スクロース−６−エステルを生成する低温単一溶媒方法
スクロース−６−エステルを調製する方法が開示される。該方法の第１の工程では、極性非プロトン性溶媒中のスクロースを有機スズベースのアシル化促進剤と反応させる。約８００Ｃを超えない温度で反応物の水を除去する。一態様では、極性非プロトン性溶媒の一部を減圧で蒸留することによって水を除去する。第２の工程では、カルボン酸無水物を添加する。一態様では、得られた反応混合物を、スクロース−６−エステルを生成するのに十分な時間にわたって１Ｏ０Ｃ以下の温度で維持する。スクロース−６−エステルはスクラロースへと変換することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクロース−６−エステル類及びそれらの調製方法に関する。特に、本発明は、約８０℃を超えない温度で反応物の水を除去する、スクロース−６−エステルを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの食品用途及び飲料用途で使用することができる高甘味度甘味料であるスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）は、以下の分子構造を有するガラクトスクロースである。
【０００３】
【化１】
【０００４】
スクラロースは、スクロースから、４位、１’位及び６’位のヒドロキシルをクロロ基へと変換することによって製造される。この過程で、４位の立体化学的配置が反転する。
【０００５】
スクロースからスクラロースを製造する一方法では、スクロースをまず、スクロース−６−アセテート又はスクロース−６−ベンゾエート等のスクロース−６−エステルへと変換する。このスクロース−６−エステルを、塩素化剤及び第三級アミドとの反応によって塩素化し、得られた反応混合物を加熱し、その後アルカリ水溶液でクエンチする。得られた４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースエステル（スクラロース−６−エステル）をスクラロースへと変換し、これを続いて精製及び単離する。
【０００６】
Sankeyの特許文献１、Vernonの特許文献２、Clarkの特許文献３及びWhiteの特許文献４（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）は、スクロース−６−エステルの合成方法を開示している。Clarkによって開示される方法は、（ａ）共蒸留によって水を除去することが可能な非極性共溶媒を連続的に添加し、水を共蒸留によって除去しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中のスクロースを有機スズベースのアシル化促進剤と反応させて、実質的に水を含まない反応混合物を得る、スクロースを有機スズベースのアシル化促進剤と反応させることと、続いて（ｂ）カルボン酸無水物を反応混合物に添加するとともに、得られた反応混合物を、スクロース−６−エステルを生成するのに十分な温度で十分な時間にわたって維持することとを含む。非極性共溶媒は通常はシクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン又はイソオクタン等の炭化水素である。
【０００７】
この方法は大量の非極性共溶媒を必要とするが、この溶媒は添加の前に乾燥させなくてはならず、その後再利用のために回収し、再乾燥しなくてはならない。工程（ａ）は、２０分〜３０分という比較的短い反応時間であっても炭水化物の分解が起こり得る温度域で行われる。非極性共溶媒はスクロースの沈殿を引き起こす可能性があるため、この方法において用いることができる最大スクロース濃度は、非極性共溶媒の存在によって制限される。加えて、スクロース−６−エステル生成物中に残存する未反応のスクロースは、望ましくない除去困難な四塩素化種を後続の塩素化工程において生成する可能性がある。したがって、これらの欠点を有しない、スクロース−６−エステルをスクロースから形成する方法が必要とされている。
【０００８】
MicinskiのＰＣＴ特許出願公開公報である特許文献５は、スクロース−６−エステルを合成する方法であって、（ａ）スクロース、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒、及び有機スズベースのアシル化促進剤を含む第１の反応混合物を形成することと、（ｂ）実質的に水を含まない第２の反応混合物を得るのに十分な温度、圧力及び滞留時間で、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気と連続向流式で接触させることによって上記第１の反応混合物から水を除去することと、続いて（ｃ）上記第２の反応混合物にカルボン酸無水物を添加して、第３の反応混合物を得るとともに、該第３の反応混合物をスクロース−６−エステルを生成するのに十分な温度で十分な時間にわたって維持することとを含む、スクロース−６−エステルを合成する方法を開示している。
【０００９】
この方法は、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気の使用を必要とする。本発明によると、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気の使用が必要とされないことが予想外にも見出され、より簡単な方法が実現した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，４７０，９６９号
【特許文献２】欧州特許第０４７５６１９号
【特許文献３】米国特許第６，９３９，９６２号
【特許文献４】欧州特許第０７７６９０３号
【特許文献５】国際公開第２００８／０８４１９７号
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、スクロース−６−エステルを生成する方法である。一態様では、本発明は、
（ａ）スクロース、極性非プロトン性溶媒及び有機スズベースのアシル化促進剤を含む第１の反応混合物を準備する工程と、
（ｂ）前記第１の反応混合物から水を除去して、実質的に水を含まない第２の反応混合物を得る工程と、
（ｃ）前記第２の反応混合物にカルボン酸無水物を添加し、第３の反応混合物を得て、それによりスクロース−６−エステルを生成する工程と
を順に含み、
工程（ｂ）中に非極性共溶媒を添加せず、
工程（ｂ）において温度が約８０℃を超えない、方法である。
【００１２】
本発明の一態様では、工程（ｂ）中、減圧で前記極性非プロトン性溶媒とともに水を蒸留することにより水を除去する。本発明の一態様では、工程（ａ）及び（ｂ）中、前記第１の反応混合物及び／又は前記第２の反応混合物が、スクロース、前記極性非プロトン性溶媒、前記有機スズベースのアシル化促進剤及び／又はそれらの反応生成物から本質的になる。本発明の一態様では、前記有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ジスタンノキサンジアセテート又はＤＳＤＡ）である。本発明の一態様では、前記極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。本発明の一態様では、前記カルボン酸無水物が無水酢酸であり、前記スクロース−６−エステルがスクロース−６−アセテートである。本発明の一態様では、工程（ｃ）は、１０℃以下で行われる。
【００１３】
工程（ｂ）では、スクロースと有機スズベースのアシル化促進剤との反応によって形成された水が迅速かつ効率的に除去される。以前の方法よりも低い温度で反応物の水が除去されるため、延長された反応時間が用いられる場合であっても、炭水化物分解量は大幅に低減する。ただし、反応は低温であっても効率的に進行するため、反応時間の延長は必要ではない。通常は、反応時間は最大で６０分、又は最大で４５分、又は最大で３０分、又は最大で２０分である。通常は、少なくとも５分の反応時間が必要であるが、正確な時間の要件は、温度、適用される真空のレベル、及び反応中に新たな液体の表面領域が露出する速度によって決まることが理解される。
【００１４】
水を除去するために非極性溶媒が必要とされないため、水を除去するための非極性共溶媒の添加は完全に排除される。これにより、大量の非極性共溶媒を再利用のために回収して乾燥させる必要がなくなるため、方法が簡略化される。この方法はより高い濃度で機能し、以前の方法とは異なる水除去方法を用いるため、反応混合物を加熱するのに使用されるエネルギーがより少なくなり、エネルギー費用の削減がもたらされる。加えて、反応がより低温でより高い選択性を有し、分解がほとんど見られないため、スクラロース調製方法の全収量が増大する。この方法はまた、より高濃度のスクロースを使用することができ、方法中のスクロース沈殿の可能性が低下しており、より小さな（結果としてより安価な）設備を使用して方法を行うことができるため、実行する上でより経済的である。
【００１５】
さらに、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気の使用は必要とされず、より簡単な方法がもたらされる。このように、本発明によると、工程（ｂ）における混合物は、好ましくは水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気と接触しない。特に、工程（ｂ）における混合物は、好ましくは水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気と連続向流式で接触しない。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】スクロース−６−エステルを生成する低温単一溶媒方法を示す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
文脈上他に指定のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において、有機スズベースのアシル化促進剤、極性非プロトン性溶媒、カルボン酸無水物、非極性共溶媒といった用語、及び類似の用語は、かかる物質の混合物も含む。他に規定のない限り、全ての百分率は重量百分率であり、全ての温度は摂氏度（セルシウス度）で示される。減圧とは大気圧を下回る圧力を指す。温度とは関連反応混合物の温度、すなわち液相の内部温度を指す（誤解を避けるために、一般に加熱される反応混合物の内部温度よりも高い加熱源の温度、又は一般に冷却される反応混合物の内部温度よりも低い冷却源の温度を指すものではない）。低温とは、反応混合物中に存在する特定の極性非プロトン性溶媒の大気圧での沸点を下回る温度を指す。
【００１８】
スクロースからスクラロースを調製する方法は以下の工程を含む。まず、スクロースの６位の反応性ヒドロキシルを、アセテート又はベンゾエート等のエステル基によってブロックする。得られたスクロース−６−エステルの４位、１’位及び６’位のヒドロキシルをクロロ基へと変換し、４位の立体化学的配置を反転させる。次いで、得られたスクラロース−６−エステルの６位のエステル基を除去し、得られた生成物であるスクラロースを精製及び単離する。このプロセス又はその個別の工程は、バッチプロセスであっても、又は連続プロセスであってもよい。
スクロース−６−エステルの調製
スクロースの６−ヒドロキシルの選択的保護は、有機スズベースのアシル化促進剤の存在下、本明細書中に記載の反応条件下で、スクロース−６−エステルを生成するのに十分な温度で十分な時間にわたって、無水極性非プロトン性溶媒中においてスクロースと無水酢酸又は安息香酸無水物等のカルボン酸無水物とを反応させることによって行うことができる。６−エステル基は６位のヒドロキシルを塩素化反応から遮る。したがって、塩素化反応条件に安定であり、得られたスクラロースに影響を与えない条件下で除去することができる任意のエステル基を使用することができる。スクロース−６−アセテートを調製する場合、有機スズベースのアシル化促進剤として例えば１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンを、カルボン酸無水物として無水酢酸を使用することができる。スクロース−６−エステルの調製は例えば、O'Brienの米国特許第４，７８３，５２６号、Naviaの米国特許第４，９５０，７４６号、Simpsonの米国特許第４，８８９，９２８号、Neiditchの米国特許第５，０２３，３２９号、Walkupの米国特許第５，０８９，６０８号、Vernonの米国特許第５，０３４，５５１号、Sankeyの特許文献１、Kahnの米国特許第５，４４０，０２６号、Clarkの特許文献３及びLiの米国特許出願公開第２００７／０２２７８９７号（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００１９】
スクロース−６−エステルの典型的な調製は、２工程プロセスを利用する。まず、スクロースを、溶媒中で有機スズベースのアシル化促進剤と接触させ、反応物の水を除去して、スズスクロース付加物を形成する。次いで、スズスクロース付加物を含有する反応混合物を、カルボン酸無水物と接触させる。スクロース−６−エステルを得られた反応混合物から単離することができる。代替的には、有機スズアシル化促進剤及び／又はその反応生成物を反応混合物から除去して、得られた極性非プロトン性溶媒中のスクロース−６−エステルの溶液を、次工程、すなわち４位、１’位及び６’位のヒドロキシルのクロロ基への変換において使用することができる。
【００２０】
極性非プロトン性溶媒の選択は、スクロース、有機スズベースのアシル化促進剤及び得られたスタンニル化スクロース生成物の溶媒への溶解度、並びに安全性及び毒性の考慮によって決定される。好ましくは、極性非プロトン性溶媒の沸点は大気圧での水の沸点を上回る。より好ましくは、極性非プロトン性溶媒の沸点は大気圧での水の沸点を少なくとも５０℃上回る。好適な極性非プロトン性溶媒は、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００２１】
使用される極性非プロトン性溶媒の量もまた、主に上述の溶解度の考慮によって決定される。大まかに言うと、本発明に従って必要とされる極性非プロトン性溶媒の量が通常は、非極性共溶媒を添加する従来技術の系に関する量を下回ることがあることに留意されたい。これは、溶媒系における反応成分の溶解度が非極性共溶媒の存在によって低下し、反応成分を溶液中に保持するために、より大量の極性非プロトン性溶媒が必要とされるためである。したがって、本発明に従って非極性共溶媒が存在しない場合、使用する必要がある極性非プロトン性溶媒はより少ない。このことは、反応混合物の下流処理に関する利点、並びに経済上及び環境上の利点をもたらす。極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである場合、通常はスクロース１ｇ当たり約４ｇ〜約２２ｇの極性非プロトン性溶媒、好ましくはスクロース１ｇ当たり約７ｇ〜約１６ｇの極性非プロトン性溶媒を使用することができる。
【００２２】
有機スズベースのアシル化促進剤は当該技術分野で既知の促進剤、例えばNaviaの米国特許第４，９５０，７４６号、Neiditchの米国特許第５，０２３，３２９号、Walkupの米国特許第５，０８９，６０８号及び／又はVernonの特許文献２（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）に開示されている促進剤のいずれであってもよい。特に、有機スズベースのアシル化促進剤は１，３−ジ（ヒドロカルビルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシド、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと二価アルコール、アルカノールアミン、又はエノール化可能なα−ヒドロキシケトンとの反応生成物、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン、及び１−アシルオキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンであり得る。アシル化促進剤の最後の群の例は、１−アセトキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンである。「ヒドロカルビル」という用語は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を指す。有機スズベースのアシル化促進剤は好ましくは、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである。
