ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン誘導体の製造方法
本発明は、式（II）［式中、Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］のジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体の光学分割により、式（Ｉ）［式中、Ｒ1は上記の通りである］の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンを得る方法に関する。式（Ｉ）の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンは、γ−セレクターゼ阻害剤として作用する可能性を有し、したがってアルツハイマー病および癌の治療において有用であり得るマロンアミド誘導体の合成のためのキラルビルディングブロックとして使用され得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式
【０００２】
【化１】
【０００３】
［式中、Ｒ1は水素またはハロゲンである］
で表される、鏡像異性的に純粋な７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの、特に以下の式
【０００４】
【化２】
【０００５】
［式中、Ｒ1は水素またはハロゲンである］
で表される（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００６】
式Ｉの（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンは、γ−セレクターゼ阻害剤として作用する可能性を有し、したがってアルツハイマー病および癌の治療において有用であり得るマロンアミド誘導体の合成のためのキラルビルディングブロックである。かかるマロンアミド化合物は、例えば国際公開第２００５／０２３７７２号に開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の方法は、以下の式
【０００８】
【化３】
【０００９】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有し；
Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、またはハロゲンであり；
Ｒ5は、フェニル、ハロゲンまたはＣＦ3からなる群から選択される一つ以上の置換基によって場合により置換された、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＦ3、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＨＦ2、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ハロゲン、または−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ’、Ｒ”は、ｎとは無関係であり、そして各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり；
ｎは、０、１、２、３、４である］
で表されるマロンアミド化合物、およびそれらの医薬として好適な酸付加塩、それらの鏡像異性的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物の合成において特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において使用される用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖、または分岐鎖アルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどである。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１１】
本明細書において使用される用語「低級アルキニル」は、２〜７個の炭素原子を含み、そして少なくとも一つの三重結合を含む不飽和の直鎖の、または分岐の炭素鎖である。
【００１２】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む飽和の炭素環基を示す。Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、好ましくはシクロプロピルである。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、および臭素を示す。
【００１４】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義されたものであり、そしてそれが酸素原子と結合している基を示す。
【００１５】
表現「−（ＣＲ’Ｒ”）n−」は、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ（ＯＨ）−であり得る。
【００１６】
用語「医薬として許容される酸付加塩」は、無機および有機酸塩、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの塩を含む。
【００１７】
以下の式
【００１８】
【化４】
【００１９】
で表される鏡像異性的に純粋な７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの入手は、現在までにキラル固定層を有するＨＰＬＣを用いて行われた（国際公開第２００５／０２３７７２号を参照）。しかし、これらの方法は実験室スケールでのみ好適である。
【００２０】
したがって、本発明の目的は、高いエナンチオマー過剰率での、および工業的スケールで適用可能である方法での、キラル体の７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの入手を提供することである。
【００２１】
当該目的は、以下の式
【００２２】
【化５】
【００２３】
［式中、
Ｒ1は上記の通りであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体の、キラルなメンチルクロロホルメートを使用する光学分割を含む、本発明の方法を用いて達成され得ることが明らかとなった。
【００２４】
式IIのジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体は、例えば、Ｒ1が４−メトキシ−ベンジルであり、そしてＲ2が水素である化合物で例示された、下のスキーム中に記載されたように製造され得る。
【００２５】
【化６】
【００２６】
３の合成は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，６７５に従って、上のスキームに記載された２ステップの経路によって行われ得る。第一ステップにおいて、Ｎ−クロロアセトアミド２が１から形成され、その後３への閉環が、１，３−ジクロロベンゼン中、塩化アルミニウムの存在下、２を還流することによって達成される。
【００２７】
米国特許第６５２８５０５号明細書に記載された通りに、アミノ基の導入、および６の形成は、ラクタム基を保護して４を形成し、４をオキシム５へと変換し、そして５をラセミ体のアミン６へと還元することによってなされ得る。
【００２８】
好適なメンチルクロロホルメートは、（−）−メンチルクロロホルメート、または（＋）−メンチルクロロホルメートであり、好ましくは（−）−メンチルクロロホルメートである。
【００２９】
光学分割は通常、以下のステップ
ａ）以下の式
【００３０】
【化７】
【００３１】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるメンチルカルバメートのエピマーを、以下の式
【００３２】
【化８】
【００３３】
［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の通りである］
で表されるジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体から、（−）−メンチルクロロホルメートを用いて形成し、そして
ｂ）当該メンチルカルバメートおよび保護基Ｒ2基を、酸の存在下で切断すること
を含む。
【００３４】
ステップａ）
本発明の方法のための出発化合物として使用される式IIのジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピノン誘導体は通常、上で定義されたようなＲ1およびＲ2置換基を有する。
【００３５】
