ジスルフィド類の合成方法
本発明は、入手可能比較的安価な原料から、効率的な方法によって、本明細書に開示される実質的に純粋な式（ＩＩ）Ｒ５−Ｓ−Ｓ−Ｒ２のジスルフィド化合物（例えば、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムなど）を製造する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ジスルフィド類の合成方法
（発明の背景）
【０００２】
本発明は、化学的合成方法に関し、ジスルフィド化合物及びその中間体を合成するための方法に適用される。
【０００３】
メスナ（mesna）（２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム；Mesnex（登録商標）；Uromitexan（登録商標））、及びジメスナ（dimesna）（２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム；ＢＮＰ７７８７；Tavocept（商標））は、公知の治療用化合物であり、これまでに、広範な種類の治療的使用が示されてきた。メスナ及びジメスナは両方とも、様々な種類の癌を煩う患者を治療するために用いられる細胞傷害性薬物の投与に付随する、ある特定の型の毒性に対する効果的な保護剤であることが示されている。
【０００４】
特に、メスナは、最も主要な市場において認可された薬剤であり、米国特許第４，２２０，６６０号（１９８０年９月２日発行）に開示されるようなイフォスファミド、オキサザホスホリン、メルファラン、シクロホスファミド、トロホスファミド、スルホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、トリエチレンチオホスファミド、トリアジクォンなどの細胞傷害性薬剤の毒作用の緩和に際し、ある程度成功して使用されている。
【０００５】
ジメスナは、最も主要な製薬市場において、最終段階のヒト臨床試験中であり、種々の白金系抗腫瘍剤の有害な毒作用、及びパクリタキセル（paclitaxel）の神経毒作用を緩和するのに効果を示している。
【０００６】
さらに、各化合物の薬理学的データ（pharmacological profiles）によると、適切な条件が維持される場合、メスナ及びジメスナは、主要な治療用薬物を著しく不活性化させる時期を抑制しないことが示される。それゆえ、いずれの化合物も、化学療法剤の活性を顕著に減少する虞がなく、そして多くの場合において、ジメスナは、目標とされたガン細胞に対する主要な薬物の効果を増強することが観察されている。
【０００７】
メスナ及びジメスナの両方の構造を、以下に示す：
【化１】
【０００８】
周知のように、ジメスナは、メスナの酸化型ダイマーである。血漿中で見られように、わずかに塩基性（ｐＨ〜７．３）で酸素の豊富な環境において、ジメスナは、大部分が酸化された型で存在する。グルタチオンレダクターゼなどの還元剤の存在下、穏やかな酸性で低酸素の条件、たとえば、腎臓における一般的な条件で、ジメスナは、メスナに還元される。
【０００９】
メスナは、生体内（in vivo）で、細胞傷害性薬剤の毒性代謝産物（イフォスファミドの場合ではアクロレイン）を比較的無害な化合物に変換することにより、多くの細胞傷害性薬剤のための保護剤として作用する。この作用は、メスナ及びオキサザホスホリンの同時投与において特に明白である。特に、ジメスナを白金系薬剤とともに投与する際に、ジメスナは、活性薬剤の毒性ヒドロキシ又はアコ（aquo）基を比較的無害なメルカプタンに変換することにより、保護剤として作用する。
【００１０】
メスナ及びジメスナ、並びにこれらの化合物のいくつかの類似体は、哺乳類種において良好な毒性プロファイル（toxicity profiles）を有する。ジメスナは、一般的な食塩の許容経口ＬＤ５０（３７５０ｍｇ／ｋｇ）よりも高い投与量で、マウス及びイヌに静脈内投与されており、このような投与量では副作用を生じない。
【００１１】
メスナ、及び遊離チオール基を有する他の類似体は、本明細書に記載される２種類の化合物の、生理的により活性な型となる。これらの化合物の活性は、遊離チオール基が、適当な構造の末端脱離基の位置する場所で、末端基を置換するために与えられることにより、明白に示される。
【００１２】
ジメスナ、及び他のジスルフィド類は、遍在する酵素であるグルタチオンレダクターゼによって細胞内で活性化され、それにより、細胞内において遊離のチオールを高濃度に産生することができる。これらの遊離のチオールは、しばしば細胞傷害を引き起こす原因となるフリーラジカル及び他の求核化合物を除去するように作用する。
【００１３】
このプロファイルは、ジメスナが白金錯体系抗腫瘍薬物の毒作用を首尾よく制御及び緩和することを説明する際に特に重要である。シスプラチン（ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金）の場合における作用機構は、米国特許第５，８７９，０００号に説明されており、この文献の開示は、本明細書において参照により引用される。
【００１４】
メスナ、ジメスナ及びこれらの化合物の類似体は、いくつかの先行する薬学的使用の対象となっており、これらの使用は、米国及び世界中の文献及び先行特許に記載されている。
【００１５】
メスナ、ジメスナ及びこれらの類似体は、以前は、一般に入手可能な出発原料から、この分野において周知の許容可能な経路を使用して合成されていた。例えば、米国特許第５，８０８，１４０号を参照のこと。このような方法の１つは、ジメスナ、及び下記式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｓ−Ｒ２； （Ｉ）
で表される他の硫黄含有アルカリ金属化合物を作成するための二工程で行われる単一容器内（シングルポット）での合成方法を含む：
【００１６】
式中：
【００１７】
Ｒ１は、水素、−Ｘ−低級アルキル、又は−Ｘ−低級アルキル−Ｒ３であり；
【００１８】
Ｒ２は、−低級アルキル−Ｒ４であり；
【００１９】
Ｒ３及びＲ４は、各々個々に、−ＳＯ３Ｍ、又は−ＰＯ３Ｍ２であり；
【００２０】
Ｘは、存在しないか、又は硫黄であり；及び
【００２１】
Ｍは、アルカリ金属である。
【００２２】
この先行技術の方法は、二工程で行われる単一容器内での合成方法を含み、これによりスルホン酸アルケニル塩又は酸を、所望の式（Ｉ）の化合物へ変換する。メスナの場合、この方法は一工程で行われる方法であり、この一工程の方法では、硫化アルカリ金属又は硫化水素との反応によって、スルホン酸アルケニル塩をメスナ又はメスナ誘導体に変換する。
【００２３】
所望の最終生成物がジメスナ又はジメスナ類似体である場合、二工程で行われる単一容器内での方法を必要とする。工程１は、上記のとおりである。この方法の工程２は、工程１と同じ反応容器内で行われ、この工程の間に生成されるメスナを精製又は単離する必要はない。工程２は、周辺値（環境値）（ambient value）を超える圧力及び温度（１平方インチあたり少なくとも２０ポンド（ｐｓｉ）及び少なくとも６０℃）の上昇に加え、容器内への酸素ガスの導入を含む。ジメスナ又はその誘導体は、本質的に定量的な収量（quantitative yield）で形成される。
【００２４】
これまでに、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムは、例えば、６０℃、酸素下で、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ここで、前記２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムは、ビニルスルホン酸ナトリウムへの水素添加により得られる）の酸化によって生成されることが知られている。しかし、この方法では、除去が困難な副生成物である２，２’−モノチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムが生成されるという問題点がある。
【００２５】
２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの製造方法もまた、公知である（２００４年２月５日に公開された米国公開特許出願公報第２００４／００２４３４６Ａ１号）。この方法は、２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムとチオ酢酸ナトリウムとを反応させる工程、その生成物を中和して２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムを得る工程、及びこの２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムを酸素で酸化して２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムを得る工程で構成される。この方法では、いくつかの未知の副生成物が、酸化温度として推奨される５０〜６０℃で形成され、そしてこれらの副生成物は、除去することが困難である。さらに、結晶化に用いる溶媒がエタノールと水との混合物であるため、乾燥中に固体が生成しやすい。