【００２３】
有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジ（ヒドロカルビルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである場合、ヒドロカルビルオキシ基は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基又はフェノキシ基、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基又はｎ−ヘキシルオキシ基、最も好ましくはメトキシ基である。ヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはｎ−ブチル基である。
【００２４】
有機スズベースのアシル化促進剤がジ（ヒドロカルビル）スズオキシドである場合、ヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはｎ−ブチル基である。
【００２５】
有機スズベースのアシル化促進剤がジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと二価アルコール、アルカノールアミン、又はエノール化可能なα−ヒドロキシケトンとの反応生成物である場合、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドは好ましくは上記のとおりである。二価アルコールは、好ましくは炭素原子数２〜８のアルカンジオールであり得る。好適な例は、エチレングリコール、２，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ペンタンジオール及び１，２−ヘキサンジオールである。代替的には、二価アルコールは、好ましくは炭素原子数５〜８のシクロアルカンジオールであってもよい。好適な例は、１，２−シクロヘキサンジオール及び１，２−シクロペンタンジオールである。いずれの場合も、２個のヒドロキシル基は、これらが結合している炭素鎖上で互いに４個よりも多くの炭素原子で隔てられていないことが好ましく、これらが隣接する炭素原子上に存在するか、又はヒドロキシル基が結合している炭素原子を隔てる炭素原子が１個存在すると好ましい。アルカノールアミンは、好ましくはＣ２〜Ｃ８アルカノールアミンであり、ヒドロキシル基とアミノ基とが、これらが結合している炭素鎖上で互いに４個よりも多くの炭素原子で隔てられていないことが好ましく、ヒドロキシル基とアミノ基とが隣接する炭素原子上に存在するか、又はヒドロキシル基が結合している炭素原子とアミノ基が結合している炭素原子とを隔てる炭素原子が１個のみ存在すると更に好ましい。好適なアルカノールアミンは、エタノールアミン、２−アミノ−１−プロパノール及び１−アミノ−２−プロパノールである。好適なエノール化可能なα−ヒドロキシケトンは、２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトフェノン及び３−ヒドロキシ−２−ブタノンである。
【００２６】
幾つかの実施形態では、有機スズベースのアシル化促進剤は、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである。この１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンのヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはブチル基であり、したがって１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンが特に好ましい。アシルオキシ基が、使用されるカルボン酸無水物のアシルオキシ基と一致していると好都合であり、したがって例えば、スクロース−６−アセテートを調製する場合、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ジスタンノキサンジアセテート又はＤＳＤＡ）が最も好ましい。上記のヒドロカルビル基及びアシルオキシ基は、１−アシルオキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンを有機スズベースのアシル化促進剤として使用する場合においても好ましい。
【００２７】
有機スズベースのアシル化促進剤が、１分子当たり２個のスズ原子を含有する二核性の種（例えばジスタンノキサン）である場合、スクロース１モル当たり、好ましくは０．５モル当量〜２．５モル当量、より好ましくは０．７５モル当量〜１．２モル当量、更に好ましくは０．９モル当量〜１．１モル当量、最も好ましくは１．０モル当量のアシル化促進剤が反応混合物中に存在する。有機スズベースのアシル化促進剤が、１分子当たり１個のスズ原子を含有する単核性の種（例えばジ（ヒドロカルビル）スズオキシド）である場合、スクロース１モル当たり、好ましくは０．５モル当量〜２．５モル当量、より好ましくは０．８モル当量〜１．５モル当量、最も好ましくは１．２モル当量のアシル化促進剤が反応混合物中に存在する。
【００２８】
第１の工程（工程（ａ））においては、極性非プロトン性溶媒中のスクロースを含む第１の反応混合物を、スクロースを極性非プロトン性溶媒、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させることによって調製する。僅かな加熱を利用してスクロースを溶解させることができる。次いで、有機スズベースのアシル化促進剤を反応混合物に添加する。次いで、本発明の一態様では、工程（ｂ）において、水及び極性非プロトン性溶媒の少なくとも一部を減圧での蒸留によって第１の反応混合物から除去する。極性非プロトン性溶媒の蒸気によって反応物の水が除去され、反応が非常に効率的にスクローススズ付加物の方へ動かされ、それにより第２の反応混合物が得られる。
【００２９】
Sankeyの特許文献１、Whiteの特許文献４及びVernonの特許文献２（それらの開示が参照により本明細書中に援用される）に記載されているような、共蒸留によって水を除去することが可能な添加される非極性共溶媒は、反応物の水の効率的な除去に必要ではない。結果として、本発明においては、反応はかかる非極性共溶媒を添加せずに行われる。かかる溶媒は通常、極性非プロトン性溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤又はスクロースと反応しないもの、極性非プロトン性溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤及びスクロースとの混合物を生成するもの、約７５℃〜約１５３℃の範囲内、好ましくは１００℃未満の内部反応温度で環流するもの、水と共蒸留するもの、並びにスクロースを不溶性にしないものである。かかる溶媒は通常、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類等のような、水と不混和性であり、水と一定組成の最低沸点（minimum-boiling）共沸混合物を形成するものである。かかる溶媒の例としては、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン及びイソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）が挙げられる。本発明の更なる一態様では、第１の反応混合物、並びに減圧下での蒸留による水及び少なくとも一部の極性非プロトン性溶媒の除去後に形成される第２の反応混合物は、スクロース、極性非プロトン性溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤及びそれらの反応生成物から本質的になる。
【００３０】
工程（ｂ）のこの実施形態の蒸留プロセスにおいては、MicinskiのＰＣＴ特許出願公開公報である特許文献５の方法とは異なり、極性非プロトン性溶媒自体以外に、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気は好ましくは利用されない。このように、工程（ｂ）における混合物は好ましくは、極性非プロトン性溶媒自体以外に、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気と接触しない。Micinskiの方法において使用される気体の例は、窒素、アルゴン、空気、ヘリウム及び二酸化炭素である。Micinskiの方法において使用される溶媒蒸気群の例は、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類、エステル類及びエーテル類である。溶媒蒸気の具体例はシクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、四塩化炭素、ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸メチルである。炭化水素が好ましく、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン及びイソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）が特に好ましい。
【００３１】
工程（ｂ）、すなわち水及び極性非プロトン性溶媒の少なくとも一部の除去においては、極性非プロトン性溶媒を減圧下で、すなわち大気圧を下回る圧力下で除去する。低温、すなわち大気圧での極性非プロトン性溶媒の沸点を下回る温度も用いられる。反応混合物の温度は８０℃未満、又は８０℃未満〜約０℃である。好ましくは、第１の反応混合物の温度は、極性非プロトン性溶媒の除去の間に約８０℃、約７８℃、約７５℃又は約７０℃を超えない。他の実施形態では、第１の工程の反応混合物の温度は極性非プロトン性溶媒の除去の間、６０℃未満又は５０℃未満である。好ましくは、第１の反応混合物の温度は極性非プロトン性溶媒の除去の間、約８０℃〜約０℃、約７８℃〜約５℃、約７５℃〜約１０℃又は約７０℃〜約１５℃に維持される。
【００３２】
温度は、極性非プロトン性溶媒を除去する圧力を制御することによって制御することができる。好ましくは、圧力は、極性非プロトン性溶媒の除去の間、約６５ｍｍＨｇ（約８．７ｋＰａ）〜約０．５ｍｍＨｇ（約０．１ｋＰａ）、約５０ｍｍＨｇ（約６．７ｋＰａ）〜約１５ｍｍＨｇ（約２．０ｋＰａ）、又は約４０ｍｍＨｇ（約５．３ｋＰａ）〜約２０ｍｍＨｇ（約２．７ｋＰａ）である。
【００３３】
本方法の使用によって、以前の方法よりも顕著に低い温度で反応物の水の除去を達成することができる。このより低い温度は、反応時間が延長された場合にも顕著に少ない炭水化物分解しか引き起こさない。ただし、反応は低温であっても効率的に進行するため、反応時間の延長は必要ではない。反応物の水の除去も、非極性共溶媒を添加せずに達成される。得られる生成物流は、他の方法によって生成される、より色の濃い物質に比べ、透明な非常に僅かに黄色の生成物である。
【００３４】
当業者に明らかなように、非極性非プロトン性溶媒（例えば、上で論考した共蒸留によって水を除去することが可能な非極性共溶媒の１つ）中の有機スズベースのアシル化促進剤の溶液を添加することによって、有機スズベースのアシル化促進剤を反応混合物に導入することができる。例えば、有機スズベースのアシル化促進剤は、シクロヘキサン溶液中で反応混合物に添加することができる。結果として、少量（例えば、反応ビヒクルに対して３０％（ｗ／ｗ）未満、２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満）の非極性非プロトン性溶媒が、工程（ａ）の開始時に反応混合物中に存在し得る。当業者に明らかなように、非極性共溶媒のこのように低いレベルは、従来技術の方法において水の除去を補助するために必要とされるレベルをはるかに下回る。この少量の非極性共溶媒は減圧での蒸留の開始時に除去される。更なる非極性共溶媒は、水及び極性非プロトン性溶媒の少なくとも一部を除去する減圧及び低温での蒸留の間（すなわち工程（ｂ）の間）、反応混合物に添加されない。幾つかの実施形態では、例えば有機スズベースのアシル化促進剤を固体形態で添加する場合、反応混合物は工程（ｂ）の開始時にスラリー形態とすることが可能である。反応混合物はその後、反応が進行するにつれて均一となる。このことは、特に有機スズベースのアシル化促進剤がジ（ヒドロカルビル）スズオキシド、例えばジブチルスズオキシド（ＤＢＴＯ）である場合に当てはまる。
【００３５】
工程（ｂ）中の反応物の水の除去に続いて、次の工程（工程（ｃ））においては、工程（ｂ）において生成されたスクローススズ付加物の溶液を室温近く又は室温未満まで冷却し、カルボン酸無水物等の好適なエステル化剤と混合して、第３の反応混合物を生成する。好ましくは、第３の反応混合物を、スクロース−６−エステルを生成するのに十分な時間にわたって約１０℃以下に維持する。この反応は−２０℃未満であっても急速に起こる。必要であれば、物質を溶液中に保つために、少量の非プロトン性共溶媒、例えばシクロヘキサン等の炭化水素を工程（ｃ）中に添加することができる。工程（ｂ）後かつ工程（ｃ）前及び／又は工程（ｃ）中に添加される任意の溶媒は、カルボン酸無水物がその対応するカルボン酸へと加水分解されないよう乾燥しているものとする。
【００３６】
カルボン酸無水物は好ましくは、（スクロース出発物質１モル当たり）０．８モル当量〜１．５モル当量、より好ましくは１．０５モル当量〜１．３５モル当量、更に好ましくは１．１モル当量〜１．２５モル当量、最も好ましくは１．１５モル当量の量で添加される。カルボン酸無水物が多過ぎると、過剰量のスクロースの過カルボキシル化（すなわち、ジエステル類、トリエステル類等の形成）が生じる。カルボン酸無水物が少な過ぎると、未反応のスクロースが生じる。
【００３７】
適切なカルボン酸無水物が利用可能であれば、この方法を使用して様々なスクロース−６−エステル類を調製することができる。例えば、無水酢酸の使用によってスクロース−６−アセテートを、安息香酸無水物の使用によってスクロース−６−ベンゾエートを、アクリル酸無水物の使用によってスクロース−６−アクリレートを、メタクリル酸無水物の使用によってスクロース−６−メタクリレートを、プロピオン酸無水物の使用によってスクロース−６−プロピオネートを、無水ブタン酸の使用によってスクロース−６−ブチレートを調製する等のためにこの方法を使用することができる。
【００３８】
室温（すなわち周囲温度）近く又は室温未満の温度での十分な時間の経過後、混合物を水でクエンチする。反応の経過は、例えば高圧液体クロマトグラフィーによって追跡することができる。
【００３９】
有機スズベースのアシル化促進剤は、スクロース−６−エステルの分離後の再循環に利用可能である。有機スズベースのアシル化促進剤を回収し、再利用するプロセスは、Vernonの米国特許第５，０３４，５５１号（その開示は参照により本明細書中に援用される）に開示されている。有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである場合、該促進剤を工程（ｃ）の後に回収し、再利用することが好ましい。少量の水及び必要であれば少量の非極性非プロトン性溶媒（通常はシクロヘキサン等の炭化水素）を、工程（ｃ）の後に反応混合物に添加する。反応混合物は水と非極性非プロトン性溶媒との間に分配され、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン及び非極性非プロトン性溶媒を含む上相（すなわち、より低密度の相）、並びにスクロース−６−エステル、極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、水及びカルボン酸を含む下相（すなわち、より高密度の相）が生じる。上相を除去し、下相を非極性非プロトン性溶媒で抽出する。非極性非プロトン性溶媒抽出物を合わせ、好ましくは減圧下で濃縮し、アルコキシドで処理する。回収した１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンは、従来の技法によって更に精製することができる。
