セリンプロテアーゼのインヒビター
本発明は式(Ｉ)：
【化１】
[式中、Ｃ＊はジアステレオマー炭素を表す]
で示される化合物または医薬的に許容されるその塩またはＲ異性体が混合物の５０％を超えるＲ異性体とＳ異性体の混合物を含むその混合物に関する。
【化１】
[式中、Ｃ＊はジアステレオマー炭素を表す]
で示される化合物または医薬的に許容されるその塩またはＲ異性体が混合物の５０％を超えるＲ異性体とＳ異性体の混合物を含むその混合物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本特許出願は２００５年８月２日に出願した米国仮特許出願番号６０／７０４,７７２(言及することにより本明細書の一部とする)の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明の分野
本発明はセリンプロテアーゼ活性、とりわけ、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。それらはそれ自体Ｃ型肝炎ウイルスのライフサイクルに干渉することにより作用し、抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらにエキソビボ使用のための、またはＨＣＶ感染に罹患する患者に投与するための、これらの化合物を含有してなる組成物に関する。また、本発明は本発明化合物を投与することによって、患者のＨＣＶ感染を処置する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス(“ＨＣＶ”)による感染は、注目せざるを得ないヒトの医学的問題である。ＨＣＶは非Ａ、非Ｂ肝炎の殆どの事例の原因因子として認知されており、世界的規模で３％の人々に広がっているとされている[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C(Ｃ型肝炎のナチュラル・ヒストリー),” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。米国単独でもほぼ４００万の個々人が感染している可能性がある[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States(合衆国におけるウイルス感染の疫学), Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States(合衆国におけるＣ型肝炎ウイルス感染),” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。
【０００４】
ＨＣＶへの最初の曝露により感染した個体の約２０％のみが急性の臨床的肝炎を発症し、他の個体は自発的に感染から回復しているように見える。しかし、ほぼ７０％の事例で、ウイルスは、数１０年間持続する慢性感染症を確立する[S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis(慢性肝炎の自然経過),” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C(Ｃ型肝炎の世界的規模での監視と制御),” J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]。通常、これが肝臓炎症の再発性および進行性の悪化を起こし、多くの場合、さらに重篤な病状、例えば、肝硬変および肝細胞癌を引き起こす[M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma(Ｃ型肝炎と肝細胞癌)”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma(Ｃ型肝炎ウイルス感染は肝細胞癌の発生と関係する),” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]。残念ながら、慢性ＨＣＶの進行を減弱させる広範囲に有効な処置方法はない。
【０００５】
ＨＣＶゲノムは３０１０〜３０３３個のアミノ酸のポリタンパク質をエンコードする[Q.L. Choo, et. al., “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus(Ｃ型肝炎ウイルスの遺伝機構と多様性).” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis(非Ａ、非Ｂ肝炎の日本人患者からのヒトＣ型肝炎ウイルスゲノムの分子クローニング),” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers(ヒト保菌者から単離したＣ型肝炎ウイルスゲノムの構造と機構),” J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]。ＨＣＶの非構造(ＮＳ)タンパク質は、ウイルス複製のための本質的な触媒機構を提供すると推定される。ＮＳタンパク質はポリタンパク質のタンパク分解切断により誘導される[R. Bartenschlager et. al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions(Ｃ型肝炎ウイルスの非構造タンパク質３は、ＮＳ３／４およびＮＳ４／５結合点での切断に必要なセリン型プロティナーゼをエンコードする),” J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., “Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites(Ｃ型肝炎ウイルスがエンコードするセリンプロティナーゼの特性化；プロティナーゼ依存ポリタンパク質切断部位の決定),” J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., “Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products(Ｃ型肝炎ウイルス・ポリタンパク質切断生成物の発現と同定),” J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., “NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein(ＮＳ３はＣ型肝炎ウイルスポリタンパク質のプロセシングに必要なセリンプロテアーゼである)”, J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。
【０００６】
ＨＣＶのＮＳタンパク質３(ＮＳ３)は、ウイルス複製と感染のために必須のものである[Kolykhalov, Journal of Virology, Volume 74, pp. 2046 -2051 2000 “Mutations at the HCV NS3 Serine Protease Catalytic Triad abolish infectivity of HCV RNA in Chimpanzees(ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼ触媒三つ組み残基での突然変異は、チンパンジーにおいてＨＣＶ ＲＮＡの感染性を無効にする)]。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼの突然変異は、ウイルスの感染性を低下させることが知られている[Chambers, T.J. et. al., “Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein(黄熱病ウイルスからの非構造タンパク質ＮＳ３のＮ−末端ドメインが、ウイルスポリタンパク質における部位特異的切断の働きをするセリンプロテアーゼであるといる証明)”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。ＮＳ３の最初の１８１個のアミノ酸(ウイルスポリタンパク質の残基１０２７〜１２０７)は、ＨＣＶポリタンパク質の４つの下流部位すべてを加工処理するＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示されている。[C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics(Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３セリンプロティナーゼ：トランス切断の要件とプロセシングの速度論)”, J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。
【０００７】
ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連する補助因子ＮＳ４Ａは、ウイルス酵素すべてのプロセスを介助し、従って、ウイルス複製に必須であると考えられる。このプロセシングはヒト免疫不全ウイルスのアスパルチルプロテアーゼが遂行するプロセシングに類似していると思われる；このプロテアーゼはウイルスの酵素プロセシングにも関わっている。ウイルスタンパク質のプロセシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、ヒトにおける強力な抗ウイルス剤であり、このことはウイルスのライフサイクルのこの段階を中断することが、治療的に活性な作用因子となることを示している。結果として、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは薬物発見のための魅力的な標的でもある。
【０００８】
最近まで、唯一の確立されたＨＣＶ疾患の治療法は、インターフェロンでの処置であった。しかし、インターフェロンは著しい副作用を有し[M. A. Walker et al., “Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress(Ｃ型肝炎ウイルス；最新の対処法と進歩の概説),” DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., “Current and Evolving Therapies for Hepatitis C(Ｃ型肝炎に対する最新の進展した治療法),” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis(慢性ウイルス肝炎のためのアルファ−インターフェロン治療と関連する自殺),” J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., “Side Effects of Alpha Interferon(アルファ−インターフェロンの副作用),” 肝臓病セミナー, 9, pp. 273-277. (1989)]、長期間の寛解を誘導するのは、疾患のほんの僅かな割合(≒２５％)においてである[O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection(慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染におけるインターフェロン療法)”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。最近導入されたペグ化形態のインターフェロン(ペグ−イントロン(登録商標)およびペガシス(登録商標))およびリバビリンとインターフェロン(レベトロール(REBETROL)；登録商標)との併用療法は、寛解率の僅かながらの改善と副作用の部分的な低下を生じている。さらに、有効な抗−ＨＣＶワクチンの見通しについては、不確かなままである。
【０００９】
従って、より有効な抗−ＨＣＶ療法の必要性がある。かかるインヒビターはプロテアーゼインヒビターとして、とりわけ、セリンプロテアーゼインヒビターとして、さらにはＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビターとして治療上有力である。特に、かかる化合物は抗ウイルス剤として、とりわけ、抗−ＨＣＶ剤として有用であり得る。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約
本発明は式(Ｉ)：
【化１】
[式中、可変記号は本明細書に記載されたとおりである]
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはそれらの混合物に関する。
【００１１】
別の側面において、本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物およびその使用に関する。かかる組成物は、患者に挿入される器具類を前処理するために、生体サンプルを処理するために、また患者への直接投与のために使用され得る。各事例において、該組成物はＨＣＶ感染症の危険性または重篤度を低下させるために使用されよう。
【００１２】
有利なことに、Ｃ＊位置におけるＲ異性体が５０％を超える量で存在する式(Ｉ)で示される化合物の混合物は、予期しないことに、Ｃ＊位置でのＳ異性体が５０％以上の量で存在する混合物よりも、実質的に高いバイオアベイラビリティーを有する。予期しないことに、Ｃ＊位置でのＲ異性体は、Ｃ＊位置でのＳ異性体よりも約２倍以上高いバイオアベイラビリティーを有する。さらに、Ｃ＊位置におけるＲ異性体は、Ｃ＊位置でのＳ異性体がインビボでＲ異性体に変換されるよりも高い割合で、Ｃ＊位置でのＳ異性体にインビボで変換される。これらの性質は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害するなど、セリンプロテアーゼ活性のインヒビターとして、５０％を超えるＣ＊位置でのＲ異性体を含有する式(Ｉ)の化合物の治療有効性を高めるものである。
【００１３】
高いバイオアベイラビリティーとＣ＊位置での好適な異性体変換性は、Ｃ＊位置でのＳ異性体が５０％を超える化合物と比較して、本発明化合物、例えば、(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−オキソ−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミドの治療効果を高める働きがある。
【００１４】
図面の詳細な説明
図１Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【００１５】
図２Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【００１６】
図３Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【００１７】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本発明の目的上、元素は理化学事典(Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)ＣＡＳ版の周期律表に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001 (言及することによりその全文を本明細書の一部とする)に記載されている。
【００１８】
本明細書に記載される場合、本発明の化合物は所望により１個以上の置換基によって置換されており、例えば、一般的に上で説明されるものか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および化学種により例示されるものである。
【００１９】
本明細書にて使用される場合、「脂肪族基」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルという用語を包含し、そのそれぞれが下に示されるように、所望により置換されている。
【００２０】
本明細書にて使用される場合、「アルキル」基とは１〜８個(例えば、１〜６個または１〜４個)の炭素原子を含む飽和の脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖または分枝鎖であり得る。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含む。アルキル基は１個以上の置換基、例えば、ハロ、環状脂肪族基[例えばシクロアルキルまたはシクロアルケニル]、ヘテロ環状脂肪族基[例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル]、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば(脂肪族)カルボニル、(環状脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アミド[例えば(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル]、アミノ[例えば脂肪族アミノ、環状脂肪族アミノ、またはヘテロ環状脂肪族アミノ]、スルホニル[例えば脂肪族−ＳＯ２−]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環状脂肪族オキシ、ヘテロ環状脂肪族オキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換され得る(すなわち所望により置換されている)。限定するものではないが、置換アルキルの幾つかの例は、カルボキシアルキル(例えばＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル)、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、(アルコキシアリール)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル(例えば(アルキル−ＳＯ２−アミノ)アルキル)、アミノアルキル、アミドアルキル、(環状脂肪族)アルキル、またはハロアルキルを含む。
【００２１】
本明細書にて使用される場合、「アルケニル」基とは２〜８個(例えば、２〜６個または２〜４個)の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキル基と同様に、アルケニル基は直鎖または分枝鎖であり得る。アルケニル基の例は、限定されるものではないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含む。アルケニル基は所望により１個以上の置換基、例えば、ハロ、環状脂肪族基[例えばシクロアルキルまたはシクロアルケニル]、ヘテロ環状脂肪族基[例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル]、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば(脂肪族)カルボニル、(環状脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アミド[例えば(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル]、アミノ[例えば脂肪族アミノ、環状脂肪族アミノ、ヘテロ環状脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ]、スルホニル[例えばアルキル−ＳＯ２−、環状脂肪族−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環状脂肪族オキシ、ヘテロ環状脂肪族オキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換され得る。限定するものではないが置換アルケニルの幾つかの例は、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、(アルコキシアリール)アルケニル、(スルホニルアミノ)アルケニル(例えば(アルキル−ＳＯ２−アミノ)アルケニル)、アミノアルケニル、アミドアルケニル、(環状脂肪族)アルケニル、またはハロアルケニルを含む。
【００２２】
本明細書にて使用される場合、「アルキニル」基は、２〜８個(例えば、２〜６個または２〜４個)の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキニル基は直鎖または分枝鎖であり得る。アルキニル基の例は、限定されるものではないが、プロパルギルおよびブチニルを含む。アルキニル基は所望により１個以上の置換基、例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル[例えば脂肪族スルファニルまたは環状脂肪族スルファニル]、スルフィニル[例えば脂肪族スルフィニルまたは環状脂肪族スルフィニル]、スルホニル[例えば脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、または環状脂肪族−ＳＯ２−]、アミド[例えばアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、へテロアラルキルカルボニルアミノ、へテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル]、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、環状脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アシル[例えば(環状脂肪族)カルボニルまたは(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル]、アミノ[例えば脂肪族アミノ]、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、(環状脂肪族)オキシ、(ヘテロ環状脂肪族)オキシ、または(ヘテロアリール)アルコキシで置換され得る。
【００２３】
本明細書にて使用される場合、「アミド」は、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これらの用語は、単独または別の基と組合わせて使用される場合には−Ｎ(ＲＸ)−Ｃ(Ｏ)−ＲＹまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ＲＸ)２、そして末端基として使用される場合には−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ＲＸ)−または−Ｎ(ＲＸ)−Ｃ(Ｏ)−のアミド基をいい、また内側部分で使用する場合には−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ＲＸ)−または−Ｎ(ＲＸ)−Ｃ(Ｏ)−などであるアミド基をいう(ここで、ＲＸおよびＲＹは下記定義のとおりである)。アミド基の例は、アルキルアミド(例えばアルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル)、(ヘテロ環状脂肪族)アミド、(ヘテロアラルキル)アミド、(ヘテロアリール)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、(シクロアルキル)アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【００２４】
本明細書にて使用される場合、「アミノ」基とは−ＮＲＸＲＹをいう(ここで、ＲＸおよびＲＹはそれぞれ独立して、水素、脂肪族基、環状脂肪族基、(環状脂肪族)脂肪族基、アリール、アリール脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基、(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、(脂肪族)カルボニル、(環状脂肪族)カルボニル、((環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、アリールカルボニル、(アリール脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、(ヘテロアリール)カルボニルまたは(ヘテロアリール脂肪族)カルボニルである；それぞれは本明細書に定義したものであり、そして所望により置換されている)。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノを含む。用語の「アミノ」が末端基(例えば、アルキルカルボニルアミノ)ではない場合、そのアミノは−ＮＲＸ−によって表される。ＲＸは上記定義と同じ意味を有する。
【００２５】