【００２６】
原料である２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムは、イセチオン酸（isethionic acid）とイセチオン酸ナトリウム（sodium isethionate）との比が１：１．９である混合物と、臭化水素酸とを反応させ、この生成物を冷却して結晶を得、そして９６％エタノールから再結晶することによって調製されることが知られている（ドイツ民主共和国特許第１５４，８１５号）。しかし、イセチオン酸は高価である。
【００２７】
それゆえ、利用可能な原料化合物から２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムを良好な収率及び高純度で生成するための方法を確立することが要求され、所望されている。本発明は、この要求を満足させるものである。
（発明の要約）
【００２８】
本発明は、ジメスナ、又は関連する、式（ＩＩ）：
Ｒ５−Ｓ−Ｓ−Ｒ２； （ＩＩ）
で表されるジスルフィド化合物を合成するための、新規且つ経済的な方法に関する。
【００２９】
式中：
【００３０】
Ｒ５は、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ６であり；
【００３１】
Ｒ２は、−低級アルキル−Ｒ４であり；
【００３２】
Ｒ４及びＲ６は、各々個々に−ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｍ２又は−ＣＯ２Ｍであり；及び
【００３３】
Ｍは、アルカリ金属である。
【００３４】
本発明の方法は、一つのポット（pot）又は一つの容器（vessel）において水溶液中で行われ、式（ＩＩＩ）：
Ｒ２−Ｙ （ＩＩＩ）
【００３５】
（式中：
【００３６】
Ｙは、ＳＮ２求核置換反応により置換可能な基である）で表される出発原料をハロゲン化して、式（ＩＶ）：
Ｒ２−Ａ； （ＩＶ）
【００３７】
（式中：
【００３８】
Ａはハロゲンである）で表される第１の中間体を生成する最初の工程を含み；
【００３９】
前記第１の中間体を、塩基感受性の置換活性保護基（置換反応において置換可能な保護基）を有するアルカリ金属メルカプタンと反応させて、式（Ｖ）：
Ｒ２−Ｓ−Ｚ； （Ｖ）
【００４０】
（式中：
【００４１】
Ｚは塩基感受性の置換活性保護基である）で表される第２の中間体を生成し；
【００４２】
前記第２の中間体を、強塩基と反応させて、式（ＶＩ）：
Ｒ２−ＳＨ； （ＶＩ）
で表される第３の中間体を生成し；
【００４３】
次いで、前記第３の中間体を酸化して、式（ＩＩ）のジスルフィド化合物を生成し、単離する。
【００４４】
本発明の目的は、還元可能なジスルフィド類の、新規な合成方法を提供することである。好ましくは、ジメスナなどの前記ジスルフィド類は、薬学的に活性である。
（発明の詳細な説明）
【００４５】
本明細書に記載される好ましい実施態様は、完全であることを意図するものではなく、開示された明確な形態に本発明を限定することを意図するものでもない。これらの好ましい実施態様は、本発明の原理並びにその適用及び実用を説明することにより、当業者がその教示を理解及び応用できるように選択及び記載される。
【００４６】
定義
【００４７】
本明細書中において用いられる「約」とは、用語「約」に関連する値の上下１０％（±１０％）を意味する。
【００４８】
本明細書中において用いられる「ハロゲン」並びに、ハロゲン化、ハロ及びハロ酸（haloacid）（ハロゲン化水素酸）などの関連する用語とは、塩素、臭素及びヨウ素を意味するが、フッ素は含まない。そして、そのような関連する用語は、フッ素以外のこれらのハロゲンについて言及される。
【００４９】
本明細書中において用いられる「低級アルキル」とは、炭素数１〜４の直鎖アルキル基を意味する。
【００５０】
本明細書中において用いられる「パーセント」又は「％」とは、パーセント又は％が用いられた化合物及び他の成分を含む組成物全体に対する、重量によるパーセントを意味する。但し、上記で述べた「約」の定義を参照した場合を除く。この場合、パーセント又は％は、単に「約」に関連する任意の値を述べているにすぎない。
【００５１】
本明細書中において用いられる「実質的に純粋」とは、少なくとも純度９０％であることを意味し、好ましくは少なくとも純度９５％、より好ましくは少なくとも純度９９％を意味する。
【００５２】
本発明は、式（ＩＩ）：
Ｒ５−Ｓ−Ｓ−Ｒ２； （ＩＩ）
で表される化合物の製造方法である。
【００５３】
式中：
【００５４】
Ｒ５は、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ６であり；
【００５５】
Ｒ２は−低級アルキル−Ｒ４であり；
【００５６】
Ｒ４及びＲ６は、各々個々に−ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｍ２又は−ＣＯ２Ｍであり；及び
【００５７】
Ｍは、アルカリ金属であり；そして
【００５８】
ここで、前記低級アルキルは、好ましくはエチル又はプロピルであり、より好ましくはエチルであり；Ｒ５は、好ましくは−低級アルキル−Ｒ６であり；Ｒ４及びＲ６のそれぞれは、好ましくは−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；Ｒ４及びＲ６のそれぞれは、より好ましくは−ＳＯ３Ｍであり；及び、Ｍは、好ましくはナトリウムである。
【００５９】
本発明の方法は、水溶液中で行われるワンポット製法（one-pot process）であり、前記発明の要約で上述した工程を含み、実質的に純粋な式（ＩＩ）のジスルフィド化合物を、好適な収量で、特にワンポット製法で生成する。
【００６０】
より具体的には、実質的に純粋な式（ＩＩ）のジスルフィド化合物の合成方法は、下記の工程を含む：
【００６１】
（ａ）水溶液中で、約１モル当量の式（ＩＩＩ）：
Ｒ２−Ｙ； （ＩＩＩ）
で表される出発原料と、約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量のハロ酸（ハロゲン化水素酸）、好ましくは臭化水素とを、好ましくは約１５〜約１５０ｒｐｍで混合しながら反応させることによって、ハロゲン化、好ましくは臭素化する工程。
【００６２】
式中：
【００６３】
Ｙは、ＳＮ２求核置換反応により置換可能な基であり；ここで、前記低級アルキルは、好ましくはエチル又はプロピル、より好ましくはエチルであり；Ｒ４は、好ましくは−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；Ｒ４は、より好ましくは−ＳＯ３Ｍであり；及びＭは、好ましくはナトリウムであり；並びに、前記置換可能な基は、いかなる適切な置換可能基であってもよい。前記置換可能基は、特に限定されず、例えば、ヒドロキシル基、メシル基又はトシル基が挙げられ、ヒドロキシル基が好ましい。好ましい出発原料は、イセチオン酸ナトリウム又はイセチオン酸カリウムなどの、いかなるイセチオン酸アルカリ金属塩も含み、好ましくはイセチオン酸ナトリウムである。前記反応が完了すると、式（ＩＶ）：
Ｒ２−Ａ； （ＩＶ）
で表される第１の中間体が得られ、単離される；
【００６４】
式中：
【００６５】
Ａは、ハロゲンである；そして
【００６６】
ここで、前記低級アルキルは、好ましくはエチル又はプロピルであり、より好ましくはエチルであり；Ｒ４は、好ましくは−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；Ｒ４は、より好ましくは−ＳＯ３Ｍであり；及びＭは、好ましくはナトリウムであり；並びに、Ａは、好ましくは臭素である。本発明において、より好ましい第１の中間体は、２−ブロモエタンスルホン酸塩であり、結晶として単離される。
【００６７】
（ｂ）前記第１の中間体を、水、アセトン又はプロトン性溶媒（特に限定されないが、例えば、メタノール水溶液、エタノール水溶液、２−プロパノール水溶液、又は２−メチル−１−プロパノール水溶液など）で洗浄する。式（ＩＩ）の生成物を薬学的に使用するためには、アセトン又はエタノール水溶液が好ましい。
【００６８】
