ジオキサジン誘導体の製造方法
本発明は、式（１）のジオキサジン誘導体の製造方法、及び対応の中間体に関する。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジオキサジン誘導体の製造方法、及び該製造の間に得られる中間体に関する。
【０００２】
式（１）のジオキサジン
【化１】
は、多数の有機活性化合物中において重要な官能基である。例えば、ジオキサジン環は、農薬有効成分（特許文献１を参照）中に、特にジオキサジン−ピリジニル−スルホニルウレア（特許文献２を参照）中に存在する。さらに、多くの有機顔料がジオキサジン環を含有する（特許文献３を参照）。
【０００３】
ジオキサジン誘導体の合成は、一般的に、好適なカルボン酸エステルとヒドロキシルアミンとの反応及び続いてのジブロモエタンとの反応によって進行する。この反応順序は、例えば、特許文献２に従うニコチン酸エステルについて、下記の反応式で説明される：
【化２】
【０００４】
上記の反応についての収率が２１％と低いこと、及び毒性が高くかつ環境に有害なジブロモエタンを使用することのために、このような方法の実施は、魅力がなく、高価である。
【０００５】
従って、高収率及び高純度で所望の化合物を提供する、安価でありかつ環境に優しいジオキサジン誘導体の製造方法についての必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】DE 10 2005 044 108 A1
【特許文献２】US 5,476,936
【特許文献３】DE 10 2005 063 360 A1
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、好ましくは高収率で進行し、かつ、毒性が高くかつ環境に有害な物質、特にジブロモエタンが好ましくは省かれ得る、ジオキサジン誘導体の製造方法を提供することである。所望の標的化合物は、好ましくは、安価に、高純度で得られるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述の目的は、本発明に従って、式（１）のジオキサジン誘導体の製造方法によって達成される：
【化３】
式中、個々の置換基は以下のように定義される：
Ｘ1は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、水素；
場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5、ここでｒ＝０〜６の整数であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る；又は
【化４】
ここで、置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｎ及びｍは、式（１）におけるのと同一の定義を有する；であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）カルボニル又はＣ3−Ｃ6−トリアルキルシリルより選択され得；
ｍは、０〜４の整数である。
【０００９】
本発明に従う方法は、式（２）の化合物から閉環処理によって式（１）のジオキサジン誘導体を製造すること（方法工程（１））を含む：
【化５】
式中、置換基Ｒ1、Ｒ2及びＸ1並びに指標ｎ及びｍは、各々、上記に定義される通りであり；Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅからなる群より選択される脱離基であり、Ｘ2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、Ｒ3は、水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であるか；又は基
【化６】
であり、ここで、該基中の置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｍ及びｎは、式（１）におけるのと同一の定義を有する。
【００１０】
Ｇ＝Ｃｌである式（２）の化合物は、例えば塩化チオニルを用いる、塩素化によって式（３）の化合物から得ることができる（方法工程（２ａ））：
【化７】
【００１１】
Ｇ＝Ｂｒである式（２）の化合物は、臭素化によって式（３）の化合物から得ることができる（方法工程（２ｂ））：
【化８】
【００１２】
Ｇ＝−Ｏ−ＳＯ2ＣＨ3、Ｇ＝−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ又はＧ＝−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3である式（２）の化合物は、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ又はＰｈＳＯ2Ｃｌとの反応によって式（３）の化合物から得ることができる（方法工程（２ｃ））：
【化９】
【００１３】
Ｇ＝−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3である式（２）の化合物は、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏとの反応によって式（３）の化合物から得ることができる（方法工程（２ｄ））：
【化１０】
【００１４】
Ｇ＝Ｆである式（２）の化合物は、（ＣＨ3）2ＮＳＦ3、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ又はＩｓｈｉｋａｗａ試薬との反応によって式（３）の化合物から得ることができる（方法工程（２ｅ））：
【化１１】
【００１５】
Ｇ＝Ｉである式（２）の化合物は、リン／ヨウ素（Ｐ／Ｉ2）との又はＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ／ＫＩとの反応によって式（３）の化合物から得ることができる（方法工程（２ｆ））：
【化１２】
【００１６】
化合物（２ａ）〜（２ｇ）についての上述の方法において、ピリジン窒素に対してオルト位にある基、即ち、ピリジン窒素とアミド／ジオキサジン置換基との間の置換基は、詳細には定義されず、二量体構造の場合、ヒドロキシル基における変換が２回生じることが可能である。
【００１７】
式（３）の化合物は先行技術から公知である；同日出願した欧州特許出願EP 07011966.4、Bayer CropScience AG、発明の名称“Nicotinamide derivates and processes for preparation thereof”を参照のこと。
【００１８】
本発明の１態様において、本発明に従う方法は、方法工程（１）及び（２）の両方を含み、即ち、この態様における方法は、全般的に言えば、以下の反応順序を特徴とする：
【化１３】
式中、個々の置換基は、各々、上記の定義を有し、Ｘ3は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、Ｒ3は、水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であるか；又は基
【化１４】
であり、ここで、該基中の置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｍ及びｎは、各々、式（１）におけるのと同一の定義を有する。
【００１９】
本発明の文脈において、式（１）〜（３）の化合物の置換基は、好ましくは、各々、以下のように定義される：
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、塩素、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜４であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル及びＣ1−Ｃ4−アルキルスルホニルより選択され得；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｇは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
【００２０】
さらに、特に好ましいのは、式（１）〜（３）の化合物の置換基の以下の定義である：
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、塩素、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜２であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシより選択され得；
