セボフルランの製造方法
（ａ）式（Ｉ）または（ＩＩ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２（Ｉ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４（ＩＩ）（式中、Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができる脱離基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）の置換マロン酸誘導体を製造する工程、（ｂ）前記マロン酸誘導体を、セボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造用の中間体としてさらに反応させる工程を含むセボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その出願の全体内容があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される、２００９年８月１０日出願の欧州特許第０９１６７５２９．８号明細書に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、セボフルラン（Ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｅ）、ＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造方法に関する。それはまた、ある種の置換マロン酸誘導体化合物に、前記置換マロン酸誘導体化合物の合成方法に、および異なる反応における、特にセボフルランの合成における合成中間体としての前記置換マロン酸誘導体化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
セボフルランは重要な揮発性麻酔薬であり、特に外来手術中の患者への投与に好適である。セボフルランは患者を麻酔から速く回復させることが知られている。この麻酔薬の追加の利点は、刺激性ではなく、他の吸入剤で起こりうる呼吸停止または咽頭痙攣なしに速いおよび円滑な誘導を可能にするので、誘導剤（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）として使用できることである。円滑で異常を引き起こさない誘導は、静脈内誘導剤の使用が数々の問題を発生させる可能性があり多くの場合禁忌である小児麻酔にとってとりわけ有益である。
【０００４】
セボフルランの商業的製造方法の多くは、出発原料として、化学中間体ＣＦ３−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ３（ＨＦＩＰ）を使用している。これらの方法のほとんどにおいて、未反応ＨＦＩＰが生成物混合物中に残っている可能性がある。ＨＦＩＰが粗セボフルラン生成物から除去することが困難であることは当該技術分野において知られている。
【０００５】
総製造コストは主として、高価であるＨＦＩＰのための原材料コストに基づく。
【０００６】
ＨＦＩＰを使用することの不利点を考慮して、ＨＦＩＰのより効率的な使用を可能にする廃棄物流れからのＨＦＩＰの回収方法が（特許文献１）に記載されている。（特許文献２）は、ＨＦＩＰ、ホルムアルデヒドおよびフッ化水素（ＨＦ）を反応させることによって製造された粗セボフルランの精製方法を開示している。
【０００７】
セボフルラン合成のその他のより複雑な方法は、（特許文献３）および（特許文献４）に記載されており、これらの特許において前記方法はこの困難なセボフルラン／ＨＦＰＩ分離を回避している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００４／０６５３４０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／０８５２４７号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５，９６９，１９３号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１００，４３４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特にＨＦＩＰが化学中間体として使用される公知の方法と比較して改善された収率、高い効率およびより低い製造コストを可能にするセボフルラン、ＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造方法が見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明はそれ故に、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができ、好ましくはハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択される脱離基である。
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体のフッ素化を含む、セボフルラン、ＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の目的のために、用語「アリール基」は、フェニルおよびナフチル、ならびに少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたフェニルおよびナフチルなどの芳香環基を意味する。
【００１２】
本発明の目的のために、用語「アラルキル基」は、トリル、ビフェニリルなどのアルキル基で置換された芳香環基を意味する。
【００１３】
意外にも、本発明による方法は、セボフルランの精製を簡単にすることができ、原材料の損失および副生物の廃棄処分の必要性を低減することができ、そして生産時間を短縮することができることを可能にする。
【００１４】
好ましくは、本発明による方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに同一でも異なっていてもよく、多くの場合、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、アリール基、たとえば、フェニルから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに同一でも異なっていてもよく、互いに独立してＨ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている、線状もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、特に好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、それぞれが少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、非常に好ましくはＨ、それぞれが少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されているメチルまたはエチル基である。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２はＨである。
【００１５】
Ｘは好ましくは臭素、塩素、ヨウ素、ＯＨ、ＯＴｏｓまたはＯＴＭＳから選択され；より好ましくはＸは塩素またはＯＨであり、最も好ましくはＸは塩素またはフッ素である。
【００１６】
好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はＨであり、ＸはＯＨである。
【００１７】
特に好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はＨであり、Ｘは塩素またはフッ素であり、式（Ｉ）の化合物は、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨおよびＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＨである。
【００１８】
別の特に好ましい態様においては、Ｒ１およびＲ２はエチル基であり、Ｘは塩素またはフッ素であり、式（Ｉ）の化合物は、ＥｔＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＥｔおよびＥｔＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＥｔである。
【００１９】
一般に、反応は液相で行われる。
【００２０】
本発明による方法においては、フッ素化は一般にフッ素化剤で実施される。前記フッ素化剤は好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびその他の酸素含有官能基をフッ素化すること、特に炭素−酸素官能基を炭素−フッ素基で置換することを可能にする。前記フッ素化剤の典型的な例は、たとえばＳＦ４（四フッ化硫黄）；ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＭＡＳＴ）およびビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ）である。
【００２１】
ＳＦ４がフッ素化剤として最も好ましい。ＳＦ４の製造は、英国特許出願公開第１３７４０５４号明細書に記載されている手順に従って実現することができる。
【００２２】
一実施形態によれば、ＳＦ４でのフッ素化は無水ＨＦの存在下に実施される。ＨＦは多くの場合、ＳＦ４の１モル当たり、約１〜約１０００モル、好ましくは約１〜約５００モルの量で使用される。
【００２３】
本発明による方法において、フッ素化は溶媒の存在下に実施することができる。使用されるべき溶媒はまた、たとえば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；ペンタンもしくはヘキサンなどの脂肪族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エチレン、ハイドロフルオロカーボン、たとえば１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタン（Ｓｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ｍｆｃ）もしくはパーフルオロカーボン、たとえばパーフルオロシクロヘキサンなどのハロゲン化炭化水素；またはジエチルエーテル、ジブチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどのエーテルであってもよい。それらの中で、ハロゲン化炭化水素が好ましい。塩化メチレンが最も好ましい。これらの溶媒は、単独でまたは混合物として組み合わせて使用されてもよい。適切な場合、溶媒は、反応媒体の総重量に対して５０〜９９重量％、好ましくは６０〜９９重量％、より好ましくは７５〜９９重量％の溶媒の量で通常使用される。