（ｃ）前記工程（ｂ）で洗浄された第１の中間体を、次いで、水溶液中で、塩基感受性の置換活性保護基を有するアルカリ金属メルカプタンと反応させて、式（Ｖ）：
Ｒ２−Ｓ−Ｚ； （Ｖ）
で表される第２の中間体を生成する。
【００６９】
式中：
【００７０】
Ｚは、塩基感受性の置換活性保護基であり；ここで、前記低級アルキルは、好ましくはエチル又はプロピル、より好ましくはエチルであり；Ｒ４は、好ましくは−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；Ｒ４は、より好ましくは−ＳＯ３Ｍであり；及びＭは、好ましくはナトリウムであり；並びにＺは、任意の適切な塩基感受性の置換活性保護基であってもよい。前記置換活性保護基は、特に限定されず、例えば、アセチル基、メシル基又はトシル基であり、好ましくはアセチル基である。本発明において、塩基感受性の置換活性保護基を有する好ましいアルカリ金属メルカプタンは、チオ酢酸ナトリウムであり、本発明の好ましい第２の中間体は、２−アセチルチオエタンスルホン酸ナトリウムである。好ましくは、この工程は、好ましくは約１５〜約１５０ｒｐｍの速度で混合しながら、約１５〜約９０℃の温度に維持しつつ、約１５〜約１２０分かけて、不純物のレベルが約５％未満であるような時間で撹拌しつつ、塩基感受性の置換活性保護基を有するアルカリ金属メルカプタンを、前記工程（ｂ）で得られた第１の中間体の水溶液へ加える工程を含む。
【００７１】
（ｄ）前記工程（ｃ）で得られた前記第２の中間体を、好ましくは約１５〜約１５０ｒｐｍの速度で混合しつつ、約１〜約３モル当量、好ましくは約１．１〜約１．４モル当量の強塩基（例えば、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）と水溶液中で混合して反応させ、その溶液のｐＨを酸（例えば、特に限定されないが、酢酸、シュウ酸又はクエン酸、好ましくは酢酸など）又は塩基（例えば、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム）を用いて約６．５〜約８．０に調節して、式（ＶＩ）：
Ｒ２−ＳＨ； （ＶＩ）
で表される第３の中間体を生成する。
【００７２】
ここで、前記低級アルキルは、好ましくはエチル又はプロピル、より好ましくはエチルであり；Ｒ４は、好ましくは−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；Ｒ４は、より好ましくは−ＳＯ３Ｍであり；及びＭは、好ましくはナトリウムである。本発明において、好ましい第３の中間体は、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムである。
【００７３】
（ｅ）前記工程（ｄ）で得られた第３の中間体を、次いで、公知の方法、例えば、特に限定されないが、酸素、ヨウ素又は硝酸銀などにより酸化して、式（ＩＩ）の化合物の水溶液を得る。ここで、前記低級アルキルは、好ましくはエチル又はプロピル、より好ましくはエチルであり；Ｒ５は、好ましくは、−低級アルキル−Ｒ６であり；Ｒ４及びＲ６は、それぞれ、好ましくは−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；Ｒ４及びＲ６は、それぞれ、より好ましくは−ＳＯ３Ｍであり；及びＭは、好ましくはナトリウムである。本発明において、この酸化工程は、好ましくは酸素含有ガスを用い、加圧下で（at elevated pressure）行われる。酸化工程は、より好ましくは、空気、純度約６０〜約９５％の酸素、又は酸素が約５０〜約９９％存在する酸素及び窒素の混合物を用いて行われ、もっとも好ましくは空気を用いて行われる。ここで、酸素又は酸素含有ガスは、約２０〜約８０℃、好ましくは約２５〜約６０℃の温度で、約０．１〜約１０ＭＰａに加圧される。本発明において、式（ＩＩ）の好ましい化合物は、ジメスナ、すなわち、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである。
【００７４】
（ｆ）次いで、式（ＩＩ）の化合物、例えば、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの水溶液を、一部留去することにより濃縮し、次いで、濃縮した水溶液を冷却して、式（ＩＩ）の化合物の結晶、例えば、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの結晶を得る。
【００７５】
（ｇ）次いで、前記工程（ｆ）で得られた式（ＩＩ）の化合物の結晶、例えば、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの結晶を、公知の方法により洗浄して、実質的に純粋な式（ＩＩ）の化合物、例えば、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムを得る。
【００７６】
本発明の方法では、実質的に純粋な式（ＩＩ）の化合物、例えば、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムを、結晶化後、好適な収量、例えば、約６０〜約８０重量％で生成する。前記収量は、ワンポット製法では、極めて優れた収量である。最終生成物の純度を向上するためには、出発原料及び全ての試薬は、少なくとも純度９０％、好ましくは少なくとも純度９５％である必要がある。本発明の方法で製造される式（ＩＩ）ジスルフィド化合物は、薬学的に活性であるのが好ましい。
【００７７】
好ましい実施態様が以下の特定の実施例により詳細に記載されるが、これらの実施例に限定されるものではない。
【００７８】
実施例１
【００７９】
２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムの製造
【００８０】
６０％イセチオン酸ナトリウム水溶液（２９２ｇ）に、４７％臭化水素酸（１０１８ｇ）を滴下して添加した後、この混合物を還流下で加熱し、３４８ｇを常圧下で留去した。
【００８１】
残留物を５０℃に冷却し、４７％臭化水素酸（２５２ｇ）を添加し、次いで５０℃から５℃へさらに冷却した。沈殿した結晶を約５℃でろ過し、ろ過物を、約５℃に冷却した４７％臭化水素酸（７７．１ｇ）で洗浄した。次いで、約５℃に冷却した水（１７．５ｇ）で洗浄した。
【００８２】
この結晶を、約５℃に冷却した、アセトン（４０８．６ｇ）及び水（４７．４ｇ）の混合物で、２回洗浄し、さらに、約５℃に冷却したアセトン（２２１ｇ）で２回洗浄した。
【００８３】
この結晶を、減圧下で乾燥し、２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウム（１２０ｇ）を得た。
【００８４】
実施例２
【００８５】
２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの製造
【００８６】
水（５０．１ｇ）とチオ酢酸（２４．４ｇ）との混合物に、２５％水酸化ナトリウム水溶液（５０．７ｇ）を、１０〜３０℃で滴下して添加した。この溶液を、２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウム（６３．３ｇ）及び水（７０ｇ）の溶液に、５０〜７０℃で滴下して添加し、８０〜９０℃で２時間反応させた。
【００８７】
この反応混合物に、２５％水酸化ナトリウム水溶液（５４．２ｇ）を添加し、還流温度（約１０５℃）で反応させた。反応の終了を、ＨＰＬＣで確認した。酢酸（３．２５ｇ）を添加した後、反応混合物を６時間還流し、次いで約３０℃に冷却した。この混合物のｐＨを、２５％水酸化ナトリウム水溶液で７．３に調節した。上記で得られた２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム水溶液（２６０ｍＬ）を、約３０℃、酸素圧０．５〜０．６ＭＰａで酸素と反応させた。
【００８８】
反応の終了をＨＰＬＣにより確認したら、反応を停止させ、反応混合物を酢酸で中和した。前記混合物を約７０℃で加熱し、混合物が溶解していることを観察した（observed）。その後、この混合物をろ過補助剤（ラジオライト）を用いてろ過し、前記ろ過補助剤を、水（１０ｇ）で洗浄した。
【００８９】
この混合物を、減圧下（約１０ｋＰａ）、７０℃で濃縮した。水の留去量が６０ｇになったとき、濃縮を停止し、混合物が約７５℃で溶解していることを観察した（observed）。前記混合物を冷却すると、結晶化は６０±５℃で開始した。約３０分間熟成した後、この混合物を２５℃に冷却し、結晶を２５℃で２時間熟成した。
【００９０】