具体的には、Ｒ1は水素またはフッ素の、より好ましくは水素の意味を有し、そしてＲ2はＣ1-4アルコキシベンジルの、より好ましくは４−メトキシ−ベンジルの意味を有する。
【００３６】
ステップａ）における式III のメンチルカルバメートのエピマーの形成は、通常、無機または有機塩基の存在下、有機溶媒中で行われる。
【００３７】
好適な無機塩基は、アルカリ炭酸塩、またはアルカリ重炭酸塩から選択され得、好ましくは炭酸ナトリウムが使用される。
【００３８】
好適な有機塩基は、トリアルキルアミンから、またはピリジンから選択され得、好ましくはピリジンが使用される。
【００３９】
好適な有機溶媒は、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランから、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレンから、またはＮ−メチルピロリジン、またはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドから選択され得る。
【００４０】
原則として当該変換は、０℃〜１００℃の温度で、好ましくは室温で行われる。
【００４１】
式IIIのメンチルカルバメートの好ましいエピマーの回収は、好適な溶媒を用いた選択的結晶化によって達成され得る。
【００４２】
選択的結晶化のための好適な溶媒は、ヘプタン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、好ましくはヘプタン、または酢酸エチルである。
【００４３】
所望のエピマーは、９９％以上のジアステレオマー過剰率で得られる。
【００４４】
通常、メンチルカルバメートの所望ではないエピマーは、母液に残存する。式IIIのメンチルカルバメートの所望のエピマーへの部分的な異性化は、母液から回収された当該物質を、リチウムジイソプロピルアミドを用いて、約−７５℃で、好適な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で処理し、その後クロロトリエチルシランを−７５℃〜５０℃で用いて処理することによって達成され得る。所望の異性体は、室温〜５０℃での加水分解の後、当該反応混合物から、例えば酢酸エチルを用いて抽出することによって最終的に回収され得る。
【００４５】
本発明のさらなる実施形態は、以下の式
【００４６】
【化９】
【００４７】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるメチルカルバメート、その光学異性体、およびその混合物である。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態は、以下の式
【００４９】
【化１０】
【００５０】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるメチルカルバメートのエピマーである。
【００５１】
特にＲ1は、水素またはフッ素の、より好ましくは水素の意味を有し、そしてＲ2はＣ1-4アルコキシベンジルの、より好ましくは４−メトキシ−ベンジルの意味を有する。
【００５２】
ステップｂ）
ステップｂ）における式IIIのメンチルカルバメートのカルバメート基の切断、および保護基Ｒ2の切断は、酸の存在下で行われる。
【００５３】
好適な酸は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、または硫酸、あるいはそれらの混合物から選択され得る。好ましくはトリフルオロ酢酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸が使用される。
【００５４】
当該反応は通常、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、またはＮ−メチルピロリドンから選択され得る有機溶媒の存在下で行われる。
【００５５】
式Ｉの所望の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの回収は、当業者に既知の方法に従って行われ得る。
【００５６】
上で言及したように、本発明の方法は、以下の式
【００５７】
【化１１】
【００５８】
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は上記の通りである］
で表されるマロンアミド化合物の合成において特に有用である。
【００５９】
（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの、式IVのマロンアミド誘導体への変換は、国際公開第２００５／０２３７７２号に開示されている。
【００６０】
以下の実施例は、本発明を限定することなしに説明するものとする。
【実施例】
【００６１】
実施例１
７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ａ）Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−クロロ−アセトアミド
２−アミノビフェニル（４１．４ｇ）のジクロロメタン（２４８ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（２６．７ｇ）を室温で加えた。得られた溶液を−１８℃へ冷却し、そしてクロロアセチルクロリド（２８．８ｇ）をゆっくりと加えた。得られる懸濁液を０℃で１時間、そして室温で１５時間さらに撹拌した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、氷水（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。撹拌後、相を分離し、有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、そして水相をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして約１００ｇの重さまで真空下濃縮した。室温で４０分撹拌後、沈殿物をろ過し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥してＮ−ビフェニル２−イル−２−クロロ−アセトアミド（８．６ｇ、１４．５％）を白色結晶として得た。ろ液を約１１５ｇの重さまで減圧下さらに濃縮し、そしてヘキサン（１００ｍＬ）を一滴ずつ加えた。室温で１時間撹拌後、沈殿物をろ過し、ヘキサン／ジクロロメタン４：１（２２ｍＬ）で３回洗浄し、そして高真空下乾燥してＮ−ビフェニル２−イル−２−クロロ−アセトアミド（３１．２ｇ、５３．０％）を灰色粉末として得た。ろ液を減圧下約９０ｇの重さまで濃縮し、そして室温で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、ヘキサン／ジクロロメタン４：１（１７ｍＬ）で２回洗浄し、そして高真空下乾燥し、Ｎ−ビフェニル２−イル−２−クロロ−アセトアミド（１０．８ｇ、１８．３％）を灰色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０８（２Ｍ＋ＮＨ4+，２５），２６２（Ｍ＋ＮＨ4+，７８），２４６（Ｍ＋Ｈ+，１００）．
【００６２】
ｂ）５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ＡｌＣｌ3（１２．１ｇ）をＮ−ビフェニル−２−イル−２−クロロ−アセトアミド（９．９ｇ）の１，３−ジクロロベンゼン（９９ｍＬ）溶液中へ加えた。反応混合物を１７０℃で２４時間撹拌し、０℃へ冷却し、そして氷水（１５００ｍＬ）へと注いだ。得られた懸濁液をろ過し、沈殿物を水（２５０ｍＬ）、ヘキサン／ジクロロメタン４：１（２５ｍＬ）で２回、水（１２５ｍＬ）で２回、およびヘキサン（２５ｍＬ）で２回洗浄し、５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（６．９ｇ，８２．５％）を灰色がかった白色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２３２（Ｍ＋Ｎａ+，１４），２１０（Ｍ＋Ｈ+，１００）．
【００６３】