ｍは、０又は１であり；
Ｇは、塩素である。
【００２１】
さらに、式（１）〜（３）の化合物の置換基の以下の定義が特に好ましい：
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、Ｓ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5であり；
ｎは、０であり；
ｍは、０であり；
Ｇは、塩素である。
【００２２】
方法工程（１）：
本発明に従う方法は、式（１）の化合物を与える式（２）の化合物の閉環である方法工程（１）を特徴とする。
【化１５】
【００２３】
原理的には、方法工程（１）を行ういくつかの手段がある：例えば、方法工程（１）の第１の構成において、塩基の存在下での閉環で前記反応を行うことが可能である。
【００２４】
この場合に使用される塩基は、有機又は無機塩基であり得る。好ましいのは、無機塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｂａ（ＯＨ）2、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、又は有機塩基、例えば、アミン（例えば、好ましくはトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン）、Ｂｕ4ＮＯＨ、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、アルキルピリジン及びＤＢＵを使用することである。特に好ましいのは、無機塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｂａ（ＯＨ）2、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びＮａＨＣＯ3を使用することである。特に好ましいのは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3を使用することである。
【００２５】
本発明に従う方法の方法工程（１）において塩基を使用する場合、その量は、各場合において式（２）の化合物に基づいて、好ましくは０．６〜４．０モル当量、より好ましくは１〜３モル当量、特に１．２〜２．５モル当量である。
【００２６】
方法工程（１）は、一般的に、溶媒の存在下で行われる。方法工程（１）は、水中において、又は、不活性有機溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒の存在下において行われ得る。本発明の文脈において使用され得る有機溶媒の例は、芳香族又は脂肪族溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン；脂肪族及び芳香族ハロ水素（halohydrogen）、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン；並びにまたジメチルスルホキシド及び酸アミド誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドン；そしてまたカルボン酸エステル、例えば、酢酸エチル、又は、ジオキサン、ジグリム又はジメチルグリコール；ニトリル、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル又はフェニルニトリルである。特に好ましいのは、トルエン、キシレン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、酢酸エチル、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及び水である。特に好ましいのは、溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、ジクロロエタン及び水である。しかし、本発明は、上記の例によって明記された溶媒に限定されない。
【００２７】
方法工程（１）における閉環反応が行われ得る反応温度は、広範囲に変化し得る。例えば、閉環反応は、２０〜１００℃、好ましくは２０〜７０℃の温度で行われ得る。
【００２８】
本発明に従う方法の方法工程（１）は、一般的に、標準圧力下で行われる。しかし、高められた圧力又は減圧、一般的に０．１ｂａｒ〜１０ｂａｒ下で機能することも可能である。
【００２９】
さらに、本発明の方法工程（１）において、閉環反応のための試薬として、方法段階（２）によって、即ち、例えば、塩素化、臭素化、フッ素化又はメシル化によって得られた化合物を使用することが可能である。この場合、中間体である式（２）の化合物は、方法段階（２）において得られたまま直ちに使用され得る。
【００３０】
式（２）の化合物が単離されないことが本発明の文脈において意図される場合、方法段階（２）における脱離基Ｇの導入、及び方法段階（１）の引き続いての閉環反応は、ワンポット反応として公知であるものとして行われ得る。
【００３１】
この場合、従って方法工程（１）の第２の構成において、方法工程（２）と共にワンポット反応として方法工程（１）を構成することが可能である。この構成において、方法工程（１）の方法において塩基の添加を省くことが可能であり、しかし、これは、２つの方法段階にわたる全収率をいくぶん低下させる。
【００３２】
方法工程（１）の生成物は、当業者に公知のプロセス操作、例えば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製され得るが、粗生成物の純度は、続いての反応における使用に既に十分である。
【００３３】
方法工程（２）：
方法工程（２）は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅからなる群より選択される脱離基への、下記の反応式に従っての、式（３）の化合物のヒドロキシル官能基の変換を含む：
【化１６】
【００３４】
個々のＲ1、Ｒ2、Ｘ2及びＸ3基並びに指標ｍ及びｎについて、対応する定義が参照される。
【００３５】
この方法工程（２）において得られる式（２）の化合物は、本発明に従う方法の方法工程（１）における反応物質として使用され得、しかし、方法工程（２）の後に式（２）の化合物を後処理すること、即ち、単離されそして場合により精製された形態でそれを使用すること、又は未精製形態でそれを使用すること（ワンポット反応）が可能である。
【００３６】
脱離基の選択に依存して、方法工程（２）において変換を行ういくつかの手段がある。
【００３７】
脱離基が塩素である場合、これはまた本発明の文脈において好ましく、式（３）の化合物を塩素化するために任意の所望の塩素化剤を使用することが可能である。有用な例としては、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）、ホスゲン、ジホスゲン及び塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）2）が挙げられる。これらの中でも特に好ましいのは、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、ホスゲン及び塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）2）である。
【００３８】
使用される塩素化剤の量は、広範囲に変化し得る。例えば、方法工程（２）について使用される塩素化剤の量は、各場合において、式（３）の化合物の量に基づいて、０．８〜３モル当量、より好ましくは１〜２．５モル当量、特に１．１〜１．８モル当量である。
【００３９】
脱離基が臭素である場合、式（３）の化合物は、任意の所望の臭素化剤を使用して臭素化され得る。有用な例としては、三臭化リン（ＰＢｒ3）又は臭化ホスホリル（ＰＯＢｒ3）が挙げられる。
【００４０】
使用される臭素化剤の量は、広範囲に変化し得る。例えば、方法工程（２）について使用される臭素化剤の量は、各場合において、式（３）の化合物の量に基づいて、０．８〜３モル当量、より好ましくは１〜２．５モル当量、特に１．１〜１．８モル当量である。
【００４１】
脱離基がフッ素である場合、式（３）の化合物は、任意の所望のフッ素化剤を使用してフッ素化され得る。有用な例としては、（ＣＨ3）2ＮＳＦ3（ＤＡＳＴ）、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ又はＩｓｈｉｋａｗａ試薬（ＣｌＣＦＨ−ＣＦ2−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）が挙げられる。
【００４２】