前記結晶をろ過し、約２℃に冷却した水（２４ｇ）で洗浄し、次いで、７０％エタノール水溶液（４８ｍＬ）で洗浄した。約７０℃で前記結晶を乾燥して、実質的に純粋な２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの結晶（３９．１ｇ）を得た。結晶化後の収量は、７７．６％であった。生成物の純度は９９．４％であった。
【００９１】
本発明によると、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムなどの式（ＩＩ）の化合物は、入手可能で比較的安価な原料化合物から、高収量且つ高純度で、効率的な手順により製造できる。上述した詳細は、上記の請求の範囲により規定される発明を限定するものではない。
【００９２】
当業者により、広範な発明の概念から外れることなく、上述した実施態様に対して変更がなされることは、理解されるであろう。従って、本発明は、開示した特定の実施態様に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の精神及び範囲内における変更例をも包含することが意図される。
【技術分野】
【０００１】
ジスルフィド類の合成方法
（発明の背景）
【０００２】
本発明は、化学的合成方法に関し、ジスルフィド化合物及びその中間体を合成するための方法に適用される。
【０００３】
メスナ（mesna）（２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム；Mesnex（登録商標）；Uromitexan（登録商標））、及びジメスナ（dimesna）（２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム；ＢＮＰ７７８７；Tavocept（商標））は、公知の治療用化合物であり、これまでに、広範な種類の治療的使用が示されてきた。メスナ及びジメスナは両方とも、様々な種類の癌を煩う患者を治療するために用いられる細胞傷害性薬物の投与に付随する、ある特定の型の毒性に対する効果的な保護剤であることが示されている。
【０００４】
特に、メスナは、最も主要な市場において認可された薬剤であり、米国特許第４，２２０，６６０号（１９８０年９月２日発行）に開示されるようなイフォスファミド、オキサザホスホリン、メルファラン、シクロホスファミド、トロホスファミド、スルホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、トリエチレンチオホスファミド、トリアジクォンなどの細胞傷害性薬剤の毒作用の緩和に際し、ある程度成功して使用されている。
【０００５】
ジメスナは、最も主要な製薬市場において、最終段階のヒト臨床試験中であり、種々の白金系抗腫瘍剤の有害な毒作用、及びパクリタキセル（paclitaxel）の神経毒作用を緩和するのに効果を示している。
【０００６】
さらに、各化合物の薬理学的データ（pharmacological profiles）によると、適切な条件が維持される場合、メスナ及びジメスナは、主要な治療用薬物を著しく不活性化させる時期を抑制しないことが示される。それゆえ、いずれの化合物も、化学療法剤の活性を顕著に減少する虞がなく、そして多くの場合において、ジメスナは、目標とされたガン細胞に対する主要な薬物の効果を増強することが観察されている。
【０００７】
メスナ及びジメスナの両方の構造を、以下に示す：
【化１】
【０００８】
周知のように、ジメスナは、メスナの酸化型ダイマーである。血漿中で見られように、わずかに塩基性（ｐＨ〜７．３）で酸素の豊富な環境において、ジメスナは、大部分が酸化された型で存在する。グルタチオンレダクターゼなどの還元剤の存在下、穏やかな酸性で低酸素の条件、たとえば、腎臓における一般的な条件で、ジメスナは、メスナに還元される。
【０００９】
メスナは、生体内（in vivo）で、細胞傷害性薬剤の毒性代謝産物（イフォスファミドの場合ではアクロレイン）を比較的無害な化合物に変換することにより、多くの細胞傷害性薬剤のための保護剤として作用する。この作用は、メスナ及びオキサザホスホリンの同時投与において特に明白である。特に、ジメスナを白金系薬剤とともに投与する際に、ジメスナは、活性薬剤の毒性ヒドロキシ又はアコ（aquo）基を比較的無害なメルカプタンに変換することにより、保護剤として作用する。
【００１０】
メスナ及びジメスナ、並びにこれらの化合物のいくつかの類似体は、哺乳類種において良好な毒性プロファイル（toxicity profiles）を有する。ジメスナは、一般的な食塩の許容経口ＬＤ５０（３７５０ｍｇ／ｋｇ）よりも高い投与量で、マウス及びイヌに静脈内投与されており、このような投与量では副作用を生じない。
【００１１】
メスナ、及び遊離チオール基を有する他の類似体は、本明細書に記載される２種類の化合物の、生理的により活性な型となる。これらの化合物の活性は、遊離チオール基が、適当な構造の末端脱離基の位置する場所で、末端基を置換するために与えられることにより、明白に示される。
【００１２】
ジメスナ、及び他のジスルフィド類は、遍在する酵素であるグルタチオンレダクターゼによって細胞内で活性化され、それにより、細胞内において遊離のチオールを高濃度に産生することができる。これらの遊離のチオールは、しばしば細胞傷害を引き起こす原因となるフリーラジカル及び他の求核化合物を除去するように作用する。
【００１３】
このプロファイルは、ジメスナが白金錯体系抗腫瘍薬物の毒作用を首尾よく制御及び緩和することを説明する際に特に重要である。シスプラチン（ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金）の場合における作用機構は、米国特許第５，８７９，０００号に説明されており、この文献の開示は、本明細書において参照により引用される。
【００１４】
メスナ、ジメスナ及びこれらの化合物の類似体は、いくつかの先行する薬学的使用の対象となっており、これらの使用は、米国及び世界中の文献及び先行特許に記載されている。
【００１５】
メスナ、ジメスナ及びこれらの類似体は、以前は、一般に入手可能な出発原料から、この分野において周知の許容可能な経路を使用して合成されていた。例えば、米国特許第５，８０８，１４０号を参照のこと。このような方法の１つは、ジメスナ、及び下記式（Ｉ）：
Ｒ１−Ｓ−Ｒ２； （Ｉ）
で表される他の硫黄含有アルカリ金属化合物を作成するための二工程で行われる単一容器内（シングルポット）での合成方法を含む：
【００１６】
式中：
【００１７】
Ｒ１は、水素、−Ｘ−低級アルキル、又は−Ｘ−低級アルキル−Ｒ３であり；
【００１８】
Ｒ２は、−低級アルキル−Ｒ４であり；
【００１９】
Ｒ３及びＲ４は、各々個々に、−ＳＯ３Ｍ、又は−ＰＯ３Ｍ２であり；
【００２０】
Ｘは、存在しないか、又は硫黄であり；及び
【００２１】
Ｍは、アルカリ金属である。
【００２２】
この先行技術の方法は、二工程で行われる単一容器内での合成方法を含み、これによりスルホン酸アルケニル塩又は酸を、所望の式（Ｉ）の化合物へ変換する。メスナの場合、この方法は一工程で行われる方法であり、この一工程の方法では、硫化アルカリ金属又は硫化水素との反応によって、スルホン酸アルケニル塩をメスナ又はメスナ誘導体に変換する。
【００２３】
所望の最終生成物がジメスナ又はジメスナ類似体である場合、二工程で行われる単一容器内での方法を必要とする。工程１は、上記のとおりである。この方法の工程２は、工程１と同じ反応容器内で行われ、この工程の間に生成されるメスナを精製又は単離する必要はない。工程２は、周辺値（環境値）（ambient value）を超える圧力及び温度（１平方インチあたり少なくとも２０ポンド（ｐｓｉ）及び少なくとも６０℃）の上昇に加え、容器内への酸素ガスの導入を含む。ジメスナ又はその誘導体は、本質的に定量的な収量（quantitative yield）で形成される。
【００２４】
これまでに、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムは、例えば、６０℃、酸素下で、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム（ここで、前記２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムは、ビニルスルホン酸ナトリウムへの水素添加により得られる）の酸化によって生成されることが知られている。しかし、この方法では、除去が困難な副生成物である２，２’−モノチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムが生成されるという問題点がある。
【００２５】