ｃ）５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（５．６３ｇ）のＴＨＦ（１１２．５ｍＬ）懸濁液へ、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．８２ｇ）、水酸化カリウム（１．７ｇ）およびｐ−メトキシ−ベンジルクロリド（４．３ｇ）をこの順で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）、および半飽和ＮａＣｌ水溶液（１５００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、そして水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下濃縮し、そして高真空下で乾燥し、５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（９．５ｇ、ｑｕａｎｔ．）を茶色油として得、それをさらなる精製をせずに次のステップに使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝６５９（２Ｍ＋Ｈ+，６０），３５２（Ｍ＋Ｎａ+，１４），３３０（Ｍ＋Ｈ+，１００），２４２（５２），２２２（８７）．
【００６４】
ｄ）５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６，７−ジオン７−オキシム
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（７．６ｇ）を、０℃に冷却された５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（１４．６ｇ）のＴＨＦ（１４６ｍＬ）溶液へゆっくりと加えた。０℃で１０分間撹拌後、亜硝酸イソペンチル（１０．６ｇ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を０℃で１０５分間さらに撹拌した。反応混合物を０℃に冷却された半飽和ＮａＣｌ水溶液（１２００ｍＬ）へ注ぎ、そしてジクロロメタン（５００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液（１２００ｍＬ）で洗浄し、そして水層をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下濃縮し、そして高真空下で乾燥し、５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６，７−ジオン７−オキシム（１８．４ｇ、ｑｕａｎｔ．）を黄色泡状物質として得、そしてそれをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝７３９（２Ｍ＋Ｎａ+，２０），７１７（２Ｍ＋Ｈ+，７９），３８１（Ｍ＋Ｎａ+，４７），３５９（Ｍ＋Ｈ+，１００），２５１（２８）．
【００６５】
ｅ）７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩
２Ｎ塩酸水溶液（２０．８ｍＬ）を、５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６，７−ジオン７−オキシム（８．３ｇ）のメタノール（８３．０ｍＬ）溶液へ加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５４０ｍｇ）を反応混合物へ加え、そして系を１０ｂａｒＨ2下、５０℃で２日間撹拌した。Ｈ2をＡｒに置換後、反応混合物をろ過し、減圧下濃縮し、そして高真空下乾燥し、７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩（８．７ｇ、ｑｕａｎｔ．）を淡黄色粉末として得た。この粉末をアセトニトリル（４３ｍＬ）に懸濁し、そして室温で２時間撹拌した。沈殿物をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、そして減圧下乾燥し、７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩（８．３ｇ、９６％）を灰色がかった白色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋Ｎａ+，１３），３４５（Ｍ＋Ｈ+，１００）．
【００６６】
ｆ）７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
３ＮＨＣｌ水溶液（１８．０ｍＬ）を、５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６，７−ジオン７−オキシム（１０．９ｇ）のメタノール（１５０．０ｍＬ）溶液へ加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１．０８ｇ）を反応混合物へ加え、そして系を１０ｂａｒＨ2下、５０℃で１８時間撹拌した。Ｈ2をＡｒに置換後、反応混合物をろ過し、水（１５０ｍＬ）を加え、そしてメタノールを減圧下除去した。水層をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして当該水層をＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）で、同じ回数にて別途抽出した。合わせた水層へジクロロメタン（１００．０ｍＬ）を加え、そして０．９ＭＮａＯＨ水溶液（６５．５ｍＬ）をゆっくりと加え、水層をｐＨ＝約７へと持っていった。１０分間撹拌後、相を分離した；水相をジクロロメタン（５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下濃縮し、７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（９．７ｇ、９１％）を黄色油として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋Ｎａ+，５０），３４５（Ｍ＋Ｈ+，１００），２０８（３４）．
【００６７】
実施例２
（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ａ）［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（ｌＲ，２５，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル
水（４０ｍＬ）を、７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（７．４５ｇ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）の黄色溶液へ室温で加え、淡黄色懸濁液を形成した。この懸濁液へ、Ｋ2ＣＯ3（５．５３ｇ）を一度に加え、そして１５分撹拌後、（−）−（ｌＲ）−メンチルクロロホルメート（４．９６ｇ）を３０分以内で加えた。滴下漏斗をＴＨＦで洗浄した。エマルションを室温で１０５分間撹拌した。ヘプタン（４８６ｍＬ）を４０分以内で加え、そして６０分間撹拌後、沈殿物をろ過し、ヘプタン、水およびヘプタンで，この順にて洗浄し、そして５５℃で真空下乾燥し、［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル（４．７５ｇ、４５％）を、ｄ．ｅ＝９９．８：０．２（ＨＰＬＣ）で、白色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５４９（Ｍ＋Ｎａ+，２０），５２７（Ｍ＋Ｈ+，１００），３８９（３５），３４５（４３）．
【００６８】
ろ液の相を分離した。有機層を食塩水：水 １：１（４００ｍＬ）で洗浄し、そして水層をヘプタン（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下濃縮し、そして５０℃にて高真空下乾燥し、泡状物質（６．６６ｇ、６３％）をｄ．ｅ．＝４．４：９５．６（ＨＰＬＣ）で得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５４９（Ｍ＋Ｎａ+，２２），５２７（Ｍ＋Ｈ+，１００），３８９（２９），３４５（４５）．
【００６９】
ｂ）（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
０℃に冷却した［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（ｌＲ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル（７．７９ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１９５ｍＬ）溶液へ、トリフルオロ酢酸（３４．４ｇ）を１５分間かけて加え、その後トリフルオロメタンスルホン酸（１１．３ｇ）を１５分以内で加えた。得られる紫色溶液を室温で１６時間撹拌し、そして４０℃で減圧下濃縮し、暗赤色油を得、そしてそれをＣＨ2Ｃｌ2と半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とで分配した。相を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空下濃縮し、９４．０ｇの黄色溶液を得た。当該溶液をＭｅＯＨ（６６ｍＬ）で希釈し、そして２ＮＨＣｌ水溶液を一滴ずつ室温で加えた。３０分間撹拌後、当該溶液を減圧下濃縮した。固体残渣をＣＨ2Ｃｌ2中で室温にて１６時間粉砕し、ろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、そして７５℃で高真空下乾燥し、ｍｐ＞２２５℃である、（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（３．６４ｇ、９４％）を白色〜淡桃色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２２５（Ｍ＋Ｈ+，１００）．