【００２４】
反応混合物が反応条件下に液体である場合、溶媒は必要とされない。必要ならば、出発化合物または反応生成物を溶媒として使用することができる。溶媒としてのセボフルランの使用が特に好ましい。好ましくは、セボフルランが溶媒として使用される場合、それは初めから反応混合物中に存在する。
【００２５】
圧力および温度は、反応混合物が液相に留まるように選択される。
【００２６】
本発明による方法は一般に、フッ素化を３０℃以上、好ましくは４０℃以上、より好ましくは５０℃以上の温度で実施する工程を含む。それは一般に、９０℃以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは７０℃以下の温度で実施される。５０〜７０℃の範囲の温度が最も好ましい。
【００２７】
本発明による方法は一般に、フッ素化を圧力下に実施する工程を含む。フッ素化の圧力は有利には、約５バール（絶対）以上、好ましくは約１０バール（絶対）〜約２５バール（絶対）以下である。
【００２８】
化学量論的に、１つのＣ（Ｏ）基のＣＦ２基への変換は、１モルのＳＦ４を消費する。Ｃ−ＯＲ１またはＣ−ＯＲ２基のＣ−Ｆ基への変換は、半分子のＳＦ４を消費し、ＯＣＨ２Ｆ基を形成するためのＯＣＨ２Ｘ基の変換と同様である。それ故に、本発明による方法においては、置換マロン酸誘導体対ＳＦ４のモル比の範囲は好ましくは１：３〜１：５、特に好ましくは１：３．５〜１：４．５である。
【００２９】
必要ならば、フッ素化は、２工程または３工程でさえ実施することができる。第１工程において、あらゆるヒドロキシル基が変換される。第２工程において、その他の基、たとえばカルボニル基が変換される。第１工程は多くの場合、より低い温度範囲で、たとえば−８０℃〜０℃で行われる。第２工程は好ましくは、上に示された温度で行われる。
【００３０】
本発明はまた、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができる脱離基である）
の置換マロン酸誘導体の製造に関する。製造は主に、２つに代替手段で行うことができ：一実施形態によれば、合成はＯ−求核試薬で行われ、別の実施形態によれば、合成はＣＨ２−求電子試薬で行われる。
【００３１】
このように、一実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができる脱離基である。前記脱離基は好ましくは、ハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択され；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯＯＲ２ （ＩＩＩ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＶ）
（式中、
− Ｙは、求核置換によって置換することができる脱離基である。Ｙは好ましくは、ハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択され、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）
のマロン酸誘導体を
Ｏ−求核試薬と反応させることによる
製造方法に関する。
【００３２】
本発明によるセボフルランの製造方法について上に記載された定義および好ましさが等しく、前記置換マロン酸誘導体の製造方法に適用される。
【００３３】
Ｏ−求核試薬の典型的な例は、ホルムアルデヒドおよびホルムアルデヒド誘導体である。
【００３４】
ホルムアルデヒドおよびホルムアルデヒド誘導体は好ましいＯ−求核試薬である。
【００３５】
本発明の目的のためには、用語「ホルムアルデヒド誘導体」は、パラホルムアルデヒド、トリオキサン、水和ホルムアルデヒド、式（Ｖ）：ＨＯ−ＣＨ２−Ｘ（式中、Ｘは、求核置換によって置換することができる、好ましくはハロゲンもしくは酸素含有官能基から選択される脱離基である）のホルムアルデヒドのヘミアセタール構造体などの、重合、三量化または付加反応によってホルムアルデヒドから形成される部類の分子を意味する。前記ヘミアセタール化合物の典型的な例は、たとえばＨＯ−ＣＨ２−ＯＴｏｓおよびＨＯ−ＣＨ２ＯＴＭＳである。
【００３６】
一般に、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサンが、たとえば熱的にまたは化学的に、分解されてモノマーのホルムアルデヒドを形成する。
【００３７】
本発明による方法は一般に、Ｏ−求核試薬との反応を溶媒の存在下に実施する工程を含む。使用されるべき溶媒は、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、セボフルラン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサンなどの極性溶媒、塩化メチレン、クロロホルムまたは二塩化エチレンなどのハロゲン化炭化水素；またはジエチルエーテル、ジブチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどのエーテルであってもよい。それらの中で、極性溶媒が好ましい。ジメチルホルムアミド、スルホランまたはセボフルランがそれらの中で特に好ましい。これらの溶媒は、単独で、または混合物として組み合わせて使用されてもよい。適切な場合、溶媒は、反応媒体の総重量に対して５０〜９９重量％、好ましくは６０〜９９重量％、より好ましくは７５〜９９重量％の溶媒の量で通常使用される。
【００３８】
必要ならば、Ｏ−求核試薬との反応は任意選択的に、塩基の存在下に実施されてもよい。塩基が使用される場合、それは無機塩基または有機塩基であってもよい。無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化ストロンチウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、ならびに炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素カリウムなどの塩基性アルカリ金属塩からなる群から選択されてもよい。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。最も好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。有機塩基は、ピリジン、キノリンもしくはピコリンなどの窒素含有複素環化合物；ならびにトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンおよび４−ジメチルアミノピリジンなどの第三級塩基からなる群から選択されてもよい。それらの中で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンおよび４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。それらの中で、ピリジンが特に好ましい。これらの塩基は、単独でまたは混合物として組み合わせて使用されてもよい。
【００３９】
必要ならば、塩基は、水溶液または水および有機溶媒中の塩基の溶液の形態で適用することができる。有機溶媒は特に、上に記載されたような溶媒である。
【００４０】
本発明の目的のために、用語「水溶液」は、水中の水可溶性化合物の溶液、たとえば塩水またはあらゆるその他の水性鉱物塩溶液を意味する。
【００４１】
本発明による方法においては、塩基対Ｏ−求核試薬のモル比は、有利には０．５：１〜２：１、好ましくは０．７：１〜１．５：１、より好ましくは０．８：１〜１．２：１である。最も好ましくは、モル比は約１である。
【００４２】
その他の実施形態によれば、本発明は、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＲ２ （ＶＩ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
のヒドロキシル置換マロン酸誘導体の製造方法であって、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩＩＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）のヒドロキシルマロン酸誘導体をＣＨ２−求電子試薬と反応させることを含む、製造方法に関する。
【００４３】
ホルムアルデヒドが最も好ましいＣＨ２−求電子試薬である。
【００４４】
任意選択的に、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＶＩＩ）のヒドロキシルマロン酸誘導体は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、Ｘは、上に記載されたような、特に脱離基である）
の置換マロン酸誘導体に変換することができる。この変換は、前記ヒドロキシル置換マロン酸誘導体とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＴｏｓＯＨ、ＭｅｓＯＨまたはＰｙ・ＨＣｌのようなアミン・ｎＨＣｌとの反応によって実現することができる。
【００４５】
最も好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、求核置換によって置換することができる脱離基である。前記脱離基は好ましくは、ハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択され；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体の製造方法であって、
式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩＩＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）のヒドロキシルマロン酸誘導体を、脱離基変形剤（ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｇｅｎｔ）の存在下、ＣＨ２−求電子試薬と反応させることを含む
製造方法に関する。
【００４６】