使用されるフッ素化剤の量は、広範囲に変化し得る。例えば、方法工程（２）について使用されるフッ素化剤の量は、各場合において、式（３）の化合物の量に基づいて、０．８〜３モル当量、より好ましくは１〜１．５モル当量、特に１〜１．３モル当量である。
【００４３】
脱離基がヨウ素である場合、式（３）の化合物は、任意の所望のヨウ素化剤を使用してヨウ素化され得る。有用な例としては、Ｉ2／Ｐ又はＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ／ＫＩが挙げられる。
【００４４】
使用されるヨウ素化剤の量は、広範囲に変化し得る。例えば、方法工程（２）について使用されるヨウ素化剤の量は、各場合において、式（３）の化合物の量に基づいて、０．８〜２モル当量、より好ましくは１〜１．５モル当量、特に１〜１．２モル当量である。
【００４５】
脱離基が−Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＯＳＯ2−Ｐｈ、−ＯＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3である場合、脱離基は、メタンスルホニルクロリド（ＣＨ3−ＳＯ2−Ｃｌ）、フェニルスルホクロリド（ＰｈＳＯ2Ｃｌ）又はトリルスルホクロリドＣＨ3−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2−Ｃｌを使用して、式（３）の化合物中へ導入され得る。
【００４６】
使用されるメタンスルホニルクロリド（ＣＨ3−ＳＯ2−Ｃｌ）、フェニルスルホクロリド（ＰｈＳＯ2Ｃｌ）又はトリルスルホクロリド（ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｃｌ）の量は、広範囲に変化し得る。例えば、方法工程（２）について使用される試薬の量は、各場合において、式（３）の化合物の量に基づいて、０．８〜３モル当量、より好ましくは１〜２．５モル当量、特に１〜１．５モル当量である。
【００４７】
脱離基が−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3である場合、脱離基は、トリフルオロメチルスルホン酸無水物（ＣＦ3−ＳＯ2）2Ｏを使用して、式（３）の化合物中へ導入され得る。
【００４８】
使用されるトリフルオロメチルスルホン酸無水物の量は、広範囲に変化し得る。例えば、方法工程（２）について使用されるトリフルオロメチルスルホン酸無水物の量は、各場合において、式（３）の化合物の量に基づいて、０．８〜２．５モル当量、より好ましくは１〜２モル当量、特に１〜１．５モル当量である。
【００４９】
方法工程（２）は、一般的に、溶媒の存在下で行われる。使用される溶媒は、例えば、有機溶媒であり得る。有機溶媒の例は、例えば、芳香族又は脂肪族溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン；脂肪族及び芳香族ハロ水素、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン；酸アミド誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドン；並びにまたカルボン酸エステル、例えば、酢酸エチル；又はジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール又はＴＨＦ；ニトリル、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル又はフェニルニトリルである。特に好ましいのは、トルエン、キシレン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン又は酢酸エチルである。これらの中でも、以下の溶媒が特に好ましい：塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンである。
【００５０】
方法工程（２）における反応が行われ得る反応温度は、広範囲に変化し得る。例えば、閉環反応は、１０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃の温度で行われ得る。反応温度は、個々の化合物の反応性に依存する。
【００５１】
本発明に従う方法の方法工程（２）は、一般的に、標準圧力下で行われる。しかし、高められた圧力又は減圧、一般的に０．１ｂａｒ〜１０ｂａｒ下で実施することも可能である。
【００５２】
方法工程（２）の生成物は、当業者に公知のプロセス操作、例えば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製され得るが、粗生成物の純度は、方法工程（１）の続いての反応において使用されるに既に十分である。
【００５３】
本発明に従う方法は、高収率及び純度で、所望のジオキサジン誘導体を与える。本発明に従う方法は、簡単な様式で、より特には、環境に有害な試薬を使用することなく、行われ得る。ワンポット反応の可能性に起因して、本方法は、安価であり；中間体及び標的化合物の対応の後処理が省かれ得る。
【００５４】
さらに、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅからなる群より選択されるＧを有する式（２）の化合物は、新規である。
【００５５】
従って、本発明は、さらに式（２）の化合物を提供する：
【化１７】
式中、個々の置換基は以下のように定義される：
Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅであり；
Ｘ2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であるか；又は基
【化１８】
であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）カルボニル又はＣ3−Ｃ6−トリアルキルシリルより選択され得；
ｍは、０〜４の整数である。
【００５６】
好ましい態様において、置換基は、以下のように定義される：
Ｇは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素であり、
Ｘ2は、塩素、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜４であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル及びＣ1−Ｃ4−アルキルスルホニルより選択され得；
ｍは、０〜２の整数である。
【００５７】
さらに、式（２）の化合物の置換基の以下の定義が特に好ましい：
Ｇは、塩素であり；
Ｘ2は、塩素、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜２であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ2は、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシより選択され得；
ｍは、０又は１である。
【００５８】
さらに、式（２）の化合物の置換基の以下の定義が特に好ましい：
Ｇは、塩素であり；
Ｘ2は、Ｓ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5であり；
ｎは、０であり；
ｍは、０である。
【００５９】
これらの化合物は、上述の方法によって得ることができる。次に、本発明を下記の実施例によって詳細に説明するが、本発明はそれに限定されない。
【実施例】
【００６０】
実施例１：
２−（ベンジルチオ）−Ｎ−（２−クロロエトキシ）ニコチンアミドの製造
【化１９】
最初に２−（ベンジルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド１１．４ｇをＮ，Ｎ−ジクロロメタン５０ｍｌに加え、塩化チオニル６．６ｇを３０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を水１００ｍｌで希釈した。懸濁液を２０℃で１時間撹拌し、沈殿物を吸引濾別し、水で洗浄した。
これによって、生成物１１．４７ｇ、理論値の９５％が得られた（ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃）。
1H NMR (DMSO-d6): 3.81 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 6H), 7.8 (dd, 1H), 8.5 (dd, 1H).