【００４０】
下層はスクロース−６−エステル、カルボン酸（カルボン酸無水物とスクロースとの反応によって形成されたカルボン酸、及び水の添加による過剰の無水物の加水分解によって形成された可能性のある任意のカルボン酸）、未反応のスクロース、少量の他のスクロースエステル類、及び極性非プロトン性溶媒を含有する。好ましくは、極性非プロトン性溶媒中のスクロース−６−エステルの溶液からカルボン酸を除去した後、スクロース−６−エステルの更なる処理を行う。この酸が酢酸のように比較的揮発性である場合、酸を例えば水、任意の残存する非極性非プロトン性溶媒、及びカルボン酸を除去する減圧下での分留によって除去することができる。とりわけスクロース−６−エステルを含有する得られた混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の同じ溶媒中で更に処理する場合に、補給（Make-up）極性非プロトン性溶媒を蒸留中又は蒸留後に添加することができる。次いで、残留極性非プロトン性溶媒中のスクロース−６−エステルを、例えばWalkupの米国特許第４，９８０，４６３号（その開示が参照により本明細書中に援用される）に開示されている塩素化プロセスに直接使用することができる。任意で、スクロース−６−エステルを従来の手順（メタノール等の溶媒からの結晶化等）によって回収し、塩素化プロセスにおいて使用することができる。
【００４１】
スクロース−６−エステルは高い選択性をもって、高い収量で得ることができる。スクロース−６−エステルがスクロース−６−アセテートである場合、他のアセチル化生成物に対する６−モノアセテートの選択性は非常に高く、６−モノアセテートの正規化アッセイ値が全炭水化物に対して８５％〜９０％までに達する可能性がある。望ましくない除去困難な四塩素化種を塩素化工程において生成する未反応のスクロースを、０．１％未満にまで低下させることができる。
【００４２】
この方法は、単純バッチプロセスとして実行することができる。代替的には、この方法は、極性非プロトン性溶媒を連続的に添加して除去し、続いて一定期間、極性非プロトン性溶媒を除去するが、更なる極性非プロトン性溶媒は添加しないバッチプロセスとして行うことができる。
【００４３】
代替的には、本発明の方法は連続プロセスとして行うことができる。
【００４４】
本発明による方法の一実施形態を図１に示す。図１を参照すると、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中にスクロース（通常は約８％〜１０％）を含有する溶液を、容器１０に添加する。１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ＤＳＤＡ）等の有機スズベースのアシル化促進剤を同様に添加する。
【００４５】
真空ポンプ１２によって真空を維持する。極性非プロトン性溶媒の蒸気をコンデンサー１４によって凝縮する。
【００４６】
容器１０内の圧力は、反応混合物の温度が所望の温度、例えば約８０℃以下の温度を超えないように選択する。当業者に明らかなように、反応混合物の温度は、容器１０内の圧力を低下させることによって８０℃未満の温度に調整することができる。外部の熱交換器１６によって、容器１０を加熱することができる。代替的又は付加的には、容器１０上の加熱ジャケット（図示せず）によって容器１０を加熱してもよい。
【００４７】
容器１０の底部から流を反応器へと取り出し、そこで冷却し、先に記載したようにアシル化する。この流は任意の好都合な手段、例えば循環ポンプ１８によってアシル化反応器に供給することができる。
【００４８】
例示していない代替的な実施形態では、極性非プロトン性溶媒の乾燥蒸気を別個に発生させ、容器１０に供給することができる。これにより、極性非プロトン性溶媒中のより濃縮されたスクロース溶液を容器１０に供給することが可能になる。より濃縮された溶液は、容器１０へ投入される液体を減少させ、平均滞留時間を増加させる。
【００４９】
アシル化反応への供給流は極めて乾燥していることが重要である。所望に応じて、更なる水除去プロセス（図示せず）をアシル化の前に用いることができる。例えば、プロセス内に導入される可能性のある少量の水を除去するために、小型の単段フラッシュユニットを容器１０とアシル化反応器との間に挿入することができる。
スクロース−６−エステルのスクラロース−６−エステルへの変換
スクロース−６−エステルをスクラロース−６−エステルへと変換するために、スクロース−６−エステルの４位、１’位及び６’位のヒドロキシルをクロロ基へと変換し、４位の立体化学的配置を反転させる。４位の立体化学的配置の反転を伴う、このエステルの４位、１’位及び６’位のヒドロキシルのクロロ基への変換は、Walkupの米国特許第４，９８０，４６３号、Jaiの米国特許出願公開第２００６／０２０５９３６号及びFryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００５０】
この塩素化プロセスは以下の工程を含む。スクロース−６−エステル、第三級アミド、及び少なくとも７モル当量の塩素化剤を含む反応混合物を調製する。例えば、一プロセスでは、スクロース−６−エステルは、約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％のスクロース−６−エステルを含む供給流中に添加することができる。第三級アミドと反応混合物中の全炭水化物との重量比は、約５：１〜約１２：１であり得る。代替的には、予め形成したクロロホルムイミニウム塩、例えば（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（アーノルド試薬）を使用することができる。（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドは、例えばホスゲンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応によって調製することができる。通常は、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウム塩とスクロース−６−エステルとのモル比は約７：１〜約１１：１である。
【００５１】
続いて、スクロース−６−エステルの２位、３位、４位、１’位、３’位、４’位及び６’位のヒドロキシル基を、Ｏ−アルキルホルムイミニウム基へと変換する。得られた反応混合物を、残りのヒドロキシル基がＯ−アルキルホルムイミニウム基として残存するスクラロース−６−エステルの誘導体を含有する生成物を生成させるのに十分な温度（単数又は複数）で十分な期間（単数又は複数）にわたって加熱する。例えば、Walkupの米国特許第４，９８０，４６３号（その開示が参照により本明細書中に援用される）及びFryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（その開示が参照により本明細書中に援用される）は、かかるプロセスを開示している。
【００５２】
クロロホルムイミニウム塩又はビルスマイヤー試薬の形成は塩素化反応に必須ではないため、塩素化剤とは、クロロホルムイミニウム塩若しくはビルスマイヤー試薬を形成するために使用することができるか、又はスクロース−６−エステルのヒドロキシル基をクロロ基へと変換することができる任意の化合物を指す。第三級アミドと反応し、クロロホルムイミニウム塩を形成することができる幾つかの塩素化剤としては、例えばホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキサリル、クロロギ酸トリクロロメチル（「ジホスゲン」）、炭酸ビス（トリクロロメチル）（「トリホスゲン」）及びメタンスルホニルクロリドが挙げられる。使用することができる第三級アミドとしては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン及びＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミドが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを第三級アミドとして使用する場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは反応溶媒としても使用することができる。反応媒体の液体相の最大で約８０ｖｏｌ％、又はそれ以上の共溶媒を使用することができる。有用な共溶媒は、化学的に不活性であり、かつ反応が一塩素化段階で本質的に均一となることを可能とする十分な溶媒力をもたらす溶媒、例えばトルエン、ｏ−キシレン、１，１，２−トリクロロエタン、１，２−ジエトキシエタン及びジエチレングリコールジメチルエーテルである。
【００５３】
反応混合物のクエンチによって、２位、３位、３’位及び４’位のヒドロキシル基が元に戻り、スクラロース−６−エステルが形成される。反応混合物は、反応において使用される塩素化剤の量に対して約０．５モル当量〜約２．０モル当量、通常は約１．０モル当量〜約１．５モル当量のアルカリを添加することによってクエンチすることができる。反応をクエンチするために、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物の水性スラリー、又は水酸化アンモニウム水溶液を使用することができる。例えば、約５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％、通常は約８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、好ましくは約１０ｗｔ％〜約１２ｗｔ％を含有する水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物の水溶液を使用することができる。
【００５４】
下記に記載されるように、二重流プロセス又は循環プロセスによって反応混合物にアルカリを添加することでクエンチを行うことができる。いずれの場合も、アルカリの添加の間、ｐＨ及び温度を制御する。クエンチは通常は、約８．５〜約１０．５のｐＨ及び約０℃〜約６０℃の温度で行われる。好ましくは、ｐＨがクエンチ反応の経過中に約１０．５を上回ることは許容されないものとする。
【００５５】
二重流プロセスにおいては、クエンチは、反応容器にアルカリ水溶液をゆっくりと添加すると同時に、塩素化反応材料をゆっくりと添加することによって行われる。塩素化反応混合物及びアルカリ水溶液は、所望の量の塩素化反応混合物が添加されるまで同時にゆっくりと添加される。更なるアルカリ水溶液を所望のｐＨに達するまで添加する。次いで、反応の残りの期間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。このプロセスはバッチプロセスであっても、又は連続プロセスであってもよい。
【００５６】
循環プロセスにおいては、クエンチは塩素化反応混合物を容器から循環ループを通して循環させることによって行われる。塩素化反応混合物及びアルカリ水溶液を、この循環ループ内にゆっくりと添加する。所望のｐＨに達するまで、十分なアルカリ水溶液を添加する。次いで、反応の残りの期間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。このプロセスはバッチプロセスであっても、又は連続プロセスであってもよい。
【００５７】
クエンチに続いて、酸水溶液、例えば塩酸水溶液を添加することによって反応混合物を中和することができる。得られた混合物は、主要な溶媒が水である水性溶媒中に、スクラロース−６−エステル、塩素化炭水化物不純物を含む他の炭水化物、未反応の第三級アミド、及び塩を含むものである。
スクラロース−６−エステルのスクラロースへの変換
得られた混合物は通常、スクラロース及びスクラロース−６−エステルの両方を含む。スクラロース及びスクラロース−６−エステルの混合物をスクラロースへと変換し、得られたスクラロースを当該技術分野で既知の方法によって精製及び単離することができる。スクラロース−６−エステルを加水分解し、スクラロースを単離し、かつ／又はスクラロースを精製する方法は、例えばCataniの米国特許第５，９７７，３４９号、同第６，９４３，２４８号、同第６，９９８，４８０号及び同第７，０４９，４３５号、Vernonの米国特許第６，８９０，５８１号、El Kabbaniの米国特許第６，８０９，１９８号及び同第６，６４６，１２１号、Naviaの米国特許第５，２９８，６１１号及び同第５，４９８，７０９号、並びに米国特許出願公開第２００４／００３０１２４号、Liesenの米国特許出願公開第２００６／０１８８６２９号、Fryの米国特許出願公開第２００６／０２７６６３９号、El Kabbaniの米国特許出願公開第２００７／００１５９１６号、Deshpandeの米国特許出願公開第２００７／０１６０７３２号、並びにRatnamの米国特許出願公開第２００７／０２７０５８３号（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００５８】
例えば、（ａ）スクラロース−６−エステルを、保護基の除去をもたらすのに十分な温度で十分な期間にわたって、反応混合物のｐＨを約１１±１まで上昇させることによってスクラロースへと加水分解することができ、（ｂ）第三級アミドを例えば水蒸気ストリッピングによって除去する。工程（ａ）又は工程（ｂ）のいずれを最初に行ってもよい。スクラロースは得られた混合物から、ジクロロメタン、クロロホルム、２−ブタノン、シクロヘキサノン、酢酸エチル又はそれらの混合物等の有機溶媒による混合物のバッチ抽出、連続抽出又は連続向流抽出によって回収される。有機抽出物を炭素で脱色し、濃縮し、スクラロース結晶を接種して、スクラロースを沈殿させることができる。得られたスクラロース結晶を、例えば水又は酢酸エチルからの再結晶によって更に精製することができる。代替的には、スクロースをクロマトグラフィーによって精製してもよい。溶媒抽出又はクロマトグラフィー等の初期非結晶化精製手順、続いて例えば水又は酢酸エチルからの３回以上の連続結晶化工程によってスクラロースを精製し、各々の結晶化工程から残存する母液を別の結晶化又は精製工程の供給流に再循環させることも好適である。
【００５９】
代替的には、スクラロース−６−エステルのスクラロースへの変換は、ナトリウムメトキシドを含有するメタノール中で行うことができる。スクラロース及び酸のメチルエステル、例えばスクラロース−６−エステルがスクラロース−６−アセテートである場合には酢酸メチルを形成するエステル交換反応が起こる。酸のメチルエステルは、蒸留によって除去することができる。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明の方法はスクラロースの調製に有用である。スクラロースは、多くの食品用途及び飲料用途、並びに他の用途で使用することができる高甘味度甘味料である。かかる用途としては、例えば飲料、複合甘味料（combination sweeteners）、消費者製品、甘味料製品、錠剤コア（tablet cores）（Luberの米国特許第６，２７７，４０９号）、医薬組成物（Luberの米国特許第６，２５８，３８１号、Rocheの米国特許第５，８１７，３４０号及びMcNallyの米国特許第５，５９３，６９６号）、速吸収性液体組成物（Gelotteの米国特許第６，２１１，２４６号）、安定な発泡組成物（Gowan, Jr．の米国特許第６，０９０，４０１号）、デンタルフロス（Ochsの米国特許第６，０８０，４８１号）、速崩壊性医薬品剤形（Gowan, Jr.の米国特許第５，８７６，７５９号）、薬用飲料濃縮物（Shahの米国特許第５，６７４，５２２号）、医薬水性懸濁液（Ratnarajの米国特許第５，６５８，９１９号、Gowan, Jr.の米国特許第５，６２１，００５号及び同第５，３７４，６５９号、並びにBlaseの米国特許第５，４０９，９０７号及び同第５，２７２，１３７号）、フルーツスプレッド（Antenucciの米国特許第５，３９７，５８８号及びSharpの米国特許第５，２７０，０７１号）、液体濃縮組成物（Antenucciの米国特許第５，３８４，３１１号）及び安定化ソルビン酸溶液（Merciadezの米国特許第５，３５４，９０２号）が挙げられる。許容甘味度（acceptable sweetness）の決定は、当業者に良く知られている当該技術分野で既知の様々な標準「味覚テスト」プロトコル、例えばMerkelの米国特許第６，９９８，１４４号及びShamilの米国特許第６，２６５，０１２号において言及されるプロトコル等によって達成することができる。