２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの製造方法もまた、公知である（２００４年２月５日に公開された米国公開特許出願公報第２００４／００２４３４６Ａ１号）。この方法は、２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムとチオ酢酸ナトリウムとを反応させる工程、その生成物を中和して２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムを得る工程、及びこの２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムを酸素で酸化して２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムを得る工程で構成される。この方法では、いくつかの未知の副生成物が、酸化温度として推奨される５０〜６０℃で形成され、そしてこれらの副生成物は、除去することが困難である。さらに、結晶化に用いる溶媒がエタノールと水との混合物であるため、乾燥中に固体が生成しやすい。
【００２６】
原料である２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムは、イセチオン酸（isethionic acid）とイセチオン酸ナトリウム（sodium isethionate）との比が１：１．９である混合物と、臭化水素酸とを反応させ、この生成物を冷却して結晶を得、そして９６％エタノールから再結晶することによって調製されることが知られている（ドイツ民主共和国特許第１５４，８１５号）。しかし、イセチオン酸は高価である。
【００２７】
それゆえ、利用可能な原料化合物から２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムを良好な収率及び高純度で生成するための方法を確立することが要求され、所望されている。本発明は、この要求を満足させるものである。
（発明の要約）
【００２８】
本発明は、ジメスナ、又は関連する、式（ＩＩ）：
Ｒ５−Ｓ−Ｓ−Ｒ２； （ＩＩ）
で表されるジスルフィド化合物を合成するための、新規且つ経済的な方法に関する。
【００２９】
式中：
【００３０】
Ｒ５は、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ６であり；
【００３１】
Ｒ２は、−低級アルキル−Ｒ４であり；
【００３２】
Ｒ４及びＲ６は、各々個々に−ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｍ２又は−ＣＯ２Ｍであり；及び
【００３３】
Ｍは、アルカリ金属である。
【００３４】
本発明の方法は、一つのポット（pot）又は一つの容器（vessel）において水溶液中で行われ、式（ＩＩＩ）：
Ｒ２−Ｙ （ＩＩＩ）
【００３５】
（式中：
【００３６】
Ｙは、ＳＮ２求核置換反応により置換可能な基である）で表される出発原料をハロゲン化して、式（ＩＶ）：
Ｒ２−Ａ； （ＩＶ）
【００３７】
（式中：
【００３８】
Ａはハロゲンである）で表される第１の中間体を生成する最初の工程を含み；
【００３９】
前記第１の中間体を、塩基感受性の置換活性保護基（置換反応において置換可能な保護基）を有するアルカリ金属メルカプタンと反応させて、式（Ｖ）：
Ｒ２−Ｓ−Ｚ； （Ｖ）
【００４０】
（式中：
【００４１】
Ｚは塩基感受性の置換活性保護基である）で表される第２の中間体を生成し；
【００４２】
前記第２の中間体を、強塩基と反応させて、式（ＶＩ）：
Ｒ２−ＳＨ； （ＶＩ）
で表される第３の中間体を生成し；
【００４３】
次いで、前記第３の中間体を酸化して、式（ＩＩ）のジスルフィド化合物を生成し、単離する。
【００４４】
本発明の目的は、還元可能なジスルフィド類の、新規な合成方法を提供することである。好ましくは、ジメスナなどの前記ジスルフィド類は、薬学的に活性である。
（発明の詳細な説明）
【００４５】
本明細書に記載される好ましい実施態様は、完全であることを意図するものではなく、開示された明確な形態に本発明を限定することを意図するものでもない。これらの好ましい実施態様は、本発明の原理並びにその適用及び実用を説明することにより、当業者がその教示を理解及び応用できるように選択及び記載される。
【００４６】
定義
【００４７】
本明細書中において用いられる「約」とは、用語「約」に関連する値の上下１０％（±１０％）を意味する。
【００４８】
本明細書中において用いられる「ハロゲン」並びに、ハロゲン化、ハロ及びハロ酸（haloacid）（ハロゲン化水素酸）などの関連する用語とは、塩素、臭素及びヨウ素を意味するが、フッ素は含まない。そして、そのような関連する用語は、フッ素以外のこれらのハロゲンについて言及される。
【００４９】
本明細書中において用いられる「低級アルキル」とは、炭素数１〜４の直鎖アルキル基を意味する。
【００５０】
本明細書中において用いられる「パーセント」又は「％」とは、パーセント又は％が用いられた化合物及び他の成分を含む組成物全体に対する、重量によるパーセントを意味する。但し、上記で述べた「約」の定義を参照した場合を除く。この場合、パーセント又は％は、単に「約」に関連する任意の値を述べているにすぎない。
【００５１】
本明細書中において用いられる「実質的に純粋」とは、少なくとも純度９０％であることを意味し、好ましくは少なくとも純度９５％、より好ましくは少なくとも純度９９％を意味する。
【００５２】
本発明は、式（ＩＩ）：
Ｒ５−Ｓ−Ｓ−Ｒ２； （ＩＩ）
で表される化合物の製造方法である。
【００５３】
式中：
【００５４】
Ｒ５は、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ６であり；
【００５５】
Ｒ２は−低級アルキル−Ｒ４であり；
【００５６】
Ｒ４及びＲ６は、各々個々に−ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｍ２又は−ＣＯ２Ｍであり；及び
【００５７】
Ｍは、アルカリ金属であり；そして
【００５８】
ここで、前記低級アルキルは、好ましくはエチル又はプロピルであり、より好ましくはエチルであり；Ｒ５は、好ましくは−低級アルキル−Ｒ６であり；Ｒ４及びＲ６のそれぞれは、好ましくは−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；Ｒ４及びＲ６のそれぞれは、より好ましくは−ＳＯ３Ｍであり；及び、Ｍは、好ましくはナトリウムである。
【００５９】
本発明の方法は、水溶液中で行われるワンポット製法（one-pot process）であり、前記発明の要約で上述した工程を含み、実質的に純粋な式（ＩＩ）のジスルフィド化合物を、好適な収量で、特にワンポット製法で生成する。
【００６０】
より具体的には、実質的に純粋な式（ＩＩ）のジスルフィド化合物の合成方法は、下記の工程を含む：
【００６１】
（ａ）水溶液中で、約１モル当量の式（ＩＩＩ）：
Ｒ２−Ｙ； （ＩＩＩ）
で表される出発原料と、約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量のハロ酸（ハロゲン化水素酸）、好ましくは臭化水素とを、好ましくは約１５〜約１５０ｒｐｍで混合しながら反応させることによって、ハロゲン化、好ましくは臭素化する工程。
【００６２】
式中：
【００６３】
Ｙは、ＳＮ２求核置換反応により置換可能な基であり；ここで、前記低級アルキルは、好ましくはエチル又はプロピル、より好ましくはエチルであり；Ｒ４は、好ましくは−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；Ｒ４は、より好ましくは−ＳＯ３Ｍであり；及びＭは、好ましくはナトリウムであり；並びに、前記置換可能な基は、いかなる適切な置換可能基であってもよい。前記置換可能基は、特に限定されず、例えば、ヒドロキシル基、メシル基又はトシル基が挙げられ、ヒドロキシル基が好ましい。好ましい出発原料は、イセチオン酸ナトリウム又はイセチオン酸カリウムなどの、いかなるイセチオン酸アルカリ金属塩も含み、好ましくはイセチオン酸ナトリウムである。前記反応が完了すると、式（ＩＶ）：
Ｒ２−Ａ； （ＩＶ）
で表される第１の中間体が得られ、単離される；
【００６４】
式中：
【００６５】
Ａは、ハロゲンである；そして
【００６６】
ここで、前記低級アルキルは、好ましくはエチル又はプロピルであり、より好ましくはエチルであり；Ｒ４は、好ましくは−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；Ｒ４は、より好ましくは−ＳＯ３Ｍであり；及びＭは、好ましくはナトリウムであり；並びに、Ａは、好ましくは臭素である。本発明において、より好ましい第１の中間体は、２−ブロモエタンスルホン酸塩であり、結晶として単離される。
