｐ1は、請求項１の定義と同様）で表される化合物であって、（Ｒ）−エナンチオマーリッチとされ、少なくとも９５％鏡像体過剰率の光学純度を有する化合物の製造方法であって、該方法は、
（ｅ）式Ｄ：
【化６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してＣ1〜6アルキル又はＨを表す）で表されるアシル供与体及び第一のリパーゼを用いて式Iで表される化合物のラセミアルコール混合物をエナンチオ選択的に（Ｒ）−エステル化するステップと、
（ｆ）未反応の（Ｓ）−アルコールを除去するステップと、
（ｇ）得られる（Ｒ）−エステルを脱アシル化するステップと、を含む方法。
【請求項７】
式Ｄで表されるアシル供与体は、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニル又はこれらの混合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
第一のリパーゼは、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）、アクロモバクター属（Achromobacter spp.,）、アルカリゲネス属（Alcaligenes spp., ）、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescence）、シュードモナス・スツッツェリ（Pseudomonas stutzri）又はシュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）に由来する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
脱アシル化ステップ（ｇ）は、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）、シュードモナス属（Pseudomonas spp.,）、アクロモバクター属（Achromobacter spp.,）又はこれらの混合物に由来する第二のリパーゼを用いる酵素による開裂反応を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
第二のリパーゼは、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）に由来する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
脱アシル化ステップ（ｇ）は、化学的加水分解である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｆ）は、アゾジカルボン酸ジアルキル及びトリアリールホスフィンの存在下で（Ｓ）−アルコールを式Ｒ3ＣＯＯＨ（式中、Ｒ3は、請求項５におけるＲ1の定義と同様）で表されるアシルオキシ供与体と反応させることにより、未反応の（Ｓ）−アルコールを対応する（Ｒ）−エステルへと転換することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
アゾジカルボン酸ジアルキルは、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジル又はこれらの混合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
トリアリールホスフィンは、トリフェニルホスフィンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
式I：
【化７】
（式中、Ｐ1は、Ｃ1〜8アルキル、アリル、非置換又は置換ベンジル、アセチル、Ｃ1〜8アルキルカルボニル、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル及びＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）からなる群から選択されるフェノールの保護基を表す）で表されるラセミ又は光学活性化合物。
【請求項１６】
Ｐ1は、ベンジル又は置換ベンジルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｐ1は、ＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｐ1は、Ｃ1〜8アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｐ1は、アセチル又はＣ1〜8アルキルカルボニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
（Ｒ）−エナンチオマーリッチとされ、少なくとも９５％鏡像体過剰率の光学純度を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
（Ｒ）−エナンチオマーリッチとされ、少なくとも９９％鏡像体過剰率の光学純度を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
（Ｒ）−エナンチオマーリッチとされ、少なくとも９９．９％鏡像体過剰率の光学純度を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１】
式I：
【化１】
（式中、Ｐ1は、フェノール基の保護基を表す）で表されるラセミ型シクロペンテノンの製造方法であって、該方法は、
（ａ）フランを式V：
【化２】
で表される酸化合物であるアシル供与体と反応させて、式IV：
【化３】
で表される２−アシルフランを生成するステップと、
（ｂ）式IVで表される２−アシルフランを還元剤と反応させて、式III：
【化４】
で表される対応するフランカルビノール化合物を生成するステップと、
（ｃ）式IIIで表されるフランカルビノール化合物を転位及び異性化させて、式Iで表されるラセミ化合物を生成するステップと、を含む方法。
【請求項２】
Ｐ1は、Ｃ1〜8アルキル、アリル、非置換又は置換ベンジル、アセチル、Ｃ1〜8アルキルカルボニル、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル又はＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｐ1は、Ｃ1〜8アルキル、アリル又は非置換若しくは置換ベンジルである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
アシル供与体は、無水クロロ酢酸、無水トリフルオロ酢酸及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ4）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ4）、水素化ジイソブチルアルミニウム（（ｉｓｏ−Ｂｕ）2ＡｌＨ）及びこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式I：