本明細書にて使用される場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」中の大きな構造部分の一部として使用される「アリール」基は、単環式(例えばフェニル)；二環式(例えばインデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル)；および三環式(例えばフルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル)環系をいい、ここで、単環式環系は芳香族であるか、または二環式環系もしくは三環式環系の少なくとも１つは芳香族である。二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２〜３員の炭素環状環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は２つ以上のＣ４−８炭素環状部分と縮合したフェニルを含む。アリールは所望により脂肪族基[例えばアルキル、アルケニル、またはアルキニル]；環状脂肪族基；(環状脂肪族)脂肪族基；ヘテロ環状脂肪族基；(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；(環状脂肪族)オキシ；(ヘテロ環状脂肪族)オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；(アリール脂肪族)オキシ；(ヘテロアリール脂肪族)オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ(ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族炭素環状環上)；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル[例えば脂肪族カルボニル；(環状脂肪族)カルボニル；((環状脂肪族)脂肪族)カルボニル；(アリール脂肪族)カルボニル；(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル；((ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニル；または(ヘテロアリール脂肪族)カルボニル]；スルホニル[例えば脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−]；スルフィニル[例えば脂肪族−Ｓ(Ｏ)−または環状脂肪族−Ｓ(Ｏ)−]；スルファニル[例えば脂肪族−Ｓ−]；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む１個以上の置換基により置換されている。あるいは、アリールは非置換であり得る。
【００２６】
置換されているアリールの非限定的な例は、ハロアリール[例えばモノ−、ジ−(ｐ、ｍ−ジハロアリールなど)、および(トリハロ)アリール]；(カルボキシ)アリール[例えば(アルコキシカルボニル)アリール、((アラルキル)カルボニルオキシ)アリール、および(アルコキシカルボニル)アリール]；(アミド)アリール[例えば(アミノカルボニル)アリール、(((アルキルアミノ)アルキル)アミノカルボニル)アリール、(アルキルカルボニル)アミノアリール、(アリールアミノカルボニル)アリール、および(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)アリール]；アミノアリール[例えば((アルキルスルホニル)アミノ)アリールまたは((ジアルキル)アミノ)アリール]；(シアノアルキル)アリール；(アルコキシ)アリール；(スルファモイル)アリール[例えば(アミノスルホニル)アリール]；(アルキルスルホニル)アリール；(シアノ)アリール；(ヒドロキシアルキル)アリール；((アルコキシ)アルキル)アリール；(ヒドロキシ)アリール、((カルボキシ)アルキル)アリール；((ジアルキル)アミノ)アルキル)アリール；(ニトロアルキル)アリール；(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)アリール；((ヘテロ環状脂肪族)カルボニル)アリール；((アルキルスルホニル)アルキル)アリール；(シアノアルキル)アリール；(ヒドロキシアルキル)アリール；(アルキルカルボニル)アリール；アルキルアリール；(トリハロアルキル)アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または(ｍ−(ヘテロ環状脂肪族)−ｏ−(アルキル))アリールを含む。
【００２７】
本明細書にて使用される場合、「アラルキル」基などの「アリール脂肪族」基は、アリール基で置換されている脂肪族基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)をいう。「脂肪族」、「アルキル」、および「アリール」は本明細書に定義されている。アラルキル基などのアリール脂肪族の例はベンジルである。
【００２８】
本明細書にて使用される場合、「アラルキル」基はアリール基で置換されているアルキル基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)をいう。「アルキル」および「アリール」は共に上で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは所望により１個以上の置換基、例えば、脂肪族基[例えばアルキル、アルケニル、またはアルキニル {カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む}]、環状脂肪族基[例えばシクロアルキルまたはシクロアルケニル]、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、へテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド[例えばアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、へテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルにより置換されている。
【００２９】
本明細書にて使用される場合、「二環式環系」は２つの環を形成する８〜１２(例えば、９、１０、または１１)員構造を含み、ここで、２つの環は少なくとも１個の共通の原子(例えば、共通の２個の原子)を有する。二環式環系は二環式脂肪族(例えばビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル)、ビシクロへテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式へテロアリールを含む。
【００３０】
本明細書にて使用される場合、「環状脂肪族」基は「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、それぞれは所望により以下に示すように置換されている。
【００３１】
本明細書にて使用される場合、「シクロアルキル」基は炭素原子３〜１０個(例えば、５〜１０個)の飽和炭素環状単環式または二環式(縮合または架橋)環をいう。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、キュビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[３,２,１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.３.２]デシル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または((アミノカルボニル)シクロアルキル)シクロアルキルを含む。「シクロアルケニル」基は、本明細書にて使用される場合、炭素原子３〜１０個(例えば、４〜８個)の、１つ以上の二重結合を有する非芳香族炭素環状環をいう。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、１,４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ[２.２.２]オクテニル、またはビシクロ[３.３.１]ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニルは所望により１個以上の置換基、例えば、脂肪族基[例えばアルキル、アルケニル、またはアルキニル]、環状脂肪族基、(環状脂肪族)脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(環状脂肪族)オキシ、(ヘテロ環状脂肪族)オキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、(脂肪族)オキシ、(ヘテロアリール脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば(脂肪族)カルボニルアミノ、(環状脂肪族)カルボニルアミノ、((環状脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(アリール脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ環状脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、または(ヘテロアリール脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えばＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば(環状脂肪族)カルボニル、((環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、(アリール脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロアリール脂肪族)カルボニル]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えばアルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−]、スルフィニル[例えばアルキル−Ｓ(Ｏ)−]、スルファニル[例えばアルキル−Ｓ−]、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換され得る。
【００３２】
本明細書にて使用される場合、「環状部分」とは環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを含み、それぞれはすでに定義されている。
【００３３】
本明細書にて使用される場合、「ヘテロ環状脂肪族」という用語は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、それぞれは以下に示すように、所望により置換されている。
【００３４】
本明細書にて使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、１個以上の環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはその組合わせ)である、３〜１０員の単環式または二環式(縮合または架橋)(例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式)飽和環構造をいう。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１,４−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ[ｂ]チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０３.７]ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基はフェニル部分と縮合し得、例えばテトラヒドロイソキノリンである。「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書にて使用される場合、１個以上の環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ)である、１つ以上の二重結合を有する単環式または二環式(例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式)非芳香族環構造をいう。単環式および二環式へテロ脂肪族は、標準的化学命名法に従って番号を付す。
【００３５】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、所望により１個以上の置換基、例えば、脂肪族基[例えばアルキル、アルケニル、またはアルキニル]、環状脂肪族基、(環状脂肪族)脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基、(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(環状脂肪族)オキシ、(ヘテロ環状脂肪族)オキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、(アリール脂肪族)オキシ、(ヘテロアリール脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば(脂肪族)カルボニルアミノ、(環状脂肪族)カルボニルアミノ、((環状脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(アリール脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ環状脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、または(ヘテロアリール脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えばＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば(環状脂肪族)カルボニル、((環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、(アリール脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロアリール脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えばアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル]、スルフィニル[例えばアルキルスルフィニル]、スルファニル[例えばアルキルスルファニル]、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換され得る。
【００３６】
「ヘテロアリール」基は、本明細書にて使用される場合、１個以上の環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはその組合わせ)であって、単環式環系が芳香族であるか、または二環式もしくは三環式環系中の少なくとも１つの環が芳香族である、４ないし１５個の環原子を有する単環式、二環式、または三環式環系をいう。ヘテロアリール基は２つないし３つの環を有するベンゾ縮合環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は１個または２個の４員ないし８員のヘテロ環状脂肪族部分(例えばインドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル)と縮合したベンゾを含む。ヘテロアリールの一部の例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１,８−ナフチリジルである。
【００３７】
限定するものではないが、単環式へテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１,３,５−トリアジルを含む。単環式へテロアリールは、標準的化学命名法に従って番号を付す。
【００３８】
限定するものではないが、二環式へテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ(bexo)[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１,８−ナフチリジルまたはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準的化学命名法に従って番号を付す。
【００３９】
ヘテロアリールは所望により１個以上の置換基、例えば、脂肪族基[例えばアルキル、アルケニル、またはアルキニル]；環状脂肪族基；(環状脂肪族)脂肪族基；ヘテロ環状脂肪族基；(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；(環状脂肪族)オキシ；(ヘテロ環状脂肪族)オキシ；アリールオキシ；へテロアリールオキシ；(アリール脂肪族)オキシ；(ヘテロアリール脂肪族)オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ(二環式または三環式へテロアリールの非芳香族炭素環状またはヘテロ環状環上)；カルボキシ；アミド；アシル[例えば脂肪族カルボニル、(環状脂肪族)カルボニル、((環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、(アリール脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロアリール脂肪族)カルボニル]；スルホニル[例えば脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル]；スルフィニル[例えば脂肪族スルフィニル]；スルファニル[例えば脂肪族スルファニル]；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルで置換されている。あるいは、ヘテロアリールは非置換であり得る。
【００４０】
置換されているヘテロアリールの非限定な例は、(ハロ)ヘテロアリール[例えばモノ−およびジ−(ハロ)ヘテロアリール]；(カルボキシ)ヘテロアリール[例えば(アルコキシカルボニル)ヘテロアリール]；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール[例えば((アルキルスルホニル)アミノ)ヘテロアリールおよび((ジアルキル)アミノ)ヘテロアリール]；(アミド)ヘテロアリール[例えばアミノカルボニルヘテロアリール、((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール、((((アルキル)アミノ)アルキル)アミノカルボニル)ヘテロアリール、(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)ヘテロアリール、((ヘテロ環状脂肪族)カルボニル)ヘテロアリール、および((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール]；(シアノアルキル)ヘテロアリール；(アルコキシ)ヘテロアリール；(スルファモイル)ヘテロアリール[例えば(アミノスルホニル)ヘテロアリール]；(スルホニル)ヘテロアリール[例えば(アルキルスルホニル)ヘテロアリール]；(ヒドロキシアルキル)ヘテロアリール；(アルコキシアルキル)ヘテロアリール；(ヒドロキシ)ヘテロアリール；((カルボキシ)アルキル)ヘテロアリール；(((ジアルキル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール；(ヘテロ環状脂肪族)ヘテロアリール；(環状脂肪族)ヘテロアリール；(ニトロアルキル)ヘテロアリール；(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール；((アルキルスルホニル)アルキル)ヘテロアリール；(シアノアルキル)ヘテロアリール；(アシル)ヘテロアリール[例えば(アルキルカルボニル)ヘテロアリール]；(アルキル)ヘテロアリール、および(ハロアルキル)ヘテロアリール[例えばトリハロアルキルヘテロアリール]を含む。
【００４１】
ヘテロアリール脂肪族基(例えばヘテロアラルキル基)は、本明細書にて使用される場合、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)をいう。「脂肪族基」、「アルキル」、および「ヘテロアリール」は、上で定義されている。
【００４２】
「ヘテロアラルキル」基は、本明細書にて使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)をいう。「アルキル」および「ヘテロアリール」は、共に上で定義されている。ヘテロアラルキルは、所望により１個以上の置換基、例えば、アルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、へテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、へテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、へテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルキルオキシ、アロイル、へテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、へテロアリールカルボニルアミノ、へテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換されている。
【００４３】
本明細書にて使用される場合、「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ(Ｏ)−(例えばアルキル−Ｃ(Ｏ)−；「アルキルカルボニル」ともいう)をいう(ここで、Ｒｘおよび「アルキル」はすでに定義されている)。アセチルおよびピバロイルが、アシル基の例である。
【００４４】
本明細書にて使用される場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ(Ｏ)−またはヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−をいう。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、すでに定義されているように、所望により置換されている。
【００４５】
本明細書にて使用される場合、「アルコキシ」基はアルキル−Ｏ−基をいう(ここで、「アルキル」はすでに定義されている)。
【００４６】
本明細書にて使用される場合、「カルバモイル」基は構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基をいう(ここで、ＲＸおよびＲＹは上で定義されており；そしてＲＺは脂肪族基、アリール、アリール脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基、ヘテロアリール、またはヘテロアリール脂肪族基であり得る)。
【００４７】
本明細書にて使用される場合、「カルボキシ」基は、末端基として使用される場合には−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)ＲＸをいい、または内部基として使用される場合には−ＯＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−をいう。
【００４８】
本明細書にて使用される場合、「ハロ脂肪族」基は１〜３個のハロゲンで置換されている脂肪族基をいう。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ３を含む。
【００４９】
本明細書にて使用される場合、「メルカプト」基は−ＳＨをいう。
本明細書にて使用される場合、「スルホ」基は、末端基として使用される場合には−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸをいい、または内部基として使用される場合には、−Ｓ(Ｏ)３−をいう。
【００５０】
本明細書にて使用される場合、「スルファミド」基は、末端基として使用される場合には構造−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＹＲＺをいい、また、内部基として使用される場合には−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＹ−をいう(ここで、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上で定義されている)。
【００５１】
本明細書にて使用される場合、「スルホンアミド」基は、末端基として使用される場合には構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺをいい、また内部基として使用される場合には−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸ−または−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−をいう(ここで、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上で定義されている)。