【００６１】
実施例２：
３−［２−（ベンジルチオ）ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジンの製造（塩基無し）
【化２０】
最初に２−（ベンジルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド１１４ｇをＴＨＦ５００ｍｌに加え、塩化チオニル６５．８ｇを１０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、沈殿物（生成物のＨＣｌ塩）を濾別し、水及びＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥させた。
これによって、ｍ．ｐ．６３〜６５℃の生成物およそ６５ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): 4.2 (d, 2H), 4.4 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.2-7.4 (m, 6H), 7.7 (d, 1H), 8.5 (d, 1H).
【００６２】
実施例３：
３−［２−（ベンジルチオ）ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジンの製造（塩基有り）
【化２１】
最初に２−（ベンジルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド１１４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５００ｍｌに加え、塩化チオニル６５．８ｇを滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、カリ溶液３０６ｇを室温で滴下した。混合物を７０℃へ加熱し、この温度でおよそ１時間撹拌した。水を添加し、懸濁液を２０℃で３時間撹拌した。沈殿物を吸引濾別し、水で洗浄した。
これによって、１０３ｇ、理論値の９５％（純度９８％、１００％ＬＣ）、ｍ．ｐ．６２〜６４℃が得られた。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジオキサジン誘導体の製造方法、及び該製造の間に得られる中間体に関する。
【０００２】
式（１）のジオキサジン
【化１】
は、多数の有機活性化合物中において重要な官能基である。例えば、ジオキサジン環は、農薬有効成分（特許文献１を参照）中に、特にジオキサジン−ピリジニル−スルホニルウレア（特許文献２を参照）中に存在する。さらに、多くの有機顔料がジオキサジン環を含有する（特許文献３を参照）。
【０００３】
ジオキサジン誘導体の合成は、一般的に、好適なカルボン酸エステルとヒドロキシルアミンとの反応及び続いてのジブロモエタンとの反応によって進行する。この反応順序は、例えば、特許文献２に従うニコチン酸エステルについて、下記の反応式で説明される：
【化２】
【０００４】
上記の反応についての収率が２１％と低いこと、及び毒性が高くかつ環境に有害なジブロモエタンを使用することのために、このような方法の実施は、魅力がなく、高価である。
【０００５】
従って、高収率及び高純度で所望の化合物を提供する、安価でありかつ環境に優しいジオキサジン誘導体の製造方法についての必要性が存在する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】DE 10 2005 044 108 A1
【特許文献２】US 5,476,936
【特許文献３】DE 10 2005 063 360 A1
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の目的は、好ましくは高収率で進行し、かつ、毒性が高くかつ環境に有害な物質、特にジブロモエタンが好ましくは省かれ得る、ジオキサジン誘導体の製造方法を提供することである。所望の標的化合物は、好ましくは、安価に、高純度で得られるべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述の目的は、本発明に従って、式（１）のジオキサジン誘導体の製造方法によって達成される：
【化３】
式中、個々の置換基は以下のように定義される：
Ｘ1は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、水素；
場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5、ここでｒ＝０〜６の整数であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る；又は
【化４】
ここで、置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｎ及びｍは、式（１）におけるのと同一の定義を有する；であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）カルボニル又はＣ3−Ｃ6−トリアルキルシリルより選択され得；
ｍは、０〜４の整数である。
【０００９】
本発明に従う方法は、式（２）の化合物から閉環処理によって式（１）のジオキサジン誘導体を製造すること（方法工程（１））を含む：
【化５】
式中、置換基Ｒ1、Ｒ2及びＸ1並びに指標ｎ及びｍは、各々、上記に定義される通りであり；Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅからなる群より選択される脱離基であり、Ｘ2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、Ｒ3は、水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であるか；又は基
【化６】
であり、ここで、該基中の置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｍ及びｎは、式（１）におけるのと同一の定義を有する。
【００１０】
Ｇ＝Ｃｌである式（２）の化合物は、例えば塩化チオニルを用いる、塩素化によって式（３）の化合物から得ることができる（方法工程（２ａ））：
【化７】
【００１１】
Ｇ＝Ｂｒである式（２）の化合物は、臭素化によって式（３）の化合物から得ることができる（方法工程（２ｂ））：
【化８】
【００１２】
Ｇ＝−Ｏ−ＳＯ2ＣＨ3、Ｇ＝−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ又はＧ＝−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3である式（２）の化合物は、ＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ又はＰｈＳＯ2Ｃｌとの反応によって式（３）の化合物から得ることができる（方法工程（２ｃ））：
【化９】
【００１３】
Ｇ＝−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3である式（２）の化合物は、（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏとの反応によって式（３）の化合物から得ることができる（方法工程（２ｄ））：
【化１０】
【００１４】
Ｇ＝Ｆである式（２）の化合物は、（ＣＨ3）2ＮＳＦ3、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ又はＩｓｈｉｋａｗａ試薬との反応によって式（３）の化合物から得ることができる（方法工程（２ｅ））：
【化１１】
【００１５】
Ｇ＝Ｉである式（２）の化合物は、リン／ヨウ素（Ｐ／Ｉ2）との又はＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ／ＫＩとの反応によって式（３）の化合物から得ることができる（方法工程（２ｆ））：
【化１２】
【００１６】
化合物（２ａ）〜（２ｇ）についての上述の方法において、ピリジン窒素に対してオルト位にある基、即ち、ピリジン窒素とアミド／ジオキサジン置換基との間の置換基は、詳細には定義されず、二量体構造の場合、ヒドロキシル基における変換が２回生じることが可能である。
【００１７】
式（３）の化合物は先行技術から公知である；同日出願した欧州特許出願EP 07011966.4、Bayer CropScience AG、発明の名称“Nicotinamide derivates and processes for preparation thereof”を参照のこと。
【００１８】
本発明の１態様において、本発明に従う方法は、方法工程（１）及び（２）の両方を含み、即ち、この態様における方法は、全般的に言えば、以下の反応順序を特徴とする：
【化１３】
式中、個々の置換基は、各々、上記の定義を有し、Ｘ3は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、Ｒ3は、水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であるか；又は基
