シタグリプチンの製造方法、およびこれに用いられる中間体
ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチターゼIV）阻害剤として、２型糖尿病の治療に有用なシタグリプチンの新規で簡易かつ低コストな製造方法、およびシタグリプチンの製造に用いられる主要な中間体である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シタグリプチンの新規の製造方法、およびこれに用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
シタグリプチンリン酸塩は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）の第二世代の選択的阻害剤であって、インクレチン（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）ホルモンの全身濃度を最適化水準に維持するのに用いられる。リン酸シタグリプチン一水和物は２００６年１０月に、２型糖尿病患者の治療のために食餌または運動療法の助剤としてＦＤＡから承認され、米国および韓国において単一製剤としてジャヌビア（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））という商品名で市販されている。
【０００３】
シタグリプチンおよびシタグリプチンリン酸塩を製造するための様々な方法が開発されてきた。その一例として、国際特許公開ＷＯ２００３／００４４９８号には下記反応スキーム１に示すように、キラルなピラジン誘導体を用いてキラルアミン基を導入する方法が開示されており、シタグリプチンの主要な中間体としてｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を用いてアルント−アイステルトホモログ化（Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ Ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）によってシタグリプチンを製造する方法が開示されている。
【化１】
【０００４】
式中、
Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＴＥＡはトリメチルアミンであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾアゾールであり、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０００５】
国際特許公開ＷＯ２００４／０８７６５０号では、下記反応スキーム２に示すように、２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸を、２段階の反応を経てメチル４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−オキソフェニルブチラートを得る工程と、得られた化合物を（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ＲｕＣｌ2・Ｅｔ3Ｎの存在下で、高圧水素下で立体選択的に還元する工程と、前記還元された生成物を加水分解してシタグリプチンの主要な中間体である（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を得る工程と、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を、７段階プロセスを経てシタグリプチンリン酸塩を得る段階と、を含むシタグリプチンリン酸塩の製造方法が開示されている。
【化２】
【０００６】
式中、
ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、Ｂｎはベンジルであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボン酸塩であり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＡＣＮはアセトニトリルである。
【０００７】
また、国際特許公開ＷＯ２００４／０８５６６１号では、下記反応スキーム３に示すように、白金触媒、ＰｔＯ2を用いてエナミンを立体選択的に還元してシタグリプチンを製造する方法を開示している。
【化３】
【０００８】
さらに、国際特許公開ＷＯ２００５／０９７７３３号では、下記反応スキーム４に示すように、キラルジホスフィンリガンドを有するロジウム系触媒、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］2を用いてエナミンを立体選択的に還元してシタグリプチンを製造する方法を開示している。
【化４】
【０００９】
文献［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００９，１３１，ｐ．１１３１６−１１３１７］では、キラルジホスフィンリガンドを有するルテニウム系触媒、Ｒｕ（ＯＡｃ）2を用いてエナミンを立体選択的に還元してシタグリプチンを製造する方法を開示しており、国際特許公開ＷＯ２００９／０６４４７６号では、Ｒｕ（ＯＡｃ）2およびキラルジホスフィンリガンドを用いるか、またはキラル酸をホウ化水素還元剤（例えば、ＮａＢＨ4）とともに用いてエナミンを立体選択的に還元してシタグリプチンを製造する方法を開示している。
【００１０】
本発明者らは、新規の中間体を用いてシタグリプチンを製造する改善された方法を開発するために鋭意研究を重ねた結果、市販のエピクロロヒドリンから製造されるキラルオキシランを用いて簡易かつ低コストの方法でシタグリプチンを製造することができることを突然に見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際特許公開ＷＯ２００３／００４４９８号
【特許文献２】国際特許公開ＷＯ２００４／０８７６５０号
【特許文献３】国際特許公開ＷＯ２００４／０８５６６１号
【特許文献４】国際特許公開ＷＯ２００５／０９７７３３号
【特許文献５】国際特許公開ＷＯ２００９／０６４４７６号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, ２００９, １３１, ｐ．１１３１６−１１３１７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、シタグリプチンを製造する新規の製造方法およびこれに用いられる中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前記目的を達成するために、本発明は、下記式（Ｉ）のシタグリプチンの製造方法であって、
（ｉ）（Ｓ）−エピクロロヒドリンに対してアリール化反応、エポキシ化反応、およびビニル化反応を施して、下記式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールを得る工程と、
（ii）下記式（II）の化合物におけるヒドロキシ基を活性化し、アジ化して下記式（III）の（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンを得る工程と、
（iii）下記式（III）の化合物を酸化させて、下記式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を得る工程と、
（iv）下記式（IV）の化合物を式（VI）のトリアゾール誘導体と縮合反応させて、下記式（Ｖ）の（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オンを得る工程と、
（ｖ）下記式（Ｖ）の化合物におけるアジド基を還元させる工程とを含む方法を提供する。
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【００１５】
他の目的を達成するために、本発明は、式（Ｉ）のシタグリプチンの製造時に中間体として用いられる下記式（II）の化合物を提供する。
【化１１】
【００１６】
また他の目的を達成するために、本発明は、式（Ｉ）のシタグリプチンの製造時に中間体として用いられる下記式（III）の化合物を提供する。
【化１２】
【００１７】
別の目的を達成するために、本発明は、式（Ｉ）のシタグリプチンの製造時に中間体として用いられる下記式（IV）の化合物を提供する。
【化１３】
【００１８】
また別の目的を達成するために、本発明は、式（Ｉ）のシタグリプチンの製造時に中間体として用いられる下記式（Ｖ）の化合物を提供する。
【化１４】
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２０】
本発明によるシタグリプチンの製造方法は、市販の（Ｓ）または（Ｒ）異性体を有するキラルオキシランを用いてシタグリプチンを低コストで製造することを特徴とする。
【００２１】
本発明は、下記工程を含むシタグリプチンの製造方法を提供する：
（ｉ）（Ｓ）−エピクロロヒドリンに対してアリール化反応、エポキシ化反応、およびビニル化反応を施して、下記式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールを得る工程と、
（ii）下記式（II）の化合物におけるヒドロキシ基を活性化し、アジ化して下記式（III）の（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンを得る工程と、
（iii）下記式（III）の化合物を酸化させて、下記式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を得る工程と、
（iv）下記式（IV）の化合物を式（VI）のトリアゾール誘導体と縮合反応させて、下記式（Ｖ）の（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オンを得る工程と、