【００６１】
本発明の有利な特性は、本発明を説明するが、限定するものではない以下の実施例を参照することによって認めることができる。
【実施例】
【００６２】
用語解説
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＳＤＡ １，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ジスタンノキサンジアセテート）；（Ｃ４Ｈ９）２Ｓｎ（ＯＡｃ）−Ｏ−Ｓｎ（ＯＡｃ）（Ｃ４Ｈ９）２
実施例１
本実施例は本発明の方法を実証するものである。
【００６３】
１リットル容のフラスコに、２５．６７ｇのスクロース及び５５０．０ｇのＤＭＦを充填し、スクロースを８０℃で溶解させた。スクロースが溶解した後、５２．０７ｇのＤＳＤＡを添加した。ロータリーエバポレーターを用いて８０℃の浴温で約１時間、水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約７０℃及び４０ｍｍＨｇ（５．３ｋＰａ）であった。得られた生成物は１２４．４８ｇの淡黄色の油であった。
【００６４】
アセチル化工程の間スズ化合物が溶液中に保持されるように、生成物を２２．０ｇのシクロヘキサンで希釈し、９．２２ｇの無水酢酸を用いて２℃〜３℃でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。９０分の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１５．２３％、正規化値（normalized）８８．６５％）、ジアセテート類（１．１５％、正規化値６．６９％）、他のモノアセテート類（０．４０６％、正規化値２．４７％）及びスクロース（０．３７７％、正規化値２．１９％）を含有していた。これらの結果は、反応が非常に急速に完了したことを示す。最終的なクエンチした生成物はほぼ無色の溶液であり、分解は視認されなかった。
実施例２
本実施例は、より低温の脱水を用いた方法を実証するものである。
【００６５】
１リットル容のフラスコに、２５．６７ｇのスクロース及び４００ｇのＤＭＦを充填した。スクロースを８０℃で溶解させた。スクロースが溶解した後、４８．２６ｇのＤＳＤＡを添加した。ロータリーエバポレーターで１５℃の浴温で約１時間、水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約１０℃及び１ｍｍＨｇ未満（０．１ｋＰａ未満）であった。この工程の生成物は１７３．７ｇの無色の油であった。
【００６６】
アセチル化工程の間スズ化合物が溶液中に保持されるように、生成物を２２．０ｇのシクロヘキサンで希釈し、９．１９ｇの無水酢酸を用いて５℃未満の温度でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。６０分の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１３．２２％、正規化値８３．１％）、ジアセテート類（０．８４％、正規化値５．３％）、他のモノアセテート類（０．５９％、正規化値３．７％）、スクロース（１．２５％、正規化値７．９％）を含有していた。１３５分の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１３．４２％、正規化値８４．９％）、ジアセテート類（１．２０％、正規化値７．６％）、他のモノアセテート類（０．６３％、正規化値４．０％）及びスクロース（０．５４９％、正規化値３．５％）を含有していた。最終的なクエンチした生成物は無色の溶液であり、分解は視認されなかった。
実施例３
本実施例は、より低温の脱水を用いた方法を実証するものである。
【００６７】
１リットル容のフラスコに、２５．６７ｇのスクロース及び５５０．０ｇのＤＭＦを充填した。スクロースを７８℃で溶解させた。スクロースが溶解した後、５２．０ｇのＤＳＤＡを添加した。ロータリーエバポレーターで６０℃の浴温で約１時間、水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約５０℃及び１５ｍｍＨｇ（絶対圧）（２．０ｋＰａ）であった。生成物は１６７．４３ｇの淡黄色の油であった。
【００６８】
アセチル化工程の間スズ化合物が溶液中に保持されるように、生成物を２２．０ｇのシクロヘキサンで希釈し、９．１９ｇの無水酢酸を用いて５℃未満の温度でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。１時間の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１４．８７％、正規化値８７．８％）、ジアセテート類（１．２１％、正規化値７．０％）、他のモノアセテート類（０．５０％、正規化値３．０％）及びスクロース（０．３６％、正規化値２．１％）を含有していた。１．５時間の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１４．８３％、正規化値８７．４％）、ジアセテート類（１．４５％、正規化値８．６％）、他のモノアセテート類（０．５０％、正規化値３．１％）及びスクロース（０．１６％、正規化値０．９％）を含有していた。最終的なクエンチした生成物はほぼ無色の溶液であり、分解は視認されなかった。
実施例４
本実施例は、より低温のアセチル化を用いた方法を実証するものである。
【００６９】
１リットル容のフラスコに、２５．６７ｇのスクロース及び３０１．４２ｇのＤＭＦを充填した。スクロースを８０℃で溶解させた。スクロースが溶解した後、４８．３０ｇのＤＳＤＡを添加した。ロータリーエバポレーターで８０℃の浴温で約１時間、水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約７０℃及び４０ｍｍＨｇ（絶対圧）（５．３ｋＰａ）であった。生成物は１６４．３９ｇの淡黄色の油であった。
【００７０】
アセチル化工程の間スズ化合物が溶液中に保持されるように、生成物を２２．０ｇのシクロヘキサンで希釈し、９．１９ｇの無水酢酸を用いて−２０℃以下でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。１時間後、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１２．８３％、正規化値７８．１％）、ジアセテート類（０．５９１％、正規化値３．５％）、他のモノアセテート類（０．４６％、正規化値２．７％）、スクロース（２．６４％、正規化値１５．７％）を含有していた。４時間後、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１５．８４％、正規化値８７．２％）、ジアセテート類（１．２６％、正規化値６．９％）、他のモノアセテート類（０．５４％、正規化値３．０％）及びスクロース（０．５３％、正規化値２．９％）を含有していた。これらの結果により、反応の速度はより高温でのアセチル化よりも低かったが、同様に完了したことが示される。最終的なクエンチした生成物はほぼ無色の溶液であり、分解は視認されなかった。
実施例５
本実施例は、使用する溶媒を減らし、高い最終濃度のスクローススズ付加物をアセチル化に使用する方法を実証するものである。
【００７１】
１リットル容のフラスコに、２５．６７ｇのスクロース及び２２０．０ｇのＤＭＦを充填した。スクロースを８０℃で溶解させた。スクロースが溶解した後、４８．３６ｇのＤＳＤＡを添加した。ロータリーエバポレーターで８０℃の浴温で約０．７５時間、水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約７０℃及び３５ｍｍＨｇ（約４．７ｋＰａ）であった。生成物は９４．２０ｇの黄色の油であった。
【００７２】
アセチル化工程の間スズ化合物が溶液中に保持されるように、生成物を１７．５ｇの乾燥ＤＭＦ及び２２．０ｇのシクロヘキサンで希釈した。生成物は９．１９ｇの無水酢酸を用いて５℃未満の温度でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。１時間後、反応混合物はスクロース−６−アセテート（２３．７５％、正規化値８７．０％）、ジアセテート類（２．１９％、正規化値７．９％）、他のモノアセテート類（０．７１％、正規化値２．７％）及びスクロース（０．６８％、正規化値２．５％）を含有していた。１．５時間後、反応混合物はスクロース−６−アセテート（２３．３４％、正規化値８６．６％）、ジアセテート類（２．５５％、正規化値９．２％）、他のモノアセテート類（０．６９％、正規化値２．６％）及びスクロース（０．４２％、正規化値１．５％）を含有していた。最終的なクエンチした生成物はほぼ無色の溶液であり、分解は視認されなかった。
実施例６
本実施例は、アセチル化を補助するために共溶媒を添加しない方法を実証するものである。
【００７３】
１リットル容のフラスコに、２５．６７ｇのスクロース及び２５０．０ｇのＤＭＦを充填した。スクロースを８０℃で溶解させた。スクロースが溶解した後、４８．２５ｇのＤＳＤＡを添加した。ロータリーエバポレーターで８０℃の浴温で約３０分、水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約７０℃及び４０ｍｍＨｇ（５．３ｋＰａ）であった。得られた生成物は１１９．０９ｇの淡黄色の油であった。
【００７４】
生成物を９．１９ｇの無水酢酸を用いて５℃未満の温度でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。１時間の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（２０．８０％、正規化値８７．６％）、ジアセテート類（２．００％、正規化値８．４２％）、他のモノアセテート類（０．６７％、正規化値２．８０％）及びスクロース（０．２９％、正規化値１．２％）を含有していた。これらの結果は、反応が非常に急速に完了したことを示す。最終的なクエンチした生成物はほぼ淡黄色の溶液であり、分解は視認されなかった。
実施例７
本実施例は、無溶媒ＤＳＤＡを脱水に使用する方法を実証するものである。
【００７５】
１リットル容のフラスコに、４８．２５ｇのＤＳＤＡ（液体として保つために約１５％のシクロヘキサンを含有する）を充填した。８０℃まで加熱し、４０ｍｍＨｇまで真空度を下げることによってシクロヘキサンを除去した。３０２．９８ｇのＤＭＦに溶解させた２５．６７ｇのスクロースをこれに添加した。８０℃の浴温で約３０分間、ロータリーエバポレーターで水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約７０℃及び４０ｍｍＨｇ（５．３ｋＰａ）であった。得られた生成物は１６０．６９ｇの淡黄色の油であった。
【００７６】
生成物を９．１９ｇの無水酢酸を用いて５℃未満の温度でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。１時間の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１４．６１％、正規化値８７．２％）、ジアセテート類（１．１８％、正規化値７．０％）、他のモノアセテート類（０．５７％、正規化値３．４％）及びスクロース（０．３９％、正規化値２．３％）を含有していた。これらの結果は、反応が非常に急速に完了したことを示す。最終的なクエンチした生成物はほぼ淡黄色の溶液であり、分解は視認されなかった。
【００７７】
本発明の開示は添付の特許請求の範囲を含む。本発明を説明してきたが、ここで以下の事項及びそれらの均等物を特許請求する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクロース−６−エステル類及びそれらの調製方法に関する。特に、本発明は、約８０℃を超えない温度で反応物の水を除去する、スクロース−６−エステルを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの食品用途及び飲料用途で使用することができる高甘味度甘味料であるスクラロース（４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロース）は、以下の分子構造を有するガラクトスクロースである。
【０００３】
【化１】
【０００４】
スクラロースは、スクロースから、４位、１’位及び６’位のヒドロキシルをクロロ基へと変換することによって製造される。この過程で、４位の立体化学的配置が反転する。
【０００５】
スクロースからスクラロースを製造する一方法では、スクロースをまず、スクロース−６−アセテート又はスクロース−６−ベンゾエート等のスクロース−６−エステルへと変換する。このスクロース−６−エステルを、塩素化剤及び第三級アミドとの反応によって塩素化し、得られた反応混合物を加熱し、その後アルカリ水溶液でクエンチする。得られた４，１’，６’−トリクロロ−４，１’，６’−トリデオキシガラクトスクロースエステル（スクラロース−６−エステル）をスクラロースへと変換し、これを続いて精製及び単離する。
【０００６】
Sankeyの特許文献１、Vernonの特許文献２、Clarkの特許文献３及びWhiteの特許文献４（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）は、スクロース−６−エステルの合成方法を開示している。Clarkによって開示される方法は、（ａ）共蒸留によって水を除去することが可能な非極性共溶媒を連続的に添加し、水を共蒸留によって除去しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中のスクロースを有機スズベースのアシル化促進剤と反応させて、実質的に水を含まない反応混合物を得る、スクロースを有機スズベースのアシル化促進剤と反応させることと、続いて（ｂ）カルボン酸無水物を反応混合物に添加するとともに、得られた反応混合物を、スクロース−６−エステルを生成するのに十分な温度で十分な時間にわたって維持することとを含む。非極性共溶媒は通常はシクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン又はイソオクタン等の炭化水素である。
【０００７】
この方法は大量の非極性共溶媒を必要とするが、この溶媒は添加の前に乾燥させなくてはならず、その後再利用のために回収し、再乾燥しなくてはならない。工程（ａ）は、２０分〜３０分という比較的短い反応時間であっても炭水化物の分解が起こり得る温度域で行われる。非極性共溶媒はスクロースの沈殿を引き起こす可能性があるため、この方法において用いることができる最大スクロース濃度は、非極性共溶媒の存在によって制限される。加えて、スクロース−６−エステル生成物中に残存する未反応のスクロースは、望ましくない除去困難な四塩素化種を後続の塩素化工程において生成する可能性がある。したがって、これらの欠点を有しない、スクロース−６−エステルをスクロースから形成する方法が必要とされている。
【０００８】