【００５２】
本明細書にて使用される場合、「スルファニル」基は、末端基として使用される場合には−Ｓ−ＲＸをいい、また内部基として使用される場合には−Ｓ−をいう(ここで、ＲＸは上で定義されている)。スルファニルの例は、脂肪族−Ｓ−、環状脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−などを含む。
【００５３】
本明細書にて使用される場合、「スルフィニル」基は、末端基として使用される場合には−Ｓ(Ｏ)−ＲＸをいい、また内部基として使用される場合には−Ｓ(Ｏ)−をいう(ここで、ＲＸは上で定義されている)。例示としてのスルフィニル基は、脂肪族−Ｓ(Ｏ)−、アリール−Ｓ(Ｏ)−、(環状脂肪族(脂肪族))−Ｓ(Ｏ)−、シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)−、ヘテロ環状脂肪族−Ｓ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)−などを含む。
【００５４】
本明細書にて使用される場合、「スルホニル」基は、末端基として使用される場合には−Ｓ(Ｏ)２−ＲＸをいい、内部基として使用される場合には−Ｓ(Ｏ)２−をいう(ここで、ＲＸは上で定義されている)。例示としてのスルホニル基は脂肪族−Ｓ(Ｏ)２−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−、(環状脂肪族(脂肪族))−Ｓ(Ｏ)２−、環状脂肪族−Ｓ(Ｏ)２−、ヘテロ環状脂肪族−Ｓ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−、(環状脂肪族(アミド(脂肪族)))−Ｓ(Ｏ)２−などを含む。
【００５５】
本明細書にて使用される場合、「スルホニル」基は、末端基として使用される場合には−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−ＲＸまたは−Ｓ(Ｏ)−Ｏ−ＲＸをいい、また、内部基として使用される場合には−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)−Ｏ−をいう(ここでＲＸは上で定義されている)。
【００５６】
本明細書にて使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００５７】
本明細書にて使用される場合、「アルコキシカルボニル」は用語カルボキシに包含され、また単独で、または別の基と組合わせて使用されるものであり、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−などの基をいう。
【００５８】
本明細書にて使用される場合、「アルコキシアルキル」はアルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキルをいう(ここで、アルキルは上で定義されている)。
【００５９】
本明細書にて使用される場合、「カルボニル」は−Ｃ(Ｏ)−をいう。
本明細書にて使用される場合、「オキソ」とは＝Ｏをいう。
本明細書にて使用される場合、「アミノアルキル」は、構造 (ＲＸ)２Ｎ−アルキルをいう。
本明細書にて使用される場合、「シアノアルキル」は、構造 (ＮＣ)−アルキル−をいう。
【００６０】
本明細書にて使用される場合、「ウレア」は構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺをいい、また「チオウレア」は、末端基として使用される場合には、構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺをいい、内部基として使用される場合には−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−をいう(ここで、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上で定義されている)。
【００６１】
本明細書にて使用される場合、「グアニジン」基は、構造−Ｎ＝Ｃ(Ｎ(ＲＸＲＹ))Ｎ(ＲＸＲＹ)または−ＮＲＸ−Ｃ(＝ＮＲＸ)ＮＲＸＲＹをいう(ここで、ＲＸおよびＲＹは上で定義されている)。
【００６２】
本明細書にて使用される場合、「アミジノ」基という用語は構造−Ｃ＝(ＮＲＸ)Ｎ(ＲＸＲＹ)をいう(ここで、ＲＸおよびＲＹは上で定義されている)。
【００６３】
一般に、「ビシナル」という用語は、２個以上の炭素原子を含む基上に複数の置換基が配置されていて、該置換基が隣接する炭素原子に結合していることをいう。
【００６４】
一般に、「ジェミナル」という用語は、２個以上の炭素原子を含む基上に複数の置換基が配置されていて、該置換基が同一の炭素原子に結合していることをいう。
【００６５】
「末端基として」および「内部基として」という用語は、置換基内の基の所在位置をいう。化学構造の残りの部分に置換基がさらに結合していない末端に基が存在する場合にその基は末端に存在する。カルボキシアルキル、すなわち、ＲＸＯ(Ｏ)Ｃ−アルキルは末端基として使用されるカルボキシの例である。化学構造の残りの部分に結合する置換基の中間部から末端までに基が存在する場合、その基は内部基として存在する。アルキルカルボキシ(例えば、アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−またはアルキル−ＯＣ(Ｏ)−)およびアルキルカルボキシアリール(例えば、アルキル−Ｃ(Ｏ)−アリール−またはアルキル−ＯＣ(Ｏ)−アリール−)は、内部基として使用されるカルボキシ基の例である。
【００６６】
本明細書にて使用される場合、「環状基」は、単環式、二環式、および三環式の環系であって、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを包含し、それぞれはすでに定義されている。
【００６７】
本明細書にて使用される場合、「架橋二環式環系」は、環に架橋を有する二環式へテロ環状脂肪族環系または二環式環状脂肪族環系をいう。架橋二環式環系の例は、限定されるものではないが、アダマンタニル、ノルボルニル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.２.３]ノニル、２−オキサビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０３.７]ノニルを含む。架橋二環式環系は、所望により１個以上の置換基、例えば、アルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、へテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、へテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、へテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルキルオキシ、アロイル、へテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、へテロアリールカルボニルアミノ、へテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換され得る。
【００６８】
本明細書にて使用される場合、「脂肪族鎖」は分枝または直鎖の脂肪族基(例えばアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)をいう。直鎖脂肪族鎖は−[ＣＨ２]Ｖ−の構造(ここで、ｖは１〜６である)を有する。分枝脂肪族鎖は１個以上の脂肪族基で置換された直鎖脂肪族鎖である。分枝脂肪族鎖は−[ＣＨＱ]Ｙ−の構造(ここで、Ｑは水素または脂肪族基である；ここで、Ｑは少なくともこの一例においては脂肪族であるべきである)を有する。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは上で定義されている。
【００６９】
「三環式縮合環系」という用語は、３つの環を含む環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールまたはヘテロアリール系をいい、各環は少なくとも２個の共通原子を少なくとも１つの他の環と共有している。三環式縮合環系の非限定的な例は、アントラセン、キサンテン、１Ｈ−フェナレン、テトラデカヒドロフェナントレン、アクリジンおよびフェノチアジンを含む。
【００７０】
「所望により置換されている」という文言は、「置換されているか、または非置換である」という文言と互換性のあるものとして使用される。本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、上記で一般的に説明されるように、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種類によって例示されるように、所望により１個以上の置換基で置換され得る。本明細書に記載されるように、式(Ｉ)における可変記号、例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、並びにそこに含まれる他の可変記号は、アルキルおよびアリールなどの特定の基を包含する。他に断りのない限り、可変記号、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、並びにそこに含まれる他の可変記号についての特定の基のそれぞれは、所望により本明細書に記載された１個以上の置換基で置換され得る。特定の基の置換基はそれぞれ、さらに、所望により１個ないし３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されている。例えば、アルキル基はアルキルスルファニルで置換され得、そのアルキルスルファニルは所望により１個ないし３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換され得る。さらなる例として、(シクロアルキル)カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により１個ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルで置換され得る。２つのアルコキシ基が同一の原子または隣接する原子に結合する場合、２つのアルコキシ基は、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る。
【００７１】
一般に、「置換されている」という用語は、「所望により」という用語が先行するか否かにかかわらず、所定の構造における水素遊離基と、特定の置換基の遊離基とが置き換わることをいう。具体的な置換基については、その定義において上で記載され、また化合物の説明とその例示中で下に記載されている。特に断りのない限り、所望により置換されている基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有し得る；また所定の構造中の１ヶ所を超える位置が特定の基から選択される１個以上の置換基により置換され得る場合、該置換基はそれぞれの位置で同一であっても、異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合して、スピロ二環式環系、例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する環系を形成することが可能である。当業者が認めるように、本発明により想定される置換基の組合わせは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成するに至る。
【００７２】
「安定なまたは化学的に可能な」という文言は、本明細書にて使用される場合、化合物がそれらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示した１つ以上の目的のための使用を可能とする条件に付した場合に、実質的に変化しない化合物をいう。一部の実施態様において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性のものがない条件下で維持した場合に、少なくとも１週間、実質的に変化しない化合物である。
【００７３】
本明細書にて使用される場合、有効量とは、処置される患者に対し治療効果を与えるために要する量と定義され、また典型的には患者の年齢、表面積、体重、および症状に基づき決定される。動物とヒトに対する投与量の相互関連性については(体表面平方メートルあたりのミリグラムに基づく)、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)に記載されている。体表面積は患者の身長と体重から近似的に決定され得る。参照例：Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)。本明細書にて使用される場合、「患者」とはヒトを含む哺乳動物をいう。
【００７４】
特に他に断りのない限り、本明細書に描出した構造は、その構造の異性体形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体(または立体配座異性体))を含むことをも意味する；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)の二重結合異性体、および(Ｚ)および(Ｅ)の立体配座異性体である。それ故、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または立体配座)異性体の混合物は、本発明の範囲内である。特に他に断りのない限り、本発明化合物のすべての互変異性体形態が本発明の範囲内にある。さらに、他に断りのない限り、本明細書に描出した構造は、１種以上の同位体濃厚原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素が重水素またはトリチウムと置き換わっていること以外、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃ豊富炭素と置き換わっていること以外、本来の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である。
【００７５】
本来酸性である式(Ｉ)の化合物(例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物)は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、または金の塩などの医薬的に許容される塩を形成し得る。また、本発明の範囲内には、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、およびＮ−メチルグリカミンなどの医薬的に許容されるアミンと形成される塩がある。式(Ｉ)で示される化合物は酸で処理し、酸付加塩を形成することができる。かかる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酢酸、およびその他の当業者周知の鉱酸および有機酸を含む。酸付加塩は遊離塩基の形態の式(Ｉ)で示される化合物を十分な量の酸(例えば塩酸)により処理して酸付加塩(例えば塩酸塩)とすることにより製造され得る。該酸付加塩は適切な希釈塩基性水溶液(例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはアンモニア)でその塩を処理することにより、その遊離塩基の形態に戻すことができる。式(Ｉ)で示される化合物は、例えば、アキラル化合物、ラセミ混合物、光学活性化合物、純ジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物の形態であってもよい。
【００７６】
「Ｒ異性体５０％以下」という用語は「Ｓ異性体５０％以上」と相互に置き換えて使用される。
【００７７】
以下の略号は以下の意味を有する。略号の定義のない場合、一般的に受け容れられている意味を有する。
ＢＥＭＰ＝２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン
Ｂoc＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
bd＝幅広いダブレット
bs＝幅広いシングレット
d＝ダブレット
dd＝二重のダブレット
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝エチル−１−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ｅｑ. ＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ＝ヒューニッヒ塩基＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｌ＝リットル
m＝マルチプレット
Ｍ＝モル濃度
max＝最大値
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＯＣ＝メトキシオキシカルボニル
Ｎ＝規定
ｎｇ＝ナノグラム
ｎｍ＝ナノメートル
ＯＤ＝吸光度
ＰＥＰＣ＝１−(３−(１−ピロリジニル)プロピル)−３−エチルカルボジイミド
ＰＰ−ＨＯＢＴ＝ピペリジン−ピペリジン−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｐｓｉ＝平方インチあたりのポンド
Ｐｈ＝フェニル
q＝カルテット
quin.＝クインテット
ｒｐｍ＝１分あたりの回転数
ｓ＝シングレット
ｔ＝トリプレット
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
μＬ＝マイクロリットル
ＵＶ＝紫外線
【００７８】
II．化合物
本発明化合物は、Ｃ＊位置でのＲ異性体が混合物の５０％(例えば、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％)を超える場合に、それらがより大きなバイオアベイラビリティーを有することが観察されたことから、望ましい治療処置を提供する。予期しないことに、Ｃ＊位置でのＲ異性体は、Ｃ＊位置でのＳ異性体よりも約２倍バイオアベイラビリティーが高い。さらに、Ｃ＊位置でのＲ異性体は、インビボで、Ｃ＊位置でのＳよりもより高い割合でＣ＊位置でのＳ異性体に変換する。これらの性質は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害するなど、セリンプロテアーゼ活性のインヒビターとして、５０％を超えるＣ＊位置でのＲ異性体を含有する式(Ｉ)の化合物の治療効果を高める。例えば、Ｃ＊での５０％を超えるＲ異性体である本発明の一部の態様では、３μＭ未満のＫｉ(app)(例えば、約２μＭ、約１.５μＭ、または約１.１９０μＭ)、約０.９μＭ未満のＩＣ５０(例えば、約０.８８３μＭ)、および１００μＭを超えるＣＣ５０を測定値として示した。
【００７９】
高いバイオアベイラビリティーとＣ＊位置での好適な異性体変換性は、Ｃ＊位置でのＳ異性体が５０％を超える化合物と比較して、本発明化合物、例えば(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−オキソ−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミドの治療効果を高める働きがある。
【００８０】
本発明は、式(Ｉ)：
【化２】
[式中、
Ｃ＊はジアステレオマー炭素原子を表す；そして
Ｃ＊位置でのＲ異性体はＳ異性体に比較して、混合物の５０％を超える；
Ｒ１は、ＲＷ−、Ｐ３−、またはＰ４−Ｌ２−Ｐ３−である；
Ｒは、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｗは結合、−ＮＲ４−、−Ｏ−、または−Ｓ−である；
Ｒ４は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
【００８１】
Ｐ３−は
【化３】
である；
Ｔは、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−である；
Ｒ５およびＲ５'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｒ６は、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているフェニルである；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族環は所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；
【００８２】
Ｒ５０は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；
Ｐ４−Ｌ２−Ｐ３は
【化４】
である；
Ｒ７およびＲ７'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である；または、
Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい；または、
Ｒ７およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；または、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、Ｒ７およびＲ５とＲ６により形成される環系は、８員ないし１４員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている１０員ないし１６員の三環式縮合環系を形成してもよい；
Ｒ８はＨまたは保護基である；
【００８３】
Ｒ２は所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；
Ｒ３は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｌは結合、−ＣＦ２−、−Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−である；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ'２、およびＪ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＣＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であるか、またはＪ２およびＪ'２から選択される１つがＨであり、
ここで、２つのＲ'基は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３員ないし１０員の芳香族または非芳香族環系を形成してもよく、該環は所望によりＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロ環状脂肪族基に縮合しており、そして全ての環がそれぞれ独立してＪ２から選択される３個までの置換基を有するか、またはＪ２またはＪ'２の１つが水素である；
各Ｒ'は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、５員ないし１０員のヘテロアリール基、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基から選択され、ここで、Ｒ'はそれぞれ独立してＪ２から選択される３個までの置換基を有する]
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはそれらの混合物を提供する。
【００８４】
幾つかの実施態様において、Ｊ１およびＪ２は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい。
【００８５】
幾つかの実施態様において、Ｊ１およびＪ３は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい。
【００８６】
幾つかの実施態様において、Ｊ２およびＪ'２は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている５〜１０員の環状脂肪族基、または所望により置換されている５〜１０員のヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい。
【００８７】
幾つかの実施態様において、Ｊ２およびＪ３は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい。
【００８８】
本発明化合物は１つ以上の不斉中心を含み得る。これらの不斉中心は独立して、ＲまたはＳ配置のいずれかにあり得る。本発明の特定の化合物は幾何異性をも示し得る。本発明は本発明による化合物の個々の幾何異性体と立体異性体およびラセミ化合物を含むその混合物をも包含する。
【００８９】
幾つかの実施態様において、本発明化合物は構造部分：
【化５】
が、
【化６】
[式中、ｎは０または１である；ＺおよびＺ'はそれぞれ独立して、−ＣＲ'Ｒ'−、−Ｓ−、または−Ｏ−である]
から選択されるものを含む。