本発明の目的のためには、用語「脱離基変形剤」は、それらの脱離基を別の化合物に変えることができる部類の化合物を意味する。脱離基変形剤の典型的な例は、たとえば、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リンまたはオキシ塩化リンからなる群から選択される塩素化剤、塩化チオニルおよびフッ化チオニルなどのチオニル化合物；塩化スルフリルおよびフッ化スルフリルなどのスルフリル化合物；ｐ−トルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド）およびｐ−トルエンスルホニルフルオリド（トシルフルオリド）などのトシル化剤、またはメタンスルホニルクロリド（メシルクロリド）およびメタンスルホニルフルオリド（メシルフルオリド）などの、メシル化剤である。
【００４７】
好ましい脱離基変形剤は、チオニルおよびスルフリル化合物である。最も好ましい脱離基変形剤はチオニル化合物である。好ましいチオニル化合物は塩化チオニルおよびフッ化チオニルである。
【００４８】
この実施形態の特定の態様においては、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩＩＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）のヒドロキシルマロン酸誘導体を、脱離基変形剤の存在下、ＣＨ２−求電子試薬と反応させることは、さらに強酸の存在下に実施されてもよい。この強酸は、発煙硫酸、発煙硝酸および特に塩化水素、フッ化水素などのハロゲン化水素からなる群からたとえば選択されてもよい。
【００４９】
第１の具体的な実施形態においては、強酸は発煙硫酸である。
【００５０】
第２の具体的な実施形態においては、強酸は塩化水素またはフッ化水素である。
【００５１】
好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はＨであり、Ｘは塩素またはフッ素であり、式（Ｉ）の化合物は、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨおよびＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＨである。
【００５２】
本発明はまた、
（ａ）上記のような本発明による方法に従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができる脱離基である。前記脱離基は好ましくは、ハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択される。
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体を製造する工程と、
（ｂ）前記マロン酸誘導体を、セボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造用の中間体として、上記のような、本発明による方法に従った反応条件下にさらに反応させる工程と
を含むセボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造方法に関する。
【００５３】
本発明のこの方法の好ましい実施形態においては、セボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造は、
（ａ）上記のような本発明による方法の最も好ましい実施形態に従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、求核置換によって置換することができる脱離基である。前記脱離基は、ハロゲン、特に塩素から選択され；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体を製造する工程と、
（ｃ）前記マロン酸誘導体を、セボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造用の中間体として、上記のような、本発明による方法に従った反応条件下にさらに反応させる工程と
を含む。
【００５４】
特に好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はＨであり、Ｘは塩素またはフッ素であり、式（Ｉ）の化合物は、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨおよびＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＨである。
【００５５】
別の特に好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はエチル基であり、Ｘは塩素またはフッ素であり、式（Ｉ）の化合物は、ＥｔＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＥｔおよびＥｔＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＥｔである。
【００５６】
中間体置換マロン酸誘導体の製造のための、およびセボフルランを形成するための前記中間体の反応のための本発明による方法ならびにその特定の実施形態は、回分式にかまたは連続的に実施することができる。
【００５７】
本発明およびその特定の実施形態による前記方法は、あらゆる好適な反応器中で、たとえばオートクレーブ中で行うことができる。
【００５８】
具体的な実施形態においては、本発明による方法は、公知の方法によって、例えば蒸留、沈澱および／または結晶化によって、既に本明細書において開示された方法のいずれかまたはそれらの組み合わせに従って得られる反応混合物からセボフルランを分離する工程をさらに含む。
【００５９】
蒸留、特に分別蒸留が、反応混合物から、フッ化水素から、マロン酸誘導体およびその置換誘導体などの未反応反応剤ならびに未反応ヘミアセタール化合物から、ＳＯＦ２、アルコール化合物またはハロゲン化アルキル副生物などの副生物からセボフルランを分離するための分離技術として好ましい。典型的な例はたとえばＥｔＯＨまたはＥｔＣｌである。これらの副生物は、Ｈ２ＯまたはＨＣｌを脱離することができ、エチレンとして液体混合物から分離することができる。
【００６０】
本発明はまた、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができ、好ましくはハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択される脱離基である。
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体に関する。
【００６１】
本発明による置換マロン酸誘導体の製造方法について上に記載された定義および好ましさがここで等しく適用される。
【００６２】
好ましい置換マロン酸誘導体は、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨおよびＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＨである。
【００６３】
本発明はまた、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるまたは求核置換によって置換することができ、好ましくはハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択される脱離基である。
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体の、
セボフルランの製造用の中間体としての使用に関する。好ましくは、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨまたはＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＨが使用される。
【００６４】
このように、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ならびにＸは、上に示された意味を有する）
の置換マロン酸誘導体が出発原料として使用されるセボフルランの製造方法を提供する。
【００６５】
好ましくは、本発明による方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、多くの場合、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基、アリール基、たとえば、フェニルから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、互いに独立してＨ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている線状もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、特に好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、それぞれ少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、非常に好ましくはＨ、それぞれ少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されているメチルまたはエチル基である。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２はＨである。
【００６６】
Ｘは好ましくは、臭素、塩素、ヨウ素、ＯＨ、ＯＴｏｓまたはＯＴＭＳから選択され；より好ましくはＸは塩素またはＯＨである。
【００６７】
好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はＨであり、ＸはＯＨである。
【００６８】
別の好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はＨであり、Ｘは塩素またはフッ素であり、式（Ｉ）の化合物は、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨおよびＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＨである。
【実施例】
【００６９】
本明細書において以下の実施例は本発明を例示することを意図されるが、それを限定しない。
【００７０】
実施例１：式（Ｉ）：ＥｔＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＥｔの化合物の一般的な製造手順
手順Ａ：パラホルムアルデヒド（１．８２ｇ；１．２当量）および２−ヒドロキシマロン酸ジエチル（１０ｇ；１当量）の氷冷した懸濁液中へ、５．７ｍｌ（１．７５当量）塩化チオニルおよびその後、３．６ｍｌ（１．６当量）濃硫酸を滴加した。３時間後に、反応混合物を氷に加え、ＮａＨＣＯ３で中和した。抽出をジエチルエーテルで行い、生じた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後に、約８ｇの粗生成物が得られた。