【００６７】
（ｂ）前記第１の中間体を、水、アセトン又はプロトン性溶媒（特に限定されないが、例えば、メタノール水溶液、エタノール水溶液、２−プロパノール水溶液、又は２−メチル−１−プロパノール水溶液など）で洗浄する。式（ＩＩ）の生成物を薬学的に使用するためには、アセトン又はエタノール水溶液が好ましい。
【００６８】
（ｃ）前記工程（ｂ）で洗浄された第１の中間体を、次いで、水溶液中で、塩基感受性の置換活性保護基を有するアルカリ金属メルカプタンと反応させて、式（Ｖ）：
Ｒ２−Ｓ−Ｚ； （Ｖ）
で表される第２の中間体を生成する。
【００６９】
式中：
【００７０】
Ｚは、塩基感受性の置換活性保護基であり；ここで、前記低級アルキルは、好ましくはエチル又はプロピル、より好ましくはエチルであり；Ｒ４は、好ましくは−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；Ｒ４は、より好ましくは−ＳＯ３Ｍであり；及びＭは、好ましくはナトリウムであり；並びにＺは、任意の適切な塩基感受性の置換活性保護基であってもよい。前記置換活性保護基は、特に限定されず、例えば、アセチル基、メシル基又はトシル基であり、好ましくはアセチル基である。本発明において、塩基感受性の置換活性保護基を有する好ましいアルカリ金属メルカプタンは、チオ酢酸ナトリウムであり、本発明の好ましい第２の中間体は、２−アセチルチオエタンスルホン酸ナトリウムである。好ましくは、この工程は、好ましくは約１５〜約１５０ｒｐｍの速度で混合しながら、約１５〜約９０℃の温度に維持しつつ、約１５〜約１２０分かけて、不純物のレベルが約５％未満であるような時間で撹拌しつつ、塩基感受性の置換活性保護基を有するアルカリ金属メルカプタンを、前記工程（ｂ）で得られた第１の中間体の水溶液へ加える工程を含む。
【００７１】
（ｄ）前記工程（ｃ）で得られた前記第２の中間体を、好ましくは約１５〜約１５０ｒｐｍの速度で混合しつつ、約１〜約３モル当量、好ましくは約１．１〜約１．４モル当量の強塩基（例えば、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムなど）と水溶液中で混合して反応させ、その溶液のｐＨを酸（例えば、特に限定されないが、酢酸、シュウ酸又はクエン酸、好ましくは酢酸など）又は塩基（例えば、特に限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、好ましくは水酸化ナトリウム）を用いて約６．５〜約８．０に調節して、式（ＶＩ）：
Ｒ２−ＳＨ； （ＶＩ）
で表される第３の中間体を生成する。
【００７２】
ここで、前記低級アルキルは、好ましくはエチル又はプロピル、より好ましくはエチルであり；Ｒ４は、好ましくは−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；Ｒ４は、より好ましくは−ＳＯ３Ｍであり；及びＭは、好ましくはナトリウムである。本発明において、好ましい第３の中間体は、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムである。
【００７３】
（ｅ）前記工程（ｄ）で得られた第３の中間体を、次いで、公知の方法、例えば、特に限定されないが、酸素、ヨウ素又は硝酸銀などにより酸化して、式（ＩＩ）の化合物の水溶液を得る。ここで、前記低級アルキルは、好ましくはエチル又はプロピル、より好ましくはエチルであり；Ｒ５は、好ましくは、−低級アルキル−Ｒ６であり；Ｒ４及びＲ６は、それぞれ、好ましくは−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；Ｒ４及びＲ６は、それぞれ、より好ましくは−ＳＯ３Ｍであり；及びＭは、好ましくはナトリウムである。本発明において、この酸化工程は、好ましくは酸素含有ガスを用い、加圧下で（at elevated pressure）行われる。酸化工程は、より好ましくは、空気、純度約６０〜約９５％の酸素、又は酸素が約５０〜約９９％存在する酸素及び窒素の混合物を用いて行われ、もっとも好ましくは空気を用いて行われる。ここで、酸素又は酸素含有ガスは、約２０〜約８０℃、好ましくは約２５〜約６０℃の温度で、約０．１〜約１０ＭＰａに加圧される。本発明において、式（ＩＩ）の好ましい化合物は、ジメスナ、すなわち、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムである。
【００７４】
（ｆ）次いで、式（ＩＩ）の化合物、例えば、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの水溶液を、一部留去することにより濃縮し、次いで、濃縮した水溶液を冷却して、式（ＩＩ）の化合物の結晶、例えば、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの結晶を得る。
【００７５】
（ｇ）次いで、前記工程（ｆ）で得られた式（ＩＩ）の化合物の結晶、例えば、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの結晶を、公知の方法により洗浄して、実質的に純粋な式（ＩＩ）の化合物、例えば、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムを得る。
【００７６】
本発明の方法では、実質的に純粋な式（ＩＩ）の化合物、例えば、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムを、結晶化後、好適な収量、例えば、約６０〜約８０重量％で生成する。前記収量は、ワンポット製法では、極めて優れた収量である。最終生成物の純度を向上するためには、出発原料及び全ての試薬は、少なくとも純度９０％、好ましくは少なくとも純度９５％である必要がある。本発明の方法で製造される式（ＩＩ）ジスルフィド化合物は、薬学的に活性であるのが好ましい。
【００７７】
好ましい実施態様が以下の特定の実施例により詳細に記載されるが、これらの実施例に限定されるものではない。
【００７８】
実施例１
【００７９】
２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムの製造
【００８０】
６０％イセチオン酸ナトリウム水溶液（２９２ｇ）に、４７％臭化水素酸（１０１８ｇ）を滴下して添加した後、この混合物を還流下で加熱し、３４８ｇを常圧下で留去した。
【００８１】
残留物を５０℃に冷却し、４７％臭化水素酸（２５２ｇ）を添加し、次いで５０℃から５℃へさらに冷却した。沈殿した結晶を約５℃でろ過し、ろ過物を、約５℃に冷却した４７％臭化水素酸（７７．１ｇ）で洗浄した。次いで、約５℃に冷却した水（１７．５ｇ）で洗浄した。
【００８２】
この結晶を、約５℃に冷却した、アセトン（４０８．６ｇ）及び水（４７．４ｇ）の混合物で、２回洗浄し、さらに、約５℃に冷却したアセトン（２２１ｇ）で２回洗浄した。
【００８３】
この結晶を、減圧下で乾燥し、２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウム（１２０ｇ）を得た。
【００８４】
実施例２
【００８５】
２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの製造
【００８６】
水（５０．１ｇ）とチオ酢酸（２４．４ｇ）との混合物に、２５％水酸化ナトリウム水溶液（５０．７ｇ）を、１０〜３０℃で滴下して添加した。この溶液を、２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウム（６３．３ｇ）及び水（７０ｇ）の溶液に、５０〜７０℃で滴下して添加し、８０〜９０℃で２時間反応させた。
【００８７】
この反応混合物に、２５％水酸化ナトリウム水溶液（５４．２ｇ）を添加し、還流温度（約１０５℃）で反応させた。反応の終了を、ＨＰＬＣで確認した。酢酸（３．２５ｇ）を添加した後、反応混合物を６時間還流し、次いで約３０℃に冷却した。この混合物のｐＨを、２５％水酸化ナトリウム水溶液で７．３に調節した。上記で得られた２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム水溶液（２６０ｍＬ）を、約３０℃、酸素圧０．５〜０．６ＭＰａで酸素と反応させた。
【００８８】
反応の終了をＨＰＬＣにより確認したら、反応を停止させ、反応混合物を酢酸で中和した。前記混合物を約７０℃で加熱し、混合物が溶解していることを観察した（observed）。その後、この混合物をろ過補助剤（ラジオライト）を用いてろ過し、前記ろ過補助剤を、水（１０ｇ）で洗浄した。