【化５】
（式中、Ｐ1は、請求項１の定義と同様）で表される化合物であって、（Ｒ）−エナンチオマーリッチとされ、少なくとも９５％鏡像体過剰率の光学純度を有する化合物の製造方法であって、該方法は、
（ｅ）式Ｄ：
【化６】
（式中、Ｒ1及びＲ2は、独立してＣ1〜6アルキル又はＨを表す）で表されるアシル供与体及び第一のリパーゼを用いて式Iで表される化合物のラセミアルコール混合物をエナンチオ選択的に（Ｒ）−エステル化するステップと、
（ｆ）未反応の（Ｓ）−アルコールを除去するステップと、
（ｇ）得られる（Ｒ）−エステルを脱アシル化するステップと、を含む方法。
【請求項７】
式Ｄで表されるアシル供与体は、酢酸ビニル、酢酸イソプロペニル、吉草酸ビニル、吉草酸イソプロペニル、酪酸ビニル、酪酸イソプロペニル又はこれらの混合物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
第一のリパーゼは、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）、アクロモバクター属（Achromobacter spp.,）、アルカリゲネス属（Alcaligenes spp., ）、シュードモナス・フルオレセンス（Pseudomonas fluorescence）、シュードモナス・スツッツェリ（Pseudomonas stutzri）又はシュードモナス・セパシア（Pseudomonas cepacia）に由来する、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
脱アシル化ステップ（ｇ）は、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）、シュードモナス属（Pseudomonas spp.,）、アクロモバクター属（Achromobacter spp.,）又はこれらの混合物に由来する第二のリパーゼを用いる酵素による開裂反応を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
第二のリパーゼは、カンジダ・アンタルクチカ（Candida antarcitica）に由来する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
脱アシル化ステップ（ｇ）は、化学的加水分解である、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ｆ）は、アゾジカルボン酸ジアルキル及びトリアリールホスフィンの存在下で（Ｓ）−アルコールを式Ｒ3ＣＯＯＨ（式中、Ｒ3は、請求項５におけるＲ1の定義と同様）で表されるアシルオキシ供与体と反応させることにより、未反応の（Ｓ）−アルコールを対応する（Ｒ）−エステルへと転換することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
アゾジカルボン酸ジアルキルは、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジベンジル又はこれらの混合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
トリアリールホスフィンは、トリフェニルホスフィンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
式I：
【化７】
（式中、Ｐ1は、Ｃ1〜8アルキル、アリル、非置換又は置換ベンジル、アセチル、Ｃ1〜8アルキルカルボニル、メトキシメチル、メトキシチオメチル、２−メトキシエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、１−エトキシエチル、１−メチル−１−メトキシエチル、トリフェニルメチル及びＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）からなる群から選択されるフェノールの保護基を表す）で表されるラセミ又は光学活性化合物。
【請求項１６】
Ｐ1は、ベンジル又は置換ベンジルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｐ1は、ＳｉＲaＲbＲc（式中、Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキル、フェニル、ベンジル、置換フェニル又は置換ベンジルを表す）である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒa、Ｒb及びＲcは、それぞれ独立してＣ1〜8アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｐ1は、Ｃ1〜8アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｐ1は、アセチル又はＣ1〜8アルキルカルボニルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
（Ｒ）−エナンチオマーリッチとされ、少なくとも９５％鏡像体過剰率の光学純度を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２２】
（Ｒ）−エナンチオマーリッチとされ、少なくとも９９％鏡像体過剰率の光学純度を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２３】
（Ｒ）−エナンチオマーリッチとされ、少なくとも９９．９％鏡像体過剰率の光学純度を有する、請求項１５に記載の化合物。
【公開番号】特開２０１３−４３８９０（Ｐ２０１３−４３８９０Ａ）
【公開日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１８０６３６（Ｐ２０１２−１８０６３６）
【出願日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【出願人】（５１２２１３５８３）チャイロゲート インターナショナル インク． (2)
【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＯＧＡＴＥ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１８０６３６（Ｐ２０１２−１８０６３６）
【出願日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【出願人】（５１２２１３５８３）チャイロゲート インターナショナル インク． (2)
【氏名又は名称原語表記】ＣＨＩＲＯＧＡＴＥ ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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