（ｖ）下記式（Ｖ）の化合物におけるアジド基を還元する工程。
【００２２】
本発明にかかる化（Ｉ）のシタグリプチンは、下記反応スキーム５に示すような過程によって製造することができる。
【化１５】
【００２３】
工程（ｉ）では、（Ｓ）−エピクロロヒドリンに対してアリール化反応、エポキシ化反応およびビニル化反応を順次実施して、式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールを製造する。
【００２４】
具体的には、グリニャール試薬を触媒量のハロゲン化銅（ＣｕＸ）と混合し、次いで、ここに（Ｓ）−エピクロロヒドリンを低温で徐々に添加してアリール化反応させて、（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールを得る（工程ｉａ）。
【００２５】
グリニャール試薬は、２，４，５−トリフルオロベンゼンハライドを、マグネシウム（Ｍｇ）および有機アルキルハライド（例えば、１，２−ジブロモエタン）；ＭｇおよびＩ2；あるいはイソプロピルマグネシウムクロリド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）で処理して調製することができる。
【００２６】
２，４，５−トリフルオロベンゼンハライドは、２，４，５−トリフルオロベンゼンブロミド、２，４，５−トリフルオロベンゼンクロリド、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００２７】
（Ｓ）−エピクロロヒドリンのようなオキシランは、（Ｓ）または（Ｒ）異性体を含み、これらの異性体は市販されている。
【００２８】
ハロゲン化銅は、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒＳ（ＣＨ3）2、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００２９】
次いで、こうして得られた（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールを溶媒中に溶解し、強塩基を添加してエポキシ化反応させて（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランを得る（工程ｉｂ）。
【００３０】
この反応で用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが使用可能である。
【００３１】
この反応で用いられる強塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、およびこれらの混合物のようなアルカリ金属の水酸化物が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００３２】
こうして得られた（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランを、触媒量のハロゲン化銅の存在下で、ビニルマグネシウムハライドを用いてビニル化反応させて、末端部に選択的にビニル基を導入することで、式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールを得る（工程ｉｃ）。
【００３３】
ハロゲン化銅は、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒＳ（ＣＨ3）2、およびこれらの混合物からなる群から選択されることができる。
【００３４】
ビニルマグネシウムハライドは、ビニルマグネシウムブロミド、ビニルマグネシウムクロリド、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００３５】
反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのような溶媒中で行われる。
【００３６】
工程（ii）では、工程（ｉ）で得られた式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールを、メタンスルホニル基またはトシル基を有する活性化剤と反応させてヒドロキシ基を活性化させる。その後、得られた生成化合物をアジ化してアジド基を導入することにより、式（III）の（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンを得ることができる。
【００３７】
この反応で用いられる活性化剤は、メタンスルホニル基またはｐ−トシル基を有する、塩化メシル、ｐ−塩化トシル、ベンゼンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００３８】
アジ化は、アジド化ナトリウムのようなアジド基を有する化合物を用いて実施することが望ましい。
【００３９】
工程（iii）では、工程（ii）で得られた式（III）の（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンは、式（III）の化合物におけるアルケニル基を酸化剤の存在下で酸化させ、カルボキシ基を導入して、式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を得る。
【００４０】
この反応で用いられる酸化剤は、ＮａＩＯ4、ＮａＭｎＯ4、ＫＭｎＯ4、Ｈ2ＣｒＯ4、ＯｓＯ4、ＮａＯＣｌ、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。前記反応において、酸化剤は式（III）の化合物の１〜５モル当量の量で用いることができる。
【００４１】
好ましくは、工程（iii）は、触媒の存在下で行われることが望ましい。触媒は、ＲｕＣｌ3、ＲｕＯ4、ＯｓＯ4、ＫＭｎＯ4、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。前記反応において、触媒は式（III）の化合物の０．０００１〜０．１モル当量の量で用いることができる。
【００４２】
工程（iv）では、工程（iii）で得られた式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を、式（VI）のトリアゾール誘導体と縮合反応させて式（Ｖ）の（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オンを得る。
【００４３】
縮合反応に先立って、カルボキシ基活性化剤で処理して式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸におけるカルボキシ基を活性化する。
【００４４】
カルボキシ基活性化剤は、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＤＣＣと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）との混合物、ＤＣＣと１−ヒドロキシスクシンイミドとの混合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
【００４５】
工程（ｖ）では、工程（iv）で得られた式（Ｖ）の化合物におけるアジド基を還元させて式（Ｉ）のシタグリプチンを得る。
【００４６】
この反応において、還元剤はＰＰｈ3とＨ2Ｏの混合物、ＰＰｈ3とＨＣｌとの混合物、ＰＰｈ3とＮＨ4ＯＨとの混合物、ＰＰｈ3とＨ2Ｓとの混合物などとすることができる。また、前記還元剤は、水素、ＨＣＯＯＨ、（ＮＨ4）Ｏ2Ｈ、ＮＨ2ＮＨ2、ＢＨ3、ＮａＢＨ4、ＺｎとＨＣｌとの混合物、その組み合わせとすることができ、ラネーＮｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ2Ｏ3、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、およびその組み合わせなどのような金属触媒の存在下である。
【００４７】
本発明の方法によれば、従来技術では達成できなかった簡易でかつ低コストの方法によって、シタグリプチンを高収率で製造することができる。
【００４８】
また、本発明は、本発明で用いられる主な中間体である新規化合物、式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オール、式（III）の（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼン、式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸、および式（Ｖ）の（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オンを提供する。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明をさらに例示することが意図される。
【００５０】
＜製造例１＞：（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランの製造
【化１６】
【００５１】
＜工程１：（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールの製造＞
マグネシウム（Ｍｇ）（１．２６ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に懸濁させ、ここに一滴の１，２−ジブロモエタンを滴加した。得られた混合物に２，４，５−トリフルオロベンゼンブロミド（０．５５ｇ）を徐々に滴加し、次いで、３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた２，４，５−トリフルオロベンゼンブロミド（９．０ｇ）を前記混合物に３０分間徐々に滴加してから、室温で１時間攪拌した。得られた混合物にＣｕＩ（０．７２ｇ）を添加し、反応温度を０℃に冷却した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−エピクロロヒドリン（４．１ｍＬ）を、得られた混合物に３０分間徐々に滴加し、室温に昇温して２時間攪拌した。得られた混合物に、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥してろ過した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