【００７１】
手順Ｂ：手順Ａを繰り返したが、代わりに抽出を行うためにＳｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ｍｆｃを使用した。匹敵する結果が得られた。
【００７２】
【表１】
【００７３】
実施例２：セボフルランの製造
実施例１で手順に従って得られた１０．０ｇ（０．０４５モル）ＥｔＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＥｔを１２．５ｇ（０．０８モル）Ｓｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ｍｆｃに溶解させ、１．６ｇ（０．０８モル）ＨＦ、２１．８ｇ（０．２０２モル）のＳＦ４ガスを、Ｒｏｔｈオートクレーブ（高品位ステンレススチール１．４５７１）中の液体媒体へ導入する。温度は、ＳＦ４を導入している間に２３℃から２８℃に上がる。オートクレーブを一夜１００℃に加熱し、６０バールの最終圧力に到達させる。冷却後にオートクレーブ内容物を展開し、氷水中へ注ぐ。有機相のＧＣ分析はセボフルランの存在を示す。
【００７４】
実施例３ａおよび３ｂ：セボフルランの製造
実施例２を繰り返すが、代わりにＳｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ｍｆｃに溶解されたＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＨ（実施例３ａ）またはＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨ（実施例３ｂ）を含有する液体媒体を使用する。ＧＣ分析は実施例３ａおよび３ｂの両方について生成物ガスがセボフルランを含有することを示す。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、その出願の全体内容があらゆる目的のために参照により本明細書に援用される、２００９年８月１０日出願の欧州特許第０９１６７５２９．８号明細書に対する優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、セボフルラン（Ｓｅｖｏｆｌｕｒａｎｅ）、ＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造方法に関する。それはまた、ある種の置換マロン酸誘導体化合物に、前記置換マロン酸誘導体化合物の合成方法に、および異なる反応における、特にセボフルランの合成における合成中間体としての前記置換マロン酸誘導体化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
セボフルランは重要な揮発性麻酔薬であり、特に外来手術中の患者への投与に好適である。セボフルランは患者を麻酔から速く回復させることが知られている。この麻酔薬の追加の利点は、刺激性ではなく、他の吸入剤で起こりうる呼吸停止または咽頭痙攣なしに速いおよび円滑な誘導を可能にするので、誘導剤（ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）として使用できることである。円滑で異常を引き起こさない誘導は、静脈内誘導剤の使用が数々の問題を発生させる可能性があり多くの場合禁忌である小児麻酔にとってとりわけ有益である。
【０００４】
セボフルランの商業的製造方法の多くは、出発原料として、化学中間体ＣＦ３−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＦ３（ＨＦＩＰ）を使用している。これらの方法のほとんどにおいて、未反応ＨＦＩＰが生成物混合物中に残っている可能性がある。ＨＦＩＰが粗セボフルラン生成物から除去することが困難であることは当該技術分野において知られている。
【０００５】
総製造コストは主として、高価であるＨＦＩＰのための原材料コストに基づく。
【０００６】
ＨＦＩＰを使用することの不利点を考慮して、ＨＦＩＰのより効率的な使用を可能にする廃棄物流れからのＨＦＩＰの回収方法が（特許文献１）に記載されている。（特許文献２）は、ＨＦＩＰ、ホルムアルデヒドおよびフッ化水素（ＨＦ）を反応させることによって製造された粗セボフルランの精製方法を開示している。
【０００７】
セボフルラン合成のその他のより複雑な方法は、（特許文献３）および（特許文献４）に記載されており、これらの特許において前記方法はこの困難なセボフルラン／ＨＦＰＩ分離を回避している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００４／０６５３４０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００９／０８５２４７号パンフレット
【特許文献３】米国特許第５，９６９，１９３号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１００，４３４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
特にＨＦＩＰが化学中間体として使用される公知の方法と比較して改善された収率、高い効率およびより低い製造コストを可能にするセボフルラン、ＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造方法が見いだされた。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明はそれ故に、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができ、好ましくはハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択される脱離基である。
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体のフッ素化を含む、セボフルラン、ＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の目的のために、用語「アリール基」は、フェニルおよびナフチル、ならびに少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたフェニルおよびナフチルなどの芳香環基を意味する。
【００１２】
本発明の目的のために、用語「アラルキル基」は、トリル、ビフェニリルなどのアルキル基で置換された芳香環基を意味する。
【００１３】
意外にも、本発明による方法は、セボフルランの精製を簡単にすることができ、原材料の損失および副生物の廃棄処分の必要性を低減することができ、そして生産時間を短縮することができることを可能にする。
【００１４】
好ましくは、本発明による方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに同一でも異なっていてもよく、多くの場合、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、アリール基、たとえば、フェニルから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに同一でも異なっていてもよく、互いに独立してＨ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている、線状もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、特に好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、それぞれが少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、非常に好ましくはＨ、それぞれが少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されているメチルまたはエチル基である。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２はＨである。
【００１５】
Ｘは好ましくは臭素、塩素、ヨウ素、ＯＨ、ＯＴｏｓまたはＯＴＭＳから選択され；より好ましくはＸは塩素またはＯＨであり、最も好ましくはＸは塩素またはフッ素である。
【００１６】
好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はＨであり、ＸはＯＨである。
【００１７】
特に好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はＨであり、Ｘは塩素またはフッ素であり、式（Ｉ）の化合物は、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨおよびＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＨである。
【００１８】
別の特に好ましい態様においては、Ｒ１およびＲ２はエチル基であり、Ｘは塩素またはフッ素であり、式（Ｉ）の化合物は、ＥｔＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＥｔおよびＥｔＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＥｔである。
【００１９】
一般に、反応は液相で行われる。
【００２０】
本発明による方法においては、フッ素化は一般にフッ素化剤で実施される。前記フッ素化剤は好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびその他の酸素含有官能基をフッ素化すること、特に炭素−酸素官能基を炭素−フッ素基で置換することを可能にする。前記フッ素化剤の典型的な例は、たとえばＳＦ４（四フッ化硫黄）；ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジメチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＭＡＳＴ）およびビス（２−メトキシエチル）アミノ硫黄トリフルオリド（Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ）である。
【００２１】
ＳＦ４がフッ素化剤として最も好ましい。ＳＦ４の製造は、英国特許出願公開第１３７４０５４号明細書に記載されている手順に従って実現することができる。
【００２２】