【００９０】
幾つかの実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、Ｊ１およびＪ２が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式または二環式環を形成し、その構造部分：
【化７】
が、
【化８】
である構造を含む。
【００９１】
幾つかの実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、Ｊ１およびＪ２が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式または二環式環を形成し、その構造部分：
【化９】
が、次に掲げる構造を含む。
【化１０】
【化１１】
【００９２】
幾つかの実施態様において、Ｊ１およびＪ３が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式環を形成し、その構造部分：
【化１２】
が、
【化１３】
である。
【００９３】
幾つかの実施態様において、Ｊ１およびＪ２が、それらが結合している原子と一体となって、単環式環を形成し、構造部分：
【化１４】
が、
【化１５】
である構造を含む。
【００９４】
幾つかの実施態様において、Ｌは−Ｃ(Ｏ)−である。
【００９５】
幾つかの実施態様において、Ｒ１はＲＷ−である。例えば、Ｒ１はＲＷ−であり、Ｒは所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、Ｗは−Ｏ−である。他の実施態様において、Ｒは所望により置換されている脂肪族基または所望により置換されている環状脂肪族基である。例えば、Ｒは所望により置換されているアラルキルまたは所望により置換されているヘテロアラルキルである。
【００９６】
幾つかの実施態様において、Ｒ１は
【化１６】
である。
【００９７】
幾つかの実施態様において、Ｒ１はＲＷ−である。
【００９８】
幾つかの実施態様において、Ｒは所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり；Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ４−である。
【００９９】
幾つかの実施態様において、Ｒは所望により置換されている脂肪族基または所望により置換されている環状脂肪族基である。
【０１００】
幾つかの実施態様において、Ｒは所望により置換されているアラルキルまたは所望により置換されているヘテロアラルキルである。
【０１０１】
一部の実施態様において、Ｒは
【化１７】
である。
【０１０２】
他の実施態様において、Ｒは、
【化１８】
[式中、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族基、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族基、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族基、(３員ないし１０員)−へテロ環状脂肪族−、(６員ないし１０員)−へテロ環状脂肪族−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(５員ないし１０員)−ヘテロアリール−、または(５員ないし１０員)−へテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−である；
各Ｋは、結合、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９−である(ここで、Ｒ９は水素または(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族基である)；そして
ｍは１〜３である]
である。
【０１０３】
一部の実施態様において、Ｒは、
【化１９】
である。
【０１０４】
さらなる実施態様において、Ｒは、
【化２０】
[式中、
Ｚ２は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、またはＣ(Ｒ１０)２である；
各Ｒ１０は水素、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族基、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族基、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族基、(３員ないし１０員)−へテロ環状脂肪族−、(６員ないし１０員)−へテロ環状脂肪族−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(５員ないし１０員)−ヘテロアリール−、または(５員ないし１０員)−へテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−である；
ｐは独立して１または２である；そして
----- は独立して単結合または二重結合である]
である。
【０１０５】
幾つかの実施態様において、ＲＷ−は、
【化２１】
である。
【０１０６】
幾つかの実施態様において、Ｒ１はＰ３であり、Ｐ３は
【化２２】
である；Ｒ５およびＲ'５はそれぞれ独立して、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；Ｒ６は所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているフェニルであるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環を形成し、各へテロ環は所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；そして、Ｔは−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ))−または−ＳＯ２−である。
【０１０７】
幾つかの実施態様において、Ｔは−Ｃ(Ｏ)−である。
幾つかの実施態様において、Ｔは−ＯＣ(Ｏ)−である。
幾つかの実施態様において、Ｔは−ＮＨＣ(Ｏ)−である。
【０１０８】
幾つかの実施態様において、Ｔは−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−である。
幾つかの実施態様において、Ｔは−Ｓ(Ｏ)２−である。
【０１０９】
Ｒ１がＰ４−Ｌ２−Ｐ３−であり、Ｐ４−Ｌ２−Ｐ３が
【化２３】
[式中、
Ｒ７およびＲ７'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；または
Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい；または
Ｒ７およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、Ｒ７およびＲ５とＲ６により形成される環系は、８員ないし１４員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている１０員ないし１６員の三環式縮合環系を形成してもよい；
Ｒ８はＨまたは保護基である；
Ｒ５０は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである]
である上記のジアステレオマー化合物の混合物。
【０１１０】
幾つかの実施態様においては、Ｒ７'がＨであり；そしてＲ７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、５員ないし１０員のヘテロアリール、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。
【０１１１】
Ｒ７が、
【化２４】
である上記のジアステレオマー化合物の混合物。
【０１１２】
幾つかの実施態様においては、Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の所望により置換されている環状脂肪族環を形成する。
【０１１３】
幾つかの実施態様において、Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、
【化２５】
を形成する。
【０１１４】
一部の実施態様において、Ｒは
【化２６】
である。
【０１１５】
幾つかの実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、Ｒ３が所望により置換されている脂肪族基(例えば、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル)、所望により置換されている環状脂肪族基(例えば、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−シクロアルキル)、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである構造を含む。
【０１１６】
一部の実施態様において、Ｒ２は所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているフェニル、所望により置換されている環状脂肪族基、または所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基である。
【０１１７】
一部の実施態様において、Ｒ２は所望により置換されている脂肪族基または所望により置換されているフェニルである。
【０１１８】
他の実施態様において、Ｒ２は所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、または所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基である。
【０１１９】
一部の実施態様において、Ｒ２は、
【化２７】
である。
【０１２０】
幾つかの実施態様において、Ｒ２はｎ−プロピルである。
幾つかの実施態様において、Ｒ３は所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルまたは所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−シクロアルキルである。
【０１２１】
幾つかの実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、Ｒ２が所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)脂肪族基(例えば、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル)、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)環状脂肪族基(例えば、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−シクロアルキル)、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である構造を含む。
【０１２２】
一部の実施態様において、Ｒ３は所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ７)脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基または所望により置換されているヘテロアリール基である。
【０１２３】
一部の実施態様において、Ｒ３は、
【化２８】
である。
幾つかの実施態様において、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０１２４】
幾つかの実施態様においては、Ｔが結合であり、Ｒが所望により置換されている(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基である。他の例において、Ｔは結合であり、Ｒは所望により置換されているアリール基または所望により置換されているヘテロアリール基である。
【０１２５】
幾つかの実施態様において、Ｔは−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒは所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているアリール基である。
【０１２６】
幾つかの実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は
【化２９】
[式中、Ｃ＊はＲおよびＳ異性体の混合物を表す；ここで、Ｒ異性体は少なくとも混合物の５０％である]
を含む。
【０１２７】
幾つかの実施態様において、混合物中のＲ異性体の割合は６０％を超える(例えば、７０％を超える；８０％を超える；９０％を超える；９５％を超える；９８％を超える；または９９％を超える)。
【０１２８】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が６０対４０を超える。
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が７０対３０を超える。
【０１２９】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が８０対２０を超える。
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が９０対１０を超える。
【０１３０】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が９５対５を超える。
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が９８対２を超える。
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が９９対１を超える。
【０１３１】
本発明は、Ｒ１およびＲ２がセリンプロテアーゼ・インヒビターの構造要素を含む化合物を含むことを意図している。セリンプロテアーゼ・インヒビターの構造要素を有する化合物は、限定されるものではないが、以下の公開公報に記載された化合物を包含する：WO 97/43310、US 20020016294、WO 01/81325、WO 02/08198、WO 01/77113、WO 02/08187、WO 02/08256、WO 02/08244、WO 03/006490、WO 01/74768、WO 99/50230、WO 98/17679、WO 02/48157、US 20020177725、WO 02/060926、US 20030008828、WO 02/48116、WO 01/64678、WO 01/07407、WO 98/46630、WO 00/59929、WO 99/07733、WO 00/09588、US 20020016442、WO 00/09543、WO 99/07734、US 6,018,020、US 6,265,380、US 6,608,027、US 20020032175、US 20050080017、WO 98/22496、US 5,866,684、WO 02/079234、WO 00/31129、WO 99/38888、WO 99/64442、WO 2004072243、およびWO 02/18369；言及することによりこれらを本明細書の一部とする。
【０１３２】
本発明化合物の非限定的な例は、(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−オキソ−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミドを含む。
【０１３３】
本発明の幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体は混合物の５０％を超えて存在し、その混合物は、本明細書に記載されるように、２日間(４８時間)のＨＣＶレプリコン・インキュベーションアッセイを用いて測定した場合、１.５μＭ未満のＫｉ(app)を有する。
【０１３４】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体は混合物の５０％を超えて存在し、その混合物は、２日間(４８時間)のＨＣＶレプリコン・インキュベーションアッセイを用いて測定した場合、１μＭ未満のＩＣ５０と９０μＭを超えるＣＣ５０を有する。
【０１３５】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体は混合物の５０％を超えて存在し、その混合物は、２日間(４８時間)のＨＣＶレプリコン・インキュベーションアッセイを用いて測定すると、約１.１９０μＭのＫｉ(app)、約０.８３３μＭのＩＣ５０、および１００μＭを超えるＣＣ５０を含む。
【０１３６】
幾つかの実施態様において、５０％を超えたＣ＊位置でのＲ異性体を含有する混合物は、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である混合物よりも高いバイオアベイラビリティーを有する。
【０１３７】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体が混合物の５０％を超えて存在し、その混合物は９０％を超えるバイオアベイラビリティーを有する。
【０１３８】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体は、Ｃ＊位置でのＳ異性体の約２倍のバイオアベイラビリティーを示す。
【０１３９】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体は混合物の５０％を超えて存在し、その混合物は、Ｃ＊位置でのＲ異性体を５０％以下含む混合物よりも容易に吸収される。
【０１４０】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体は混合物の５０％を超えて存在し、その混合物は、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である混合物よりも長い半減期を有する。
【０１４１】
III．合成スキーム
本発明化合物は既知の方法により製造され得る。かかる方法の一例をスキーム１にて説明する。
スキーム１
【化３０】
【０１４２】
スキーム１に従って説明すると、式(１)のピロリジン酸を、例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下に、式(２)のアミノアルコールと反応させ、対応する式(３)のアミドを得る。アミド(３)を酸化し、式(Ｉ)で示される化合物を得る。適当な酸化剤は、例えば、デス−マーチン・ペルヨージナンおよびＴＥＭＰＯ存在下の次亜塩素酸ナトリウムを含む。スキーム１で使用される式(１)のピロリジン酸は、WO 03/006490およびWO 02/18369に記載された方法により製造され得る。Ｌが−Ｃ(Ｏ)−である式(２)のアミノ−アルコールは、WO 02/18369に記載された方法により製造され得る。式(Ｉ)において、Ｒ'１はＮ−保護基を表し、既知方法によりＲ'１をさらに合成するために除去され得る。あるいは、Ｒ'１はＲ１を表す。従って、式(２)のアミノ−アルコールの結合は、Ｒ１部分の合成の前または後で達成され得る。
【０１４３】
本発明のＣ＊位置でのＲおよびＳ異性体の混合物は、既知技法により処理され得る。かかる技法の一例は、純ＲまたはＳ異性体(Ｃ＊位置での)を適当な量のＳまたはＲ異性体で、それぞれ希釈することを含む。かかる技法の別の例は、既知比率のＲとＳ(Ｃ＊位置での異性体)の混合物を、適切な量のＣ＊の純Ｒ異性体で、またはある量のＣ＊の純Ｓ異性体で、またはある量の既知比率のＲおよびＳ異性体(Ｃ＊での)の混合物で希釈することを含む。別の技法では、Ｃ＊のＲ異性体とＣ＊のＳ異性体との望ましい比率を与える合成経路を実施することを含む。
【０１４４】
Ｃ＊でのＲ異性体またはＳ異性体の製造については、WO 02/18369に記載されており、またスキーム２により説明される。
スキーム２
【化３１】
【０１４５】
スキーム２に従って説明すると、式(４)のＢoc−ノルバリンの光学異性体を先ずＣＤＩの存在下に、ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることにより、式(５)で示される対応するＮ−メチル(メトキシ)アミドに変換する。アミド(５)を水素化アルミニウムリチウムで還元すると、式(６)で示されるノルバリナールが得られる。式(７)のシアノヒドリンは、ノルバリナール(６)を重亜硫酸付加複合体(図示せず)へ変換し、次いでシアン化カリウムと反応させることにより得られる。式(７)のシアノヒドリンと濃塩酸との反応は、シアノ基の加水分解と脱保護を起こし、式(８)で示されるアミノ−ヒドロキシ酸を生じる。得られたアミノ−ヒドロキシ酸(８)とＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドとの反応は、式(９)のＣbz誘導体を生じ、これをさらにカップリング試薬ＰyＢＯＰとＨＯＢＴの存在下、アミンＲ３ＮＨ２との反応により式(１０)で示されるアミドに変換し得る。アミド(１０)を１０％Ｐｄ／Ｃで水素化して、式(２)で示されるアミンを得る。
【０１４６】
式(Ｉ)で示される化合物の混合物は、所望により、例えばクロマトグラフィー分離法によりその構成分の立体異性体に分離され得る。表１および２参照。
【表１】
【０１４７】
式：
【化３２】
[式中、Ｃ＊はＲおよびＳ異性体の混合物を表す]
で示される化合物のＲおよびＳ異性体を含む混合物の特異的分離は、表１に従って実施した。保持時間は、表２に示すように、Ｃ＊でのＲ異性体の場合、８分２７秒であり、Ｃ＊でのＳ異性体の場合、６分３５秒と測定された。
【表２】
【０１４８】
表２で説明した分離法を用いて測定した保持時間は、Ｃ＊位置でのＲ異性体の場合、３.６分であり、Ｃ＊位置でのＳ異性体の場合、４.０分であった。
【０１４９】
IV．製剤、用途、および投与
本発明化合物は、それらがＣ＊位置でのＲ異性体が混合物の５０％(例えば、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％)を超える場合に、より高いバイオアベイラビリティーを有することが観察されたことから、望ましい治療薬であり得る。Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える混合物では、Ｃ＊位置でのＳ異性体よりも約２倍バイオアベイラビリティーが高い。具体的には、総計バイオアベイラビリティーは、２つの異性体を組合わせて投与されることによって示される場合に、経口投与したＣ＊でのＲ異性体について約９８％であり、経口投与したＣ＊でのＳ異性体について５０％であった。さらに、経口投与後、Ｃ＊位置でのＲ異性体からＣ＊位置でのＳ異性体への変換は、Ｃ＊でのＳ異性体からＣ＊でのＲ異性体への変換よりも顕著であった。相互変換は、ＩＶ投与後に比較して、経口投与後により広範に起こった。
【０１５０】
本発明化合物はセリンプロテアーゼ活性、とりわけ、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害するので、ＨＣＶ感染の治療処置に有用であり得る。５０％を超えるＣ＊でのＲ異性体である本発明の一部の態様では、３μＭ未満のＫｉ(app)(例えば、約２μＭ、約１.５μＭ、または約１.１９０μＭ)、約０.９μＭ未満のＩＣ５０(例えば、約０.８８３μＭ)、および１００μＭを超えるＣＣ５０を測定値として示した。
【０１５１】
本発明はＨＣＶの処置のために、式(Ｉ)で示される化合物の混合物を投与する方法であって、該混合物が５０％を超えるＣ＊位置でのＲ異性体を含有する方法を含む。
【０１５２】
本発明の一実施態様では、式(Ｉ)で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは混合物を含有してなる医薬組成物を提供する。別の実施態様によると、式(Ｉ)で示される化合物は、サンプルにおける、または患者におけるウイルス負荷を低下させるのに有効な量で、医薬的に許容される担体と共に存在する；ここで、当該ウイルスはそのウイルスのライフサイクルに必要なセリンプロテアーゼをエンコードする。
【０１５３】
本発明化合物の医薬的に許容される塩がこれらの組成物に利用される場合、これらの塩は好ましくは、無機または有機の酸および塩基から誘導される。かかる酸塩の中には、次に掲げるものが包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳硫酸塩、シクロペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩などの有機塩基との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩、などを包含する。
【０１５４】
また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのスルフェート；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ハロゲン化アラルキル、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物およびその他により四級化され得る。それにより、水または油に可溶性または分散性の生成物が得られる。