【００５２】
＜工程２：（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランの製造＞
前記工程１で得られた（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールをメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ここにＮａＯＨ（２．３ｇ）を滴加した。得られた混合物を１時間攪拌し、これからメタノールを減圧下で除去した。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を、得られた混合物に添加し、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、ろ過してＭｇＳＯ4を除去した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（６．８ｇ、収率：８０％）を得た。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１７−７．０５（２Ｈ，ｍ），６．９６−６．８８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．１３（１Ｈ，ｍ）３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６８，１４．７），２．８２−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．４７（１Ｈ，ｍ）。
【００５４】
＜製造例２＞：（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランの製造
【化１７】
【００５５】
＜工程１：（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールの製造＞
ＴＨＦに懸濁させた２Ｎのｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２６ｍＬ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた２，４，５−トリフルオロベンゼンブロミド（９．５５ｇ）に−１５℃で６０分間滴加した。ここにＣｕＩ（０．７２ｇ）を−１５℃で添加して、−１０℃に昇温した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−エピクロロヒドリン（４．１ｍＬ）を、得られた混合物に徐々に添加し、０℃で１時間攪拌した。得られた混合物に、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、ろ過してＭｇＳＯ4を除去した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
【００５６】
＜工程２：（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランの製造＞
前記工程１で得られた（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールをメタノール５０ｍＬに溶解させ、ここにＮａＯＨ（２．３ｇ）を滴加した。混合物を１時間攪拌した後、これからメタノールを減圧下で除去した。ここに水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、ろ過してＭｇＳＯ4を除去した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物７．６ｇ（収率：８５％）を得た。
【００５７】
＜実施例１＞：シタグリプチンの製造
＜工程１：（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールの製造＞
【化１８】
【００５８】
ＣｕＢｒ（ＣＨ3）2（３．３ｇ）を窒素雰囲気下で反応器に収容し、−７８℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（２４０ｍＬ）を前記反応器に徐々に添加し、２０分間攪拌した。ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解させた（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシレン（３０ｇ）を３０分にわたって徐々に滴加し、−７８℃で３０分間攪拌した後、０℃に昇温した。得られた混合物に、２ＮのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を徐々に添加した後、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物３４．５ｇ（収率：１００％）を得た。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１５−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．８６（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．７９（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．１４（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１８．５），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．０），２．３７−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，Ｂｒ）。
【００６０】
＜工程２：（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンの製造＞
【化１９】
【００６１】
ジクロロメタン（３００ｍＬ）を、工程１で得られた（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールに加えて０℃に冷却した。トリエチルアミン（２０．４ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．５７ｇ）を前記混合物に順次添加し、ここにメタンスルホニルクロリド（１１．２ｍＬ）を３０分間滴加した。得られた混合物を１時間攪拌した後、水（１５０ｍＬ）を添加し、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥してろ過した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、ここにＮａＮ3（９．９１ｇ）を加えた。得られた混合物を７０℃に昇温して２時間攪拌し、室温に冷却した。次いで、得られた混合物に、水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水１５０ｍＬで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥してろ過した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物３１．５ｇ（収率：９４％）を得た。
【００６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１１−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．９７−６．８７（１Ｈ，ｍ），５．８９−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．１７（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．５９（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１８．７），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．７），２．３８−２．１７（２Ｈ，ｍ）。
【００６３】
＜工程３：（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸の製造＞
【化２０】
【００６４】
アセトニトリル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を、工程２で得られた（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンに添加し、０℃に冷却した。ＲｕＣｌ3（０．５ｇ）およびＮａＩＯ4（９３ｇ）を前記混合物に順次添加し、５時間攪拌した。得られた混合物に酢酸エチル（９０ｍＬ）を添加してろ過し、その後、生成した有機層を分離した。分離された有機層を、１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（３００ｍＬ）および飽和食塩水３００ｍＬで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥してろ過した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物３２．２ｇ（収率：１００％）を得た。