【００８９】
この混合物を、減圧下（約１０ｋＰａ）、７０℃で濃縮した。水の留去量が６０ｇになったとき、濃縮を停止し、混合物が約７５℃で溶解していることを観察した（observed）。前記混合物を冷却すると、結晶化は６０±５℃で開始した。約３０分間熟成した後、この混合物を２５℃に冷却し、結晶を２５℃で２時間熟成した。
【００９０】
前記結晶をろ過し、約２℃に冷却した水（２４ｇ）で洗浄し、次いで、７０％エタノール水溶液（４８ｍＬ）で洗浄した。約７０℃で前記結晶を乾燥して、実質的に純粋な２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの結晶（３９．１ｇ）を得た。結晶化後の収量は、７７．６％であった。生成物の純度は９９．４％であった。
【００９１】
本発明によると、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムなどの式（ＩＩ）の化合物は、入手可能で比較的安価な原料化合物から、高収量且つ高純度で、効率的な手順により製造できる。上述した詳細は、上記の請求の範囲により規定される発明を限定するものではない。
【００９２】
当業者により、広範な発明の概念から外れることなく、上述した実施態様に対して変更がなされることは、理解されるであろう。従って、本発明は、開示した特定の実施態様に限定されるものではなく、添付の特許請求の範囲により規定される本発明の精神及び範囲内における変更例をも包含することが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
Ｒ５−Ｓ−Ｓ−Ｒ２； （ＩＩ）
（式中、Ｒ５は、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ６であり；Ｒ２は−低級アルキル−Ｒ４であり；Ｒ４及びＲ６は、各々個々に−ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｍ２又は−ＣＯ２Ｍであり；及びＭはアルカリ金属である）
で表されるジスルフィド化合物の製造方法であって、下記の工程を含む方法：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
Ｒ２−Ｙ （ＩＩＩ）
（式中、Ｙは、ＳＮ２求核置換反応により置換可能な基である）で表される出発原料をハロゲン化して、式（ＩＶ）：
Ｒ２−Ａ； （ＩＶ）
（式中、Ａはハロゲンである）で表される第１の中間体を生成する工程；
（ｂ）前記第１の中間体と、塩基感受性の置換活性保護基を有するアルカリ金属メルカプタンとを反応させ、式（Ｖ）：
Ｒ２−Ｓ−Ｚ； （Ｖ）
（式中、Ｚは塩基感受性の置換活性保護基である）で表される第２の中間体を生成する工程；
（ｃ）前記第２の中間体と、強塩基とを反応させ、式（ＶＩ）：
Ｒ２−ＳＨ； （ＶＩ）
で表される第３の中間体を生成する工程；
（ｄ）前記第３の中間体を酸化して、式（ＩＩ）のジスルフィド化合物を生成する工程；及び
（ｅ）式（ＩＩ）の化合物を単離する工程。
【請求項２】
低級アルキルが、エチル又はプロピルであり；Ｒ５が、−低級アルキル−Ｒ６であり；Ｒ４及びＲ６のそれぞれが、−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；及びＭが、ナトリウムである請求項１記載の方法。
【請求項３】
低級アルキルがエチルであり；並びにＲ４及びＲ６のそれぞれが、−ＳＯ３Ｍである請求項２記載の方法。
【請求項４】
ハロゲンが、臭素である請求項１記載の方法。
【請求項５】
酸化工程（ｄ）が、酸素含有ガスを用いて、加圧下で行われる請求項１記載の方法。
【請求項６】
強塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムからなる群より選択される請求項１記載の方法。
【請求項７】
強塩基が、水酸化ナトリウムである請求項６記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
Ｒ５−Ｓ−Ｓ−Ｒ２； （ＩＩ）
（式中、Ｒ５は、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ６であり；Ｒ２は−低級アルキル−Ｒ４であり；Ｒ４及びＲ６は、各々個々に−ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｍ２又は−ＣＯ２Ｍであり；及びＭはアルカリ金属である）；
で表される実質的に純粋なジスルフィド化合物の合成方法であって、下記の工程を含む方法：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
Ｒ２−Ｙ （ＩＩＩ）
（式中、Ｙは、ＳＮ２求核置換反応により置換可能な基である）で表される出発原料を、水溶液中でハロ酸と反応させて、式（ＩＶ）：
Ｒ２−Ａ； （ＩＶ）
（式中、Ａはハロゲンである）で表される第１の中間体を生成する工程；
（ｂ）前記第１の中間体と、塩基感受性の置換活性保護基を有するアルカリ金属メルカプタンとを、前記水溶液中で反応させ、式（Ｖ）：
Ｒ２−Ｓ−Ｚ； （Ｖ）
（式中、Ｚは塩基感受性の置換活性保護基である）で表される第２の中間体を生成する工程；
（ｃ）前記第２の中間体を、水、アセトン及びプロトン性溶媒からなる群より選択された溶媒で洗浄する工程；
（ｄ）洗浄された前記第２の中間体と、強塩基とを反応させ、次いでそのｐＨを酸又は塩基で約６．５〜８．０に調整し、式（ＶＩ）：
Ｒ２−ＳＨ； （ＶＩ）
で表される第３の中間体を生成する工程；
（ｅ）前記第３の中間体を酸化して、式（ＩＩ）の化合物の水溶液を生成する工程；
（ｆ）式（ＩＩ）の化合物の前記水溶液の一部を留去することにより、前記水溶液を濃縮し、次いでその水溶液を冷却して式（ＩＩ）の化合物の結晶を得る工程；及び
（ｇ）式（ＩＩ）の化合物の結晶を洗浄し、実質的に純粋な式（ＩＩ）の化合物を得る工程。
【請求項９】
低級アルキルが、エチル又はプロピルであり；Ｒ５が、−低級アルキル−Ｒ６であり；Ｒ４及びＲ６のそれぞれが、−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；及びＭが、ナトリウムである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
低級アルキルがエチルであり；並びにＲ４及びＲ６のそれぞれが、−ＳＯ３Ｍである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ハロ酸が、臭化水素であり、ハロゲンが、臭素である請求項８記載の方法。
【請求項１２】
酸化工程（ｅ）が、酸素含有ガスを用いて、加圧下で行われる請求項８記載の方法。
【請求項１３】
強塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムからなる群より選択される請求項８記載の方法。
【請求項１４】
強塩基が、水酸化ナトリウムである請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
実質的に純粋なジスルフィドの合成方法であって、下記の工程を含む方法：
（ａ）イセチオン酸ナトリウムと臭化水素酸とを、水溶液中で反応させ、２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムの結晶を得て単離する工程；
（ｂ）前記２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムの結晶を洗浄する工程；
（ｃ）前記２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムとチオ酢酸ナトリウムとを、水溶液中で反応させ、２−アセチルチオエタンスルホン酸ナトリウムを得る工程；
（ｄ）前記２−アセチルチオエタンスルホン酸ナトリウムと強塩基とを、水溶液中で反応させ、酢酸を加え、次いでその溶液のｐＨを約６．５〜８．０に調整し、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム水溶液を得る工程；
（ｅ）前記２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムを酸化して、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム水溶液を得る工程；
（ｆ）前記２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム水溶液の一部を留去し、次いでその水溶液を冷却して、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの結晶を得る工程；及び