【０１５５】
本発明の組成物および方法に利用される化合物は、選択的生物学的性質を上昇させるために、適切な官能性を付加することにより修飾され得る。かかる修飾は当該技術上既知であり、それらは所定の生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透を増大させ、経口利用能を上昇させ、注射による投与を可能とするために溶解度を上昇させ、代謝を変え、そして排出速度を変える修飾を含む。
【０１５６】
これらの組成物に使用され得る医薬的に許容される担体は、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(ヒト血清アルブミンなど)、緩衝性物質(リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなど)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとした物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含む。
【０１５７】
別の実施態様によると、本発明の組成物は哺乳動物への医薬投与用に製剤化され得る。一実施態様において、当該哺乳動物はヒトである。
【０１５８】
本発明のかかる医薬組成物は、経口、非経腸、吸入スプレー、局所的、直腸、経鼻的、頬側、膣内または埋め込まれたリザーバー経由で投与され得る。本明細書にて使用される場合、「非経腸」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を含む。好ましくは、該組成物は経口または静脈内に投与される。
【０１５９】
本発明組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性懸濁液でもよい。これらの懸濁液は適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該技術上既知の技法に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１,３−ブタンジオールの溶液などであり得る。とりわけ、採用され得る許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発油は溶媒または懸濁化媒体として簡便に使用され得る。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドを含む無刺激性の不揮発油を使用し得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は注射剤の調製に有用であり、これらは天然の医薬的に許容される油、例えばオリーブ油またはひまし油、とりわけそのポリオキシエチル化体である。これらの油溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび懸濁液を含む医薬的に許容される投与形態の製剤化に一般に使用されるカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤をも含み得る。医薬的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に一般的に使用される他の一般に使用される界面活性剤(例えばトゥイーン、スパン)および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤が、製剤化の目的で使用され得る。
【０１６０】
一実施態様において、本明細書に記載のプロテアーゼインヒビター化合物の１日あたりの投与量レベルは、約０.０１ないし約１００mg/kg(体重)が、抗ウイルス性、特に、抗−ＨＩＶ媒介疾患の予防および処置のための単剤治療に有用である。別の実施態様において、本明細書に記載のプロテアーゼインヒビター化合物の１日あたりの投与量レベルは、約０.５ないし約７５mg/kg(体重)が、抗ウイルス性、特に、抗−ＨＩＶ媒介疾患の予防および処置のための単剤治療に有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１回ないし約５回投与されるか、または別法として連続注入される。かかる投与は慢性または急性の治療法として使用され得る。単回投与形態を製造するために担体物質と組合わせ得る活性成分の量は、処置すべき宿主により、また特定の投与様式により変わる。典型的な製剤は約５％ないし約９５％の活性化合物(ｗ／ｗ)を含有する。一実施態様において、かかる製剤は約２０％ないし約８０％の活性化合物を含有する。
【０１６１】
本発明の組成物が式(Ｉ)で示される化合物と１種以上の治療剤または予防剤との組合わせを含む場合、該化合物と該追加の薬剤は、単剤治療投与計画において通常投与される投与量の約１０ないし１００％の投与量レベルで存在すべきである。別の実施態様においては、追加の薬剤は単剤治療投与計画において通常投与される投与量の約１０ないし８０％の投与量レベルで存在すべきである。本発明の医薬組成物は、限定されるものではないがカプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む、経口的に許容される投与形態で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。経口使用のために水性懸濁液が必要とされる場合、有効成分は乳化剤および懸濁剤と組合わせられる。所望によりある種の甘味剤、芳香剤または着色剤を加えてもよい。
【０１６２】
別法として、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液状であり、従って直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造され得る。かかる物質はカカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０１６３】
本発明の医薬組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または下部腸管を含む局所適用により容易に接近し得る領域または臓器を含む場合に、局所的に投与され得る。適切な局所用製剤はそれらの領域または臓器のそれぞれについて、容易に製造される。
【０１６４】
下部腸管に対しての局所適用は、直腸坐剤製剤(上記参照)で、または適切な浣腸剤で行われ得る。局所的経皮パッチも使用され得る。
【０１６５】
局所適用のために、医薬組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した有効成分を含有する適当な軟膏剤に製剤化され得る。本発明化合物の局所適用のための担体は、限定されるものではないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含む。あるいは、該医薬組成物は、１種以上の医薬的に許容される担体に懸濁または溶解した有効成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化され得る。適切な担体は、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含む。
【０１６６】
眼科用途の医薬組成物は、等張性のｐＨ調整滅菌食塩水中の微小化懸濁液として、または、好ましくは等張性のｐＨ調整滅菌食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの存在下または非存在下に製剤化され得る。あるいは、眼科用途の医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化され得る。
【０１６７】
本発明の医薬組成物は、鼻エーロゾルまたは吸入によっても投与され得る。かかる組成物は医薬製剤技術上周知の技法に従って製造可能であり、またベンジルアルコールもしくはその他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを向上させる吸収促進剤、フッ素化炭素、および／または他の常套の可溶化剤もしくは分散剤を使用して製造され得る。
【０１６８】
一実施態様において、該医薬組成物は経口投与用に製剤化される。
【０１６９】
別の実施態様において、本発明の組成物は、さらに別の抗ウイルス剤、好ましくは、抗−ＨＣＶ剤を含有してなる。かかる抗ウイルス剤は、限定されるものではないが、免疫調節剤、例えば、α−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ誘導化インターフェロンα化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えば、リバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼインヒビター(ＮＳ２−ＮＳ３インヒビターおよびＮＳ３−ＮＳ４Ａインヒビター)；ヘリカーゼおよびポリメラーゼインヒビターを含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的のインヒビター；内部リボソーム進入のインヒビター；広域性ウイルスインヒビター、例えば、ＩＭＰＤＨインヒビター(例えば米国特許第5,807,876号、第6,498,178号、第6,344,465号、第6,054,472号、WO 97/40028、WO 98/40381、WO 00/56331に記載の化合物、ミコフェノール酸とその誘導体、および例えば、限定されるものではないが、化合物XXを含む；または上記のいずれかの組合わせである。以下も参照：W. Markland et al., Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000) および米国特許第6,541,496号。
【化３３】
【０１７０】
本明細書においては、以下の定義を用いる(商標は本出願の出願日時点で入手可能な製品について記載)。
【０１７１】
「ペグ−イントロン」(PEG-INTRON；登録商標)は、シェリング・コーポレーション(ケニルウオース、ニュージャージー)から入手し得るペグインターフェロン・アルファ−２ｂを意味する；
【０１７２】
「イントロン」は、シェリング・コーポレーション(ケニルウオース、ニュージャージー)から入手し得るINTRON-A(登録商標)、インターフェロン・アルファ−２ｂを意味する；
【０１７３】
「リバビリン」は、ＩＣＮファーマシューティカルス・インク(コスタメサ、カリフォルニア)から入手し得るリバビリン(１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミドを意味する；メルク・インデックス、登録番号８３６５、１２版に記載；シェリング・コーポレーション(ケニルウオース、ニュージャージー)から入手し得るレベトロール(REBETROL)(登録商標)としても、またはホフマン−ラ・ロシュ(ナットレイ、ニュージャージー)からコペガサス(COPEGASUS)(登録商標)としても入手可能；
【０１７４】
「パガシス」は、ホフマン−ラ・ロシュ(ナットレイ、ニュージャージー)から入手し得るPEGASYS(登録商標)、ペグインターフェロン・アルファ−２ａを意味する；
「レフェロン」は、ホフマン−ラ・ロシュ(ナットレイ、ニュージャージー)から入手し得るROFERON(登録商標)、組換えインターフェロン・アルファ−２ａを意味する；
【０１７５】
「ベレフォア」は、ベーリンガー・インゲルハイム・ファーマシュティカル・インク(リッジフィールド、コネチカット)から入手し得るBEREFOR(登録商標)、インターフェロン・アルファ−２を意味する；
【０１７６】
スミフェロン(SUMIFERON；登録商標)は、住友(日本)から入手し得るスミフェロンなどの天然のアルファ・インターフェロンの精製ブレンドである；
ウエルフェロン(WELLFERON；登録商標)は、グラクソ・ウエルカム(株)(英国)から入手し得るインターフェロン・アルファｎ１である；
【０１７７】
アルフェロン(ALFERON；登録商標)は、インターフェロン・サイエンスにより作製された天然アルファ・インターフェロンの混合物であり、プルドゥ・フレデリック(株)(コネチカット)から入手し得る；
【０１７８】
「インターフェロン」という用語は、本明細書にて使用される場合、高度に相同性の種特異的タンパク質ファミリーの１メンバーを意味し、インターフェロン・アルファ、インターフェロン・ベータ、またはインターフェロン・ガンマなど、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節するタンパク質である。メルク・インデックス、登録番号５０１５、１２版
【０１７９】
本発明の一実施態様において、インターフェロンとはα−インターフェロンである。別の実施態様において、本発明の治療上の組合わせでは天然のアルファ・インターフェロン２ａを利用する。または本発明の治療上の組合わせでは天然のアルファ・インターフェロン２ｂを利用する。別の実施態様において、本発明の治療上の組合わせでは組換えアルファ・インターフェロン２ａもしくは２ｂを利用する。さらに別の実施態様において、インターフェロンはペグ化アルファ・インターフェロン２ａまたは２ｂである。本発明に適するインターフェロンは次に掲げるものを含む：
(ａ) イントロン(INTRON-A；登録商標)(インターフェロン−アルファ２Ｂ、シェリング・プラウ)、
(ｂ) ペグ−イントロン(PEG-INTRON；登録商標)、
(ｃ) ペガシス(PEGASYS；登録商標)、
(ｄ) ロフェロン(ROFERON；登録商標)、
(ｅ) ベレフォア(BEREFOR；登録商標)、
(ｆ) スミフェロン(SUMIFERON；登録商標)、
(ｇ) ウエルフェロン(WELLFERON；登録商標)、
(ｈ) コンセンサス・アルファ・インターフェロン、アムジェン・インク(ニューバリー・パーク、カリフォルニア)から入手可能、
(ｉ) アルフェロン(ALFERON；登録商標)、
(ｊ) ビラフェロン(VIRAFERON；登録商標)、
(ｋ) インフェグレン(INFERGEN；登録商標)および
(ｌ) アルブフェロン(ALBUFERON；商標)。
【０１８０】
熟練者も認識するように、プロテアーゼインヒビターは、好ましくは経口投与する。インターフェロンは一般的に経口投与されない。それにも関わらず、具体的な投与形態または投与計画に対して本発明の方法または組合わせを本明細書にて一切制限しない。従って、本発明による組合わせの各成分は、別々に、一緒に、またはそのいずれかの組合わせで投与され得る。
【０１８１】
一実施態様において、プロテアーゼおよびインターフェロンは別個の投与形態で投与される。一実施態様において、追加の薬剤はプロテアーゼインヒビターと共に単一の投与形態の一部として、または個別の投与形態として投与される。本発明は化合物の組合わせを含むので、個々の化合物の具体的な量は、その組合わせにおける互いの化合物の具体的な量に左右される。熟練者が認めるように、インターフェロンの投与量は一般にＩＵ単位(例えば、約４００万ＩＵないし約１２００万ＩＵ)で測定される。
【０１８２】
従って、本発明化合物と組合わせて使用され得る薬剤(免疫調節剤として作用するか、他の作用であるかにかかわらず)は、限定されるものではないが、アルブフェロン(Albuferon；商標)(アルブミン−インターフェロン・アルファ、ヒューマン・ゲノム・サイエンスから入手し得る)；インターフェロン−アルファ２Ｂ(INTRON-A；登録商標)(シェリング・プラウ)：レベトロン(REBETRON；登録商標)(シェリング・プラウ：インターフェロン−アルファ２Ｂ＋リバビリン)；ペグ化インターフェロン・アルファ (Reddy, K.R. et al. “慢性Ｃ型肝炎の非硬変患者におけるインターフェロン・アルファ−２ａと比較したペグ化(４０−ｋｄ)インターフェロン・アルファ−２ａの有効性と安全性”, Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001))；コンセンサス・インターフェロン (Kao, J.H., et al., “慢性肝炎の処置におけるコンセンサス・インターフェロンの効力”J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000), インターフェロン-アルファ２Ａ (ロフェロンＡ；ロシュ), リンパ芽球または“天然”インターフェロン；インターフェロン・タウ (Clayette, P. et al., “ＩＦＮ−タウ、抗レトロウイルス活性を有する新規インターフェロンＩ型”Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559 (1999)；インターロイキン２ (Davis, G.L. et al.,“Ｃ型肝炎管理の将来的選択肢”、Seminars in Liver Disease(肝疾患セミナー), 19, pp. 103-112 (1999)；インターロイキン６ (Davis et al. “Ｃ型肝炎管理の将来的選択肢”Seminars in Liver Disease 19, pp. 103-112 (1999)；インターロイキン１２ (Davis, G.L. et al.,“Ｃ型肝炎管理の将来的選択肢”Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)；リバビリン；および１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を強める化合物 (Davis et al., “Ｃ型肝炎管理の将来的選択肢”Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)を含む。インターフェロンは直接的に抗ウイルス作用を及ぼすことによりおよび／または感染に対して免疫応答を改変することによりウイルス感染を寛解し得る。インターフェロンの抗ウイルス作用は、しばしば、ウイルス浸透または脱外被、ウイルスＲＮＡの合成、ウイルスタンパク質の翻訳、および／またはウイルスの集合と放出の阻害により媒介される。
【０１８３】
細胞中のインターフェロンの合成を促進する化合物 (Tazulakhova, E.B. et al.,“新規インターフェロン誘発物質のスクリーニング、分析、および臨床適用におけるロシアの経験”J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73) は、限定されるものではないが、二本鎖ＲＮＡ単独またはトブラマイシンとの組合わせ、およびイミキモッド(Imiquimod)(３Ｍファーマシュティカルス；Sauder, D.N.“イミキモッドの免疫調節性と薬理学的性質”J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000))を含む。
【０１８４】
他の非免疫調節性または免疫調節性化合物は、本発明の化合物と組合わせて使用されることが可能であり、限定されるものではないがWO 02/18369に特定されている化合物を含む；言及することによりこの出願を本明細書の一部とする (例えば２７３頁９〜２２行および２７４頁第４行から２７６頁第１１行参照)。
【０１８５】
本発明はシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ・インヒビターを投与することをも含む。ＣＹＰインヒビターはＣＹＰにより阻害される化合物の肝臓濃度上昇および／または血中レベルの上昇に有用であり得る。
【０１８６】
本発明の実施態様がＣＹＰインヒビターを含む場合、関連するＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動態を改善するＣＹＰインヒビターは、本発明の方法に使用され得る。これらのＣＹＰインヒビターは、限定されるものではないが、リトナビル(WO 94/14436)、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、および化合物XXを含む。好適なＣＹＰインヒビターは、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールを含む。リトナビルの好適な投与形態については、米国特許第6,037,157号、およびその引用文献；米国特許第5,484,801号、米国特許出願第08/402,690号；および国際特許出願WO 95/07696およびWO 95/09614を参照されたい。
【０１８７】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定する方法は既知である(参照：米国特許第6,037,157号および Yun, et al. Drug Metabolism & Disposition(薬物代謝と性質), vol. 21, pp. 403-407 (1993))。
【０１８８】
患者の症状の改善にもとづき、本発明の化合物、組成物または組合わせの維持量は、必要により投与され得る。続いて、投与の用量または回数、またはその両方は、症候の関数として、改善された症状が維持されるレベルまで低減させることができ、その症候が望ましいレベルまで緩和された場合には、処置を終了すべきである。しかし、患者は疾患症候の再発にもとづき、長期間の断続的処置を必要とすることもある。
【０１８９】
また、特定の患者に対しての具体的投与量および処置投薬方法は、使用された特定化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、排出速度、薬物の組合わせ、および担当医師の判断、および処置すべき特定の疾患の重篤度を含む多様な因子に依存することを理解すべきである。有効成分の量もまた組成物中の特定の記載された化合物および追加の抗ウイルス剤の存在または非存在およびその性質に依存する。
【０１９０】
別の実施態様によると、本発明はウイルスのライフサイクルにとって必要な、ウイルスがエンコードするセリンプロテアーゼにより特徴づけられるウイルスに感染した患者の処置方法であって、本発明の医薬的に許容される組成物を当該患者に投与することにより処置する方法を提供する。一実施態様において、本発明の方法はＨＣＶ感染に罹患する患者を処置するために使用される。かかる処置はウイルス感染を完全に根絶するか、またはその重篤度を低下させ得る。別の実施態様において、患者はヒトである。
【０１９１】
替わりの実施態様において、本発明はさらに当該患者に抗ウイルス剤、好ましくは抗−ＨＣＶ剤を投与するステップを含む。かかる抗ウイルス剤は、限定されるものではないが、免疫調節剤、例えば、α−、β−もしくはγ−インターフェロン、ペグ誘導化インターフェロン−α化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えば、リバビジン、アマンタジン、およびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼのインヒビター(ＮＳ２−ＮＳ３インヒビターおよびＮＳ３−ＮＳ４Ａインヒビター)；限定されるものではないがヘリカーゼとポリメラーゼのインヒビターを含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的のインヒビター；内部リボソームエントリーのインヒビター；広域性ウイルスインヒビター、例えば、ＩＭＰＤＨインヒビター(例：化合物XXおよび米国特許第5,807,876号および第6,498,178号に開示されている他のＩＭＰＤＨインヒビター、ミコフェノール酸とその誘導体)；シトクロムＰ−４５０のインヒビター、例えばリトナビル、または上記のいずれかの組合わせを含む。
【０１９２】
追加の薬剤は、本発明化合物と追加の抗ウイルス剤の両方を含有してなる単一の投与形態の一部として、患者に投与され得る。別法として、追加の薬剤は本発明の化合物とは別に、多剤投与形態の一部として投与され得る；ここで、当該追加の薬剤は、本発明化合物を含有してなる組成物の前に、または一緒に、またはその後に投与される。
【０１９３】
さらに別の実施態様において、本発明は本発明化合物を含有してなる医薬的に許容される組成物と当該生体物質を接触させるステップを含む、患者への投与を意図した生体物質の前処理方法を提供する。かかる生体物質は、限定されるものではないが、血液とその成分、例えば、血漿、血小板、血液細胞の亜集団など；臓器、例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺など；精子および卵子；骨髄およびその成分、および食塩水、デキストロースなどの患者に注入される他の液体を含む。
【０１９４】
別の実施態様によると、本発明は、ウイルスのライフサイクルにとって必要なウイルスがエンコードするセリンプロテアーゼにより特徴づけられるウイルスと接触する可能性がある物質を処理する方法を提供する。本方法は本発明による化合物と当該物質とを接触させるステップを含んでなる。かかる物質は、限定されるものではないが、手術器具および手術着(例：衣服、手袋、エプロン、ガウン、マスク、めがね、履物など)；実験用機器および実験着(例：衣服、手袋、エプロン、ガウン、マスク、めがね、履物など)；血液採集用具および材料；および侵襲型機器、例えばシャントおよびステントを含む。