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．５（１Ｈ，ｂｒ），７．１７−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０２−６．８７（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．０３（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．５１（２Ｈ，ｍ）。
【００６６】
＜工程４：（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オンの製造＞
【化２１】
【００６７】
工程３で得られた（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸（５ｇ）と、式（VI）のトリアゾール誘導体（５．３ｇ）とをＤＭＦ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに加えて１５分間攪拌し、１０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（２．４ｍＬ）を前記混合物に加えて１０分間攪拌し、０℃に冷却した。得られた混合物にＥＤＣ（５．６ｇ）を加えて１時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を、得られた混合物に添加し、その後、生成した有機層を分離した。分離された有機層を５０ｍＬの飽和食塩水で４回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥してろ過した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物７．８ｇ（収率：９３％）を得た。
【００６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２０−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９９−６．９０（１Ｈ，ｍ），５．２０−４．９６（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．０５（５Ｈ，ｍ），２．９８−２．６７（４Ｈ，ｍ）。
【００６９】
＜工程５：シタグリプチンの製造＞
【化２２】
【００７０】
工程４で得られた（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オン（６．４ｇ）と、トリフェニルホスフィン（４．３ｇ）とをＴＨＦ（７４ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱して２時間攪拌した。得られた混合物にアンモニア水溶液（３７ｍＬ）を加えて、１０時間攪拌した。前記混合物からＴＨＦを減圧下で除去し、ここにＨＣｌ（３０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えて攪拌した。前記混合物から分離された水層を３０ｍＬのｎ−ヘキサンで２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムを水層に添加して、６０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。得られた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥してろ過した。ろ液から減圧下で有機溶媒を除去して、標題化合物５．２ｇ（収率：８６％）を得た。
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１４−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．００−６．８８（１Ｈ，ｍ），５．１３−４．８８（２Ｈ，ｍ），４．２４−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｂｒ）。
【００７２】
以上、特定の実施の態様と関連して本発明を説明したが、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範疇内において、当業者は本発明を多様に変更および変形できることが認識されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シタグリプチンの新規の製造方法、およびこれに用いられる中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
シタグリプチンリン酸塩は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−４）の第二世代の選択的阻害剤であって、インクレチン（ｉｎｃｒｅｔｉｎ）ホルモンの全身濃度を最適化水準に維持するのに用いられる。リン酸シタグリプチン一水和物は２００６年１０月に、２型糖尿病患者の治療のために食餌または運動療法の助剤としてＦＤＡから承認され、米国および韓国において単一製剤としてジャヌビア（ＪＡＮＵＶＩＡ（登録商標））という商品名で市販されている。
【０００３】
シタグリプチンおよびシタグリプチンリン酸塩を製造するための様々な方法が開発されてきた。その一例として、国際特許公開ＷＯ２００３／００４４９８号には下記反応スキーム１に示すように、キラルなピラジン誘導体を用いてキラルアミン基を導入する方法が開示されており、シタグリプチンの主要な中間体としてｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を用いてアルント−アイステルトホモログ化（Ａｒｎｄｔ−Ｅｉｓｔｅｒｔ Ｈｏｍｏｌｏｇａｔｉｏｎ）によってシタグリプチンを製造する方法が開示されている。
【化１】
【０００４】
式中、
Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルであり、ＴＥＡはトリメチルアミンであり、ＨＯＢｔは１−ヒドロキシベンゾアゾールであり、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。
【０００５】
国際特許公開ＷＯ２００４／０８７６５０号では、下記反応スキーム２に示すように、２，４，５−トリフルオロフェニル酢酸を、２段階の反応を経てメチル４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−３−オキソフェニルブチラートを得る工程と、得られた化合物を（Ｓ）−ＢＩＮＡＰ−ＲｕＣｌ2・Ｅｔ3Ｎの存在下で、高圧水素下で立体選択的に還元する工程と、前記還元された生成物を加水分解してシタグリプチンの主要な中間体である（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を得る工程と、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を、７段階プロセスを経てシタグリプチンリン酸塩を得る段階と、を含むシタグリプチンリン酸塩の製造方法が開示されている。
【化２】
【０００６】
式中、
ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルであり、ＥＤＣはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドであり、Ｂｎはベンジルであり、ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボン酸塩であり、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリンであり、ＡＣＮはアセトニトリルである。
【０００７】
また、国際特許公開ＷＯ２００４／０８５６６１号では、下記反応スキーム３に示すように、白金触媒、ＰｔＯ2を用いてエナミンを立体選択的に還元してシタグリプチンを製造する方法を開示している。
【化３】
【０００８】
さらに、国際特許公開ＷＯ２００５／０９７７３３号では、下記反応スキーム４に示すように、キラルジホスフィンリガンドを有するロジウム系触媒、［Ｒｈ（ｃｏｄ）Ｃｌ］2を用いてエナミンを立体選択的に還元してシタグリプチンを製造する方法を開示している。
【化４】
【０００９】
文献［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００９，１３１，ｐ．１１３１６−１１３１７］では、キラルジホスフィンリガンドを有するルテニウム系触媒、Ｒｕ（ＯＡｃ）2を用いてエナミンを立体選択的に還元してシタグリプチンを製造する方法を開示しており、国際特許公開ＷＯ２００９／０６４４７６号では、Ｒｕ（ＯＡｃ）2およびキラルジホスフィンリガンドを用いるか、またはキラル酸をホウ化水素還元剤（例えば、ＮａＢＨ4）とともに用いてエナミンを立体選択的に還元してシタグリプチンを製造する方法を開示している。
【００１０】
本発明者らは、新規の中間体を用いてシタグリプチンを製造する改善された方法を開発するために鋭意研究を重ねた結果、市販のエピクロロヒドリンから製造されるキラルオキシランを用いて簡易かつ低コストの方法でシタグリプチンを製造することができることを突然に見出した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際特許公開ＷＯ２００３／００４４９８号
【特許文献２】国際特許公開ＷＯ２００４／０８７６５０号
【特許文献３】国際特許公開ＷＯ２００４／０８５６６１号
【特許文献４】国際特許公開ＷＯ２００５／０９７７３３号
【特許文献５】国際特許公開ＷＯ２００９／０６４４７６号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．, ２００９, １３１, ｐ．１１３１６−１１３１７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