MicinskiのＰＣＴ特許出願公開公報である特許文献５は、スクロース−６−エステルを合成する方法であって、（ａ）スクロース、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒、及び有機スズベースのアシル化促進剤を含む第１の反応混合物を形成することと、（ｂ）実質的に水を含まない第２の反応混合物を得るのに十分な温度、圧力及び滞留時間で、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気と連続向流式で接触させることによって上記第１の反応混合物から水を除去することと、続いて（ｃ）上記第２の反応混合物にカルボン酸無水物を添加して、第３の反応混合物を得るとともに、該第３の反応混合物をスクロース−６−エステルを生成するのに十分な温度で十分な時間にわたって維持することとを含む、スクロース−６−エステルを合成する方法を開示している。
【０００９】
この方法は、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気の使用を必要とする。本発明によると、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気の使用が必要とされないことが予想外にも見出され、より簡単な方法が実現した。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許第５，４７０，９６９号
【特許文献２】欧州特許第０４７５６１９号
【特許文献３】米国特許第６，９３９，９６２号
【特許文献４】欧州特許第０７７６９０３号
【特許文献５】国際公開第２００８／０８４１９７号
【発明の概要】
【００１１】
本発明は、スクロース−６−エステルを生成する方法である。一態様では、本発明は、
（ａ）スクロース、極性非プロトン性溶媒及び有機スズベースのアシル化促進剤を含む第１の反応混合物を準備する工程と、
（ｂ）前記第１の反応混合物から水を除去して、実質的に水を含まない第２の反応混合物を得る工程と、
（ｃ）前記第２の反応混合物にカルボン酸無水物を添加し、第３の反応混合物を得て、それによりスクロース−６−エステルを生成する工程と
を順に含み、
工程（ｂ）中に非極性共溶媒を添加せず、
工程（ｂ）において温度が約８０℃を超えない、方法である。
【００１２】
本発明の一態様では、工程（ｂ）中、減圧で前記極性非プロトン性溶媒とともに水を蒸留することにより水を除去する。本発明の一態様では、工程（ａ）及び（ｂ）中、前記第１の反応混合物及び／又は前記第２の反応混合物が、スクロース、前記極性非プロトン性溶媒、前記有機スズベースのアシル化促進剤及び／又はそれらの反応生成物から本質的になる。本発明の一態様では、前記有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ジスタンノキサンジアセテート又はＤＳＤＡ）である。本発明の一態様では、前記極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。本発明の一態様では、前記カルボン酸無水物が無水酢酸であり、前記スクロース−６−エステルがスクロース−６−アセテートである。本発明の一態様では、工程（ｃ）は、１０℃以下で行われる。
【００１３】
工程（ｂ）では、スクロースと有機スズベースのアシル化促進剤との反応によって形成された水が迅速かつ効率的に除去される。以前の方法よりも低い温度で反応物の水が除去されるため、延長された反応時間が用いられる場合であっても、炭水化物分解量は大幅に低減する。ただし、反応は低温であっても効率的に進行するため、反応時間の延長は必要ではない。通常は、反応時間は最大で６０分、又は最大で４５分、又は最大で３０分、又は最大で２０分である。通常は、少なくとも５分の反応時間が必要であるが、正確な時間の要件は、温度、適用される真空のレベル、及び反応中に新たな液体の表面領域が露出する速度によって決まることが理解される。
【００１４】
水を除去するために非極性溶媒が必要とされないため、水を除去するための非極性共溶媒の添加は完全に排除される。これにより、大量の非極性共溶媒を再利用のために回収して乾燥させる必要がなくなるため、方法が簡略化される。この方法はより高い濃度で機能し、以前の方法とは異なる水除去方法を用いるため、反応混合物を加熱するのに使用されるエネルギーがより少なくなり、エネルギー費用の削減がもたらされる。加えて、反応がより低温でより高い選択性を有し、分解がほとんど見られないため、スクラロース調製方法の全収量が増大する。この方法はまた、より高濃度のスクロースを使用することができ、方法中のスクロース沈殿の可能性が低下しており、より小さな（結果としてより安価な）設備を使用して方法を行うことができるため、実行する上でより経済的である。
【００１５】
さらに、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気の使用は必要とされず、より簡単な方法がもたらされる。このように、本発明によると、工程（ｂ）における混合物は、好ましくは水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気と接触しない。特に、工程（ｂ）における混合物は、好ましくは水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気と連続向流式で接触しない。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】スクロース−６−エステルを生成する低温単一溶媒方法を示す流れ図である。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
文脈上他に指定のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において、有機スズベースのアシル化促進剤、極性非プロトン性溶媒、カルボン酸無水物、非極性共溶媒といった用語、及び類似の用語は、かかる物質の混合物も含む。他に規定のない限り、全ての百分率は重量百分率であり、全ての温度は摂氏度（セルシウス度）で示される。減圧とは大気圧を下回る圧力を指す。温度とは関連反応混合物の温度、すなわち液相の内部温度を指す（誤解を避けるために、一般に加熱される反応混合物の内部温度よりも高い加熱源の温度、又は一般に冷却される反応混合物の内部温度よりも低い冷却源の温度を指すものではない）。低温とは、反応混合物中に存在する特定の極性非プロトン性溶媒の大気圧での沸点を下回る温度を指す。
【００１８】
スクロースからスクラロースを調製する方法は以下の工程を含む。まず、スクロースの６位の反応性ヒドロキシルを、アセテート又はベンゾエート等のエステル基によってブロックする。得られたスクロース−６−エステルの４位、１’位及び６’位のヒドロキシルをクロロ基へと変換し、４位の立体化学的配置を反転させる。次いで、得られたスクラロース−６−エステルの６位のエステル基を除去し、得られた生成物であるスクラロースを精製及び単離する。このプロセス又はその個別の工程は、バッチプロセスであっても、又は連続プロセスであってもよい。
スクロース−６−エステルの調製
スクロースの６−ヒドロキシルの選択的保護は、有機スズベースのアシル化促進剤の存在下、本明細書中に記載の反応条件下で、スクロース−６−エステルを生成するのに十分な温度で十分な時間にわたって、無水極性非プロトン性溶媒中においてスクロースと無水酢酸又は安息香酸無水物等のカルボン酸無水物とを反応させることによって行うことができる。６−エステル基は６位のヒドロキシルを塩素化反応から遮る。したがって、塩素化反応条件に安定であり、得られたスクラロースに影響を与えない条件下で除去することができる任意のエステル基を使用することができる。スクロース−６−アセテートを調製する場合、有機スズベースのアシル化促進剤として例えば１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンを、カルボン酸無水物として無水酢酸を使用することができる。スクロース−６−エステルの調製は例えば、O'Brienの米国特許第４，７８３，５２６号、Naviaの米国特許第４，９５０，７４６号、Simpsonの米国特許第４，８８９，９２８号、Neiditchの米国特許第５，０２３，３２９号、Walkupの米国特許第５，０８９，６０８号、Vernonの米国特許第５，０３４，５５１号、Sankeyの特許文献１、Kahnの米国特許第５，４４０，０２６号、Clarkの特許文献３及びLiの米国特許出願公開第２００７／０２２７８９７号（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００１９】
スクロース−６−エステルの典型的な調製は、２工程プロセスを利用する。まず、スクロースを、溶媒中で有機スズベースのアシル化促進剤と接触させ、反応物の水を除去して、スズスクロース付加物を形成する。次いで、スズスクロース付加物を含有する反応混合物を、カルボン酸無水物と接触させる。スクロース−６−エステルを得られた反応混合物から単離することができる。代替的には、有機スズアシル化促進剤及び／又はその反応生成物を反応混合物から除去して、得られた極性非プロトン性溶媒中のスクロース−６−エステルの溶液を、次工程、すなわち４位、１’位及び６’位のヒドロキシルのクロロ基への変換において使用することができる。
【００２０】
極性非プロトン性溶媒の選択は、スクロース、有機スズベースのアシル化促進剤及び得られたスタンニル化スクロース生成物の溶媒への溶解度、並びに安全性及び毒性の考慮によって決定される。好ましくは、極性非プロトン性溶媒の沸点は大気圧での水の沸点を上回る。より好ましくは、極性非プロトン性溶媒の沸点は大気圧での水の沸点を少なくとも５０℃上回る。好適な極性非プロトン性溶媒は、例えばＮ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００２１】
使用される極性非プロトン性溶媒の量もまた、主に上述の溶解度の考慮によって決定される。大まかに言うと、本発明に従って必要とされる極性非プロトン性溶媒の量が通常は、非極性共溶媒を添加する従来技術の系に関する量を下回ることがあることに留意されたい。これは、溶媒系における反応成分の溶解度が非極性共溶媒の存在によって低下し、反応成分を溶液中に保持するために、より大量の極性非プロトン性溶媒が必要とされるためである。したがって、本発明に従って非極性共溶媒が存在しない場合、使用する必要がある極性非プロトン性溶媒はより少ない。このことは、反応混合物の下流処理に関する利点、並びに経済上及び環境上の利点をもたらす。極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである場合、通常はスクロース１ｇ当たり約４ｇ〜約２２ｇの極性非プロトン性溶媒、好ましくはスクロース１ｇ当たり約７ｇ〜約１６ｇの極性非プロトン性溶媒を使用することができる。
【００２２】
有機スズベースのアシル化促進剤は当該技術分野で既知の促進剤、例えばNaviaの米国特許第４，９５０，７４６号、Neiditchの米国特許第５，０２３，３２９号、Walkupの米国特許第５，０８９，６０８号及び／又はVernonの特許文献２（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）に開示されている促進剤のいずれであってもよい。特に、有機スズベースのアシル化促進剤は１，３−ジ（ヒドロカルビルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシド、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと二価アルコール、アルカノールアミン、又はエノール化可能なα−ヒドロキシケトンとの反応生成物、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン、及び１−アシルオキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンであり得る。アシル化促進剤の最後の群の例は、１−アセトキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンである。「ヒドロカルビル」という用語は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基を指す。有機スズベースのアシル化促進剤は好ましくは、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである。
【００２３】
有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジ（ヒドロカルビルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである場合、ヒドロカルビルオキシ基は好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ基又はフェノキシ基、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基又はｎ−ヘキシルオキシ基、最も好ましくはメトキシ基である。ヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはｎ−ブチル基である。
【００２４】
有機スズベースのアシル化促進剤がジ（ヒドロカルビル）スズオキシドである場合、ヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはｎ−ブチル基である。
【００２５】
有機スズベースのアシル化促進剤がジ（ヒドロカルビル）スズオキシドと二価アルコール、アルカノールアミン、又はエノール化可能なα−ヒドロキシケトンとの反応生成物である場合、ジ（ヒドロカルビル）スズオキシドは好ましくは上記のとおりである。二価アルコールは、好ましくは炭素原子数２〜８のアルカンジオールであり得る。好適な例は、エチレングリコール、２，３−プロパンジオール、２，３−ブタンジオール、１，３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、１，３−プロパンジオール、１，２−ペンタンジオール及び１，２−ヘキサンジオールである。代替的には、二価アルコールは、好ましくは炭素原子数５〜８のシクロアルカンジオールであってもよい。好適な例は、１，２−シクロヘキサンジオール及び１，２−シクロペンタンジオールである。いずれの場合も、２個のヒドロキシル基は、これらが結合している炭素鎖上で互いに４個よりも多くの炭素原子で隔てられていないことが好ましく、これらが隣接する炭素原子上に存在するか、又はヒドロキシル基が結合している炭素原子を隔てる炭素原子が１個存在すると好ましい。アルカノールアミンは、好ましくはＣ２〜Ｃ８アルカノールアミンであり、ヒドロキシル基とアミノ基とが、これらが結合している炭素鎖上で互いに４個よりも多くの炭素原子で隔てられていないことが好ましく、ヒドロキシル基とアミノ基とが隣接する炭素原子上に存在するか、又はヒドロキシル基が結合している炭素原子とアミノ基が結合している炭素原子とを隔てる炭素原子が１個のみ存在すると更に好ましい。好適なアルカノールアミンは、エタノールアミン、２−アミノ−１−プロパノール及び１−アミノ−２−プロパノールである。好適なエノール化可能なα−ヒドロキシケトンは、２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトフェノン及び３−ヒドロキシ−２−ブタノンである。
【００２６】
幾つかの実施形態では、有機スズベースのアシル化促進剤は、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである。この１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンのヒドロカルビル基は、好ましくはアルキル基、より好ましくはＣ１〜Ｃ８アルキル基、最も好ましくはブチル基であり、したがって１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンが特に好ましい。アシルオキシ基が、使用されるカルボン酸無水物のアシルオキシ基と一致していると好都合であり、したがって例えば、スクロース−６−アセテートを調製する場合、１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ジスタンノキサンジアセテート又はＤＳＤＡ）が最も好ましい。上記のヒドロカルビル基及びアシルオキシ基は、１−アシルオキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンを有機スズベースのアシル化促進剤として使用する場合においても好ましい。