一実施形態によれば、ＳＦ４でのフッ素化は無水ＨＦの存在下に実施される。ＨＦは多くの場合、ＳＦ４の１モル当たり、約１〜約１０００モル、好ましくは約１〜約５００モルの量で使用される。
【００２３】
本発明による方法において、フッ素化は溶媒の存在下に実施することができる。使用されるべき溶媒はまた、たとえば、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンなどの芳香族炭化水素；ペンタンもしくはヘキサンなどの脂肪族炭化水素；塩化メチレン、クロロホルム、二塩化エチレン、ハイドロフルオロカーボン、たとえば１，１，１，３，３−ペンタフルオロブタン（Ｓｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ｍｆｃ）もしくはパーフルオロカーボン、たとえばパーフルオロシクロヘキサンなどのハロゲン化炭化水素；またはジエチルエーテル、ジブチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどのエーテルであってもよい。それらの中で、ハロゲン化炭化水素が好ましい。塩化メチレンが最も好ましい。これらの溶媒は、単独でまたは混合物として組み合わせて使用されてもよい。適切な場合、溶媒は、反応媒体の総重量に対して５０〜９９重量％、好ましくは６０〜９９重量％、より好ましくは７５〜９９重量％の溶媒の量で通常使用される。
【００２４】
反応混合物が反応条件下に液体である場合、溶媒は必要とされない。必要ならば、出発化合物または反応生成物を溶媒として使用することができる。溶媒としてのセボフルランの使用が特に好ましい。好ましくは、セボフルランが溶媒として使用される場合、それは初めから反応混合物中に存在する。
【００２５】
圧力および温度は、反応混合物が液相に留まるように選択される。
【００２６】
本発明による方法は一般に、フッ素化を３０℃以上、好ましくは４０℃以上、より好ましくは５０℃以上の温度で実施する工程を含む。それは一般に、９０℃以下の温度で、好ましくは８０℃以下の温度で、より好ましくは７０℃以下の温度で実施される。５０〜７０℃の範囲の温度が最も好ましい。
【００２７】
本発明による方法は一般に、フッ素化を圧力下に実施する工程を含む。フッ素化の圧力は有利には、約５バール（絶対）以上、好ましくは約１０バール（絶対）〜約２５バール（絶対）以下である。
【００２８】
化学量論的に、１つのＣ（Ｏ）基のＣＦ２基への変換は、１モルのＳＦ４を消費する。Ｃ−ＯＲ１またはＣ−ＯＲ２基のＣ−Ｆ基への変換は、半分子のＳＦ４を消費し、ＯＣＨ２Ｆ基を形成するためのＯＣＨ２Ｘ基の変換と同様である。それ故に、本発明による方法においては、置換マロン酸誘導体対ＳＦ４のモル比の範囲は好ましくは１：３〜１：５、特に好ましくは１：３．５〜１：４．５である。
【００２９】
必要ならば、フッ素化は、２工程または３工程でさえ実施することができる。第１工程において、あらゆるヒドロキシル基が変換される。第２工程において、その他の基、たとえばカルボニル基が変換される。第１工程は多くの場合、より低い温度範囲で、たとえば−８０℃〜０℃で行われる。第２工程は好ましくは、上に示された温度で行われる。
【００３０】
本発明はまた、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができる脱離基である）
の置換マロン酸誘導体の製造に関する。製造は主に、２つに代替手段で行うことができ：一実施形態によれば、合成はＯ−求核試薬で行われ、別の実施形態によれば、合成はＣＨ２−求電子試薬で行われる。
【００３１】
このように、一実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができる脱離基である。前記脱離基は好ましくは、ハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択され；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯＯＲ２ （ＩＩＩ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＶ）
（式中、
− Ｙは、求核置換によって置換することができる脱離基である。Ｙは好ましくは、ハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択され、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）
のマロン酸誘導体を
Ｏ−求核試薬と反応させることによる
製造方法に関する。
【００３２】
本発明によるセボフルランの製造方法について上に記載された定義および好ましさが等しく、前記置換マロン酸誘導体の製造方法に適用される。
【００３３】
Ｏ−求核試薬の典型的な例は、ホルムアルデヒドおよびホルムアルデヒド誘導体である。
【００３４】
ホルムアルデヒドおよびホルムアルデヒド誘導体は好ましいＯ−求核試薬である。
【００３５】
本発明の目的のためには、用語「ホルムアルデヒド誘導体」は、パラホルムアルデヒド、トリオキサン、水和ホルムアルデヒド、式（Ｖ）：ＨＯ−ＣＨ２−Ｘ（式中、Ｘは、求核置換によって置換することができる、好ましくはハロゲンもしくは酸素含有官能基から選択される脱離基である）のホルムアルデヒドのヘミアセタール構造体などの、重合、三量化または付加反応によってホルムアルデヒドから形成される部類の分子を意味する。前記ヘミアセタール化合物の典型的な例は、たとえばＨＯ−ＣＨ２−ＯＴｏｓおよびＨＯ−ＣＨ２ＯＴＭＳである。
【００３６】
一般に、パラホルムアルデヒドまたはトリオキサンが、たとえば熱的にまたは化学的に、分解されてモノマーのホルムアルデヒドを形成する。
【００３７】
本発明による方法は一般に、Ｏ−求核試薬との反応を溶媒の存在下に実施する工程を含む。使用されるべき溶媒は、たとえば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、スルホラン、セボフルラン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジオキサンなどの極性溶媒、塩化メチレン、クロロホルムまたは二塩化エチレンなどのハロゲン化炭化水素；またはジエチルエーテル、ジブチルエーテルもしくはテトラヒドロフランなどのエーテルであってもよい。それらの中で、極性溶媒が好ましい。ジメチルホルムアミド、スルホランまたはセボフルランがそれらの中で特に好ましい。これらの溶媒は、単独で、または混合物として組み合わせて使用されてもよい。適切な場合、溶媒は、反応媒体の総重量に対して５０〜９９重量％、好ましくは６０〜９９重量％、より好ましくは７５〜９９重量％の溶媒の量で通常使用される。
【００３８】
必要ならば、Ｏ−求核試薬との反応は任意選択的に、塩基の存在下に実施されてもよい。塩基が使用される場合、それは無機塩基または有機塩基であってもよい。無機塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウムなどのアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化ストロンチウムなどのアルカリ土類金属水酸化物、ならびに炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸水素カリウムなどの塩基性アルカリ金属塩からなる群から選択されてもよい。好ましい塩基は、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウムである。最も好ましい塩基は水酸化ナトリウムである。有機塩基は、ピリジン、キノリンもしくはピコリンなどの窒素含有複素環化合物；ならびにトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンおよび４−ジメチルアミノピリジンなどの第三級塩基からなる群から選択されてもよい。それらの中で、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリンおよび４−ジメチルアミノピリジンが好ましい。それらの中で、ピリジンが特に好ましい。これらの塩基は、単独でまたは混合物として組み合わせて使用されてもよい。
【００３９】
必要ならば、塩基は、水溶液または水および有機溶媒中の塩基の溶液の形態で適用することができる。有機溶媒は特に、上に記載されたような溶媒である。
【００４０】
本発明の目的のために、用語「水溶液」は、水中の水可溶性化合物の溶液、たとえば塩水またはあらゆるその他の水性鉱物塩溶液を意味する。
【００４１】
本発明による方法においては、塩基対Ｏ−求核試薬のモル比は、有利には０．５：１〜２：１、好ましくは０．７：１〜１．５：１、より好ましくは０．８：１〜１．２：１である。最も好ましくは、モル比は約１である。
【００４２】
その他の実施形態によれば、本発明は、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＲ２ （ＶＩ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＶＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
のヒドロキシル置換マロン酸誘導体の製造方法であって、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩＩＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）のヒドロキシルマロン酸誘導体をＣＨ２−求電子試薬と反応させることを含む、製造方法に関する。
【００４３】
ホルムアルデヒドが最も好ましいＣＨ２−求電子試薬である。
【００４４】
任意選択的に、式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＶＩＩ）のヒドロキシルマロン酸誘導体は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、Ｘは、上に記載されたような、特に脱離基である）
の置換マロン酸誘導体に変換することができる。この変換は、前記ヒドロキシル置換マロン酸誘導体とＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＴｏｓＯＨ、ＭｅｓＯＨまたはＰｙ・ＨＣｌのようなアミン・ｎＨＣｌとの反応によって実現することができる。
【００４５】
最も好ましい実施形態によれば、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、求核置換によって置換することができる脱離基である。前記脱離基は好ましくは、ハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択され；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体の製造方法であって、