【化１４】
であり、ここで、該基中の置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｍ及びｎは、各々、式（１）におけるのと同一の定義を有する。
【００１９】
本発明の文脈において、式（１）〜（３）の化合物の置換基は、好ましくは、各々、以下のように定義される：
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、塩素、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜４であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル及びＣ1−Ｃ4−アルキルスルホニルより選択され得；
ｍは、０〜２の整数であり；
Ｇは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
【００２０】
さらに、特に好ましいのは、式（１）〜（３）の化合物の置換基の以下の定義である：
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、塩素、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜２であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシより選択され得；
ｍは、０又は１であり；
Ｇは、塩素である。
【００２１】
さらに、式（１）〜（３）の化合物の置換基の以下の定義が特に好ましい：
Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、Ｓ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5であり；
ｎは、０であり；
ｍは、０であり；
Ｇは、塩素である。
【００２２】
方法工程（１）：
本発明に従う方法は、式（１）の化合物を与える式（２）の化合物の閉環である方法工程（１）を特徴とする。
【化１５】
【００２３】
原理的には、方法工程（１）を行ういくつかの手段がある：例えば、方法工程（１）の第１の構成において、塩基の存在下での閉環で前記反応を行うことが可能である。
【００２４】
この場合に使用される塩基は、有機又は無機塩基であり得る。好ましいのは、無機塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｂａ（ＯＨ）2、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3、又は有機塩基、例えば、アミン（例えば、好ましくはトリエチルアミン、ジエチルイソプロピルアミン）、Ｂｕ4ＮＯＨ、ピペリジン、モルホリン、ピリジン、アルキルピリジン及びＤＢＵを使用することである。特に好ましいのは、無機塩基、例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｂａ（ＯＨ）2、Ｌｉ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3及びＮａＨＣＯ3を使用することである。特に好ましいのは、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、ＮａＨＣＯ3を使用することである。
【００２５】
本発明に従う方法の方法工程（１）において塩基を使用する場合、その量は、各場合において式（２）の化合物に基づいて、好ましくは０．６〜４．０モル当量、より好ましくは１〜３モル当量、特に１．２〜２．５モル当量である。
【００２６】
方法工程（１）は、一般的に、溶媒の存在下で行われる。方法工程（１）は、水中において、又は、不活性有機溶媒、好ましくは極性非プロトン性溶媒の存在下において行われ得る。本発明の文脈において使用され得る有機溶媒の例は、芳香族又は脂肪族溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン；脂肪族及び芳香族ハロ水素（halohydrogen）、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン；エーテル、例えば、ジエチルエーテル、ジブチルエーテル、ジイソブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、イソプロピルエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン；並びにまたジメチルスルホキシド及び酸アミド誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドン；そしてまたカルボン酸エステル、例えば、酢酸エチル、又は、ジオキサン、ジグリム又はジメチルグリコール；ニトリル、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル又はフェニルニトリルである。特に好ましいのは、トルエン、キシレン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン、酢酸エチル、ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及び水である。特に好ましいのは、溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、酢酸エチル、ジクロロエタン及び水である。しかし、本発明は、上記の例によって明記された溶媒に限定されない。
【００２７】
方法工程（１）における閉環反応が行われ得る反応温度は、広範囲に変化し得る。例えば、閉環反応は、２０〜１００℃、好ましくは２０〜７０℃の温度で行われ得る。
【００２８】
本発明に従う方法の方法工程（１）は、一般的に、標準圧力下で行われる。しかし、高められた圧力又は減圧、一般的に０．１ｂａｒ〜１０ｂａｒ下で機能することも可能である。
【００２９】
さらに、本発明の方法工程（１）において、閉環反応のための試薬として、方法段階（２）によって、即ち、例えば、塩素化、臭素化、フッ素化又はメシル化によって得られた化合物を使用することが可能である。この場合、中間体である式（２）の化合物は、方法段階（２）において得られたまま直ちに使用され得る。
【００３０】
式（２）の化合物が単離されないことが本発明の文脈において意図される場合、方法段階（２）における脱離基Ｇの導入、及び方法段階（１）の引き続いての閉環反応は、ワンポット反応として公知であるものとして行われ得る。
【００３１】
この場合、従って方法工程（１）の第２の構成において、方法工程（２）と共にワンポット反応として方法工程（１）を構成することが可能である。この構成において、方法工程（１）の方法において塩基の添加を省くことが可能であり、しかし、これは、２つの方法段階にわたる全収率をいくぶん低下させる。
【００３２】
方法工程（１）の生成物は、当業者に公知のプロセス操作、例えば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製され得るが、粗生成物の純度は、続いての反応における使用に既に十分である。
【００３３】
方法工程（２）：
方法工程（２）は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅからなる群より選択される脱離基への、下記の反応式に従っての、式（３）の化合物のヒドロキシル官能基の変換を含む：
【化１６】
【００３４】
個々のＲ1、Ｒ2、Ｘ2及びＸ3基並びに指標ｍ及びｎについて、対応する定義が参照される。
【００３５】
この方法工程（２）において得られる式（２）の化合物は、本発明に従う方法の方法工程（１）における反応物質として使用され得、しかし、方法工程（２）の後に式（２）の化合物を後処理すること、即ち、単離されそして場合により精製された形態でそれを使用すること、又は未精製形態でそれを使用すること（ワンポット反応）が可能である。
【００３６】
脱離基の選択に依存して、方法工程（２）において変換を行ういくつかの手段がある。
【００３７】
脱離基が塩素である場合、これはまた本発明の文脈において好ましく、式（３）の化合物を塩素化するために任意の所望の塩素化剤を使用することが可能である。有用な例としては、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）、ホスゲン、ジホスゲン及び塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）2）が挙げられる。これらの中でも特に好ましいのは、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、ホスゲン及び塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）2）である。
【００３８】