【００２７】
有機スズベースのアシル化促進剤が、１分子当たり２個のスズ原子を含有する二核性の種（例えばジスタンノキサン）である場合、スクロース１モル当たり、好ましくは０．５モル当量〜２．５モル当量、より好ましくは０．７５モル当量〜１．２モル当量、更に好ましくは０．９モル当量〜１．１モル当量、最も好ましくは１．０モル当量のアシル化促進剤が反応混合物中に存在する。有機スズベースのアシル化促進剤が、１分子当たり１個のスズ原子を含有する単核性の種（例えばジ（ヒドロカルビル）スズオキシド）である場合、スクロース１モル当たり、好ましくは０．５モル当量〜２．５モル当量、より好ましくは０．８モル当量〜１．５モル当量、最も好ましくは１．２モル当量のアシル化促進剤が反応混合物中に存在する。
【００２８】
第１の工程（工程（ａ））においては、極性非プロトン性溶媒中のスクロースを含む第１の反応混合物を、スクロースを極性非プロトン性溶媒、通常はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解させることによって調製する。僅かな加熱を利用してスクロースを溶解させることができる。次いで、有機スズベースのアシル化促進剤を反応混合物に添加する。次いで、本発明の一態様では、工程（ｂ）において、水及び極性非プロトン性溶媒の少なくとも一部を減圧での蒸留によって第１の反応混合物から除去する。極性非プロトン性溶媒の蒸気によって反応物の水が除去され、反応が非常に効率的にスクローススズ付加物の方へ動かされ、それにより第２の反応混合物が得られる。
【００２９】
Sankeyの特許文献１、Whiteの特許文献４及びVernonの特許文献２（それらの開示が参照により本明細書中に援用される）に記載されているような、共蒸留によって水を除去することが可能な添加される非極性共溶媒は、反応物の水の効率的な除去に必要ではない。結果として、本発明においては、反応はかかる非極性共溶媒を添加せずに行われる。かかる溶媒は通常、極性非プロトン性溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤又はスクロースと反応しないもの、極性非プロトン性溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤及びスクロースとの混合物を生成するもの、約７５℃〜約１５３℃の範囲内、好ましくは１００℃未満の内部反応温度で環流するもの、水と共蒸留するもの、並びにスクロースを不溶性にしないものである。かかる溶媒は通常、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類及びエーテル類等のような、水と不混和性であり、水と一定組成の最低沸点（minimum-boiling）共沸混合物を形成するものである。かかる溶媒の例としては、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン及びイソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）が挙げられる。本発明の更なる一態様では、第１の反応混合物、並びに減圧下での蒸留による水及び少なくとも一部の極性非プロトン性溶媒の除去後に形成される第２の反応混合物は、スクロース、極性非プロトン性溶媒、有機スズベースのアシル化促進剤及びそれらの反応生成物から本質的になる。
【００３０】
工程（ｂ）のこの実施形態の蒸留プロセスにおいては、MicinskiのＰＣＴ特許出願公開公報である特許文献５の方法とは異なり、極性非プロトン性溶媒自体以外に、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気は好ましくは利用されない。このように、工程（ｂ）における混合物は好ましくは、極性非プロトン性溶媒自体以外に、水を除去することが可能な気体又は溶媒蒸気と接触しない。Micinskiの方法において使用される気体の例は、窒素、アルゴン、空気、ヘリウム及び二酸化炭素である。Micinskiの方法において使用される溶媒蒸気群の例は、飽和炭化水素、芳香族炭化水素、塩素化炭化水素、ケトン類、エステル類及びエーテル類である。溶媒蒸気の具体例はシクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、クロロホルム、四塩化炭素、ヘキサン、酢酸エチル及び酢酸メチルである。炭化水素が好ましく、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン及びイソオクタン（２，２，４−トリメチルペンタン）が特に好ましい。
【００３１】
工程（ｂ）、すなわち水及び極性非プロトン性溶媒の少なくとも一部の除去においては、極性非プロトン性溶媒を減圧下で、すなわち大気圧を下回る圧力下で除去する。低温、すなわち大気圧での極性非プロトン性溶媒の沸点を下回る温度も用いられる。反応混合物の温度は８０℃未満、又は８０℃未満〜約０℃である。好ましくは、第１の反応混合物の温度は、極性非プロトン性溶媒の除去の間に約８０℃、約７８℃、約７５℃又は約７０℃を超えない。他の実施形態では、第１の工程の反応混合物の温度は極性非プロトン性溶媒の除去の間、６０℃未満又は５０℃未満である。好ましくは、第１の反応混合物の温度は極性非プロトン性溶媒の除去の間、約８０℃〜約０℃、約７８℃〜約５℃、約７５℃〜約１０℃又は約７０℃〜約１５℃に維持される。
【００３２】
温度は、極性非プロトン性溶媒を除去する圧力を制御することによって制御することができる。好ましくは、圧力は、極性非プロトン性溶媒の除去の間、約６５ｍｍＨｇ（約８．７ｋＰａ）〜約０．５ｍｍＨｇ（約０．１ｋＰａ）、約５０ｍｍＨｇ（約６．７ｋＰａ）〜約１５ｍｍＨｇ（約２．０ｋＰａ）、又は約４０ｍｍＨｇ（約５．３ｋＰａ）〜約２０ｍｍＨｇ（約２．７ｋＰａ）である。
【００３３】
本方法の使用によって、以前の方法よりも顕著に低い温度で反応物の水の除去を達成することができる。このより低い温度は、反応時間が延長された場合にも顕著に少ない炭水化物分解しか引き起こさない。ただし、反応は低温であっても効率的に進行するため、反応時間の延長は必要ではない。反応物の水の除去も、非極性共溶媒を添加せずに達成される。得られる生成物流は、他の方法によって生成される、より色の濃い物質に比べ、透明な非常に僅かに黄色の生成物である。
【００３４】
当業者に明らかなように、非極性非プロトン性溶媒（例えば、上で論考した共蒸留によって水を除去することが可能な非極性共溶媒の１つ）中の有機スズベースのアシル化促進剤の溶液を添加することによって、有機スズベースのアシル化促進剤を反応混合物に導入することができる。例えば、有機スズベースのアシル化促進剤は、シクロヘキサン溶液中で反応混合物に添加することができる。結果として、少量（例えば、反応ビヒクルに対して３０％（ｗ／ｗ）未満、２０％（ｗ／ｗ）未満、１５％（ｗ／ｗ）未満、又は１０％（ｗ／ｗ）未満）の非極性非プロトン性溶媒が、工程（ａ）の開始時に反応混合物中に存在し得る。当業者に明らかなように、非極性共溶媒のこのように低いレベルは、従来技術の方法において水の除去を補助するために必要とされるレベルをはるかに下回る。この少量の非極性共溶媒は減圧での蒸留の開始時に除去される。更なる非極性共溶媒は、水及び極性非プロトン性溶媒の少なくとも一部を除去する減圧及び低温での蒸留の間（すなわち工程（ｂ）の間）、反応混合物に添加されない。幾つかの実施形態では、例えば有機スズベースのアシル化促進剤を固体形態で添加する場合、反応混合物は工程（ｂ）の開始時にスラリー形態とすることが可能である。反応混合物はその後、反応が進行するにつれて均一となる。このことは、特に有機スズベースのアシル化促進剤がジ（ヒドロカルビル）スズオキシド、例えばジブチルスズオキシド（ＤＢＴＯ）である場合に当てはまる。
【００３５】
工程（ｂ）中の反応物の水の除去に続いて、次の工程（工程（ｃ））においては、工程（ｂ）において生成されたスクローススズ付加物の溶液を室温近く又は室温未満まで冷却し、カルボン酸無水物等の好適なエステル化剤と混合して、第３の反応混合物を生成する。好ましくは、第３の反応混合物を、スクロース−６−エステルを生成するのに十分な時間にわたって約１０℃以下に維持する。この反応は−２０℃未満であっても急速に起こる。必要であれば、物質を溶液中に保つために、少量の非プロトン性共溶媒、例えばシクロヘキサン等の炭化水素を工程（ｃ）中に添加することができる。工程（ｂ）後かつ工程（ｃ）前及び／又は工程（ｃ）中に添加される任意の溶媒は、カルボン酸無水物がその対応するカルボン酸へと加水分解されないよう乾燥しているものとする。
【００３６】
カルボン酸無水物は好ましくは、（スクロース出発物質１モル当たり）０．８モル当量〜１．５モル当量、より好ましくは１．０５モル当量〜１．３５モル当量、更に好ましくは１．１モル当量〜１．２５モル当量、最も好ましくは１．１５モル当量の量で添加される。カルボン酸無水物が多過ぎると、過剰量のスクロースの過カルボキシル化（すなわち、ジエステル類、トリエステル類等の形成）が生じる。カルボン酸無水物が少な過ぎると、未反応のスクロースが生じる。
【００３７】
適切なカルボン酸無水物が利用可能であれば、この方法を使用して様々なスクロース−６−エステル類を調製することができる。例えば、無水酢酸の使用によってスクロース−６−アセテートを、安息香酸無水物の使用によってスクロース−６−ベンゾエートを、アクリル酸無水物の使用によってスクロース−６−アクリレートを、メタクリル酸無水物の使用によってスクロース−６−メタクリレートを、プロピオン酸無水物の使用によってスクロース−６−プロピオネートを、無水ブタン酸の使用によってスクロース−６−ブチレートを調製する等のためにこの方法を使用することができる。
【００３８】
室温（すなわち周囲温度）近く又は室温未満の温度での十分な時間の経過後、混合物を水でクエンチする。反応の経過は、例えば高圧液体クロマトグラフィーによって追跡することができる。
【００３９】
有機スズベースのアシル化促進剤は、スクロース−６−エステルの分離後の再循環に利用可能である。有機スズベースのアシル化促進剤を回収し、再利用するプロセスは、Vernonの米国特許第５，０３４，５５１号（その開示は参照により本明細書中に援用される）に開示されている。有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである場合、該促進剤を工程（ｃ）の後に回収し、再利用することが好ましい。少量の水及び必要であれば少量の非極性非プロトン性溶媒（通常はシクロヘキサン等の炭化水素）を、工程（ｃ）の後に反応混合物に添加する。反応混合物は水と非極性非プロトン性溶媒との間に分配され、１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサン及び非極性非プロトン性溶媒を含む上相（すなわち、より低密度の相）、並びにスクロース−６−エステル、極性非プロトン性溶媒（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、水及びカルボン酸を含む下相（すなわち、より高密度の相）が生じる。上相を除去し、下相を非極性非プロトン性溶媒で抽出する。非極性非プロトン性溶媒抽出物を合わせ、好ましくは減圧下で濃縮し、アルコキシドで処理する。回収した１，３−ジアシルオキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンは、従来の技法によって更に精製することができる。
【００４０】
下層はスクロース−６−エステル、カルボン酸（カルボン酸無水物とスクロースとの反応によって形成されたカルボン酸、及び水の添加による過剰の無水物の加水分解によって形成された可能性のある任意のカルボン酸）、未反応のスクロース、少量の他のスクロースエステル類、及び極性非プロトン性溶媒を含有する。好ましくは、極性非プロトン性溶媒中のスクロース−６−エステルの溶液からカルボン酸を除去した後、スクロース−６−エステルの更なる処理を行う。この酸が酢酸のように比較的揮発性である場合、酸を例えば水、任意の残存する非極性非プロトン性溶媒、及びカルボン酸を除去する減圧下での分留によって除去することができる。とりわけスクロース−６−エステルを含有する得られた混合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の同じ溶媒中で更に処理する場合に、補給（Make-up）極性非プロトン性溶媒を蒸留中又は蒸留後に添加することができる。次いで、残留極性非プロトン性溶媒中のスクロース−６−エステルを、例えばWalkupの米国特許第４，９８０，４６３号（その開示が参照により本明細書中に援用される）に開示されている塩素化プロセスに直接使用することができる。任意で、スクロース−６−エステルを従来の手順（メタノール等の溶媒からの結晶化等）によって回収し、塩素化プロセスにおいて使用することができる。
【００４１】
スクロース−６−エステルは高い選択性をもって、高い収量で得ることができる。スクロース−６−エステルがスクロース−６−アセテートである場合、他のアセチル化生成物に対する６−モノアセテートの選択性は非常に高く、６−モノアセテートの正規化アッセイ値が全炭水化物に対して８５％〜９０％までに達する可能性がある。望ましくない除去困難な四塩素化種を塩素化工程において生成する未反応のスクロースを、０．１％未満にまで低下させることができる。
【００４２】
この方法は、単純バッチプロセスとして実行することができる。代替的には、この方法は、極性非プロトン性溶媒を連続的に添加して除去し、続いて一定期間、極性非プロトン性溶媒を除去するが、更なる極性非プロトン性溶媒は添加しないバッチプロセスとして行うことができる。
【００４３】
代替的には、本発明の方法は連続プロセスとして行うことができる。
【００４４】
本発明による方法の一実施形態を図１に示す。図１を参照すると、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の極性非プロトン性溶媒中にスクロース（通常は約８％〜１０％）を含有する溶液を、容器１０に添加する。１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ＤＳＤＡ）等の有機スズベースのアシル化促進剤を同様に添加する。
【００４５】
真空ポンプ１２によって真空を維持する。極性非プロトン性溶媒の蒸気をコンデンサー１４によって凝縮する。
【００４６】
容器１０内の圧力は、反応混合物の温度が所望の温度、例えば約８０℃以下の温度を超えないように選択する。当業者に明らかなように、反応混合物の温度は、容器１０内の圧力を低下させることによって８０℃未満の温度に調整することができる。外部の熱交換器１６によって、容器１０を加熱することができる。代替的又は付加的には、容器１０上の加熱ジャケット（図示せず）によって容器１０を加熱してもよい。
【００４７】
容器１０の底部から流を反応器へと取り出し、そこで冷却し、先に記載したようにアシル化する。この流は任意の好都合な手段、例えば循環ポンプ１８によってアシル化反応器に供給することができる。
【００４８】
例示していない代替的な実施形態では、極性非プロトン性溶媒の乾燥蒸気を別個に発生させ、容器１０に供給することができる。これにより、極性非プロトン性溶媒中のより濃縮されたスクロース溶液を容器１０に供給することが可能になる。より濃縮された溶液は、容器１０へ投入される液体を減少させ、平均滞留時間を増加させる。
【００４９】
アシル化反応への供給流は極めて乾燥していることが重要である。所望に応じて、更なる水除去プロセス（図示せず）をアシル化の前に用いることができる。例えば、プロセス内に導入される可能性のある少量の水を除去するために、小型の単段フラッシュユニットを容器１０とアシル化反応器との間に挿入することができる。