したがって、本発明の目的は、シタグリプチンを製造する新規の製造方法およびこれに用いられる中間体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前記目的を達成するために、本発明は、下記式（Ｉ）のシタグリプチンの製造方法であって、
（ｉ）（Ｓ）−エピクロロヒドリンに対してアリール化反応、エポキシ化反応、およびビニル化反応を施して、下記式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールを得る工程と、
（ii）下記式（II）の化合物におけるヒドロキシ基を活性化し、アジ化して下記式（III）の（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンを得る工程と、
（iii）下記式（III）の化合物を酸化させて、下記式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を得る工程と、
（iv）下記式（IV）の化合物を式（VI）のトリアゾール誘導体と縮合反応させて、下記式（Ｖ）の（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オンを得る工程と、
（ｖ）下記式（Ｖ）の化合物におけるアジド基を還元させる工程とを含む方法を提供する。
【化５】
【化６】
【化７】
【化８】
【化９】
【化１０】
【００１５】
他の目的を達成するために、本発明は、式（Ｉ）のシタグリプチンの製造時に中間体として用いられる下記式（II）の化合物を提供する。
【化１１】
【００１６】
また他の目的を達成するために、本発明は、式（Ｉ）のシタグリプチンの製造時に中間体として用いられる下記式（III）の化合物を提供する。
【化１２】
【００１７】
別の目的を達成するために、本発明は、式（Ｉ）のシタグリプチンの製造時に中間体として用いられる下記式（IV）の化合物を提供する。
【化１３】
【００１８】
また別の目的を達成するために、本発明は、式（Ｉ）のシタグリプチンの製造時に中間体として用いられる下記式（Ｖ）の化合物を提供する。
【化１４】
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２０】
本発明によるシタグリプチンの製造方法は、市販の（Ｓ）または（Ｒ）異性体を有するキラルオキシランを用いてシタグリプチンを低コストで製造することを特徴とする。
【００２１】
本発明は、下記工程を含むシタグリプチンの製造方法を提供する：
（ｉ）（Ｓ）−エピクロロヒドリンに対してアリール化反応、エポキシ化反応、およびビニル化反応を施して、下記式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールを得る工程と、
（ii）下記式（II）の化合物におけるヒドロキシ基を活性化し、アジ化して下記式（III）の（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンを得る工程と、
（iii）下記式（III）の化合物を酸化させて、下記式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を得る工程と、
（iv）下記式（IV）の化合物を式（VI）のトリアゾール誘導体と縮合反応させて、下記式（Ｖ）の（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オンを得る工程と、
（ｖ）下記式（Ｖ）の化合物におけるアジド基を還元する工程。
【００２２】
本発明にかかる化（Ｉ）のシタグリプチンは、下記反応スキーム５に示すような過程によって製造することができる。
【化１５】
【００２３】
工程（ｉ）では、（Ｓ）−エピクロロヒドリンに対してアリール化反応、エポキシ化反応およびビニル化反応を順次実施して、式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールを製造する。
【００２４】
具体的には、グリニャール試薬を触媒量のハロゲン化銅（ＣｕＸ）と混合し、次いで、ここに（Ｓ）−エピクロロヒドリンを低温で徐々に添加してアリール化反応させて、（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールを得る（工程ｉａ）。
【００２５】
グリニャール試薬は、２，４，５−トリフルオロベンゼンハライドを、マグネシウム（Ｍｇ）および有機アルキルハライド（例えば、１，２−ジブロモエタン）；ＭｇおよびＩ2；あるいはイソプロピルマグネシウムクロリド（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）で処理して調製することができる。
【００２６】
２，４，５−トリフルオロベンゼンハライドは、２，４，５−トリフルオロベンゼンブロミド、２，４，５−トリフルオロベンゼンクロリド、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００２７】
（Ｓ）−エピクロロヒドリンのようなオキシランは、（Ｓ）または（Ｒ）異性体を含み、これらの異性体は市販されている。
【００２８】
ハロゲン化銅は、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒＳ（ＣＨ3）2、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００２９】
次いで、こうして得られた（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールを溶媒中に溶解し、強塩基を添加してエポキシ化反応させて（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランを得る（工程ｉｂ）。
【００３０】
この反応で用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどが使用可能である。
【００３１】
この反応で用いられる強塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、およびこれらの混合物のようなアルカリ金属の水酸化物が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００３２】
こうして得られた（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランを、触媒量のハロゲン化銅の存在下で、ビニルマグネシウムハライドを用いてビニル化反応させて、末端部に選択的にビニル基を導入することで、式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールを得る（工程ｉｃ）。
【００３３】
ハロゲン化銅は、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒＳ（ＣＨ3）2、およびこれらの混合物からなる群から選択されることができる。
【００３４】
ビニルマグネシウムハライドは、ビニルマグネシウムブロミド、ビニルマグネシウムクロリド、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００３５】
反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどのような溶媒中で行われる。
【００３６】
工程（ii）では、工程（ｉ）で得られた式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールを、メタンスルホニル基またはトシル基を有する活性化剤と反応させてヒドロキシ基を活性化させる。その後、得られた生成化合物をアジ化してアジド基を導入することにより、式（III）の（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンを得ることができる。
【００３７】
この反応で用いられる活性化剤は、メタンスルホニル基またはｐ−トシル基を有する、塩化メシル、ｐ−塩化トシル、ベンゼンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。
【００３８】
アジ化は、アジド化ナトリウムのようなアジド基を有する化合物を用いて実施することが望ましい。
【００３９】
工程（iii）では、工程（ii）で得られた式（III）の（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンは、式（III）の化合物におけるアルケニル基を酸化剤の存在下で酸化させ、カルボキシ基を導入して、式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を得る。
【００４０】
この反応で用いられる酸化剤は、ＮａＩＯ4、ＮａＭｎＯ4、ＫＭｎＯ4、Ｈ2ＣｒＯ4、ＯｓＯ4、ＮａＯＣｌ、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。前記反応において、酸化剤は式（III）の化合物の１〜５モル当量の量で用いることができる。
【００４１】
好ましくは、工程（iii）は、触媒の存在下で行われることが望ましい。触媒は、ＲｕＣｌ3、ＲｕＯ4、ＯｓＯ4、ＫＭｎＯ4、およびこれらの混合物からなる群から選択することができる。前記反応において、触媒は式（III）の化合物の０．０００１〜０．１モル当量の量で用いることができる。
【００４２】
工程（iv）では、工程（iii）で得られた式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を、式（VI）のトリアゾール誘導体と縮合反応させて式（Ｖ）の（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オンを得る。
【００４３】
縮合反応に先立って、カルボキシ基活性化剤で処理して式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸におけるカルボキシ基を活性化する。
【００４４】