【０１９５】
別の実施態様において、本発明化合物はウイルスがエンコードするセリンプロテアーゼの単離を介助する実験室手段として使用され得る。本方法は、固形支持体に結合させた本発明化合物を提供するステップ；当該固形支持体とウイルス性セリンプロテアーゼとを、当該プロテアーゼが当該固形支持体に結合させる条件下で接触させるステップ；および当該固形支持体から当該セリンプロテアーゼを溶離するステップからなる。一実施態様において、本方法により単離されるウイルスセリンプロテアーゼは、ＨＣＶ ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。
【実施例】
【０１９６】
Ｖ．アッセイ
実施例１：式(Ｉ)で示される化合物のＣ＊位置でのＲおよびＳ異性体のバイオアベイラビリティー
オスのスプラーグ・ドーレーラット(ｎ＝６〜７／１群)３群に、式(Ｉ)で示される化合物(ここで、混合物はＣ＊位置でのＲ異性体約９２％およびＣ＊位置でのＳ異性体約８％からなる)；Ｃ＊位置でのＲ異性体約７％およびＣ＊位置でのＳ異性体約９３％からなる混合物；または式(Ｉ)で示される化合物(ここで、混合物はＣ＊位置でのＲ異性体約５４％およびＣ＊位置でのＳ異性体約４５％からなる)を名目３０mg/kgで経口投与した。投与後２４時間まで、連続血液サンプルを収集した。誘導した血漿サンプル(１００μＬ)はインビトロでの相互変換を防止するために、ギ酸５μＬを加えることにより酸性とした。
【０１９７】
血漿中および投与溶液中のＣ＊位置でのＲ異性体およびＳ異性体両方の濃度の決定は、キラル液体クロマトグラフィー／質量分析法(ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、例：ＬＣ／縦列質量分析)を用いて実施した。ラットに経口投与した化合物は表３に掲載した化合物である。
【表３】
【０１９８】
１０％のＲ：Ｓ混合物、Ｒ異性体、またはＳ異性体を含有する固体分散体の製剤を表４に従い製造した。
【表４】
ａＰＶＰは１０％の水を含有。重量は水について補正した。
【０１９９】
各製剤のためには、有効成分を丸底蒸発フラスコ中、総量の無水エタノールに溶かし、次いで４０℃に加熱し、溶解するまで約５〜６分間、超音波処理した。薬物溶液を容れたフラスコに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＶＰを加え、次いで溶解するまで混合した。混合物はロト−バップ下で約１５分間乾燥した。
【０２００】
乾燥粉末を得た後、固形物をフラスコから掻き出し、ガラス容器に移した。真空オーブン中、窒素を放出しながら固形物を５５℃で２４時間乾燥した。次いで、乾燥固形物を乳鉢と乳棒で挽き、密栓したバイアル中に保存した。ラットに投与する前に、水３０ミリリットル(ｍＬ)を乾燥固形物に加え、３ｍｇ／ｍＬのＣ＊でのＲ異性体、Ｃ＊でのＳ異性体、またはＣ＊でのＲ：Ｓ混合物を得た。
【０２０１】
本研究には、オスのスプラーグ・ドーレーラット(チャールス・リバー・ラボラトリーズ；キングストン、ロードアイランド；ｎ＝６〜７匹／１群)を使用した。投与前に、血液サンプルを集めるために、頚動脈にカニューレを装着した。各ラットに名目用量３０ｍｇ／ｍＬのＣ＊でのＲ異性体、Ｃ＊でのＳ異性体、またはＣ＊でのＲ：Ｓ混合物を経口投与した。本実験では表５に記載するように、６種の別個の単回投与研究として、平行研究のデザインを実施した。
【表５】
【０２０２】
IV注射と経口投与に続き、連続採取する血液サンプルは、投与前、および投与後の０.２５、０.５、１、１.５、２、３、４、６、８、および２４時間目に採取した。血液サンプルはＥＤＴＡカリウムを容れた管に採取し、採取の１５分以内に血漿に遠心分離した。ギ酸の希釈溶液はギ酸１ｍＬを水９ｍＬで希釈することにより調製した。この希釈したギ酸５マイクロリットル(μＬ)全量を、各血漿管に入れた。血漿の一部(１管あたり１００μＬ)を適当にラベルを貼ったギ酸入りの管に入れ、酸性化した血漿を−７０℃に凍結し、分析時まで保存した。酸性化はインビトロでの相互変換を防止するために実施した。
【０２０３】
表６を参照すると、可逆的な代謝を受ける化合物についての数種のバイオアベイラビリティーのパラメータが以下の説明により評価できよう。すべての記号は測定した実体を表す下付文字と投与実体を表す上付き文字を含む：
【０２０４】
ＦＲＲはＣ＊でのＲ異性体投与後のＣ＊でのＲ異性体のバイオアベイラビリティーを表す；
ＦＳＳはＣ＊でのＳ異性体投与後のＣ＊でのＳ異性体のバイオアベイラビリティーを表す；
ＦＲ＋ＳＲはＲ異性体投与後の(Ｃ＊位置での)ＲおよびＳ異性体に対する組合わせ接触にもとづく予測される合計のバイオアベイラビリティーを表す；
【０２０５】
ＦＲ＋ＳＳはＳ異性体投与後の(Ｃ＊位置での)ＲおよびＳ異性体に対する組合わせ接触にもとづく予測される合計のバイオアベイラビリティーを表す；
ＦＳＲはＣ＊でのＲ異性体投与後のＣ＊でのＳ異性体のバイオアベイラビリティーを表す；これはＲ異性体経口投与後の用量−標準化ＡＵＣＳと、対するＲ異性体のIV投与後のＡＵＣＳとの相対比である；そして
【０２０６】
ＦＲＳはＣ＊でのＳ異性体投与後のＣ＊でのＲ異性体のバイオアベイラビリティーを表す；これはＳ異性体経口投与後の用量−標準化ＡＵＣＲと、対するＳ異性体のIV投与後のものとの相対比である。
【表６】
Ｎ／Ａ＝適用不可
【０２０７】
図１Ａ−Ｂ、２Ａ−Ｂ、および３Ａ−Ｂを参照すると、ＦＲＲ値がＦＳＳ値よりも大きく、またＦＲ＋ＳＲ値はＦＲ＋ＳＳ値よりも大きい(約２倍)ため、Ｃ＊でのＲ異性体は、Ｃ＊でのＳ異性体よりもより容易に吸収された。図１Ａ、２Ａ、および３Ａは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物およびＣ＊位置でのＲ異性体が５０％以下の化合物の血漿濃度を、該化合物の経口投与後、経時的に直線的にプロットしたものである。図１Ｂ、２Ｂ、および３Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物およびＣ＊位置でのＲ異性体が５０％以下の化合物の血漿濃度を、該化合物の経口投与後、経時的に対数直線的にプロットしたものである。図１Ａおよび１Ｂにおける血漿濃度は、ラットにおいて、名目投与量３０mg/kg(Ｃ＊でのＲ異性体)を経口投与後に測定した。図２Ａおよび２Ｂにおける血漿濃度は、ラットにおいて、名目投与量３０mg/kg(Ｃ＊でのＳ異性体)を経口投与後に測定した。図３Ａおよび３Ｂにおける血漿濃度は、ラットにおいて、名目投与量３０mg/kg(Ｃ＊位置でのＲ：Ｓ混合物)を経口投与後に測定した。
【０２０８】
Ｃ＊位置でのＲからＳへの変換は、Ｃ＊でのＲ異性体の経口投与後に観察され、Ｃ＊位置でのＳからＲへの変換は、Ｃ＊でのＳ異性体の経口投与後に観察された。Ｒ異性体投与後の合計のバイオアベイラビリティーに対するＳ異性体の寄与は、ＦＲ＋ＳＲとＦＲＲとの差により評価した；その差は１５.７６％であった。同様に、Ｓ異性体投与後の合計のバイオアベイラビリティーに対するＲ異性体の寄与は、ＦＲ＋ＳＳとＦＲＳとの差により評価した；その差は６.３５％であった。
【０２０９】
Ｃ＊位置でのＲからＳへの変換の程度は、Ｃ＊でのＲ異性体の静脈内投与量と比較して、Ｃ＊でのＲ異性体の経口投与量の場合により多かった。ＥＳＲの値は１３９.９９％であった；これは経口投与後に観察されるＳ異性体のＡＵＣＩＮＦ(投与時点から無限大までの曲線下の面積)が、同じ用量を静脈内投与した後に観察される面積の１.３９倍であったことを意味する。同様に、ＦＲＳ値は１５７.８８％であったが、これはＣ＊位置でのＳからＲへの変換が、静脈内投与したＳ異性体の場合よりも、経口投与したＳ異性体の場合により大きい(約１.５７倍)ことを示している。
【０２１０】
Ｃ＊位置でのＲからＳへの変換は、Ｃ＊位置でのＳからＲへの変換よりも、より顕著であった。Ｃ＊でのＲ異性体用量からのＣ＊でのＳ異性体のＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦ(用量−標準化ＡＵＣＩＮＦ)は、Ｃ＊でのＳ異性体の用量からよりも高かった(約１０倍)。同様の傾向はＣ＊のＲ異性体の接触の場合にも観察されるが、Ｃ＊のＳ異性体用量からのＣ＊でのＲ異性体のＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦは、表６に示すように、Ｃ＊のＲ異性体用量からよりも高かった(２倍)。
【表７】
ａｎ＝２、残りのラットではＡＵＣＩＮＦが評価できず。
【０２１１】
表８を参照すると、Ｃ＊位置のＳ異性体の同様の接触は、Ｃ＊位置のＲ異性体の用量またはＣ＊のＳ異性体の用量いずれかの投与により実施し得る。Ｃ＊のＳ異性体のＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦは、Ｃ＊のＲ異性体用量中のＣ＊のＳ異性体の存在(合計８％)がＣ＊のＳ異性体の全体としての接触への寄与を無視し得るとの仮定にもとづくと、同様であった(0.13hr*μg/mL対0.14hr*μg/mL)。Ｃ＊のＳ異性体用量は、Ｃ＊のＲ異性体用量よりもＣ＊のＲ異性体の接触を大幅に低下させた(約７分の１)。
【表８】
ａ 用量標準化ＡＵＣＩＮＦを計算するために使用した用量値。
ｂ ｎ＝２、残りのラットではＡＵＣＩＮＦが評価できず。
注記：より少ないジアステレオマーのＡＵＣＩＮＦへの寄与は無視し得ると仮定した。
【０２１２】
Ｃ＊のＲ：Ｓ混合物の投与後、Ｃ＊でのＲからＳへの変換は、Ｃ＊でのＳからＲへの変換よりも多かった。Ｓ異性体のＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦの値(０.３０hr*μg/mL)は、Ｓ異性体の単回投与量の場合に予測されるよりも高かった(０.１４hr*μg/mL)。さらに、０.３０hr*μg/mLのＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦ値は、Ｓ異性体投与量からのＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦ値とＲ異性体投与量からのＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦ値の合計に近似する。
【０２１３】
Ｒ：Ｓ混合物経口投与からのＲ異性体のＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦ値は、Ｒ異性体の経口投与後に観察される値と異なるようには見えなかった。
【０２１４】
Ｒ異性体とＳ異性体が最大濃度に達するまでに観察される時間には、高い可変性があった。平均(±ＳＤ)Ｔmaxは、Ｒ異性体、Ｓ異性体、およびＲ：Ｓ混合物の経口投与後のＲ異性体について、それぞれ２.１１(±１.２４)時間、３.３９(±２.３８)時間、および４.８８(±３.５３)時間であった。対応するＳ異性についての平均(±ＳＤ)Ｔmax値は、２.２７(±１.４４)時間、２.５２(±２.１９)時間、および４.８８(±３.５３)時間であった。
【０２１５】
Ｒ異性体経口投与後の調和平均ｔ1/２値は、Ｒ異性体について２.１８時間であり、この値はIVのｔ1/２値０.７５時間よりも大きかった。Ｓ異性体経口投与後の調和平均ｔ1/２値は、Ｓ異性体について３.６０時間であり、この値はIVのｔ1/２値１.７３時間よりも大きかった。
【０２１６】
それ故、ラットにおけるＣ＊位置でのＲ異性体のバイオアベイラビリティーは、Ｃ＊位置のＳ異性体の約２倍であった。合計のバイオアベイラビリティーは、２つの異性体の組合わせ接触により表される場合、経口投与したＣ＊位置のＲ異性体については約９８％であり、経口投与したＣ＊位置のＳ異性体については約５０％であった。さらに、経口投与後のＣ＊のＲからＣ＊のＳへの変換は、Ｃ＊のＳからＣ＊のＲへの変換よりも、より顕著であった。IV投与後と比較した場合、相互の変換は経口投与後により広い範囲で起こった。
【０２１７】
実施例２：ＨＣＶ酵素アッセイ・プロトコール
５ＡＢ基質と生成物の分離のためのＨＰＬＣミクロボア法
基質：
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(アルファ)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
２０ｍＭ５ＡＢの保存液は、ＤＭＳＯｗ／０.２Ｍ−ＤＴＴで調製した。これを分割して−２０℃で保存した。
【０２１８】
緩衝液：
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.８；２０％グリセロール；１００ｍＭ ＮａＣｌ
【０２１９】
合計アッセイ容量は１００μＬであった。
【表９】
【０２２０】
緩衝液、ＫＫ４Ａ、ＤＴＴ、およびｔＮＳ３を組合わせた；９６ウェル・プレートのウェルに７８μＬずつ分配した。これを約５〜１０分間３０℃でインキュベートした。
適切な濃度の試験化合物２.５μＬをＤＭＳＯ(対照についてはＤＭＳＯのみ)に溶かし、各ウェルに加えた。これを室温で１５分間インキュベートした。
２５０μＭ−５ＡＢ基質(２５μＭ濃度は５ＡＢのＫｍに等価であるか、またはそれよりわずかに低い)２０μＬを添加して反応を開始した。
３０℃で２０分間インキュベートした。
１０％ＴＦＡ２５μＬを加えて反応を終結させた。
１２０μ部分をＨＰＬＣバイアルに移した。
【０２２１】
基質とＫＫ４Ａから以下の方法によりＳＭＳＹ生成物を分離した：
ミクロボア分離法：
機器化：エイジレント１１００
脱気装置Ｇ１３２２Ａ
二進ポンプＧ１３１２Ａ
自動試料採取器Ｇ１３１３Ａ
カラム恒温化チャンバーＧ１３１６Ａ
ダイオードアレイ検出器
カラム：フェノメネックス・ジュピター；５ミクロンＣ１８；３００Å；１５０×２ｍｍ；Ｐ／Ｏ００Ｆ−４０５３−Ｂ０
カラム恒温器：４０℃
注入容量：１００μＬ
【０２２２】
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣ等級水＋０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣ等級アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ
【表１０】
停止時間：１７分
実験操作後時間：１０分。
【０２２３】
１μＭ以下のＫｉ値をもつ化合物をＡと命名した。１μＭないし５μＭの範囲のＫｉ値をもつ化合物をＢと命名した。５μＭを超えるＫｉ値をもつ化合物をＣと命名した。表２は本発明の一部の化合物についての質量分析、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、およびＫｉデータを示す。「ＮＤ」はデータなしを意味する。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはブルーカーＡＭＸ５００装置により５００ＭＨｚで記録した。
【０２２４】
１５分のインキュベーション時間において、Ｓ異性体はカテゴリーＡのＫｉを示し、Ｒ異性体はカテゴリーＢのＫｉを示した。ＫｉはＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ用の蛍光ペプチド開裂アッセイおよび実施例３および４に記載したＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼ用のＨＰＬＣにもとづくペプチド開裂アッセイにより決定する。
【０２２５】
薬物動態アッセイ：
実施例３：ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ用蛍光ペプチド開裂アッセイ
式(Ｉ)で示される幾つかの化合物の定常状態阻害定数Ｋｉ＊は、Taliani, M., E. Bianchi, F. Narjes, M. Fossatelli, A. Rubani, C. Steinkuhler, R. De Francesco, and A. Pessi. 1996. A Continuous Assay of Hepatitis C Virus Protease Based on Resonance Energy Transfer Depsipeptide Substrates(共鳴エネルギー転移デプシペプチド基質に基づくＣ型肝炎ウイルスプロテアーゼの連続アッセイ). Anal. Biochem. 240:60-67 (言及することにより本明細書の一部とする)に記載された蛍光ペプチド開裂アッセイを少し改変したアッセイ法により決定した。
【０２２６】
本アッセイは５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.８)、１００ｍＭ−ＮａＣｌ、２０％グリセロール、および５ｍＭジチオスレイトールを含む緩衝液(バッファーＡ)中、ＲＥＴ−Ｓ１蛍光ペプチドを基質として用い、実施した。反応は、３０℃の恒温としたｆマックス・マイクロタイタープレートリーダー(モレキュラー・ディバイス；サニーバレー、カリフォルニア)を用い、励起および発光フィルターをそれぞれ３５５ｎｍおよび４９５ｎｍとして、連続的にモニターした。バッファーＡ中、２５μＭ−ＫＫ４Ａペプチドを含有するＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの保存溶液を室温で１０分間、前インキュベートし、次いで、３０℃にてさらに１０分間インキュベートした。１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶かしたＲ異性体が５０％以下である式(Ｉ)の化合物の一部を、２５μＭ−ＫＫ４Ａペプチドを含有するバッファーＡ中のＲＥＴ−Ｓ１溶液に加え、３０℃で１０分間、前インキュベートした。反応は、ＮＳ３プロテアーゼ／ＫＫ４Ａ保存液の一部を、化合物／ＲＥＴ−Ｓ１／ＫＫ４Ａ／バッファーＡ混合物に加え開始させ、最終濃度、１２μＭ−ＲＥＴ−Ｓ１、２％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ、２５μＭ−ＫＫ４Ａペプチド、および０.５−１.０ｎＭ−ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼとした。定常状態の反応速度は、４時間の反応時間で５分のウインドウから得られた時間データポイントに対する蛍光の直線回帰から決定した。該化合物のＫｉ＊は活性対インヒビター濃度データを、タイト結合酵素阻害のためのモリソン等式に適合させることにより決定した。参照：Morrison, J. F. 1969. Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalyzed reactions by tight-binding inhibitors(強力結合阻害による酵素触媒反応の可逆的阻害の速度論). Biochim. Biophys. Acta 185:269-86; 言及することにより本明細書の一部とする。
【０２２７】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼと化合物との複合体の解離速度定数は、ＲＥＴ−Ｓ１基質を用いて以下のように決定した。２５μＭ−ＫＫ４Ａペプチドを含有するバッファーＡ中のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの保存溶液は上記のように調製した。１００％ＤＭＳＯに溶かしたＲ異性体が５０％以下である１００μＭの式(Ｉ)の化合物の１μＬ部を、予め加温した酵素保存液４９μＬに加え、３２０ｎＭ酵素と２μＭの化合物との混合物を得た；これを次いで４時間３０℃でインキュベートし、酵素−インヒビターの複合体形成を平衡に至らしめた。解離反応は、８μＬ部の酵素−インヒビター混合物を、２５μＭ−ＫＫ４Ａペプチドと２％ＤＭＳＯ(ｖ／ｖ)とを含有するバッファーＡ１９２μＬに、次いで２５μＭ−ＫＫ４Ａペプチドと２％ＤＭＳＯ(ｖ／ｖ)とを含有するバッファーＡ中のＲＥＴ−Ｓ１の１９２μＬに段階希釈して開始させた；両者は予め３０℃に加温した。最終濃度は、０.５ｎＭのＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ、２５μＭのＫＫ４Ａペプチド、１２μＭのＲＥＴ−Ｓ１、および３ｎＭの(１Ｓ.３ａＲ.６ａＳ)−２−[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ)−２−シクロへキシル−１−オキソ−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−３.３−ジメチル−１−オキソブチル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミドであった。蛍光の変化は４時間のウインドウでモニターし、経時的蛍光データを非線形回帰により次の等式に適合させた：
Ｆ(ｔ)＝Ｖs×ｔ＋(Ｖi−Ｖs)×(１−exp(-ｋobs×ｔ))／ｋobs＋Ｃ
対照の割合は正味のＤＭＳＯを含む反応から決定した。これらの実験条件下、ｋobsはｋoffの２０％内である。複合体の半減期(ｔ1/2)は次の等式：ｔ1/2＝０.６９３／ｋoffから計算した。
【０２２８】
実施例４：ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼについてのＨＰＬＣにもとづくペプチド開裂アッセイ：
本アッセイ法は、Landro, J. A., S. A. Raybuck, Y. P. Luong, E. T. O'Malley, S. L. Harbeson, K. A. Morgenstern, G. Rao, and D. J. Livingston. 1997. Mechanistic Role of an NS4A Peptide Cofactor with the Truncated NS3 Protease of Hepatitis C Virus: Elucidation of the NS4A Stimulatory Effect via Kinetic Analysis and Inhibitor Mapping(Ｃ型肝炎ウイルスの末端切除ＮＳ３プロテアーゼによるＮＳ４Ａペプチド補助因子の機構的役割；速度論的分析およびインヒビターマッピングを解してのＮＳ４Ａ刺激作用の解明) Biochemistry 36:9340-9348 (言及することにより本明細書の一部とする)に記載された方法のわずかに改変した方法である。
【０２２９】
ＮＳ３プロテアーゼ(１０−２５ｎＭ)および２５μＭのＫＫ−４Ａを、５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.８)、１００ｍＭ−ＮａＣｌ、２０％グリセロールおよび５ｍＭジチオスレイトールを含有する緩衝液中で、５分間、室温で前インキュベートした。ＤＭＳＯに溶かしたＨＣＶプロテアーゼインヒビターを、ＤＭＳＯ最終濃度２％(ｖ／ｖ)の酵素混合物に加え、室温で１５分間インキュベートした。タンパク分解反応はＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ基質をそのＫｍ(２５μＭ)に等しい濃度で加えることにより開始し、３０℃で１５分間インキュベートした。４分の１容量の１０％トリフルオロ酢酸を添加して反応を停止させ、逆相ＨＰＬＣカラムで分析した。サンプルの分析は反応終結の２４時間以内に完結した。ＨＣＶプロテアーゼインヒビターの見かけ上の阻害定数Ｋｉ(app)は、強力結合競合的阻害のためのモリソンの等式にもとづき、非直線回帰の最小二乗適合法により計算した。モリソンら(Morrison, et al.)参照。
【０２３０】
実施例５：ＨＣＶレプリコン細胞におけるＩＣ５０決定：
式(Ｉ)で示される数種の化合物は、レプリコン細胞においてＨＣＶ ＲＮＡレベルを５０％(ＩＣ５０)もしくは９０％(ＩＣ９０)低下させるか、または細胞生存度を５０％(ＣＣ５０)低下させる濃度を有し、その濃度は４パラメータ曲線フィッティング(ソフトマックス・プロ)を用いて、ＨＣＶ Ｃｏｎ１サブゲノム・レプリコン細胞にて決定した (Lohmann, V., F. Korner, J. Koch, U. Herian, L. Theilmann, and R. Bartenschlager. 1999. Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line(肝細胞癌細胞株におけるサブゲノムＣ型肝炎ウイルスＲＮＡのレプリコン)、Science 285:110-3.16; 言及することにより本明細書の一部とする)。簡単に説明すると、レプリコン細胞は２％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)および０.５％ＤＭＳＯを含有する培地に希釈した化合物と、３７℃でインキュベートした。全細胞性ＲＮＡをＲＮイージー−９６キット(キアゲン、バレンシア、カリフォルニア)で抽出し、ＨＣＶ ＲＮＡのコピー数を定量的実時間多重逆転写−ＰＣＲ(ＱＲＴ−ＰＣＲまたはタックマン(Taqman))アッセイにより決定した。ＨＣＶレプリコン細胞における化合物の細胞毒性は、すでに記載したテトラゾリウムによる細胞生存度アッセイ法を用いて、同じ実験設定条件下に測定した。参照：Lin, C., K. Lin, Y. P. Luong, B. G. Rao, Y. Y. Wei, D. L. Brennan, J. R. Fulghum, H. M. Hsiao, S. Ma, J. P. Maxwell, K. M. Cottrell, R. B. Perni, C. A. Gates, and A. D. Kwong. 2004。Ｃ型肝炎ウイルス・セリンプロテアーゼ・インヒビター、(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−オキソ−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミドのインビトロ耐性研究。