スクロース−６−エステルのスクラロース−６−エステルへの変換
スクロース−６−エステルをスクラロース−６−エステルへと変換するために、スクロース−６−エステルの４位、１’位及び６’位のヒドロキシルをクロロ基へと変換し、４位の立体化学的配置を反転させる。４位の立体化学的配置の反転を伴う、このエステルの４位、１’位及び６’位のヒドロキシルのクロロ基への変換は、Walkupの米国特許第４，９８０，４６３号、Jaiの米国特許出願公開第２００６／０２０５９３６号及びFryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００５０】
この塩素化プロセスは以下の工程を含む。スクロース−６−エステル、第三級アミド、及び少なくとも７モル当量の塩素化剤を含む反応混合物を調製する。例えば、一プロセスでは、スクロース−６−エステルは、約２０ｗｔ％〜約４０ｗｔ％のスクロース−６−エステルを含む供給流中に添加することができる。第三級アミドと反応混合物中の全炭水化物との重量比は、約５：１〜約１２：１であり得る。代替的には、予め形成したクロロホルムイミニウム塩、例えば（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリド（アーノルド試薬）を使用することができる。（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロリドは、例えばホスゲンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとの反応によって調製することができる。通常は、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウム塩とスクロース−６−エステルとのモル比は約７：１〜約１１：１である。
【００５１】
続いて、スクロース−６−エステルの２位、３位、４位、１’位、３’位、４’位及び６’位のヒドロキシル基を、Ｏ−アルキルホルムイミニウム基へと変換する。得られた反応混合物を、残りのヒドロキシル基がＯ−アルキルホルムイミニウム基として残存するスクラロース−６−エステルの誘導体を含有する生成物を生成させるのに十分な温度（単数又は複数）で十分な期間（単数又は複数）にわたって加熱する。例えば、Walkupの米国特許第４，９８０，４６３号（その開示が参照により本明細書中に援用される）及びFryの米国特許出願公開第２００７／０１００１３９号（その開示が参照により本明細書中に援用される）は、かかるプロセスを開示している。
【００５２】
クロロホルムイミニウム塩又はビルスマイヤー試薬の形成は塩素化反応に必須ではないため、塩素化剤とは、クロロホルムイミニウム塩若しくはビルスマイヤー試薬を形成するために使用することができるか、又はスクロース−６−エステルのヒドロキシル基をクロロ基へと変換することができる任意の化合物を指す。第三級アミドと反応し、クロロホルムイミニウム塩を形成することができる幾つかの塩素化剤としては、例えばホスゲン、オキシ塩化リン、五塩化リン、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキサリル、クロロギ酸トリクロロメチル（「ジホスゲン」）、炭酸ビス（トリクロロメチル）（「トリホスゲン」）及びメタンスルホニルクロリドが挙げられる。使用することができる第三級アミドとしては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン及びＮ，Ｎ−ジエチルホルムアミドが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを第三級アミドとして使用する場合、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドは反応溶媒としても使用することができる。反応媒体の液体相の最大で約８０ｖｏｌ％、又はそれ以上の共溶媒を使用することができる。有用な共溶媒は、化学的に不活性であり、かつ反応が一塩素化段階で本質的に均一となることを可能とする十分な溶媒力をもたらす溶媒、例えばトルエン、ｏ−キシレン、１，１，２−トリクロロエタン、１，２−ジエトキシエタン及びジエチレングリコールジメチルエーテルである。
【００５３】
反応混合物のクエンチによって、２位、３位、３’位及び４’位のヒドロキシル基が元に戻り、スクラロース−６−エステルが形成される。反応混合物は、反応において使用される塩素化剤の量に対して約０．５モル当量〜約２．０モル当量、通常は約１．０モル当量〜約１．５モル当量のアルカリを添加することによってクエンチすることができる。反応をクエンチするために、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物の水性スラリー、又は水酸化アンモニウム水溶液を使用することができる。例えば、約５ｗｔ％〜約３５ｗｔ％、通常は約８ｗｔ％〜約２０ｗｔ％、好ましくは約１０ｗｔ％〜約１２ｗｔ％を含有する水酸化ナトリウム水溶液等のアルカリ金属水酸化物の水溶液を使用することができる。
【００５４】
下記に記載されるように、二重流プロセス又は循環プロセスによって反応混合物にアルカリを添加することでクエンチを行うことができる。いずれの場合も、アルカリの添加の間、ｐＨ及び温度を制御する。クエンチは通常は、約８．５〜約１０．５のｐＨ及び約０℃〜約６０℃の温度で行われる。好ましくは、ｐＨがクエンチ反応の経過中に約１０．５を上回ることは許容されないものとする。
【００５５】
二重流プロセスにおいては、クエンチは、反応容器にアルカリ水溶液をゆっくりと添加すると同時に、塩素化反応材料をゆっくりと添加することによって行われる。塩素化反応混合物及びアルカリ水溶液は、所望の量の塩素化反応混合物が添加されるまで同時にゆっくりと添加される。更なるアルカリ水溶液を所望のｐＨに達するまで添加する。次いで、反応の残りの期間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。このプロセスはバッチプロセスであっても、又は連続プロセスであってもよい。
【００５６】
循環プロセスにおいては、クエンチは塩素化反応混合物を容器から循環ループを通して循環させることによって行われる。塩素化反応混合物及びアルカリ水溶液を、この循環ループ内にゆっくりと添加する。所望のｐＨに達するまで、十分なアルカリ水溶液を添加する。次いで、反応の残りの期間中、温度及びｐＨを所望のレベルに維持する。このプロセスはバッチプロセスであっても、又は連続プロセスであってもよい。
【００５７】
クエンチに続いて、酸水溶液、例えば塩酸水溶液を添加することによって反応混合物を中和することができる。得られた混合物は、主要な溶媒が水である水性溶媒中に、スクラロース−６−エステル、塩素化炭水化物不純物を含む他の炭水化物、未反応の第三級アミド、及び塩を含むものである。
スクラロース−６−エステルのスクラロースへの変換
得られた混合物は通常、スクラロース及びスクラロース−６−エステルの両方を含む。スクラロース及びスクラロース−６−エステルの混合物をスクラロースへと変換し、得られたスクラロースを当該技術分野で既知の方法によって精製及び単離することができる。スクラロース−６−エステルを加水分解し、スクラロースを単離し、かつ／又はスクラロースを精製する方法は、例えばCataniの米国特許第５，９７７，３４９号、同第６，９４３，２４８号、同第６，９９８，４８０号及び同第７，０４９，４３５号、Vernonの米国特許第６，８９０，５８１号、El Kabbaniの米国特許第６，８０９，１９８号及び同第６，６４６，１２１号、Naviaの米国特許第５，２９８，６１１号及び同第５，４９８，７０９号、並びに米国特許出願公開第２００４／００３０１２４号、Liesenの米国特許出願公開第２００６／０１８８６２９号、Fryの米国特許出願公開第２００６／０２７６６３９号、El Kabbaniの米国特許出願公開第２００７／００１５９１６号、Deshpandeの米国特許出願公開第２００７／０１６０７３２号、並びにRatnamの米国特許出願公開第２００７／０２７０５８３号（これらの開示は全て参照により本明細書中に援用される）に開示されている。
【００５８】
例えば、（ａ）スクラロース−６−エステルを、保護基の除去をもたらすのに十分な温度で十分な期間にわたって、反応混合物のｐＨを約１１±１まで上昇させることによってスクラロースへと加水分解することができ、（ｂ）第三級アミドを例えば水蒸気ストリッピングによって除去する。工程（ａ）又は工程（ｂ）のいずれを最初に行ってもよい。スクラロースは得られた混合物から、ジクロロメタン、クロロホルム、２−ブタノン、シクロヘキサノン、酢酸エチル又はそれらの混合物等の有機溶媒による混合物のバッチ抽出、連続抽出又は連続向流抽出によって回収される。有機抽出物を炭素で脱色し、濃縮し、スクラロース結晶を接種して、スクラロースを沈殿させることができる。得られたスクラロース結晶を、例えば水又は酢酸エチルからの再結晶によって更に精製することができる。代替的には、スクロースをクロマトグラフィーによって精製してもよい。溶媒抽出又はクロマトグラフィー等の初期非結晶化精製手順、続いて例えば水又は酢酸エチルからの３回以上の連続結晶化工程によってスクラロースを精製し、各々の結晶化工程から残存する母液を別の結晶化又は精製工程の供給流に再循環させることも好適である。
【００５９】
代替的には、スクラロース−６−エステルのスクラロースへの変換は、ナトリウムメトキシドを含有するメタノール中で行うことができる。スクラロース及び酸のメチルエステル、例えばスクラロース−６−エステルがスクラロース−６−アセテートである場合には酢酸メチルを形成するエステル交換反応が起こる。酸のメチルエステルは、蒸留によって除去することができる。
【産業上の利用可能性】
【００６０】
本発明の方法はスクラロースの調製に有用である。スクラロースは、多くの食品用途及び飲料用途、並びに他の用途で使用することができる高甘味度甘味料である。かかる用途としては、例えば飲料、複合甘味料（combination sweeteners）、消費者製品、甘味料製品、錠剤コア（tablet cores）（Luberの米国特許第６，２７７，４０９号）、医薬組成物（Luberの米国特許第６，２５８，３８１号、Rocheの米国特許第５，８１７，３４０号及びMcNallyの米国特許第５，５９３，６９６号）、速吸収性液体組成物（Gelotteの米国特許第６，２１１，２４６号）、安定な発泡組成物（Gowan, Jr．の米国特許第６，０９０，４０１号）、デンタルフロス（Ochsの米国特許第６，０８０，４８１号）、速崩壊性医薬品剤形（Gowan, Jr.の米国特許第５，８７６，７５９号）、薬用飲料濃縮物（Shahの米国特許第５，６７４，５２２号）、医薬水性懸濁液（Ratnarajの米国特許第５，６５８，９１９号、Gowan, Jr.の米国特許第５，６２１，００５号及び同第５，３７４，６５９号、並びにBlaseの米国特許第５，４０９，９０７号及び同第５，２７２，１３７号）、フルーツスプレッド（Antenucciの米国特許第５，３９７，５８８号及びSharpの米国特許第５，２７０，０７１号）、液体濃縮組成物（Antenucciの米国特許第５，３８４，３１１号）及び安定化ソルビン酸溶液（Merciadezの米国特許第５，３５４，９０２号）が挙げられる。許容甘味度（acceptable sweetness）の決定は、当業者に良く知られている当該技術分野で既知の様々な標準「味覚テスト」プロトコル、例えばMerkelの米国特許第６，９９８，１４４号及びShamilの米国特許第６，２６５，０１２号において言及されるプロトコル等によって達成することができる。
【００６１】
本発明の有利な特性は、本発明を説明するが、限定するものではない以下の実施例を参照することによって認めることができる。
【実施例】
【００６２】
用語解説
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＳＤＡ １，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサン（ジスタンノキサンジアセテート）；（Ｃ４Ｈ９）２Ｓｎ（ＯＡｃ）−Ｏ−Ｓｎ（ＯＡｃ）（Ｃ４Ｈ９）２
実施例１
本実施例は本発明の方法を実証するものである。
【００６３】
１リットル容のフラスコに、２５．６７ｇのスクロース及び５５０．０ｇのＤＭＦを充填し、スクロースを８０℃で溶解させた。スクロースが溶解した後、５２．０７ｇのＤＳＤＡを添加した。ロータリーエバポレーターを用いて８０℃の浴温で約１時間、水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約７０℃及び４０ｍｍＨｇ（５．３ｋＰａ）であった。得られた生成物は１２４．４８ｇの淡黄色の油であった。
【００６４】
アセチル化工程の間スズ化合物が溶液中に保持されるように、生成物を２２．０ｇのシクロヘキサンで希釈し、９．２２ｇの無水酢酸を用いて２℃〜３℃でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。９０分の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１５．２３％、正規化値（normalized）８８．６５％）、ジアセテート類（１．１５％、正規化値６．６９％）、他のモノアセテート類（０．４０６％、正規化値２．４７％）及びスクロース（０．３７７％、正規化値２．１９％）を含有していた。これらの結果は、反応が非常に急速に完了したことを示す。最終的なクエンチした生成物はほぼ無色の溶液であり、分解は視認されなかった。
実施例２
本実施例は、より低温の脱水を用いた方法を実証するものである。
【００６５】
１リットル容のフラスコに、２５．６７ｇのスクロース及び４００ｇのＤＭＦを充填した。スクロースを８０℃で溶解させた。スクロースが溶解した後、４８．２６ｇのＤＳＤＡを添加した。ロータリーエバポレーターで１５℃の浴温で約１時間、水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約１０℃及び１ｍｍＨｇ未満（０．１ｋＰａ未満）であった。この工程の生成物は１７３．７ｇの無色の油であった。
【００６６】
アセチル化工程の間スズ化合物が溶液中に保持されるように、生成物を２２．０ｇのシクロヘキサンで希釈し、９．１９ｇの無水酢酸を用いて５℃未満の温度でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。６０分の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１３．２２％、正規化値８３．１％）、ジアセテート類（０．８４％、正規化値５．３％）、他のモノアセテート類（０．５９％、正規化値３．７％）、スクロース（１．２５％、正規化値７．９％）を含有していた。１３５分の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１３．４２％、正規化値８４．９％）、ジアセテート類（１．２０％、正規化値７．６％）、他のモノアセテート類（０．６３％、正規化値４．０％）及びスクロース（０．５４９％、正規化値３．５％）を含有していた。最終的なクエンチした生成物は無色の溶液であり、分解は視認されなかった。
実施例３
本実施例は、より低温の脱水を用いた方法を実証するものである。
【００６７】
１リットル容のフラスコに、２５．６７ｇのスクロース及び５５０．０ｇのＤＭＦを充填した。スクロースを７８℃で溶解させた。スクロースが溶解した後、５２．０ｇのＤＳＤＡを添加した。ロータリーエバポレーターで６０℃の浴温で約１時間、水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約５０℃及び１５ｍｍＨｇ（絶対圧）（２．０ｋＰａ）であった。生成物は１６７．４３ｇの淡黄色の油であった。
【００６８】