カルボキシ基活性化剤は、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＤＣＣと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）との混合物、ＤＣＣと１−ヒドロキシスクシンイミドとの混合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選択することができる。
【００４５】
工程（ｖ）では、工程（iv）で得られた式（Ｖ）の化合物におけるアジド基を還元させて式（Ｉ）のシタグリプチンを得る。
【００４６】
この反応において、還元剤はＰＰｈ3とＨ2Ｏの混合物、ＰＰｈ3とＨＣｌとの混合物、ＰＰｈ3とＮＨ4ＯＨとの混合物、ＰＰｈ3とＨ2Ｓとの混合物などとすることができる。また、前記還元剤は、水素、ＨＣＯＯＨ、（ＮＨ4）Ｏ2Ｈ、ＮＨ2ＮＨ2、ＢＨ3、ＮａＢＨ4、ＺｎとＨＣｌとの混合物、その組み合わせとすることができ、ラネーＮｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ2Ｏ3、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、およびその組み合わせなどのような金属触媒の存在下である。
【００４７】
本発明の方法によれば、従来技術では達成できなかった簡易でかつ低コストの方法によって、シタグリプチンを高収率で製造することができる。
【００４８】
また、本発明は、本発明で用いられる主な中間体である新規化合物、式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オール、式（III）の（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼン、式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸、および式（Ｖ）の（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オンを提供する。
【実施例】
【００４９】
以下の実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明をさらに例示することが意図される。
【００５０】
＜製造例１＞：（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランの製造
【化１６】
【００５１】
＜工程１：（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールの製造＞
マグネシウム（Ｍｇ）（１．２６ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１０ｍＬ）に懸濁させ、ここに一滴の１，２−ジブロモエタンを滴加した。得られた混合物に２，４，５−トリフルオロベンゼンブロミド（０．５５ｇ）を徐々に滴加し、次いで、３０分間攪拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させた２，４，５−トリフルオロベンゼンブロミド（９．０ｇ）を前記混合物に３０分間徐々に滴加してから、室温で１時間攪拌した。得られた混合物にＣｕＩ（０．７２ｇ）を添加し、反応温度を０℃に冷却した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−エピクロロヒドリン（４．１ｍＬ）を、得られた混合物に３０分間徐々に滴加し、室温に昇温して２時間攪拌した。得られた混合物に、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥してろ過した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
【００５２】
＜工程２：（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランの製造＞
前記工程１で得られた（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールをメタノール（５０ｍＬ）に溶解し、ここにＮａＯＨ（２．３ｇ）を滴加した。得られた混合物を１時間攪拌し、これからメタノールを減圧下で除去した。水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を、得られた混合物に添加し、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、ろ過してＭｇＳＯ4を除去した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（６．８ｇ、収率：８０％）を得た。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１７−７．０５（２Ｈ，ｍ），６．９６−６．８８（２Ｈ，ｍ），３．１６−３．１３（１Ｈ，ｍ）３．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６８，１４．７），２．８２−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．４７（１Ｈ，ｍ）。
【００５４】
＜製造例２＞：（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランの製造
【化１７】
【００５５】
＜工程１：（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールの製造＞
ＴＨＦに懸濁させた２Ｎのｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２６ｍＬ）を、ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解させた２，４，５−トリフルオロベンゼンブロミド（９．５５ｇ）に−１５℃で６０分間滴加した。ここにＣｕＩ（０．７２ｇ）を−１５℃で添加して、−１０℃に昇温した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させた（Ｓ）−エピクロロヒドリン（４．１ｍＬ）を、得られた混合物に徐々に添加し、０℃で１時間攪拌した。得られた混合物に、飽和ＮＨ4Ｃｌ（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水５０ｍＬで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、ろ過してＭｇＳＯ4を除去した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た。
【００５６】
＜工程２：（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランの製造＞
前記工程１で得られた（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールをメタノール５０ｍＬに溶解させ、ここにＮａＯＨ（２．３ｇ）を滴加した。混合物を１時間攪拌した後、これからメタノールを減圧下で除去した。ここに水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）を添加し、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した後、ろ過してＭｇＳＯ4を除去した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物７．６ｇ（収率：８５％）を得た。
【００５７】
＜実施例１＞：シタグリプチンの製造
＜工程１：（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールの製造＞
【化１８】
【００５８】
ＣｕＢｒ（ＣＨ3）2（３．３ｇ）を窒素雰囲気下で反応器に収容し、−７８℃に冷却した。ビニルマグネシウムブロミド（２４０ｍＬ）を前記反応器に徐々に添加し、２０分間攪拌した。ＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解させた（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシレン（３０ｇ）を３０分にわたって徐々に滴加し、−７８℃で３０分間攪拌した後、０℃に昇温した。得られた混合物に、２ＮのＨＣｌ水溶液（３００ｍＬ）を徐々に添加した後、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物３４．５ｇ（収率：１００％）を得た。
【００５９】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１５−７．０６（１Ｈ，ｍ），６．９４−６．８６（１Ｈ，ｍ），５．８５−５．７９（１Ｈ，ｍ），５．２０−５．１４（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１８．５），２．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．０），２．３７−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．２４−２．１７（１Ｈ，ｍ），１．８６（１Ｈ，Ｂｒ）。
【００６０】
＜工程２：（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンの製造＞
【化１９】
【００６１】