【００７０】
ｃ）［（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル−カルバミン酸（ｌＲ，２５，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルのラセミ化、および［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシルの単離
−７５℃に冷却された［（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル（５．５８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１５ｍＬ）を６０分以内で加えた。反応混合物を−７５℃で５時間撹拌し、クロロトリメチルシラン（４．６ｍＬ）を３５分以内で加え、そして反応混合物を室温で１５時間撹拌した。氷−水混合物（５０ｍＬ）を加え、そして２．５時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、および食塩水：水 １：１（４００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機層を食塩水：水 １：１（３００ｍＬ）で２回洗浄し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして１５．８ｇの重さになるまで減圧下濃縮した。得られた懸濁液をろ過し、そして沈殿物を室温で真空下乾燥し、［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシル（１．７５ｇ、３１．５％）をｄ．ｅ．＝９９．２：０．８（ＨＰＬＣ）で、白色粉末として得た。
【００７１】
ヘプタン（１３２ｍＬ）をろ液へ加え、そして室温で２日後、沈殿物をろ過し、［（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシルと、［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシルとの約１：１混合物を得た。ろ液を減圧下濃縮し、そして高真空下乾燥し、［（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシル（３．５ｇ、６４％ＨＰＬＣ ＩＳＴＤ、４０％）をｄ．ｅ．＝９６．９：３．１で、黄色油として得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下の式
【０００２】
【化１】
【０００３】
［式中、Ｒ1は水素またはハロゲンである］
で表される、鏡像異性的に純粋な７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの、特に以下の式
【０００４】
【化２】
【０００５】
［式中、Ｒ1は水素またはハロゲンである］
で表される（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの新規製造方法に関する。
【背景技術】
【０００６】
式Ｉの（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンは、γ−セレクターゼ阻害剤として作用する可能性を有し、したがってアルツハイマー病および癌の治療において有用であり得るマロンアミド誘導体の合成のためのキラルビルディングブロックである。かかるマロンアミド化合物は、例えば国際公開第２００５／０２３７７２号に開示されている。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の方法は、以下の式
【０００８】
【化３】
【０００９】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有し；
Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、またはハロゲンであり；
Ｒ5は、フェニル、ハロゲンまたはＣＦ3からなる群から選択される一つ以上の置換基によって場合により置換された、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＦ3、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＨＦ2、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ハロゲン、または−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ’、Ｒ”は、ｎとは無関係であり、そして各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり；
ｎは、０、１、２、３、４である］
で表されるマロンアミド化合物、およびそれらの医薬として好適な酸付加塩、それらの鏡像異性的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物の合成において特に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書において使用される用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を含む飽和の直鎖、または分岐鎖アルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルなどである。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１１】
本明細書において使用される用語「低級アルキニル」は、２〜７個の炭素原子を含み、そして少なくとも一つの三重結合を含む不飽和の直鎖の、または分岐の炭素鎖である。
【００１２】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む飽和の炭素環基を示す。Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、好ましくはシクロプロピルである。
【００１３】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素、および臭素を示す。
【００１４】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が上で定義されたものであり、そしてそれが酸素原子と結合している基を示す。
【００１５】
表現「−（ＣＲ’Ｒ”）n−」は、例えば−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＦ2−、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−、または−Ｃ（ＣＨ3）2−ＣＨ（ＯＨ）−であり得る。
【００１６】
用語「医薬として許容される酸付加塩」は、無機および有機酸塩、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの塩を含む。
【００１７】
以下の式
【００１８】
【化４】
【００１９】
で表される鏡像異性的に純粋な７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの入手は、現在までにキラル固定層を有するＨＰＬＣを用いて行われた（国際公開第２００５／０２３７７２号を参照）。しかし、これらの方法は実験室スケールでのみ好適である。
【００２０】
したがって、本発明の目的は、高いエナンチオマー過剰率での、および工業的スケールで適用可能である方法での、キラル体の７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの入手を提供することである。
【００２１】
当該目的は、以下の式
【００２２】
【化５】
【００２３】
［式中、