使用される塩素化剤の量は、広範囲に変化し得る。例えば、方法工程（２）について使用される塩素化剤の量は、各場合において、式（３）の化合物の量に基づいて、０．８〜３モル当量、より好ましくは１〜２．５モル当量、特に１．１〜１．８モル当量である。
【００３９】
脱離基が臭素である場合、式（３）の化合物は、任意の所望の臭素化剤を使用して臭素化され得る。有用な例としては、三臭化リン（ＰＢｒ3）又は臭化ホスホリル（ＰＯＢｒ3）が挙げられる。
【００４０】
使用される臭素化剤の量は、広範囲に変化し得る。例えば、方法工程（２）について使用される臭素化剤の量は、各場合において、式（３）の化合物の量に基づいて、０．８〜３モル当量、より好ましくは１〜２．５モル当量、特に１．１〜１．８モル当量である。
【００４１】
脱離基がフッ素である場合、式（３）の化合物は、任意の所望のフッ素化剤を使用してフッ素化され得る。有用な例としては、（ＣＨ3）2ＮＳＦ3（ＤＡＳＴ）、Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（登録商標）、Ｙａｒｏｖｅｎｋｏ又はＩｓｈｉｋａｗａ試薬（ＣｌＣＦＨ−ＣＦ2−Ｎ（Ｃ2Ｈ5）2）が挙げられる。
【００４２】
使用されるフッ素化剤の量は、広範囲に変化し得る。例えば、方法工程（２）について使用されるフッ素化剤の量は、各場合において、式（３）の化合物の量に基づいて、０．８〜３モル当量、より好ましくは１〜１．５モル当量、特に１〜１．３モル当量である。
【００４３】
脱離基がヨウ素である場合、式（３）の化合物は、任意の所望のヨウ素化剤を使用してヨウ素化され得る。有用な例としては、Ｉ2／Ｐ又はＣＨ3ＳＯ2Ｃｌ／ＫＩが挙げられる。
【００４４】
使用されるヨウ素化剤の量は、広範囲に変化し得る。例えば、方法工程（２）について使用されるヨウ素化剤の量は、各場合において、式（３）の化合物の量に基づいて、０．８〜２モル当量、より好ましくは１〜１．５モル当量、特に１〜１．２モル当量である。
【００４５】
脱離基が−Ｏ−ＳＯ2−ＣＨ3、−ＯＳＯ2−Ｐｈ、−ＯＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3である場合、脱離基は、メタンスルホニルクロリド（ＣＨ3−ＳＯ2−Ｃｌ）、フェニルスルホクロリド（ＰｈＳＯ2Ｃｌ）又はトリルスルホクロリドＣＨ3−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2−Ｃｌを使用して、式（３）の化合物中へ導入され得る。
【００４６】
使用されるメタンスルホニルクロリド（ＣＨ3−ＳＯ2−Ｃｌ）、フェニルスルホクロリド（ＰｈＳＯ2Ｃｌ）又はトリルスルホクロリド（ＣＨ3−Ｃ6Ｈ4ＳＯ2Ｃｌ）の量は、広範囲に変化し得る。例えば、方法工程（２）について使用される試薬の量は、各場合において、式（３）の化合物の量に基づいて、０．８〜３モル当量、より好ましくは１〜２．５モル当量、特に１〜１．５モル当量である。
【００４７】
脱離基が−Ｏ−ＳＯ2−ＣＦ3である場合、脱離基は、トリフルオロメチルスルホン酸無水物（ＣＦ3−ＳＯ2）2Ｏを使用して、式（３）の化合物中へ導入され得る。
【００４８】
使用されるトリフルオロメチルスルホン酸無水物の量は、広範囲に変化し得る。例えば、方法工程（２）について使用されるトリフルオロメチルスルホン酸無水物の量は、各場合において、式（３）の化合物の量に基づいて、０．８〜２．５モル当量、より好ましくは１〜２モル当量、特に１〜１．５モル当量である。
【００４９】
方法工程（２）は、一般的に、溶媒の存在下で行われる。使用される溶媒は、例えば、有機溶媒であり得る。有機溶媒の例は、例えば、芳香族又は脂肪族溶媒、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン；脂肪族及び芳香族ハロ水素、例えば、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン；酸アミド誘導体、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドン；並びにまたカルボン酸エステル、例えば、酢酸エチル；又はジオキサン、ジグリム、ジメチルグリコール又はＴＨＦ；ニトリル、例えば、メチルニトリル、ブチルニトリル又はフェニルニトリルである。特に好ましいのは、トルエン、キシレン、ジクロロベンゼン、クロロベンゼン又は酢酸エチルである。これらの中でも、以下の溶媒が特に好ましい：塩化メチレン、ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−２−ピロリドンである。
【００５０】
方法工程（２）における反応が行われ得る反応温度は、広範囲に変化し得る。例えば、閉環反応は、１０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃の温度で行われ得る。反応温度は、個々の化合物の反応性に依存する。
【００５１】
本発明に従う方法の方法工程（２）は、一般的に、標準圧力下で行われる。しかし、高められた圧力又は減圧、一般的に０．１ｂａｒ〜１０ｂａｒ下で実施することも可能である。
【００５２】
方法工程（２）の生成物は、当業者に公知のプロセス操作、例えば、結晶化又はクロマトグラフィーによって精製され得るが、粗生成物の純度は、方法工程（１）の続いての反応において使用されるに既に十分である。
【００５３】
本発明に従う方法は、高収率及び純度で、所望のジオキサジン誘導体を与える。本発明に従う方法は、簡単な様式で、より特には、環境に有害な試薬を使用することなく、行われ得る。ワンポット反応の可能性に起因して、本方法は、安価であり；中間体及び標的化合物の対応の後処理が省かれ得る。
【００５４】
さらに、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅからなる群より選択されるＧを有する式（２）の化合物は、新規である。
【００５５】
従って、本発明は、さらに式（２）の化合物を提供する：
【化１７】
式中、個々の置換基は以下のように定義される：
Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅであり；
Ｘ2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であるか；又は基
【化１８】
であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）カルボニル又はＣ3−Ｃ6−トリアルキルシリルより選択され得；
ｍは、０〜４の整数である。
【００５６】
好ましい態様において、置換基は、以下のように定義される：
Ｇは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素であり、
Ｘ2は、塩素、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜４であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル及びＣ1−Ｃ4−アルキルスルホニルより選択され得；
ｍは、０〜２の整数である。
【００５７】
さらに、式（２）の化合物の置換基の以下の定義が特に好ましい：
Ｇは、塩素であり；
Ｘ2は、塩素、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜２であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ2は、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシより選択され得；
ｍは、０又は１である。
【００５８】
さらに、式（２）の化合物の置換基の以下の定義が特に好ましい：
Ｇは、塩素であり；
Ｘ2は、Ｓ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5であり；
ｎは、０であり；
ｍは、０である。
【００５９】
これらの化合物は、上述の方法によって得ることができる。次に、本発明を下記の実施例によって詳細に説明するが、本発明はそれに限定されない。
【実施例】
【００６０】
実施例１：
２−（ベンジルチオ）−Ｎ−（２−クロロエトキシ）ニコチンアミドの製造
【化１９】
最初に２−（ベンジルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド１１．４ｇをＮ，Ｎ−ジクロロメタン５０ｍｌに加え、塩化チオニル６．６ｇを３０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで混合物を水１００ｍｌで希釈した。懸濁液を２０℃で１時間撹拌し、沈殿物を吸引濾別し、水で洗浄した。
これによって、生成物１１．４７ｇ、理論値の９５％が得られた（ｍ．ｐ．１２２〜１２４℃）。
1H NMR (DMSO-d6): 3.81 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.4 (s, 2H), 7.2-7.4 (m, 6H), 7.8 (dd, 1H), 8.5 (dd, 1H).
【００６１】
実施例２：