式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩＩＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）のヒドロキシルマロン酸誘導体を、脱離基変形剤（ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｇｅｎｔ）の存在下、ＣＨ２−求電子試薬と反応させることを含む
製造方法に関する。
【００４６】
本発明の目的のためには、用語「脱離基変形剤」は、それらの脱離基を別の化合物に変えることができる部類の化合物を意味する。脱離基変形剤の典型的な例は、たとえば、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リンまたはオキシ塩化リンからなる群から選択される塩素化剤、塩化チオニルおよびフッ化チオニルなどのチオニル化合物；塩化スルフリルおよびフッ化スルフリルなどのスルフリル化合物；ｐ−トルエンスルホニルクロリド（トシルクロリド）およびｐ−トルエンスルホニルフルオリド（トシルフルオリド）などのトシル化剤、またはメタンスルホニルクロリド（メシルクロリド）およびメタンスルホニルフルオリド（メシルフルオリド）などの、メシル化剤である。
【００４７】
好ましい脱離基変形剤は、チオニルおよびスルフリル化合物である。最も好ましい脱離基変形剤はチオニル化合物である。好ましいチオニル化合物は塩化チオニルおよびフッ化チオニルである。
【００４８】
この実施形態の特定の態様においては、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩＩＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）のヒドロキシルマロン酸誘導体を、脱離基変形剤の存在下、ＣＨ２−求電子試薬と反応させることは、さらに強酸の存在下に実施されてもよい。この強酸は、発煙硫酸、発煙硝酸および特に塩化水素、フッ化水素などのハロゲン化水素からなる群からたとえば選択されてもよい。
【００４９】
第１の具体的な実施形態においては、強酸は発煙硫酸である。
【００５０】
第２の具体的な実施形態においては、強酸は塩化水素またはフッ化水素である。
【００５１】
好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はＨであり、Ｘは塩素またはフッ素であり、式（Ｉ）の化合物は、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨおよびＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＨである。
【００５２】
本発明はまた、
（ａ）上記のような本発明による方法に従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができる脱離基である。前記脱離基は好ましくは、ハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択される。
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体を製造する工程と、
（ｂ）前記マロン酸誘導体を、セボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造用の中間体として、上記のような、本発明による方法に従った反応条件下にさらに反応させる工程と
を含むセボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造方法に関する。
【００５３】
本発明のこの方法の好ましい実施形態においては、セボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造は、
（ａ）上記のような本発明による方法の最も好ましい実施形態に従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、求核置換によって置換することができる脱離基である。前記脱離基は、ハロゲン、特に塩素から選択され；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体を製造する工程と、
（ｃ）前記マロン酸誘導体を、セボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造用の中間体として、上記のような、本発明による方法に従った反応条件下にさらに反応させる工程と
を含む。
【００５４】
特に好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はＨであり、Ｘは塩素またはフッ素であり、式（Ｉ）の化合物は、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨおよびＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＨである。
【００５５】
別の特に好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はエチル基であり、Ｘは塩素またはフッ素であり、式（Ｉ）の化合物は、ＥｔＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＥｔおよびＥｔＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＥｔである。
【００５６】
中間体置換マロン酸誘導体の製造のための、およびセボフルランを形成するための前記中間体の反応のための本発明による方法ならびにその特定の実施形態は、回分式にかまたは連続的に実施することができる。
【００５７】
本発明およびその特定の実施形態による前記方法は、あらゆる好適な反応器中で、たとえばオートクレーブ中で行うことができる。
【００５８】
具体的な実施形態においては、本発明による方法は、公知の方法によって、例えば蒸留、沈澱および／または結晶化によって、既に本明細書において開示された方法のいずれかまたはそれらの組み合わせに従って得られる反応混合物からセボフルランを分離する工程をさらに含む。
【００５９】
蒸留、特に分別蒸留が、反応混合物から、フッ化水素から、マロン酸誘導体およびその置換誘導体などの未反応反応剤ならびに未反応ヘミアセタール化合物から、ＳＯＦ２、アルコール化合物またはハロゲン化アルキル副生物などの副生物からセボフルランを分離するための分離技術として好ましい。典型的な例はたとえばＥｔＯＨまたはＥｔＣｌである。これらの副生物は、Ｈ２ＯまたはＨＣｌを脱離することができ、エチレンとして液体混合物から分離することができる。
【００６０】
本発明はまた、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができ、好ましくはハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択される脱離基である。
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体に関する。
【００６１】
本発明による置換マロン酸誘導体の製造方法について上に記載された定義および好ましさがここで等しく適用される。
【００６２】
好ましい置換マロン酸誘導体は、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨおよびＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＨである。
【００６３】
本発明はまた、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるまたは求核置換によって置換することができ、好ましくはハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択される脱離基である。
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体の、
セボフルランの製造用の中間体としての使用に関する。好ましくは、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨまたはＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＨが使用される。
【００６４】
このように、本発明は、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４ならびにＸは、上に示された意味を有する）
の置換マロン酸誘導体が出発原料として使用されるセボフルランの製造方法を提供する。
【００６５】
好ましくは、本発明による方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、多くの場合、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されているＣ１〜Ｃ４アルキル基、アリール基、たとえば、フェニルから独立して選択される。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、互いに独立してＨ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている線状もしくは分岐のＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、特に好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、互いに独立してＨ、それぞれ少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピル、非常に好ましくはＨ、それぞれ少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されているメチルまたはエチル基である。最も好ましくは、Ｒ１、Ｒ２はＨである。
【００６６】
Ｘは好ましくは、臭素、塩素、ヨウ素、ＯＨ、ＯＴｏｓまたはＯＴＭＳから選択され；より好ましくはＸは塩素またはＯＨである。
【００６７】
好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はＨであり、ＸはＯＨである。
【００６８】