Ｒ1は上記の通りであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体の、キラルなメンチルクロロホルメートを使用する光学分割を含む、本発明の方法を用いて達成され得ることが明らかとなった。
【００２４】
式IIのジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体は、例えば、Ｒ1が４−メトキシ−ベンジルであり、そしてＲ2が水素である化合物で例示された、下のスキーム中に記載されたように製造され得る。
【００２５】
【化６】
【００２６】
３の合成は、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５５，７７，６７５に従って、上のスキームに記載された２ステップの経路によって行われ得る。第一ステップにおいて、Ｎ−クロロアセトアミド２が１から形成され、その後３への閉環が、１，３−ジクロロベンゼン中、塩化アルミニウムの存在下、２を還流することによって達成される。
【００２７】
米国特許第６５２８５０５号明細書に記載された通りに、アミノ基の導入、および６の形成は、ラクタム基を保護して４を形成し、４をオキシム５へと変換し、そして５をラセミ体のアミン６へと還元することによってなされ得る。
【００２８】
好適なメンチルクロロホルメートは、（−）−メンチルクロロホルメート、または（＋）−メンチルクロロホルメートであり、好ましくは（−）−メンチルクロロホルメートである。
【００２９】
光学分割は通常、以下のステップ
ａ）以下の式
【００３０】
【化７】
【００３１】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるメンチルカルバメートのエピマーを、以下の式
【００３２】
【化８】
【００３３】
［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の通りである］
で表されるジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体から、（−）−メンチルクロロホルメートを用いて形成し、そして
ｂ）当該メンチルカルバメートおよび保護基Ｒ2基を、酸の存在下で切断すること
を含む。
【００３４】
ステップａ）
本発明の方法のための出発化合物として使用される式IIのジベンゾ[ｂ，ｄ]アゼピノン誘導体は通常、上で定義されたようなＲ1およびＲ2置換基を有する。
【００３５】
具体的には、Ｒ1は水素またはフッ素の、より好ましくは水素の意味を有し、そしてＲ2はＣ1-4アルコキシベンジルの、より好ましくは４−メトキシ−ベンジルの意味を有する。
【００３６】
ステップａ）における式III のメンチルカルバメートのエピマーの形成は、通常、無機または有機塩基の存在下、有機溶媒中で行われる。
【００３７】
好適な無機塩基は、アルカリ炭酸塩、またはアルカリ重炭酸塩から選択され得、好ましくは炭酸ナトリウムが使用される。
【００３８】
好適な有機塩基は、トリアルキルアミンから、またはピリジンから選択され得、好ましくはピリジンが使用される。
【００３９】
好適な有機溶媒は、環状エーテル、例えばテトラヒドロフランから、ハロゲン化溶媒、例えば塩化メチレンから、またはＮ−メチルピロリジン、またはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドから選択され得る。
【００４０】
原則として当該変換は、０℃〜１００℃の温度で、好ましくは室温で行われる。
【００４１】
式IIIのメンチルカルバメートの好ましいエピマーの回収は、好適な溶媒を用いた選択的結晶化によって達成され得る。
【００４２】
選択的結晶化のための好適な溶媒は、ヘプタン、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテル、トルエン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルであり、好ましくはヘプタン、または酢酸エチルである。
【００４３】
所望のエピマーは、９９％以上のジアステレオマー過剰率で得られる。
【００４４】
通常、メンチルカルバメートの所望ではないエピマーは、母液に残存する。式IIIのメンチルカルバメートの所望のエピマーへの部分的な異性化は、母液から回収された当該物質を、リチウムジイソプロピルアミドを用いて、約−７５℃で、好適な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で処理し、その後クロロトリエチルシランを−７５℃〜５０℃で用いて処理することによって達成され得る。所望の異性体は、室温〜５０℃での加水分解の後、当該反応混合物から、例えば酢酸エチルを用いて抽出することによって最終的に回収され得る。
【００４５】
本発明のさらなる実施形態は、以下の式
【００４６】
【化９】
【００４７】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるメチルカルバメート、その光学異性体、およびその混合物である。
【００４８】
本発明の好ましい実施形態は、以下の式
【００４９】
【化１０】
【００５０】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるメチルカルバメートのエピマーである。
【００５１】
特にＲ1は、水素またはフッ素の、より好ましくは水素の意味を有し、そしてＲ2はＣ1-4アルコキシベンジルの、より好ましくは４−メトキシ−ベンジルの意味を有する。
【００５２】
ステップｂ）
ステップｂ）における式IIIのメンチルカルバメートのカルバメート基の切断、および保護基Ｒ2の切断は、酸の存在下で行われる。
【００５３】
好適な酸は、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸、または硫酸、あるいはそれらの混合物から選択され得る。好ましくはトリフルオロ酢酸、およびトリフルオロメタンスルホン酸が使用される。
【００５４】
当該反応は通常、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、またはＮ−メチルピロリドンから選択され得る有機溶媒の存在下で行われる。
【００５５】
式Ｉの所望の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの回収は、当業者に既知の方法に従って行われ得る。
【００５６】
上で言及したように、本発明の方法は、以下の式
【００５７】
【化１１】
【００５８】
［式中、Ｒ1〜Ｒ5は上記の通りである］
で表されるマロンアミド化合物の合成において特に有用である。
【００５９】
（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの、式IVのマロンアミド誘導体への変換は、国際公開第２００５／０２３７７２号に開示されている。
【００６０】
以下の実施例は、本発明を限定することなしに説明するものとする。
【実施例】
【００６１】
実施例１
７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ａ）Ｎ−ビフェニル−２−イル−２−クロロ−アセトアミド
２−アミノビフェニル（４１．４ｇ）のジクロロメタン（２４８ｍＬ）溶液へ、トリエチルアミン（２６．７ｇ）を室温で加えた。得られた溶液を−１８℃へ冷却し、そしてクロロアセチルクロリド（２８．８ｇ）をゆっくりと加えた。得られる懸濁液を０℃で１時間、そして室温で１５時間さらに撹拌した。ジクロロメタン（１５０ｍＬ）、氷水（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍＬ）を加えた。撹拌後、相を分離し、有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、そして水相をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、そして約１００ｇの重さまで真空下濃縮した。室温で４０分撹拌後、沈殿物をろ過し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で洗浄し、そして高真空下で乾燥してＮ−ビフェニル２−イル−２−クロロ−アセトアミド（８．６ｇ、１４．５％）を白色結晶として得た。ろ液を約１１５ｇの重さまで減圧下さらに濃縮し、そしてヘキサン（１００ｍＬ）を一滴ずつ加えた。室温で１時間撹拌後、沈殿物をろ過し、ヘキサン／ジクロロメタン４：１（２２ｍＬ）で３回洗浄し、そして高真空下乾燥してＮ−ビフェニル２−イル−２−クロロ−アセトアミド（３１．２ｇ、５３．０％）を灰色粉末として得た。ろ液を減圧下約９０ｇの重さまで濃縮し、そして室温で１時間撹拌した。沈殿物をろ過し、ヘキサン／ジクロロメタン４：１（１７ｍＬ）で２回洗浄し、そして高真空下乾燥し、Ｎ−ビフェニル２−イル−２−クロロ−アセトアミド（１０．８ｇ、１８．３％）を灰色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５０８（２Ｍ＋ＮＨ4+，２５），２６２（Ｍ＋ＮＨ4+，７８），２４６（Ｍ＋Ｈ+，１００）．