３−［２−（ベンジルチオ）ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジンの製造（塩基無し）
【化２０】
最初に２−（ベンジルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド１１４ｇをＴＨＦ５００ｍｌに加え、塩化チオニル６５．８ｇを１０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、沈殿物（生成物のＨＣｌ塩）を濾別し、水及びＮａＨＣＯ3溶液で洗浄し、乾燥させた。
これによって、ｍ．ｐ．６３〜６５℃の生成物およそ６５ｇが得られた。
1H NMR (DMSO-d6): 4.2 (d, 2H), 4.4 (s, 2H), 4.45 (d, 2H), 7.2-7.4 (m, 6H), 7.7 (d, 1H), 8.5 (d, 1H).
【００６２】
実施例３：
３−［２−（ベンジルチオ）ピリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−１，４，２−ジオキサジンの製造（塩基有り）
【化２１】
最初に２−（ベンジルチオ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエトキシ）ニコチンアミド１１４ｇをＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５００ｍｌに加え、塩化チオニル６５．８ｇを滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、カリ溶液３０６ｇを室温で滴下した。混合物を７０℃へ加熱し、この温度でおよそ１時間撹拌した。水を添加し、懸濁液を２０℃で３時間撹拌した。沈殿物を吸引濾別し、水で洗浄した。
これによって、１０３ｇ、理論値の９５％（純度９８％、１００％ＬＣ）、ｍ．ｐ．６２〜６４℃が得られた。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）のジオキサジン誘導体の製造方法であって、
【化１】
式中、個々の置換基は以下のように定義される：
Ｘ1は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、水素；
場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）；又は
【化２】
（ここで、置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｍ及びｎは、式（１）におけるのと同一の定義を有する）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）カルボニル又はＣ3−Ｃ6−トリアルキルシリルより選択され得；
ｍは、０〜４の整数であり、
該方法が、
式（２）の化合物から閉環処理によって式（１）のジオキサジン誘導体を作製すること（方法工程（１））：
【化３】
式中、置換基Ｒ1、Ｒ2及びＸ1並びに指標ｎ及びｍは、各々、上記に定義される通りであり；Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅからなる群より選択される脱離基であり、
Ｘ2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、
ここで、Ｒ3は、水素；
場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であるか；又は基
【化４】
であり、ここで、該基中の置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｍ及びｎは、式（１）におけるのと同一の定義を有する；
を含む、方法。
【請求項２】
式（２）の化合物が、式（３）の化合物のヒドロキシル官能基を、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及びＯ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅからなる群より選択される脱離基へ変換することよって得ることができる、請求項１に記載の方法：
【化５】
式中、Ｘ3は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、Ｒ3は、水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であるか；又は基
【化６】
であり、ここで、該基中の置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｍ及びｎは、各々、式（１）におけるのと同一の定義を有する。
【請求項３】
方法工程（１）における環化を塩基の存在下で行う、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
方法工程（１）における反応を２０〜１００℃の温度で行う、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
脱離基が塩素であり、方法工程（２）において、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）、ホスゲン、ジホスゲン及び塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）2）からなる群より選択される塩素化剤によって塩素化を行う、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項６】
方法工程（２）における反応を１０〜１００℃の温度で行う、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（２）の化合物を単離することなく、方法工程（１）及び（２）をワンポット反応として行う、請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
塩基を添加することなく、ワンポット反応を行う、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（２）の化合物
【化７】
式中、個々の置換基は以下のように定義される：
Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅであり；
Ｘ2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、水素；
場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であるか；又は基
【化８】
であり、ここで、該基中の置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｍ及びｎは、各々、式（１）におけるのと同一の定義を有し；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）カルボニル又はＣ3−Ｃ6−トリアルキルシリルより選択され得；
ｍは、０〜４の整数である。
【請求項１０】
置換基が、各々、以下のように定義される、請求項９に記載の式（２）の化合物：
Ｇは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素であり、
Ｘ2は、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜４であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル及びＣ1−Ｃ4−アルキルスルホニルより選択され得；
ｍは、０〜２の整数である。
【請求項１１】
置換基が以下のように定義される、請求項９又は１０に記載の式（２）の化合物：
Ｇは、塩素であり；
Ｘ2は、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ2は、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシより選択され得；
ｍは、０又は１である。
【請求項１２】
置換基が、各々、以下のように定義される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の式（２）の化合物：
Ｇは、塩素であり；
Ｘ2は、Ｓ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5であり；
ｎは、０であり；
ｍは、０である。
【請求項１】
式（１）のジオキサジン誘導体の製造方法であって、
【化１】
式中、個々の置換基は以下のように定義される：
Ｘ1は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、水素；
場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）；又は
【化２】