別の好ましい態様においては、Ｒ１、Ｒ２はＨであり、Ｘは塩素またはフッ素であり、式（Ｉ）の化合物は、ＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨおよびＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＯＯＨである。
【実施例】
【００６９】
本明細書において以下の実施例は本発明を例示することを意図されるが、それを限定しない。
【００７０】
実施例１：式（Ｉ）：ＥｔＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＥｔの化合物の一般的な製造手順
手順Ａ：パラホルムアルデヒド（１．８２ｇ；１．２当量）および２−ヒドロキシマロン酸ジエチル（１０ｇ；１当量）の氷冷した懸濁液中へ、５．７ｍｌ（１．７５当量）塩化チオニルおよびその後、３．６ｍｌ（１．６当量）濃硫酸を滴加した。３時間後に、反応混合物を氷に加え、ＮａＨＣＯ３で中和した。抽出をジエチルエーテルで行い、生じた溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去後に、約８ｇの粗生成物が得られた。
【００７１】
手順Ｂ：手順Ａを繰り返したが、代わりに抽出を行うためにＳｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ｍｆｃを使用した。匹敵する結果が得られた。
【００７２】
【表１】
【００７３】
実施例２：セボフルランの製造
実施例１で手順に従って得られた１０．０ｇ（０．０４５モル）ＥｔＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＥｔを１２．５ｇ（０．０８モル）Ｓｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ｍｆｃに溶解させ、１．６ｇ（０．０８モル）ＨＦ、２１．８ｇ（０．２０２モル）のＳＦ４ガスを、Ｒｏｔｈオートクレーブ（高品位ステンレススチール１．４５７１）中の液体媒体へ導入する。温度は、ＳＦ４を導入している間に２３℃から２８℃に上がる。オートクレーブを一夜１００℃に加熱し、６０バールの最終圧力に到達させる。冷却後にオートクレーブ内容物を展開し、氷水中へ注ぐ。有機相のＧＣ分析はセボフルランの存在を示す。
【００７４】
実施例３ａおよび３ｂ：セボフルランの製造
実施例２を繰り返すが、代わりにＳｏｌｋａｎｅ（登録商標）３６５ｍｆｃに溶解されたＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＨ（実施例３ａ）またはＨＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｃｌ）−ＣＯＯＨ（実施例３ｂ）を含有する液体媒体を使用する。ＧＣ分析は実施例３ａおよび３ｂの両方について生成物ガスがセボフルランを含有することを示す。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるか、または求核置換によって置換することができる、好ましくはハロゲンもしくは酸素含有官能基から選択される脱離基であり；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、または、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体のフッ素化を含むセボフルラン（ＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３）の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが塩素、フッ素またはＯＨである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが塩素またはフッ素であり、Ｒ１、Ｒ２がＨである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２がＨであり、ＸがＯＨである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がエチル基であり、Ｘが塩素またはフッ素である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記フッ素化剤がＳＦ４である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
置換マロン酸誘導体対ＳＦ４のモル比の範囲が１：３．５〜１：４．５である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記フッ素化が５０〜７０℃の範囲の温度で実施される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記フッ素化の圧力が５バール〜２５バールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるか、または求核置換によって置換することができる脱離基であり、前記脱離基は好ましくは、ハロゲンもしくは酸素含有官能基から選択され；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯＯＲ２ （ＩＩＩ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＶ）
（式中、
− Ｙは、求核置換によって置換することができる脱離基であり、Ｙは好ましくは、ハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択され、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）
のマロン酸誘導体を
Ｏ−求核試薬と反応させることによる
製造方法。
【請求項１２】
前記Ｏ−求核試薬がホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド誘導体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応が塩基の存在下に実施される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）のヒドロキシル置換マロン酸誘導体の製造方法であって、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩＩＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）のヒドロキシルマロン酸誘導体をＣＨ２−求電子試薬と反応させることを含む製造方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、求核置換によって置換することができる脱離基であり、前記脱離基は好ましくは、ハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択され；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体の製造方法であって、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩＩＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）のヒドロキシルマロン酸誘導体を、脱離基変形剤の存在下、ＣＨ２−求電子試薬と反応させることを含む製造方法。
【請求項１６】
前記ＣＨ２−求電子試薬がホルムアルデヒドである、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記脱離基変形剤がチオニル化合物、好ましくは塩化チオニルまたはフッ化チオニルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）請求項１１〜１４のいずれかに記載の方法に従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができる脱離基であり、前記脱離基は好ましくは、ハロゲンもしくは酸素含有官能基から選択され；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体を製造する工程と、
（ｂ）前記マロン酸誘導体を、セボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造用の中間体として請求項１〜１０のいずれかに記載の方法に従った反応条件下にさらに反応させる工程と
を含むセボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造方法。
【請求項１９】
（ａ）請求項１５〜１７のいずれかに従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、求核置換によって置換することができる脱離基であり、前記脱離基は、ハロゲン、特に塩素またはフッ素から選択され;
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体を製造する工程と、
（ｂ）前記マロン酸誘導体を、セボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造用の中間体として請求項１〜１０のいずれかに記載の方法に従った反応条件下にさらに反応させる工程と
を含むセボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができ、好ましくはハロゲンもしくは酸素含有官能基から選択される脱離基であり；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体。
【請求項２１】
セボフルランの製造用の中間体としての
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができ、好ましくはハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択される脱離基であり；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるか、または求核置換によって置換することができる、好ましくはハロゲンもしくは酸素含有官能基から選択される脱離基であり；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、または、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体のフッ素化を含むセボフルラン（ＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３）の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２がＨである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘが塩素、フッ素またはＯＨである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｘが塩素またはフッ素であり、Ｒ１、Ｒ２がＨである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ１、Ｒ２がＨであり、ＸがＯＨである、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２がエチル基であり、Ｘが塩素またはフッ素である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記フッ素化剤がＳＦ４である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