（ｇ）２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの結晶を洗浄する工程。
【請求項１６】
強塩基が、水酸化ナトリウムである請求項１５記載の方法。
【請求項１】
式（ＩＩ）：
Ｒ５−Ｓ−Ｓ−Ｒ２； （ＩＩ）
（式中、Ｒ５は、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ６であり；Ｒ２は−低級アルキル−Ｒ４であり；Ｒ４及びＲ６は、各々個々に−ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｍ２又は−ＣＯ２Ｍであり；及びＭはアルカリ金属である）
で表されるジスルフィド化合物の製造方法であって、下記の工程を含む方法：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
Ｒ２−Ｙ （ＩＩＩ）
（式中、Ｙは、ＳＮ２求核置換反応により置換可能な基である）で表される出発原料をハロゲン化して、式（ＩＶ）：
Ｒ２−Ａ； （ＩＶ）
（式中、Ａはハロゲンである）で表される第１の中間体を生成する工程；
（ｂ）前記第１の中間体と、塩基感受性の置換活性保護基を有するアルカリ金属メルカプタンとを反応させ、式（Ｖ）：
Ｒ２−Ｓ−Ｚ； （Ｖ）
（式中、Ｚは塩基感受性の置換活性保護基である）で表される第２の中間体を生成する工程；
（ｃ）前記第２の中間体と、強塩基とを反応させ、式（ＶＩ）：
Ｒ２−ＳＨ； （ＶＩ）
で表される第３の中間体を生成する工程；
（ｄ）前記第３の中間体を酸化して、式（ＩＩ）のジスルフィド化合物を生成する工程；及び
（ｅ）式（ＩＩ）の化合物を単離する工程。
【請求項２】
低級アルキルが、エチル又はプロピルであり；Ｒ５が、−低級アルキル−Ｒ６であり；Ｒ４及びＲ６のそれぞれが、−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；及びＭが、ナトリウムである請求項１記載の方法。
【請求項３】
低級アルキルがエチルであり；並びにＲ４及びＲ６のそれぞれが、−ＳＯ３Ｍである請求項２記載の方法。
【請求項４】
ハロゲンが、臭素である請求項１記載の方法。
【請求項５】
酸化工程（ｄ）が、酸素含有ガスを用いて、加圧下で行われる請求項１記載の方法。
【請求項６】
強塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムからなる群より選択される請求項１記載の方法。
【請求項７】
強塩基が、水酸化ナトリウムである請求項６記載の方法。
【請求項８】
式（ＩＩ）：
Ｒ５−Ｓ−Ｓ−Ｒ２； （ＩＩ）
（式中、Ｒ５は、−低級アルキル又は−低級アルキル−Ｒ６であり；Ｒ２は−低級アルキル−Ｒ４であり；Ｒ４及びＲ６は、各々個々に−ＳＯ３Ｍ、−ＰＯ３Ｍ２又は−ＣＯ２Ｍであり；及びＭはアルカリ金属である）；
で表される実質的に純粋なジスルフィド化合物の合成方法であって、下記の工程を含む方法：
（ａ）式（ＩＩＩ）：
Ｒ２−Ｙ （ＩＩＩ）
（式中、Ｙは、ＳＮ２求核置換反応により置換可能な基である）で表される出発原料を、水溶液中でハロ酸と反応させて、式（ＩＶ）：
Ｒ２−Ａ； （ＩＶ）
（式中、Ａはハロゲンである）で表される第１の中間体を生成する工程；
（ｂ）前記第１の中間体と、塩基感受性の置換活性保護基を有するアルカリ金属メルカプタンとを、前記水溶液中で反応させ、式（Ｖ）：
Ｒ２−Ｓ−Ｚ； （Ｖ）
（式中、Ｚは塩基感受性の置換活性保護基である）で表される第２の中間体を生成する工程；
（ｃ）前記第２の中間体を、水、アセトン及びプロトン性溶媒からなる群より選択された溶媒で洗浄する工程；
（ｄ）洗浄された前記第２の中間体と、強塩基とを反応させ、次いでそのｐＨを酸又は塩基で約６．５〜８．０に調整し、式（ＶＩ）：
Ｒ２−ＳＨ； （ＶＩ）
で表される第３の中間体を生成する工程；
（ｅ）前記第３の中間体を酸化して、式（ＩＩ）の化合物の水溶液を生成する工程；
（ｆ）式（ＩＩ）の化合物の前記水溶液の一部を留去することにより、前記水溶液を濃縮し、次いでその水溶液を冷却して式（ＩＩ）の化合物の結晶を得る工程；及び
（ｇ）式（ＩＩ）の化合物の結晶を洗浄し、実質的に純粋な式（ＩＩ）の化合物を得る工程。
【請求項９】
低級アルキルが、エチル又はプロピルであり；Ｒ５が、−低級アルキル−Ｒ６であり；Ｒ４及びＲ６のそれぞれが、−ＳＯ３Ｍ又は−ＰＯ３Ｍ２であり；及びＭが、ナトリウムである請求項８記載の方法。
【請求項１０】
低級アルキルがエチルであり；並びにＲ４及びＲ６のそれぞれが、−ＳＯ３Ｍである請求項９記載の方法。
【請求項１１】
ハロ酸が、臭化水素であり、ハロゲンが、臭素である請求項８記載の方法。
【請求項１２】
酸化工程（ｅ）が、酸素含有ガスを用いて、加圧下で行われる請求項８記載の方法。
【請求項１３】
強塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウムからなる群より選択される請求項８記載の方法。
【請求項１４】
強塩基が、水酸化ナトリウムである請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
実質的に純粋なジスルフィドの合成方法であって、下記の工程を含む方法：
（ａ）イセチオン酸ナトリウムと臭化水素酸とを、水溶液中で反応させ、２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムの結晶を得て単離する工程；
（ｂ）前記２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムの結晶を洗浄する工程；
（ｃ）前記２−ブロモエタンスルホン酸ナトリウムとチオ酢酸ナトリウムとを、水溶液中で反応させ、２−アセチルチオエタンスルホン酸ナトリウムを得る工程；
（ｄ）前記２−アセチルチオエタンスルホン酸ナトリウムと強塩基とを、水溶液中で反応させ、酢酸を加え、次いでその溶液のｐＨを約６．５〜８．０に調整し、２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム水溶液を得る工程；
（ｅ）前記２−メルカプトエタンスルホン酸ナトリウムを酸化して、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム水溶液を得る工程；
（ｆ）前記２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウム水溶液の一部を留去し、次いでその水溶液を冷却して、２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの結晶を得る工程；及び
（ｇ）２，２’−ジチオビスエタンスルホン酸二ナトリウムの結晶を洗浄する工程。
【請求項１６】
強塩基が、水酸化ナトリウムである請求項１５記載の方法。
【公表番号】特表２００７−５１４７５５（Ｐ２００７−５１４７５５Ａ）
【公表日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５４５４９８（Ｐ２００６−５４５４９８）
【出願日】平成１６年１２月１７日（２００４．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４２５３３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８００５
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５００１７５９６７）バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド (27)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月７日（２００７．６．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１２月１７日（２００４．１２．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０４２５３３
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０５８００５
【国際公開日】平成１７年６月３０日（２００５．６．３０）
【出願人】（５００１７５９６７）バイオニューメリック・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテッド (27)
【Ｆターム（参考）】
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