【００６２】
ｂ）５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ＡｌＣｌ3（１２．１ｇ）をＮ−ビフェニル−２−イル−２−クロロ−アセトアミド（９．９ｇ）の１，３−ジクロロベンゼン（９９ｍＬ）溶液中へ加えた。反応混合物を１７０℃で２４時間撹拌し、０℃へ冷却し、そして氷水（１５００ｍＬ）へと注いだ。得られた懸濁液をろ過し、沈殿物を水（２５０ｍＬ）、ヘキサン／ジクロロメタン４：１（２５ｍＬ）で２回、水（１２５ｍＬ）で２回、およびヘキサン（２５ｍＬ）で２回洗浄し、５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（６．９ｇ，８２．５％）を灰色がかった白色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２３２（Ｍ＋Ｎａ+，１４），２１０（Ｍ＋Ｈ+，１００）．
【００６３】
ｃ）５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（５．６３ｇ）のＴＨＦ（１１２．５ｍＬ）懸濁液へ、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．８２ｇ）、水酸化カリウム（１．７ｇ）およびｐ−メトキシ−ベンジルクロリド（４．３ｇ）をこの順で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、ジクロロメタン（２５０ｍＬ）、および半飽和ＮａＣｌ水溶液（１５００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液（１０００ｍＬ）で洗浄し、そして水層をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下濃縮し、そして高真空下で乾燥し、５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（９．５ｇ、ｑｕａｎｔ．）を茶色油として得、それをさらなる精製をせずに次のステップに使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝６５９（２Ｍ＋Ｈ+，６０），３５２（Ｍ＋Ｎａ+，１４），３３０（Ｍ＋Ｈ+，１００），２４２（５２），２２２（８７）．
【００６４】
ｄ）５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６，７−ジオン７−オキシム
カリウムｔｅｒｔ−ブチレート（７．６ｇ）を、０℃に冷却された５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（１４．６ｇ）のＴＨＦ（１４６ｍＬ）溶液へゆっくりと加えた。０℃で１０分間撹拌後、亜硝酸イソペンチル（１０．６ｇ）をゆっくりと加え、そして反応混合物を０℃で１０５分間さらに撹拌した。反応混合物を０℃に冷却された半飽和ＮａＣｌ水溶液（１２００ｍＬ）へ注ぎ、そしてジクロロメタン（５００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機相を半飽和ＮａＣｌ水溶液（１２００ｍＬ）で洗浄し、そして水層をジクロロメタン（２５０ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下濃縮し、そして高真空下で乾燥し、５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６，７−ジオン７−オキシム（１８．４ｇ、ｑｕａｎｔ．）を黄色泡状物質として得、そしてそれをさらなる精製なしで次のステップに使用した。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝７３９（２Ｍ＋Ｎａ+，２０），７１７（２Ｍ＋Ｈ+，７９），３８１（Ｍ＋Ｎａ+，４７），３５９（Ｍ＋Ｈ+，１００），２５１（２８）．
【００６５】
ｅ）７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩
２Ｎ塩酸水溶液（２０．８ｍＬ）を、５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６，７−ジオン７−オキシム（８．３ｇ）のメタノール（８３．０ｍＬ）溶液へ加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、５４０ｍｇ）を反応混合物へ加え、そして系を１０ｂａｒＨ2下、５０℃で２日間撹拌した。Ｈ2をＡｒに置換後、反応混合物をろ過し、減圧下濃縮し、そして高真空下乾燥し、７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩（８．７ｇ、ｑｕａｎｔ．）を淡黄色粉末として得た。この粉末をアセトニトリル（４３ｍＬ）に懸濁し、そして室温で２時間撹拌した。沈殿物をろ過し、アセトニトリルで洗浄し、そして減圧下乾燥し、７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン塩酸塩（８．３ｇ、９６％）を灰色がかった白色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋Ｎａ+，１３），３４５（Ｍ＋Ｈ+，１００）．
【００６６】
ｆ）７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
３ＮＨＣｌ水溶液（１８．０ｍＬ）を、５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６，７−ジオン７−オキシム（１０．９ｇ）のメタノール（１５０．０ｍＬ）溶液へ加えた。Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１．０８ｇ）を反応混合物へ加え、そして系を１０ｂａｒＨ2下、５０℃で１８時間撹拌した。Ｈ2をＡｒに置換後、反応混合物をろ過し、水（１５０ｍＬ）を加え、そしてメタノールを減圧下除去した。水層をＥｔＯＡｃ（５０．０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、そして当該水層をＥｔＯＡｃ（３０．０ｍＬ）で、同じ回数にて別途抽出した。合わせた水層へジクロロメタン（１００．０ｍＬ）を加え、そして０．９ＭＮａＯＨ水溶液（６５．５ｍＬ）をゆっくりと加え、水層をｐＨ＝約７へと持っていった。１０分間撹拌後、相を分離した；水相をジクロロメタン（５０．０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして減圧下濃縮し、７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（９．７ｇ、９１％）を黄色油として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝３６７（Ｍ＋Ｎａ+，５０），３４５（Ｍ＋Ｈ+，１００），２０８（３４）．
【００６７】
実施例２
（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
ａ）［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（ｌＲ，２５，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル
水（４０ｍＬ）を、７−アミノ−５−（４−メトキシ−ベンジル）−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（７．４５ｇ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）の黄色溶液へ室温で加え、淡黄色懸濁液を形成した。この懸濁液へ、Ｋ2ＣＯ3（５．５３ｇ）を一度に加え、そして１５分撹拌後、（−）−（ｌＲ）−メンチルクロロホルメート（４．９６ｇ）を３０分以内で加えた。滴下漏斗をＴＨＦで洗浄した。エマルションを室温で１０５分間撹拌した。ヘプタン（４８６ｍＬ）を４０分以内で加え、そして６０分間撹拌後、沈殿物をろ過し、ヘプタン、水およびヘプタンで，この順にて洗浄し、そして５５℃で真空下乾燥し、［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル（４．７５ｇ、４５％）を、ｄ．ｅ＝９９．８：０．２（ＨＰＬＣ）で、白色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５４９（Ｍ＋Ｎａ+，２０），５２７（Ｍ＋Ｈ+，１００），３８９（３５），３４５（４３）．