ジクロロメタン（３００ｍＬ）を、工程１で得られた（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールに加えて０℃に冷却した。トリエチルアミン（２０．４ｍＬ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（１．５７ｇ）を前記混合物に順次添加し、ここにメタンスルホニルクロリド（１１．２ｍＬ）を３０分間滴加した。得られた混合物を１時間攪拌した後、水（１５０ｍＬ）を添加し、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥してろ過した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶解し、ここにＮａＮ3（９．９１ｇ）を加えた。得られた混合物を７０℃に昇温して２時間攪拌し、室温に冷却した。次いで、得られた混合物に、水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、生成した有機層を分離した。分離された有機層を飽和食塩水１５０ｍＬで２回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥してろ過した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物３１．５ｇ（収率：９４％）を得た。
【００６２】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１１−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．９７−６．８７（１Ｈ，ｍ），５．８９−５．８０（１Ｈ，ｍ），５．２３−５．１７（１Ｈ，ｍ），３．６３−３．５９（１Ｈ，ｍ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１８．７），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１３．７），２．３８−２．１７（２Ｈ，ｍ）。
【００６３】
＜工程３：（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸の製造＞
【化２０】
【００６４】
アセトニトリル（３００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）を、工程２で得られた（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンに添加し、０℃に冷却した。ＲｕＣｌ3（０．５ｇ）およびＮａＩＯ4（９３ｇ）を前記混合物に順次添加し、５時間攪拌した。得られた混合物に酢酸エチル（９０ｍＬ）を添加してろ過し、その後、生成した有機層を分離した。分離された有機層を、１ＮのＨＣｌ（３００ｍＬ）、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（３００ｍＬ）および飽和食塩水３００ｍＬで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥してろ過した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物３２．２ｇ（収率：１００％）を得た。
【００６５】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １０．５（１Ｈ，ｂｒ），７．１７−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０２−６．８７（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．０３（１Ｈ，ｍ），２．９４−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．６５−２．５１（２Ｈ，ｍ）。
【００６６】
＜工程４：（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オンの製造＞
【化２１】
【００６７】
工程３で得られた（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸（５ｇ）と、式（VI）のトリアゾール誘導体（５．３ｇ）とをＤＭＦ（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）とに加えて１５分間攪拌し、１０℃に冷却した。Ｎ−メチルモルホリン（２．４ｍＬ）を前記混合物に加えて１０分間攪拌し、０℃に冷却した。得られた混合物にＥＤＣ（５．６ｇ）を加えて１時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）を、得られた混合物に添加し、その後、生成した有機層を分離した。分離された有機層を５０ｍＬの飽和食塩水で４回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥してろ過した。ろ液から有機溶媒を減圧下で除去して、標題化合物７．８ｇ（収率：９３％）を得た。
【００６８】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．２０−７．１１（１Ｈ，ｍ），６．９９−６．９０（１Ｈ，ｍ），５．２０−４．９６（２Ｈ，ｍ），４．２８−４．０５（５Ｈ，ｍ），２．９８−２．６７（４Ｈ，ｍ）。
【００６９】
＜工程５：シタグリプチンの製造＞
【化２２】
【００７０】
工程４で得られた（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オン（６．４ｇ）と、トリフェニルホスフィン（４．３ｇ）とをＴＨＦ（７４ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱して２時間攪拌した。得られた混合物にアンモニア水溶液（３７ｍＬ）を加えて、１０時間攪拌した。前記混合物からＴＨＦを減圧下で除去し、ここにＨＣｌ（３０ｍＬ）および酢酸エチル（６０ｍＬ）を加えて攪拌した。前記混合物から分離された水層を３０ｍＬのｎ−ヘキサンで２回洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムを水層に添加して、６０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。得られた抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥してろ過した。ろ液から減圧下で有機溶媒を除去して、標題化合物５．２ｇ（収率：８６％）を得た。
【００７１】
1Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ７．１４−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．００−６．８８（１Ｈ，ｍ），５．１３−４．８８（２Ｈ，ｍ），４．２４−３．８０（４Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｍ），２．８５−２．６６（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．１１（３Ｈ，ｂｒ）。
【００７２】
以上、特定の実施の態様と関連して本発明を説明したが、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範疇内において、当業者は本発明を多様に変更および変形できることが認識されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）のシタグリプチンの製造方法であって、
（ｉ）（Ｓ）−エピクロロヒドリンに対してアリール化反応、エポキシ化反応、およびビニル化反応を施して、下記式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールを得る工程と、
（ii）下記式（II）の化合物におけるヒドロキシ基を活性化し、アジ化して下記式（III）の（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンを得る工程と、
（iii）下記式（III）の化合物を酸化させて、下記式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を得る工程と、
（iv）下記式（IV）の化合物を式（VI）のトリアゾール誘導体と縮合反応させて、下記式（Ｖ）の（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オンを得る工程と、
（ｖ）下記式（Ｖ）の化合物におけるアジド基を還元する工程とを含む方法。
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【請求項２】
請求項１の方法であって、前記工程（ｉ）が、
グリニャール試薬を用いて、ハロゲン化銅（ＣｕＸ）の存在下で（Ｓ）−エピクロロヒドリンをアリール化して、（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールを得る工程と、
（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールを溶媒中に溶解し、強塩基を添加してエポキシ化反応させて（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランを得る工程と、
ハロゲン化銅の存在下、（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランをビニルマグネシウムハライドでビニル化反応させる工程と
を含む方法。
【請求項３】
請求項２の方法であって、前記ハロゲン化銅が、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒＳ（ＣＨ3）2およびこれらの混合物からなる群から選ばれる方法。
【請求項４】
請求項２の方法であって、前記強塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる方法。
【請求項５】