【０２３１】
実施例６：動物における薬物動態研究：
式(Ｉ)で示される化合物の静脈内薬物動態は、ラットおよびイヌにおいて評価した。体重２５０〜３００ｇの３匹のオス・スプラグ−ドーリー系ラット１群に、１５％エタノール、１０％ジメチルイソソルビド、３５％ＰＥＧ４００および４０％Ｄ５Ｗ(５％デキストロース／水)からなるビークル中、式(Ｉ)のＳ−ジアステレオマー０.９５mg/kgの静脈内ボーラス用量を投与した。連続血液サンプルは、ヘパリン添加チューブ中に、０時(投与前)、投与処置後、０.０８３、０.１６７、０.２５、０.５、１、１.５、２、３、４、６、および８時間後に採取した。３頭のオス・ビーグル犬(８〜１２kg；チャールス・リバー、マサチューセッツ)の１群に、１０％エタノール、４０％ＰＥＧ４００および５０％Ｄ５Ｗ中、該ジアステレオマー３.５mg/kgの静脈内ボーラス用量を投与した。連続血液サンプルは、ヘパリン添加チューブ中に、投与前、および投与処置後、０.０８３、０.１６７、０.２５、０.５、１、１.５、２、４、６、８、１２および２４時間後に採取した。ラットおよびイヌでの経口研究のために、式(Ｉ)で示されるＳ−ジアステレオマー化合物をポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)Ｋ３０プラス２％ラウリル硫酸ナトリウム中で製剤化し、次いで経口チューブにより投与した。３匹のオス・スプラグ−ドーリー系ラット(２５０〜３００ｇ、ハーラン、メリーランド)１群に、該化合物４０mg/kgを経口投与し、また３頭のオス・ビーグル犬(１０.９〜１２.０kg；チャールス・リバー、マサチューセッツ)の１群に、該化合物１３.２mg/kgの経口用量を投与した。両方の経口研究において、血液サンプルは、投与前、および投与処置後、０.２５、０.５、１、１.５、２、３、４、６、８、１２および２４時間後に採取した。静脈内および経口研究の両方において、血漿サンプルは遠心分離により入手し、分析時まで、−７０℃に保存した。ラットの静脈内研究から得られたサンプルは、キラル液体クロマトグラフィー／質量分析(ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ)分析に付し、一方、他のすべての研究のサンプルは、非キラルＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。標準的技法を用いて、データの非区画分析を実施した；その際、以下の薬物動態パラメータ、すなわち、ＣmaxまたはＣminまたはＣavg(それぞれ血清中薬物の最大または最小または平均濃度)、ＡＵＣO-8またはＡＵＣO-inf(それぞれ０ないし８時間または０ないし無限時間からの濃度曲線下の合計面積)、ｔ1/2(除去の半減期)、ＣＬ(合計体クリアランス)、およびＶss(定常状態での分布容量)などの計算のために、ウインノンリン・エンタープライズ／プロ(WinNonlin Enterprise/Pro)バージョン４.０.１(ファーサイト・コーポレーション、マウンテンビュー、カリフォルニア)を使用した。
【０２３２】
実施例７：ラットにおける数種の式(Ｉ)の化合物の肝臓対血漿の比の評価
式(Ｉ)の化合物のジアステレオマーの肝臓／血漿比は、ラットにおいて、プロピレングリコール中の化合物の溶液を経口投与した後に評価した。オスのフィッシャーラット６群(１群３匹)に、式(Ｉ)の化合物のジアステレオマーの名目用量３０mg/kgを経口投与した。投与処置後、０時(投与前)、０.５、１、２、４または８時間目に、１群３匹の動物を各時点ごとに殺し、１匹は血液を、また対応する肝臓サンプルは各動物から得た。血漿は血液サンプルを遠心分離することにより得た。全肝臓を動物から取り出し、正常食塩水で灌流して微量の血液を除去した。重量測定した後、肝臓を小片に切断し、等容量の水でホモジネートとした。血漿および肝臓サンプルは、非キラルＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いる分析時まで、−７０℃で保存した。
【０２３３】
実施例８：ＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼのマウスモデル：
ＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼについてのこのマウスモデルの詳細は別に記載する。このモデルの簡単な説明をここに示す。開始Ｍetコドン、Ｈis-tag(SHHHHHHAM)、ＨＣＶ ＮＳ３タンパク質の全長６３１個のアミノ酸、ＨＣＶ ＮＳ４Ａタンパク質の全長５４残基、およびＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質のＮ−末端の６個(ASHLPY)のアミノ酸をエンコードするＨＣＶ ｃＤＮＡフラグメントを、pＹes２-ＮＳ３-４Ａプラスミドおよび pＳＥＡＰ２(クロンテック、パロアルト、カリフォルニア)からの重複ＰＣＲによる全長分泌型胎盤アルカリホスファターゼ(ＳＥＡＰ)遺伝子に融合し、次いで、アデノウイルス発現ベクター、ｐアデノウイルス(クロンテック)にサブクローンし、pＡd-ＷＴ-ＨＣＶpro-ＳＥＡＰを生成させた。ＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼの活性三つ組み構造における触媒的Ｓer−１３９のＡla置換をもつこの融合遺伝子の対応するバージョン、pＡd-ＭＴ-ＨＣＶpro-ＳＥＡＰは、Ｓer１３９のＡlaへの突然変異を含むpＹes２/ＮＳ３-４Ａを用いる同様の重複ＰＣＲとサブクローニング法により生成させた。アデノウイルスは、リポフェクタミン２０００(インビトロゲン)の存在下、ＰacI−直線化ｐアデノウイルスプラスミド、pＡd-ＷＴ-ＨＣＶpro-ＳＥＡＰまたはpＡd-ＭＴ-ＨＣＶpro-ＳＥＡＰにより、ＨＥＫ２９３細胞(ＡＴＣＣ、ロックビル、メリーランド)のトランスフェクションにより詰め込んだ。組換えアデノウイルスは、塩化セシウム密度勾配遠心分離により精製し、セントリプレップＹＭ−５０フィルター(ミリポア、レッドフォード、マサチューセッツ)でのダイアフィルトレーションにより脱塩した。アデノウイルス・ラピッドタイターキット(クロンテック)を用い、組換えアデノウイルス保存株の感染単位(ＩＦＵ)の量を定量した。６週令のＳＣＩＤマウス(≒２０ｇ、チャールス・リバー、ウイルミントン、マサチューセッツ)に、経口強制チューブにより、Ｒ異性体が５０％以下である式(Ｉ)の化合物またはビークルのみを投与した。投与２時間後、組換えアデノウイルス、Ａd-ＷＴ-ＨＣＶpro-ＳＥＡＰまたはＡd-ＭＴ-ＨＣＶpro-ＳＥＡＰをマウスの側尾部血管に注射した。
【０２３４】
実験基準は予期されるものとして、注射が不完全であった動物はデータ解析に含めないということにした。マウスをイソフルオランで麻酔し、血液サンプルを注射後の異なる時点で、眼窩後の眼出血、または最終時点で心臓穿刺により採取した。マウス血清を蒸留水で５倍に希釈し、血清中のＳＥＡＰ活性をホスファ−ライト検出システム(アップライド・バイオシステムズ、フォスターシティ、カリフォルニア)およびトロピックスＴＲ７１７マイクロプレート発光計(トロピックス、ベッドフォード、マサチューセッツ)を用いて測定した。薬物動態解析のために、血漿サンプルを分析前に−８０℃で保存した。マウスの肝臓サンプルは２Ｍギ酸２容量部(ｖ／ｗ)と混合し、ホモジネート化し、分析前−８０℃で保存した。サンプルはキラルＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムを用いて分析した。
【０２３５】
実施例９：医薬組成物
本発明のジアステレオマー化合物の混合物は、該化合物の混合物の治療有効量を被験対象(例：哺乳動物)に送達するために、適当な方法で製剤化することができる。一部の実施態様において、式(Ｉ)で示されるジアステレオマー化合物の混合物は、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)Ｋ−３０とラウリル硫酸ナトリウム(ＳＬＳ)にて製剤化することができる。
ジアステレオマー化合物の混合物：４９.５％
ＰＶＰ Ｋ３０：４９.５％
ＳＬＳ：１％
【０２３６】
該組成物はジアステレオマー化合物の混合物、ＰＶＰ Ｋ３０、および懸濁ＳＬＳをメタノール：塩化メチレンなどの溶媒に溶かし、次に、スプレイ−ドライイングにより、溶媒を除去することにより、調製し得る。他の医薬組成物は異なる量の式(Ｉ)で示されるジアステレオマー化合物の混合物(４９％)、ＰＶＰ Ｋ３０(４９％)、および懸濁ＳＬＳ(２％)を含有する。
【０２３７】
式(Ｉ)で示されるジアステレオマー化合物の医薬組成物のさらなる例は、WO 2005/123076(言及することによりその全文をそっくりそのまま本明細書の一部とする)に記載された組成物と同様に製剤化され得る。
【０２３８】
VI．その他の実施態様
本発明について、その詳細な説明と関連して記載してきたが、前記の説明は説明を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではないこと、その範囲は別添の請求項の範囲により限定されるものであることを理解すべきである。その他の側面、有益性、および改変は請求項の範囲内のものである。
【図面の簡単な説明】
【０２３９】
【図１Ａ】図１Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【図１Ｂ】図１Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【図２Ａ】図２Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【図２Ｂ】図２Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【図３Ａ】図３Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【図３Ｂ】図３Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【技術分野】
【０００１】
優先権主張
本特許出願は２００５年８月２日に出願した米国仮特許出願番号６０／７０４,７７２(言及することにより本明細書の一部とする)の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明の分野
本発明はセリンプロテアーゼ活性、とりわけ、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害する化合物に関する。それらはそれ自体Ｃ型肝炎ウイルスのライフサイクルに干渉することにより作用し、抗ウイルス剤として有用である。本発明は、さらにエキソビボ使用のための、またはＨＣＶ感染に罹患する患者に投与するための、これらの化合物を含有してなる組成物に関する。また、本発明は本発明化合物を投与することによって、患者のＨＣＶ感染を処置する方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
本発明の背景
Ｃ型肝炎ウイルス(“ＨＣＶ”)による感染は、注目せざるを得ないヒトの医学的問題である。ＨＣＶは非Ａ、非Ｂ肝炎の殆どの事例の原因因子として認知されており、世界的規模で３％の人々に広がっているとされている[A. Alberti et al., “Natural History of Hepatitis C(Ｃ型肝炎のナチュラル・ヒストリー),” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 17-24 (1999)]。米国単独でもほぼ４００万の個々人が感染している可能性がある[M.J. Alter et al., “The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States(合衆国におけるウイルス感染の疫学), Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M. J. Alter “Hepatitis C Virus Infection in the United States(合衆国におけるＣ型肝炎ウイルス感染),” J. Hepatology, 31., (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)]。
【０００４】
ＨＣＶへの最初の曝露により感染した個体の約２０％のみが急性の臨床的肝炎を発症し、他の個体は自発的に感染から回復しているように見える。しかし、ほぼ７０％の事例で、ウイルスは、数１０年間持続する慢性感染症を確立する[S. Iwarson, “The Natural Course of Chronic Hepatitis(慢性肝炎の自然経過),” FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994); D. Lavanchy, “Global Surveillance and Control of Hepatitis C(Ｃ型肝炎の世界的規模での監視と制御),” J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)]。通常、これが肝臓炎症の再発性および進行性の悪化を起こし、多くの場合、さらに重篤な病状、例えば、肝硬変および肝細胞癌を引き起こす[M.C. Kew, “Hepatitis C and Hepatocellular Carcinoma(Ｃ型肝炎と肝細胞癌)”, FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994); I. Saito et. al., “Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma(Ｃ型肝炎ウイルス感染は肝細胞癌の発生と関係する),” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)]。残念ながら、慢性ＨＣＶの進行を減弱させる広範囲に有効な処置方法はない。
【０００５】
ＨＣＶゲノムは３０１０〜３０３３個のアミノ酸のポリタンパク質をエンコードする[Q.L. Choo, et. al., “Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis C Virus(Ｃ型肝炎ウイルスの遺伝機構と多様性).” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 88, pp. 2451-2455 (1991); N. Kato et al., “Molecular Cloning of the Human Hepatitis C Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis(非Ａ、非Ｂ肝炎の日本人患者からのヒトＣ型肝炎ウイルスゲノムの分子クローニング),” Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 9524-9528 (1990); A. Takamizawa et. al., “Structure and Organization of the Hepatitis C Virus Genome Isolated From Human Carriers(ヒト保菌者から単離したＣ型肝炎ウイルスゲノムの構造と機構),” J. Virol., 65, pp. 1105-1113 (1991)]。ＨＣＶの非構造(ＮＳ)タンパク質は、ウイルス複製のための本質的な触媒機構を提供すると推定される。ＮＳタンパク質はポリタンパク質のタンパク分解切断により誘導される[R. Bartenschlager et. al., “Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis C Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions(Ｃ型肝炎ウイルスの非構造タンパク質３は、ＮＳ３／４およびＮＳ４／５結合点での切断に必要なセリン型プロティナーゼをエンコードする),” J. Virol., 67, pp. 3835-3844 (1993); A. Grakoui et. al., “Characterization of the Hepatitis C Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites(Ｃ型肝炎ウイルスがエンコードするセリンプロティナーゼの特性化；プロティナーゼ依存ポリタンパク質切断部位の決定),” J. Virol., 67, pp. 2832-2843 (1993); A. Grakoui et. al., “Expression and Identification of Hepatitis C Virus Polyprotein Cleavage Products(Ｃ型肝炎ウイルス・ポリタンパク質切断生成物の発現と同定),” J. Virol., 67, pp. 1385-1395 (1993); L. Tomei et. al., “NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis C virus polyprotein(ＮＳ３はＣ型肝炎ウイルスポリタンパク質のプロセシングに必要なセリンプロテアーゼである)”, J. Virol., 67, pp. 4017-4026 (1993)]。
【０００６】
ＨＣＶのＮＳタンパク質３(ＮＳ３)は、ウイルス複製と感染のために必須のものである[Kolykhalov, Journal of Virology, Volume 74, pp. 2046 -2051 2000 “Mutations at the HCV NS3 Serine Protease Catalytic Triad abolish infectivity of HCV RNA in Chimpanzees(ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼ触媒三つ組み残基での突然変異は、チンパンジーにおいてＨＣＶ ＲＮＡの感染性を無効にする)]。黄熱病ウイルスＮＳ３プロテアーゼの突然変異は、ウイルスの感染性を低下させることが知られている[Chambers, T.J. et. al., “Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral Polyprotein(黄熱病ウイルスからの非構造タンパク質ＮＳ３のＮ−末端ドメインが、ウイルスポリタンパク質における部位特異的切断の働きをするセリンプロテアーゼであるといる証明)”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 8898-8902 (1990)]。ＮＳ３の最初の１８１個のアミノ酸(ウイルスポリタンパク質の残基１０２７〜１２０７)は、ＨＣＶポリタンパク質の４つの下流部位すべてを加工処理するＮＳ３のセリンプロテアーゼドメインを含むことが示されている。[C. Lin et al., “Hepatitis C Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics(Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３セリンプロティナーゼ：トランス切断の要件とプロセシングの速度論)”, J. Virol., 68, pp. 8147-8157 (1994)]。
【０００７】
ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連する補助因子ＮＳ４Ａは、ウイルス酵素すべてのプロセスを介助し、従って、ウイルス複製に必須であると考えられる。このプロセシングはヒト免疫不全ウイルスのアスパルチルプロテアーゼが遂行するプロセシングに類似していると思われる；このプロテアーゼはウイルスの酵素プロセシングにも関わっている。ウイルスタンパク質のプロセシングを阻害するＨＩＶプロテアーゼインヒビターは、ヒトにおける強力な抗ウイルス剤であり、このことはウイルスのライフサイクルのこの段階を中断することが、治療的に活性な作用因子となることを示している。結果として、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは薬物発見のための魅力的な標的でもある。
【０００８】
最近まで、唯一の確立されたＨＣＶ疾患の治療法は、インターフェロンでの処置であった。しかし、インターフェロンは著しい副作用を有し[M. A. Walker et al., “Hepatitis C Virus: An Overview of Current Approaches and Progress(Ｃ型肝炎ウイルス；最新の対処法と進歩の概説),” DDT, 4, pp. 518-29 (1999); D. Moradpour et al., “Current and Evolving Therapies for Hepatitis C(Ｃ型肝炎に対する最新の進展した治療法),” Eur. J. Gastroenterol. Hepatol., 11, pp. 1199-1202 (1999); H. L. A. Janssen et al. “Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapy for Chronic Viral Hepatitis(慢性ウイルス肝炎のためのアルファ−インターフェロン治療と関連する自殺),” J. Hepatol., 21, pp. 241-243 (1994); P.F. Renault et al., “Side Effects of Alpha Interferon(アルファ−インターフェロンの副作用),” 肝臓病セミナー, 9, pp. 273-277. (1989)]、長期間の寛解を誘導するのは、疾患のほんの僅かな割合(≒２５％)においてである[O. Weiland, “Interferon Therapy in Chronic Hepatitis C Virus Infection(慢性Ｃ型肝炎ウイルス感染におけるインターフェロン療法)”, FEMS Microbiol. Rev., 14, pp. 279-288 (1994)]。最近導入されたペグ化形態のインターフェロン(ペグ−イントロン(登録商標)およびペガシス(登録商標))およびリバビリンとインターフェロン(レベトロール(REBETROL)；登録商標)との併用療法は、寛解率の僅かながらの改善と副作用の部分的な低下を生じている。さらに、有効な抗−ＨＣＶワクチンの見通しについては、不確かなままである。
【０００９】
従って、より有効な抗−ＨＣＶ療法の必要性がある。かかるインヒビターはプロテアーゼインヒビターとして、とりわけ、セリンプロテアーゼインヒビターとして、さらにはＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼインヒビターとして治療上有力である。特に、かかる化合物は抗ウイルス剤として、とりわけ、抗−ＨＣＶ剤として有用であり得る。
【発明の開示】
【００１０】
発明の要約
本発明は式(Ｉ)：
【化１】
[式中、可変記号は本明細書に記載されたとおりである]
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはそれらの混合物に関する。
【００１１】
別の側面において、本発明はまた、上記化合物を含む医薬組成物およびその使用に関する。かかる組成物は、患者に挿入される器具類を前処理するために、生体サンプルを処理するために、また患者への直接投与のために使用され得る。各事例において、該組成物はＨＣＶ感染症の危険性または重篤度を低下させるために使用されよう。
【００１２】
有利なことに、Ｃ＊位置におけるＲ異性体が５０％を超える量で存在する式(Ｉ)で示される化合物の混合物は、予期しないことに、Ｃ＊位置でのＳ異性体が５０％以上の量で存在する混合物よりも、実質的に高いバイオアベイラビリティーを有する。予期しないことに、Ｃ＊位置でのＲ異性体は、Ｃ＊位置でのＳ異性体よりも約２倍以上高いバイオアベイラビリティーを有する。さらに、Ｃ＊位置におけるＲ異性体は、Ｃ＊位置でのＳ異性体がインビボでＲ異性体に変換されるよりも高い割合で、Ｃ＊位置でのＳ異性体にインビボで変換される。これらの性質は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害するなど、セリンプロテアーゼ活性のインヒビターとして、５０％を超えるＣ＊位置でのＲ異性体を含有する式(Ｉ)の化合物の治療有効性を高めるものである。
【００１３】
高いバイオアベイラビリティーとＣ＊位置での好適な異性体変換性は、Ｃ＊位置でのＳ異性体が５０％を超える化合物と比較して、本発明化合物、例えば、(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−オキソ−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミドの治療効果を高める働きがある。