【００６８】
ろ液の相を分離した。有機層を食塩水：水 １：１（４００ｍＬ）で洗浄し、そして水層をヘプタン（１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、減圧下濃縮し、そして５０℃にて高真空下乾燥し、泡状物質（６．６６ｇ、６３％）をｄ．ｅ．＝４．４：９５．６（ＨＰＬＣ）で得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝５４９（Ｍ＋Ｎａ+，２２），５２７（Ｍ＋Ｈ+，１００），３８９（２９），３４５（４５）．
【００６９】
ｂ）（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン
０℃に冷却した［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（ｌＲ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル（７．７９ｇ）のＣＨ2Ｃｌ2（１９５ｍＬ）溶液へ、トリフルオロ酢酸（３４．４ｇ）を１５分間かけて加え、その後トリフルオロメタンスルホン酸（１１．３ｇ）を１５分以内で加えた。得られる紫色溶液を室温で１６時間撹拌し、そして４０℃で減圧下濃縮し、暗赤色油を得、そしてそれをＣＨ2Ｃｌ2と半飽和ＮａＨＣＯ3水溶液とで分配した。相を分離し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして真空下濃縮し、９４．０ｇの黄色溶液を得た。当該溶液をＭｅＯＨ（６６ｍＬ）で希釈し、そして２ＮＨＣｌ水溶液を一滴ずつ室温で加えた。３０分間撹拌後、当該溶液を減圧下濃縮した。固体残渣をＣＨ2Ｃｌ2中で室温にて１６時間粉砕し、ろ過し、ＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、そして７５℃で高真空下乾燥し、ｍｐ＞２２５℃である、（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オン（３．６４ｇ、９４％）を白色〜淡桃色粉末として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：ｍ／ｅ＝２２５（Ｍ＋Ｈ+，１００）．
【００７０】
ｃ）［（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル−カルバミン酸（ｌＲ，２５，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシルのラセミ化、および［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシルの単離
−７５℃に冷却された［（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル−５−メチル−シクロヘキシル（５．５８ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液へ、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ ＴＨＦ溶液、１５ｍＬ）を６０分以内で加えた。反応混合物を−７５℃で５時間撹拌し、クロロトリメチルシラン（４．６ｍＬ）を３５分以内で加え、そして反応混合物を室温で１５時間撹拌した。氷−水混合物（５０ｍＬ）を加え、そして２．５時間撹拌後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）、および食塩水：水 １：１（４００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機層を食塩水：水 １：１（３００ｍＬ）で２回洗浄し、そして水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で２回抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、そして１５．８ｇの重さになるまで減圧下濃縮した。得られた懸濁液をろ過し、そして沈殿物を室温で真空下乾燥し、［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシル（１．７５ｇ、３１．５％）をｄ．ｅ．＝９９．２：０．８（ＨＰＬＣ）で、白色粉末として得た。
【００７１】
ヘプタン（１３２ｍＬ）をろ液へ加え、そして室温で２日後、沈殿物をろ過し、［（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシルと、［（Ｓ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシルとの約１：１混合物を得た。ろ液を減圧下濃縮し、そして高真空下乾燥し、［（Ｒ）−５−（４−メトキシ−ベンジル）−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−７−イル］−カルバミン酸（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−２−イソプロピル５−メチル−シクロヘキシル（３．５ｇ、６４％ＨＰＬＣ ＩＳＴＤ、４０％）をｄ．ｅ．＝９６．９：３．１で、黄色油として得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式
【化１】
［式中、Ｒ1は水素またはハロゲンである］
で表される、鏡像異性的に純粋な７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの製造方法であって、以下の式
【化２】
［式中、
Ｒ1は上記の通りであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体の、キラルなメンチルクロロホルメートを使用する光学分割を含む前記方法。
【請求項２】
以下の式
【化３】
の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンが、（−）−メンチルクロロホルメートを使用して形成されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記光学分割が、以下のステップ
ａ）以下の式
【化４】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
のメンチルカルバメートのエピマーを、以下の式
【化５】
［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の通りである］
のジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体から、（−）−メンチルクロロホルメートを用いて形成し、そして
ｂ）前記メンチルカルバメート、および保護基Ｒ2を酸の存在下で切断すること
を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ステップａ）における式IIIの前記メンチルカルバメートのエピマーを形成するために、塩基が存在することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップａ）における式IIIの前記メンチルカルバメートのエピマーの形成が、有機溶媒中で行われることを特徴とする、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
ステップａ）における式IIIの前記メンチルカルバメートのエピマーが、有機溶媒を用いた選択的結晶化によって回収されることを特徴とする、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップｂ）における、前記メンチルカルバメートおよび前記保護基Ｒ2の切断のために、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸が使用されることを特徴とする、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1が水素またはフッ素であり、そしてＲ2がＣ1-4アルコキシベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ1が水素であり、そしてＲ2が４−メトキシ−ベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
以下の式