請求項２の方法であって、前記ビニルマグネシウムハライドが、ビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる方法。
【請求項６】
請求項１の方法であって、前記工程（ii）が、塩化メシル、ｐ−塩化トシル、ベンゼンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる活性化剤の存在下で行われる方法。
【請求項７】
請求項１の方法であって、前記工程（iii）で用いられる酸化剤が、ＮａＩＯ4、ＮａＭｎＯ4、ＫＭｎＯ4、Ｈ2ＣｒＯ4、ＯｓＯ4、ＮａＯＣｌ、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる方法。
【請求項８】
請求項１の方法であって、前記工程（iii）が、ＲｕＣｌ3、ＲｕＯ4、ＯｓＯ4、ＫＭｎＯ4、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる触媒の存在下で行われる方法。
【請求項９】
請求項１の方法であって、前記工程（iv）での縮合反応に先立って、カルボキシ基活性化剤で処理して（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸におけるカルボキシ基を活性化させる工程をさらに含み、前記カルボキシ基活性化剤が、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＤＣＣと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）との混合物、ＤＣＣと１−ヒドロキシスクシンイミドとの混合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる方法。
【請求項１０】
請求項１の方法であって、前記工程（ｖ）がＰＰｈ3とＨ2Ｏとの混合物、ＰＰｈ3とＨＣｌとの混合物、ＰＰｈ3とＮＨ4ＯＨとの混合物、およびＰＰｈ3とＨ2Ｓとの混合物からなる群から選ばれる還元剤を用いて行われる方法。
【請求項１１】
請求項１の方法であって、前記工程（ｖ）が、ラネーＮｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ2Ｏ3、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる金属触媒の存在下で、水素、ＨＣＯＯＨ、（ＮＨ4）Ｏ2Ｈ、ＮＨ2ＮＨ2、ＢＨ3、ＮａＢＨ4、ＺｎとＨＣｌとの混合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる還元剤を用いて行われる方法。
【請求項１２】
下記式（II）の化合物。
【化７】
【請求項１３】
下記式（III）の化合物。
【化８】
【請求項１４】
下記式（IV）の化合物。
【化９】
【請求項１５】
下記式（Ｖ）の化合物。
【化１０】
【請求項１】
下記式（Ｉ）のシタグリプチンの製造方法であって、
（ｉ）（Ｓ）−エピクロロヒドリンに対してアリール化反応、エポキシ化反応、およびビニル化反応を施して、下記式（II）の（２Ｒ）−１−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−４−ペンテン−２−オールを得る工程と、
（ii）下記式（II）の化合物におけるヒドロキシ基を活性化し、アジ化して下記式（III）の（２Ｓ）−１−（２−アジド−４−ペンテニル）−２，４，５−トリフルオロベンゼンを得る工程と、
（iii）下記式（III）の化合物を酸化させて、下記式（IV）の（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸を得る工程と、
（iv）下記式（IV）の化合物を式（VI）のトリアゾール誘導体と縮合反応させて、下記式（Ｖ）の（３Ｒ）−３−アジド−１−（３−トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−α］ピラジン−７−イル）−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブタン−１−オンを得る工程と、
（ｖ）下記式（Ｖ）の化合物におけるアジド基を還元する工程とを含む方法。
【化１】
【化２】
【化３】
【化４】
【化５】
【化６】
【請求項２】
請求項１の方法であって、前記工程（ｉ）が、
グリニャール試薬を用いて、ハロゲン化銅（ＣｕＸ）の存在下で（Ｓ）−エピクロロヒドリンをアリール化して、（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールを得る工程と、
（２Ｓ）−３−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−１−クロロ−２−プロパノールを溶媒中に溶解し、強塩基を添加してエポキシ化反応させて（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランを得る工程と、
ハロゲン化銅の存在下、（２Ｓ）−２−（２，４，５−トリフルオロベンジル）−オキシランをビニルマグネシウムハライドでビニル化反応させる工程と
を含む方法。
【請求項３】
請求項２の方法であって、前記ハロゲン化銅が、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＢｒＳ（ＣＨ3）2およびこれらの混合物からなる群から選ばれる方法。
【請求項４】
請求項２の方法であって、前記強塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる方法。
【請求項５】
請求項２の方法であって、前記ビニルマグネシウムハライドが、ビニルマグネシウムクロリド、ビニルマグネシウムブロミド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる方法。
【請求項６】
請求項１の方法であって、前記工程（ii）が、塩化メシル、ｐ−塩化トシル、ベンゼンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる活性化剤の存在下で行われる方法。
【請求項７】
請求項１の方法であって、前記工程（iii）で用いられる酸化剤が、ＮａＩＯ4、ＮａＭｎＯ4、ＫＭｎＯ4、Ｈ2ＣｒＯ4、ＯｓＯ4、ＮａＯＣｌ、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる方法。
【請求項８】
請求項１の方法であって、前記工程（iii）が、ＲｕＣｌ3、ＲｕＯ4、ＯｓＯ4、ＫＭｎＯ4、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる触媒の存在下で行われる方法。
【請求項９】
請求項１の方法であって、前記工程（iv）での縮合反応に先立って、カルボキシ基活性化剤で処理して（３Ｒ）−３−アジド−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）酪酸におけるカルボキシ基を活性化させる工程をさらに含み、前記カルボキシ基活性化剤が、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、ＤＣＣと１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）との混合物、ＤＣＣと１−ヒドロキシスクシンイミドとの混合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる方法。
【請求項１０】
請求項１の方法であって、前記工程（ｖ）がＰＰｈ3とＨ2Ｏとの混合物、ＰＰｈ3とＨＣｌとの混合物、ＰＰｈ3とＮＨ4ＯＨとの混合物、およびＰＰｈ3とＨ2Ｓとの混合物からなる群から選ばれる還元剤を用いて行われる方法。
【請求項１１】
請求項１の方法であって、前記工程（ｖ）が、ラネーＮｉ、Ｐｄ、Ｐｔ、Ｐｄ／Ｃ、Ｐｄ／Ａｌ2Ｏ3、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる金属触媒の存在下で、水素、ＨＣＯＯＨ、（ＮＨ4）Ｏ2Ｈ、ＮＨ2ＮＨ2、ＢＨ3、ＮａＢＨ4、ＺｎとＨＣｌとの混合物、およびこれらの組み合わせからなる群から選ばれる還元剤を用いて行われる方法。
【請求項１２】
下記式（II）の化合物。
【化７】
【請求項１３】
下記式（III）の化合物。
【化８】
【請求項１４】
下記式（IV）の化合物。
【化９】
【請求項１５】
下記式（Ｖ）の化合物。
【化１０】
【公表番号】特表２０１３−５０８３５５（Ｐ２０１３−５０８３５５Ａ）
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３５１２０（Ｐ２０１２−５３５１２０）
【出願日】平成２２年１０月１９日（２０１０．１０．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２０１０／００７１５０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４９３４４
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５１０３１６６９３）ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月７日（２０１３．３．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月１９日（２０１０．１０．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２０１０／００７１５０
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４９３４４
【国際公開日】平成２３年４月２８日（２０１１．４．２８）
【出願人】（５１０３１６６９３）ハンミ・サイエンス・カンパニー・リミテッド (10)
【Ｆターム（参考）】
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