（ここで、置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｍ及びｎは、式（１）におけるのと同一の定義を有する）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）カルボニル又はＣ3−Ｃ6−トリアルキルシリルより選択され得；
ｍは、０〜４の整数であり、
該方法が、
式（２）の化合物から閉環処理によって式（１）のジオキサジン誘導体を作製すること（方法工程（１））：
【化３】
式中、置換基Ｒ1、Ｒ2及びＸ1並びに指標ｎ及びｍは、各々、上記に定義される通りであり；Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅからなる群より選択される脱離基であり、
Ｘ2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、
ここで、Ｒ3は、水素；
場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であるか；又は基
【化４】
であり、ここで、該基中の置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｍ及びｎは、式（１）におけるのと同一の定義を有する；
を含む、方法。
【請求項２】
式（２）の化合物が、式（３）の化合物のヒドロキシル官能基を、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及びＯ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅからなる群より選択される脱離基へ変換することよって得ることができる、請求項１に記載の方法：
【化５】
式中、Ｘ3は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、Ｒ3は、水素；場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であるか；又は基
【化６】
であり、ここで、該基中の置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｍ及びｎは、各々、式（１）におけるのと同一の定義を有する。
【請求項３】
方法工程（１）における環化を塩基の存在下で行う、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
方法工程（１）における反応を２０〜１００℃の温度で行う、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
脱離基が塩素であり、方法工程（２）において、塩化チオニル（ＳＯＣｌ2）、塩化ホスホリル（ＰＯＣｌ3）、ホスゲン、ジホスゲン及び塩化オキサリル（（ＣＯＣｌ）2）からなる群より選択される塩素化剤によって塩素化を行う、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項６】
方法工程（２）における反応を１０〜１００℃の温度で行う、請求項２〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
式（２）の化合物を単離することなく、方法工程（１）及び（２）をワンポット反応として行う、請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
塩基を添加することなく、ワンポット反応を行う、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（２）の化合物
【化７】
式中、個々の置換基は以下のように定義される：
Ｇは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、−ＯＳＯ2−ＣＨ3、−Ｏ−ＳＯ2ＣＦ3、−Ｏ−ＳＯ2−Ｐｈ及び−Ｏ−ＳＯ2−Ｃ6Ｈ4−Ｍｅであり；
Ｘ2は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＳＣＮ、又はＳ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、水素；
場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であるか；又は基
【化８】
であり、ここで、該基中の置換基Ｒ1及びＲ2並びに指標ｍ及びｎは、各々、式（１）におけるのと同一の定義を有し；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０〜２の整数であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル、Ｃ2−Ｃ6−アルキニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）カルボニル又はＣ3−Ｃ6−トリアルキルシリルより選択され得；
ｍは、０〜４の整数である。
【請求項１０】
置換基が、各々、以下のように定義される、請求項９に記載の式（２）の化合物：
Ｇは、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素であり、
Ｘ2は、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜４であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ2は、各場合において独立して、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルスルフィニル及びＣ1−Ｃ4−アルキルスルホニルより選択され得；
ｍは、０〜２の整数である。
【請求項１１】
置換基が以下のように定義される、請求項９又は１０に記載の式（２）の化合物：
Ｇは、塩素であり；
Ｘ2は、Ｓ−Ｒ3であり、ここで、
Ｒ3は、場合により置換されたＣ1−Ｃ6−アルキル；
場合により置換されたＣ3−Ｃ6−シクロアルキル；
−（ＣＨ2）r−Ｃ6Ｈ5（ここでｒ＝０〜６であり、アルキル基−（ＣＨ2）r−は場合により置換され得る）であり；
Ｒ1は、ハロゲン；シアノ；チオシアナト；又は各場合において場合によりハロゲン置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルアミノ、アルキニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクリルであり、ここで、上述の基中のアルキル及びアルキレン基は各々１〜６個の炭素原子、アルケニル及びアルキニル基は各々２〜６個の炭素原子、シクロアルキル基は各々３〜６個の炭素原子、アリール基は各々６又は１０個の炭素原子を含有し得；
ｎは、０又は１であり；
Ｒ2は、場合により、単一又は多数の同一又は異なる基で置換されたＣ1−Ｃ4−アルキルであり、ここで、置換基は、各々独立して、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシより選択され得；
ｍは、０又は１である。
【請求項１２】
置換基が、各々、以下のように定義される、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の式（２）の化合物：
Ｇは、塩素であり；
Ｘ2は、Ｓ−ＣＨ2−Ｃ6Ｈ5であり；
ｎは、０であり；
ｍは、０である。
【公表番号】特表２０１０−５３０３７９（Ｐ２０１０−５３０３７９Ａ）
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１２５４８（Ｐ２０１０−５１２５４８）
【出願日】平成２０年５月２８日（２００８．５．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００４２１５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５５００４
【国際公開日】平成２０年１２月２４日（２００８．１２．２４）
【出願人】（３０２０６３９６１）バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト (524)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年９月９日（２０１０．９．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月２８日（２００８．５．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／００４２１５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５５００４
【国際公開日】平成２０年１２月２４日（２００８．１２．２４）
【出願人】（３０２０６３９６１）バイエル・クロツプサイエンス・アクチエンゲゼルシヤフト (524)
【Ｆターム（参考）】
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