【化６】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表される化合物、その光学異性体、またはその混合物。
【請求項１１】
以下の式
【化７】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が水素であり、そしてＲ2が４−メトキシ−ベンジルである、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式
【化８】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は上記の通りであり；
Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、またはハロゲンであり；
Ｒ5は、フェニル、ハロゲンまたはＣＦ3からなる群から選択される、一つ以上の置換基によって場合により置換された、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＦ3、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＨＦ2、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ハロゲン、または−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ’、Ｒ”はｎとは無関係であり、そして各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり；
ｎは、０、１、２、３、４である］
で表されるマロンアミド化合物、あるいはその医薬として好適な酸付加塩、その鏡像異性的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物の製造方法。
【請求項１４】
本明細書において先に記載された発明。
【請求項１】
以下の式
【化１】
［式中、Ｒ1は水素またはハロゲンである］
で表される、鏡像異性的に純粋な７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンの製造方法であって、以下の式
【化２】
［式中、
Ｒ1は上記の通りであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表されるジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体の、キラルなメンチルクロロホルメートを使用する光学分割を含む前記方法。
【請求項２】
以下の式
【化３】
の（Ｓ）−７−アミノ−５Ｈ，７Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピン−６−オンが、（−）−メンチルクロロホルメートを使用して形成されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記光学分割が、以下のステップ
ａ）以下の式
【化４】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
のメンチルカルバメートのエピマーを、以下の式
【化５】
［式中、Ｒ1およびＲ2は上記の通りである］
のジベンゾ［ｂ，ｄ］アゼピノン誘導体から、（−）−メンチルクロロホルメートを用いて形成し、そして
ｂ）前記メンチルカルバメート、および保護基Ｒ2を酸の存在下で切断すること
を含むことを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ステップａ）における式IIIの前記メンチルカルバメートのエピマーを形成するために、塩基が存在することを特徴とする、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップａ）における式IIIの前記メンチルカルバメートのエピマーの形成が、有機溶媒中で行われることを特徴とする、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
ステップａ）における式IIIの前記メンチルカルバメートのエピマーが、有機溶媒を用いた選択的結晶化によって回収されることを特徴とする、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
ステップｂ）における、前記メンチルカルバメートおよび前記保護基Ｒ2の切断のために、トリフルオロ酢酸およびトリフルオロメタンスルホン酸が使用されることを特徴とする、請求項３〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ1が水素またはフッ素であり、そしてＲ2がＣ1-4アルコキシベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ1が水素であり、そしてＲ2が４−メトキシ−ベンジルであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
以下の式
【化６】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表される化合物、その光学異性体、またはその混合物。
【請求項１１】
以下の式
【化７】
［式中、
Ｒ1は水素またはハロゲンであり、そしてＲ2は、場合によりＣ3-7シクロアルキルで置換されるＣ1-4アルキル、または場合によりＣ1-4アルコキシで置換されるベンジルの意味を有する］
で表される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ1が水素であり、そしてＲ2が４−メトキシ−ベンジルである、請求項１０または１１に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の式
【化８】
［式中、
Ｒ1およびＲ2は上記の通りであり；
Ｒ3、Ｒ4は、各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、またはハロゲンであり；
Ｒ5は、フェニル、ハロゲンまたはＣＦ3からなる群から選択される、一つ以上の置換基によって場合により置換された、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ2）n−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ＣＮ、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＦ3、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＨＦ2、−（ＣＲ’Ｒ”）n−ＣＨ2Ｆ、−（ＣＨ2）n−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ2）n−ハロゲン、または−（ＣＨ2）n−シクロアルキルであり；
Ｒ’、Ｒ”はｎとは無関係であり、そして各々独立して水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、またはヒドロキシであり；
ｎは、０、１、２、３、４である］
で表されるマロンアミド化合物、あるいはその医薬として好適な酸付加塩、その鏡像異性的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体、またはジアステレオマー混合物の製造方法。
【請求項１４】
本明細書において先に記載された発明。
【公表番号】特表２０１０−５２７９５５（Ｐ２０１０−５２７９５５Ａ）
【公表日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０８８０２（Ｐ２０１０−５０８８０２）
【出願日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５５９３７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４５５２５
【国際公開日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年８月１９日（２０１０．８．１９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００８／０５５９３７
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１４５５２５
【国際公開日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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