置換マロン酸誘導体対ＳＦ４のモル比の範囲が１：３．５〜１：４．５である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記フッ素化が５０〜７０℃の範囲の温度で実施される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記フッ素化の圧力が５バール〜２５バールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるか、または求核置換によって置換することができる脱離基であり、前記脱離基は好ましくは、ハロゲンもしくは酸素含有官能基から選択され；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体の製造方法であって、
式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯＯＲ２ （ＩＩＩ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（Ｙ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＶ）
（式中、
− Ｙは、求核置換によって置換することができる脱離基であり、Ｙは好ましくは、ハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択され、
− Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）
のマロン酸誘導体を
Ｏ−求核試薬と反応させることによる
製造方法。
【請求項１２】
前記Ｏ−求核試薬がホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド誘導体である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記反応が塩基の存在下に実施される、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（ＶＩ）または（ＶＩＩ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＶＩＩ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）のヒドロキシル置換マロン酸誘導体の製造方法であって、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩＩＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）のヒドロキシルマロン酸誘導体をＣＨ２−求電子試薬と反応させることを含む製造方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、求核置換によって置換することができる脱離基であり、前記脱離基は好ましくは、ハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択され；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体の製造方法であって、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）：Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＯＲ２（ＶＩＩＩ）またはＲ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＯＮＨＲ４（ＩＸ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は上に定義された通りである）のヒドロキシルマロン酸誘導体を、脱離基変形剤の存在下、ＣＨ２−求電子試薬と反応させることを含む製造方法。
【請求項１６】
前記ＣＨ２−求電子試薬がホルムアルデヒドである、請求項１４または１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記脱離基変形剤がチオニル化合物、好ましくは塩化チオニルまたはフッ化チオニルである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
（ａ）請求項１１〜１４のいずれかに記載の方法に従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができる脱離基であり、前記脱離基は好ましくは、ハロゲンもしくは酸素含有官能基から選択され；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体を製造する工程と、
（ｂ）前記マロン酸誘導体を、セボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造用の中間体として請求項１〜１０のいずれかに記載の方法に従った反応条件下にさらに反応させる工程と
を含むセボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造方法。
【請求項１９】
（ａ）請求項１５〜１７のいずれかに従って、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、求核置換によって置換することができる脱離基であり、前記脱離基は、ハロゲン、特に塩素またはフッ素から選択され;
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体を製造する工程と、
（ｂ）前記マロン酸誘導体を、セボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造用の中間体として請求項１〜１０のいずれかに記載の方法に従った反応条件下にさらに反応させる工程と
を含むセボフルランＣＦ３−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｆ）−ＣＦ３の製造方法。
【請求項２０】
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができ、好ましくはハロゲンもしくは酸素含有官能基から選択される脱離基であり；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体。
【請求項２１】
セボフルランの製造用の中間体としての
式（Ｉ）または（ＩＩ）：
Ｒ１ＯＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＯＲ２ （Ｉ）
Ｒ３ＨＮＯＣ−ＣＨ（ＯＣＨ２Ｘ）−ＣＯＮＨＲ４ （ＩＩ）
（式中、
− Ｘは、ＯＨであるかまたは求核置換によって置換することができ、好ましくはハロゲンもしくはＯＴｏｓおよびＯＴＭＳなどの酸素含有官能基から選択される脱離基であり；
− Ｒ１、Ｒ２は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択され；
− Ｒ３、Ｒ４は互いに同一でも異なっていてもよく、Ｈ、少なくとも１つのハロゲン原子で場合により置換されている１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アラルキル基またはアリール基から独立して選択される）
の置換マロン酸誘導体の使用。
【公表番号】特表２０１３−５０１７５０（Ｐ２０１３−５０１７５０Ａ）
【公表日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２４２２５（Ｐ２０１２−５２４２２５）
【出願日】平成２２年８月１０日（２０１０．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６１６４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１８４６６
【国際公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【出願人】（５９２１６５３１４）ゾルファイ フルーオル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (55)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｏｌｖａｙ Ｆｌｕｏｒ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｈａｎｓ−Ｂｏｅｃｋｌｅｒ−Ａｌｌｅｅ ２０，Ｄ−３０１７３ Ｈａｎｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月１７日（２０１３．１．１７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年８月１０日（２０１０．８．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６１６４５
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１８４６６
【国際公開日】平成２３年２月１７日（２０１１．２．１７）
【出願人】（５９２１６５３１４）ゾルファイ フルーオル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (55)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｏｌｖａｙ Ｆｌｕｏｒ ＧｍｂＨ
【住所又は居所原語表記】Ｈａｎｓ−Ｂｏｅｃｋｌｅｒ−Ａｌｌｅｅ ２０，Ｄ−３０１７３ Ｈａｎｎｏｖｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]