アセチル化工程の間スズ化合物が溶液中に保持されるように、生成物を２２．０ｇのシクロヘキサンで希釈し、９．１９ｇの無水酢酸を用いて５℃未満の温度でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。１時間の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１４．８７％、正規化値８７．８％）、ジアセテート類（１．２１％、正規化値７．０％）、他のモノアセテート類（０．５０％、正規化値３．０％）及びスクロース（０．３６％、正規化値２．１％）を含有していた。１．５時間の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１４．８３％、正規化値８７．４％）、ジアセテート類（１．４５％、正規化値８．６％）、他のモノアセテート類（０．５０％、正規化値３．１％）及びスクロース（０．１６％、正規化値０．９％）を含有していた。最終的なクエンチした生成物はほぼ無色の溶液であり、分解は視認されなかった。
実施例４
本実施例は、より低温のアセチル化を用いた方法を実証するものである。
【００６９】
１リットル容のフラスコに、２５．６７ｇのスクロース及び３０１．４２ｇのＤＭＦを充填した。スクロースを８０℃で溶解させた。スクロースが溶解した後、４８．３０ｇのＤＳＤＡを添加した。ロータリーエバポレーターで８０℃の浴温で約１時間、水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約７０℃及び４０ｍｍＨｇ（絶対圧）（５．３ｋＰａ）であった。生成物は１６４．３９ｇの淡黄色の油であった。
【００７０】
アセチル化工程の間スズ化合物が溶液中に保持されるように、生成物を２２．０ｇのシクロヘキサンで希釈し、９．１９ｇの無水酢酸を用いて−２０℃以下でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。１時間後、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１２．８３％、正規化値７８．１％）、ジアセテート類（０．５９１％、正規化値３．５％）、他のモノアセテート類（０．４６％、正規化値２．７％）、スクロース（２．６４％、正規化値１５．７％）を含有していた。４時間後、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１５．８４％、正規化値８７．２％）、ジアセテート類（１．２６％、正規化値６．９％）、他のモノアセテート類（０．５４％、正規化値３．０％）及びスクロース（０．５３％、正規化値２．９％）を含有していた。これらの結果により、反応の速度はより高温でのアセチル化よりも低かったが、同様に完了したことが示される。最終的なクエンチした生成物はほぼ無色の溶液であり、分解は視認されなかった。
実施例５
本実施例は、使用する溶媒を減らし、高い最終濃度のスクローススズ付加物をアセチル化に使用する方法を実証するものである。
【００７１】
１リットル容のフラスコに、２５．６７ｇのスクロース及び２２０．０ｇのＤＭＦを充填した。スクロースを８０℃で溶解させた。スクロースが溶解した後、４８．３６ｇのＤＳＤＡを添加した。ロータリーエバポレーターで８０℃の浴温で約０．７５時間、水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約７０℃及び３５ｍｍＨｇ（約４．７ｋＰａ）であった。生成物は９４．２０ｇの黄色の油であった。
【００７２】
アセチル化工程の間スズ化合物が溶液中に保持されるように、生成物を１７．５ｇの乾燥ＤＭＦ及び２２．０ｇのシクロヘキサンで希釈した。生成物は９．１９ｇの無水酢酸を用いて５℃未満の温度でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。１時間後、反応混合物はスクロース−６−アセテート（２３．７５％、正規化値８７．０％）、ジアセテート類（２．１９％、正規化値７．９％）、他のモノアセテート類（０．７１％、正規化値２．７％）及びスクロース（０．６８％、正規化値２．５％）を含有していた。１．５時間後、反応混合物はスクロース−６−アセテート（２３．３４％、正規化値８６．６％）、ジアセテート類（２．５５％、正規化値９．２％）、他のモノアセテート類（０．６９％、正規化値２．６％）及びスクロース（０．４２％、正規化値１．５％）を含有していた。最終的なクエンチした生成物はほぼ無色の溶液であり、分解は視認されなかった。
実施例６
本実施例は、アセチル化を補助するために共溶媒を添加しない方法を実証するものである。
【００７３】
１リットル容のフラスコに、２５．６７ｇのスクロース及び２５０．０ｇのＤＭＦを充填した。スクロースを８０℃で溶解させた。スクロースが溶解した後、４８．２５ｇのＤＳＤＡを添加した。ロータリーエバポレーターで８０℃の浴温で約３０分、水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約７０℃及び４０ｍｍＨｇ（５．３ｋＰａ）であった。得られた生成物は１１９．０９ｇの淡黄色の油であった。
【００７４】
生成物を９．１９ｇの無水酢酸を用いて５℃未満の温度でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。１時間の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（２０．８０％、正規化値８７．６％）、ジアセテート類（２．００％、正規化値８．４２％）、他のモノアセテート類（０．６７％、正規化値２．８０％）及びスクロース（０．２９％、正規化値１．２％）を含有していた。これらの結果は、反応が非常に急速に完了したことを示す。最終的なクエンチした生成物はほぼ淡黄色の溶液であり、分解は視認されなかった。
実施例７
本実施例は、無溶媒ＤＳＤＡを脱水に使用する方法を実証するものである。
【００７５】
１リットル容のフラスコに、４８．２５ｇのＤＳＤＡ（液体として保つために約１５％のシクロヘキサンを含有する）を充填した。８０℃まで加熱し、４０ｍｍＨｇまで真空度を下げることによってシクロヘキサンを除去した。３０２．９８ｇのＤＭＦに溶解させた２５．６７ｇのスクロースをこれに添加した。８０℃の浴温で約３０分間、ロータリーエバポレーターで水をＤＭＦとともに共蒸留した。フラスコ内の最終条件は約７０℃及び４０ｍｍＨｇ（５．３ｋＰａ）であった。得られた生成物は１６０．６９ｇの淡黄色の油であった。
【００７６】
生成物を９．１９ｇの無水酢酸を用いて５℃未満の温度でアセチル化した。試料を採取し、高圧液体クロマトグラフィーによって分析した。１時間の時点で、反応混合物はスクロース−６−アセテート（１４．６１％、正規化値８７．２％）、ジアセテート類（１．１８％、正規化値７．０％）、他のモノアセテート類（０．５７％、正規化値３．４％）及びスクロース（０．３９％、正規化値２．３％）を含有していた。これらの結果は、反応が非常に急速に完了したことを示す。最終的なクエンチした生成物はほぼ淡黄色の溶液であり、分解は視認されなかった。
【００７７】
本発明の開示は添付の特許請求の範囲を含む。本発明を説明してきたが、ここで以下の事項及びそれらの均等物を特許請求する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）スクロース、極性非プロトン性溶媒及び有機スズベースのアシル化促進剤を含む第１の反応混合物を準備する工程と、
（ｂ）前記第１の反応混合物から水を除去して、実質的に水を含まない第２の反応混合物を得る工程と、
（ｃ）前記第２の反応混合物にカルボン酸無水物を添加し、第３の反応混合物を得て、それによりスクロース−６−エステルを生成する工程と
を順に含み、
工程（ｂ）中に非極性共溶媒を添加せず、
工程（ｂ）において温度が約８０℃を超えない、方法。
【請求項２】
工程（ｂ）中、水の除去が減圧で前記極性非プロトン性溶媒とともに水を蒸留することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の反応混合物及び／又は前記第２の反応混合物が、スクロース、前記極性非プロトン性溶媒、前記有機スズベースのアシル化促進剤及び／又はそれらの反応生成物から本質的になる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｃ）中、前記第３の反応混合物を、前記スクロース−６−エステルを生成するのに十分な時間にわたって１０℃以下に維持する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）における温度が約８０℃〜約２０℃である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）における温度が約７８℃〜約３０℃である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）における温度が約７５℃〜約４０℃である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｂ）における温度が約７０℃〜約５０℃である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジ（アシルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が１−アシルオキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が１−アセトキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記カルボン酸無水物が無水酢酸であり、前記スクロース−６−エステルがスクロース−６−アセテートである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記カルボン酸無水物が安息香酸無水物であり、前記スクロース−６−エステルがスクロース−６−ベンゾエートである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
バッチプロセスである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
連続プロセスである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｃ）の後に、前記スクロース−６−エステルをスクラロースに変換する更なる工程（単数又は複数）を更に含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１】
（ａ）スクロース、極性非プロトン性溶媒及び有機スズベースのアシル化促進剤を含む第１の反応混合物を準備する工程と、
（ｂ）前記第１の反応混合物から水を除去して、実質的に水を含まない第２の反応混合物を得る工程と、
（ｃ）前記第２の反応混合物にカルボン酸無水物を添加し、第３の反応混合物を得て、それによりスクロース−６−エステルを生成する工程と
を順に含み、
工程（ｂ）中に非極性共溶媒を添加せず、
工程（ｂ）において温度が約８０℃を超えない、方法。
【請求項２】
工程（ｂ）中、水の除去が減圧で前記極性非プロトン性溶媒とともに水を蒸留することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の反応混合物及び／又は前記第２の反応混合物が、スクロース、前記極性非プロトン性溶媒、前記有機スズベースのアシル化促進剤及び／又はそれらの反応生成物から本質的になる、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｃ）中、前記第３の反応混合物を、前記スクロース−６−エステルを生成するのに十分な時間にわたって１０℃以下に維持する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｂ）における温度が約８０℃〜約２０℃である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｂ）における温度が約７８℃〜約３０℃である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
工程（ｂ）における温度が約７５℃〜約４０℃である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｂ）における温度が約７０℃〜約５０℃である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記極性非プロトン性溶媒がＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジ（アシルオキシ）−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が１，３−ジアセトキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が１−アシルオキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラ−（ヒドロカルビル）ジスタンノキサンである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機スズベースのアシル化促進剤が１−アセトキシ−３−ヒドロキシ−１，１，３，３−テトラブチルジスタンノキサンである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記カルボン酸無水物が無水酢酸であり、前記スクロース−６−エステルがスクロース−６−アセテートである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記カルボン酸無水物が安息香酸無水物であり、前記スクロース−６−エステルがスクロース−６−ベンゾエートである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
バッチプロセスである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
連続プロセスである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｃ）の後に、前記スクロース−６−エステルをスクラロースに変換する更なる工程（単数又は複数）を更に含む、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【図１】
【公表番号】特表２０１３−５０７３４９（Ｐ２０１３−５０７３４９Ａ）
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５３２６６０（Ｐ２０１２−５３２６６０）
【出願日】平成２２年１０月１２日（２０１０．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／００１９０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４５５６６
【国際公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【出願人】（５０９１７８８０６）テート アンド ライル テクノロジー リミテッド (17)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年３月４日（２０１３．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１０月１２日（２０１０．１０．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／００１９０４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０４５５６６
【国際公開日】平成２３年４月２１日（２０１１．４．２１）
【出願人】（５０９１７８８０６）テート アンド ライル テクノロジー リミテッド (17)
【Ｆターム（参考）】
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