【００１４】
図面の詳細な説明
図１Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【００１５】
図２Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【００１６】
図３Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【００１７】
発明の詳細な説明
Ｉ．定義
本発明の目的上、元素は理化学事典(Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)ＣＡＳ版の周期律表に従って同定される。さらに、有機化学の一般原理は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999、および“March's Advanced Organic Chemistry”, 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001 (言及することによりその全文を本明細書の一部とする)に記載されている。
【００１８】
本明細書に記載される場合、本発明の化合物は所望により１個以上の置換基によって置換されており、例えば、一般的に上で説明されるものか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および化学種により例示されるものである。
【００１９】
本明細書にて使用される場合、「脂肪族基」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニルという用語を包含し、そのそれぞれが下に示されるように、所望により置換されている。
【００２０】
本明細書にて使用される場合、「アルキル」基とは１〜８個(例えば、１〜６個または１〜４個)の炭素原子を含む飽和の脂肪族炭化水素基をいう。アルキル基は直鎖または分枝鎖であり得る。アルキル基の例は、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、または２−エチルヘキシルを含む。アルキル基は１個以上の置換基、例えば、ハロ、環状脂肪族基[例えばシクロアルキルまたはシクロアルケニル]、ヘテロ環状脂肪族基[例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル]、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば(脂肪族)カルボニル、(環状脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アミド[例えば(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル]、アミノ[例えば脂肪族アミノ、環状脂肪族アミノ、またはヘテロ環状脂肪族アミノ]、スルホニル[例えば脂肪族−ＳＯ２−]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環状脂肪族オキシ、ヘテロ環状脂肪族オキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアリールアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換され得る(すなわち所望により置換されている)。限定するものではないが、置換アルキルの幾つかの例は、カルボキシアルキル(例えばＨＯＯＣ−アルキル、アルコキシカルボニルアルキル、およびアルキルカルボニルオキシアルキル)、シアノアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アシルアルキル、アラルキル、(アルコキシアリール)アルキル、(スルホニルアミノ)アルキル(例えば(アルキル−ＳＯ２−アミノ)アルキル)、アミノアルキル、アミドアルキル、(環状脂肪族)アルキル、またはハロアルキルを含む。
【００２１】
本明細書にて使用される場合、「アルケニル」基とは２〜８個(例えば、２〜６個または２〜４個)の炭素原子および少なくとも１つの二重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキル基と同様に、アルケニル基は直鎖または分枝鎖であり得る。アルケニル基の例は、限定されるものではないが、アリル、イソプレニル、２−ブテニル、および２−ヘキセニルを含む。アルケニル基は所望により１個以上の置換基、例えば、ハロ、環状脂肪族基[例えばシクロアルキルまたはシクロアルケニル]、ヘテロ環状脂肪族基[例えばヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル]、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アシル[例えば(脂肪族)カルボニル、(環状脂肪族)カルボニル、または(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、アミド[例えば(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、またはヘテロアリールアミノカルボニル]、アミノ[例えば脂肪族アミノ、環状脂肪族アミノ、ヘテロ環状脂肪族アミノ、または脂肪族スルホニルアミノ]、スルホニル[例えばアルキル−ＳＯ２−、環状脂肪族−ＳＯ２−、またはアリール−ＳＯ２−]、スルフィニル、スルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、環状脂肪族オキシ、ヘテロ環状脂肪族オキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、またはヒドロキシで置換され得る。限定するものではないが置換アルケニルの幾つかの例は、シアノアルケニル、アルコキシアルケニル、アシルアルケニル、ヒドロキシアルケニル、アラルケニル、(アルコキシアリール)アルケニル、(スルホニルアミノ)アルケニル(例えば(アルキル−ＳＯ２−アミノ)アルケニル)、アミノアルケニル、アミドアルケニル、(環状脂肪族)アルケニル、またはハロアルケニルを含む。
【００２２】
本明細書にて使用される場合、「アルキニル」基は、２〜８個(例えば、２〜６個または２〜４個)の炭素原子および少なくとも１つの三重結合を含む脂肪族炭素基をいう。アルキニル基は直鎖または分枝鎖であり得る。アルキニル基の例は、限定されるものではないが、プロパルギルおよびブチニルを含む。アルキニル基は所望により１個以上の置換基、例えば、アロイル、ヘテロアロイル、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ニトロ、カルボキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、スルホ、メルカプト、スルファニル[例えば脂肪族スルファニルまたは環状脂肪族スルファニル]、スルフィニル[例えば脂肪族スルフィニルまたは環状脂肪族スルフィニル]、スルホニル[例えば脂肪族−ＳＯ２−、脂肪族アミノ−ＳＯ２−、または環状脂肪族−ＳＯ２−]、アミド[例えばアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、ヘテロシクロアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニル、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、へテロアラルキルカルボニルアミノ、へテロアリールカルボニルアミノまたはヘテロアリールアミノカルボニル]、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、環状脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アシル[例えば(環状脂肪族)カルボニルまたは(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル]、アミノ[例えば脂肪族アミノ]、スルホキシ、オキソ、カルボキシ、カルバモイル、(環状脂肪族)オキシ、(ヘテロ環状脂肪族)オキシ、または(ヘテロアリール)アルコキシで置換され得る。
【００２３】
本明細書にて使用される場合、「アミド」は、「アミノカルボニル」および「カルボニルアミノ」の両方を包含する。これらの用語は、単独または別の基と組合わせて使用される場合には−Ｎ(ＲＸ)−Ｃ(Ｏ)−ＲＹまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ＲＸ)２、そして末端基として使用される場合には−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ＲＸ)−または−Ｎ(ＲＸ)−Ｃ(Ｏ)−のアミド基をいい、また内側部分で使用する場合には−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(ＲＸ)−または−Ｎ(ＲＸ)−Ｃ(Ｏ)−などであるアミド基をいう(ここで、ＲＸおよびＲＹは下記定義のとおりである)。アミド基の例は、アルキルアミド(例えばアルキルカルボニルアミノまたはアルキルアミノカルボニル)、(ヘテロ環状脂肪族)アミド、(ヘテロアラルキル)アミド、(ヘテロアリール)アミド、(ヘテロシクロアルキル)アルキルアミド、アリールアミド、アラルキルアミド、(シクロアルキル)アルキルアミド、またはシクロアルキルアミドを含む。
【００２４】
本明細書にて使用される場合、「アミノ」基とは−ＮＲＸＲＹをいう(ここで、ＲＸおよびＲＹはそれぞれ独立して、水素、脂肪族基、環状脂肪族基、(環状脂肪族)脂肪族基、アリール、アリール脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基、(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基、ヘテロアリール、カルボキシ、スルファニル、スルフィニル、スルホニル、(脂肪族)カルボニル、(環状脂肪族)カルボニル、((環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、アリールカルボニル、(アリール脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、(ヘテロアリール)カルボニルまたは(ヘテロアリール脂肪族)カルボニルである；それぞれは本明細書に定義したものであり、そして所望により置換されている)。アミノ基の例は、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、またはアリールアミノを含む。用語の「アミノ」が末端基(例えば、アルキルカルボニルアミノ)ではない場合、そのアミノは−ＮＲＸ−によって表される。ＲＸは上記定義と同じ意味を有する。
【００２５】
本明細書にて使用される場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」中の大きな構造部分の一部として使用される「アリール」基は、単環式(例えばフェニル)；二環式(例えばインデニル、ナフタレニル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロインデニル)；および三環式(例えばフルオレニル、テトラヒドロフルオレニル、またはテトラヒドロアントラセニル、アントラセニル)環系をいい、ここで、単環式環系は芳香族であるか、または二環式環系もしくは三環式環系の少なくとも１つは芳香族である。二環式および三環式基は、ベンゾ縮合２〜３員の炭素環状環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は２つ以上のＣ４−８炭素環状部分と縮合したフェニルを含む。アリールは所望により脂肪族基[例えばアルキル、アルケニル、またはアルキニル]；環状脂肪族基；(環状脂肪族)脂肪族基；ヘテロ環状脂肪族基；(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；(環状脂肪族)オキシ；(ヘテロ環状脂肪族)オキシ；アリールオキシ；ヘテロアリールオキシ；(アリール脂肪族)オキシ；(ヘテロアリール脂肪族)オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ(ベンゾ縮合二環式または三環式アリールの非芳香族炭素環状環上)；ニトロ；カルボキシ；アミド；アシル[例えば脂肪族カルボニル；(環状脂肪族)カルボニル；((環状脂肪族)脂肪族)カルボニル；(アリール脂肪族)カルボニル；(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル；((ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニル；または(ヘテロアリール脂肪族)カルボニル]；スルホニル[例えば脂肪族−ＳＯ２−またはアミノ−ＳＯ２−]；スルフィニル[例えば脂肪族−Ｓ(Ｏ)−または環状脂肪族−Ｓ(Ｏ)−]；スルファニル[例えば脂肪族−Ｓ−]；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルを含む１個以上の置換基により置換されている。あるいは、アリールは非置換であり得る。
【００２６】
置換されているアリールの非限定的な例は、ハロアリール[例えばモノ−、ジ−(ｐ、ｍ−ジハロアリールなど)、および(トリハロ)アリール]；(カルボキシ)アリール[例えば(アルコキシカルボニル)アリール、((アラルキル)カルボニルオキシ)アリール、および(アルコキシカルボニル)アリール]；(アミド)アリール[例えば(アミノカルボニル)アリール、(((アルキルアミノ)アルキル)アミノカルボニル)アリール、(アルキルカルボニル)アミノアリール、(アリールアミノカルボニル)アリール、および(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)アリール]；アミノアリール[例えば((アルキルスルホニル)アミノ)アリールまたは((ジアルキル)アミノ)アリール]；(シアノアルキル)アリール；(アルコキシ)アリール；(スルファモイル)アリール[例えば(アミノスルホニル)アリール]；(アルキルスルホニル)アリール；(シアノ)アリール；(ヒドロキシアルキル)アリール；((アルコキシ)アルキル)アリール；(ヒドロキシ)アリール、((カルボキシ)アルキル)アリール；((ジアルキル)アミノ)アルキル)アリール；(ニトロアルキル)アリール；(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)アリール；((ヘテロ環状脂肪族)カルボニル)アリール；((アルキルスルホニル)アルキル)アリール；(シアノアルキル)アリール；(ヒドロキシアルキル)アリール；(アルキルカルボニル)アリール；アルキルアリール；(トリハロアルキル)アリール；ｐ−アミノ−ｍ−アルコキシカルボニルアリール；ｐ−アミノ−ｍ−シアノアリール；ｐ−ハロ−ｍ−アミノアリール；または(ｍ−(ヘテロ環状脂肪族)−ｏ−(アルキル))アリールを含む。
【００２７】
本明細書にて使用される場合、「アラルキル」基などの「アリール脂肪族」基は、アリール基で置換されている脂肪族基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)をいう。「脂肪族」、「アルキル」、および「アリール」は本明細書に定義されている。アラルキル基などのアリール脂肪族の例はベンジルである。
【００２８】
本明細書にて使用される場合、「アラルキル」基はアリール基で置換されているアルキル基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)をいう。「アルキル」および「アリール」は共に上で定義されている。アラルキル基の例はベンジルである。アラルキルは所望により１個以上の置換基、例えば、脂肪族基[例えばアルキル、アルケニル、またはアルキニル {カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキルまたはトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む}]、環状脂肪族基[例えばシクロアルキルまたはシクロアルケニル]、(シクロアルキル)アルキル、ヘテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、へテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルキルオキシ、アロイル、ヘテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミド[例えばアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、へテロアリールカルボニルアミノ、またはヘテロアラルキルカルボニルアミノ]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルにより置換されている。
【００２９】
本明細書にて使用される場合、「二環式環系」は２つの環を形成する８〜１２(例えば、９、１０、または１１)員構造を含み、ここで、２つの環は少なくとも１個の共通の原子(例えば、共通の２個の原子)を有する。二環式環系は二環式脂肪族(例えばビシクロアルキルまたはビシクロアルケニル)、ビシクロへテロ脂肪族、二環式アリール、および二環式へテロアリールを含む。
【００３０】
本明細書にて使用される場合、「環状脂肪族」基は「シクロアルキル」基および「シクロアルケニル」基を包含し、それぞれは所望により以下に示すように置換されている。
【００３１】
本明細書にて使用される場合、「シクロアルキル」基は炭素原子３〜１０個(例えば、５〜１０個)の飽和炭素環状単環式または二環式(縮合または架橋)環をいう。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、ノルボルニル、キュビル、オクタヒドロ−インデニル、デカヒドロ−ナフチル、ビシクロ[３,２,１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.３.２]デシル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、アダマンチル、アザシクロアルキル、または((アミノカルボニル)シクロアルキル)シクロアルキルを含む。「シクロアルケニル」基は、本明細書にて使用される場合、炭素原子３〜１０個(例えば、４〜８個)の、１つ以上の二重結合を有する非芳香族炭素環状環をいう。シクロアルケニル基の例は、シクロペンテニル、１,４−シクロヘキサ−ジ−エニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ヘキサヒドロ−インデニル、オクタヒドロ−ナフチル、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、ビシクロ[２.２.２]オクテニル、またはビシクロ[３.３.１]ノネニルを含む。シクロアルキルまたはシクロアルケニルは所望により１個以上の置換基、例えば、脂肪族基[例えばアルキル、アルケニル、またはアルキニル]、環状脂肪族基、(環状脂肪族)脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(環状脂肪族)オキシ、(ヘテロ環状脂肪族)オキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、(脂肪族)オキシ、(ヘテロアリール脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば(脂肪族)カルボニルアミノ、(環状脂肪族)カルボニルアミノ、((環状脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(アリール脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ環状脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、または(ヘテロアリール脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えばＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば(環状脂肪族)カルボニル、((環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、(アリール脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロアリール脂肪族)カルボニル]、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えばアルキル−ＳＯ２−およびアリール−ＳＯ２−]、スルフィニル[例えばアルキル−Ｓ(Ｏ)−]、スルファニル[例えばアルキル−Ｓ−]、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換され得る。
【００３２】
本明細書にて使用される場合、「環状部分」とは環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを含み、それぞれはすでに定義されている。
【００３３】
本明細書にて使用される場合、「ヘテロ環状脂肪族」という用語は、ヘテロシクロアルキル基およびヘテロシクロアルケニル基を包含し、それぞれは以下に示すように、所望により置換されている。
【００３４】
本明細書にて使用される場合、「ヘテロシクロアルキル」基は、１個以上の環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはその組合わせ)である、３〜１０員の単環式または二環式(縮合または架橋)(例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式)飽和環構造をいう。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１,４−ジオキソラニル、１,４−ジチアニル、１,３−ジオキソラニル、オキサゾリジル、イソオキサゾリジル、モルホリニル、チオモルホリル、オクタヒドロベンゾフリル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロチオクロメニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロピリンジニル、デカヒドロキノリニル、オクタヒドロベンゾ[ｂ]チオフェニル、２−オキサ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザ−ビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザ−ビシクロ[３.２.１]オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０３.７]ノニルを含む。単環式ヘテロシクロアルキル基はフェニル部分と縮合し得、例えばテトラヒドロイソキノリンである。「ヘテロシクロアルケニル」基は、本明細書にて使用される場合、１個以上の環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ)である、１つ以上の二重結合を有する単環式または二環式(例えば、５員ないし１０員の単環式または二環式)非芳香族環構造をいう。単環式および二環式へテロ脂肪族は、標準的化学命名法に従って番号を付す。
【００３５】
ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基は、所望により１個以上の置換基、例えば、脂肪族基[例えばアルキル、アルケニル、またはアルキニル]、環状脂肪族基、(環状脂肪族)脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基、(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、(環状脂肪族)オキシ、(ヘテロ環状脂肪族)オキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、(アリール脂肪族)オキシ、(ヘテロアリール脂肪族)オキシ、アロイル、ヘテロアロイル、アミノ、アミド[例えば(脂肪族)カルボニルアミノ、(環状脂肪族)カルボニルアミノ、((環状脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(アリール)カルボニルアミノ、(アリール脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ環状脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニルアミノ、(ヘテロアリール)カルボニルアミノ、または(ヘテロアリール脂肪族)カルボニルアミノ]、ニトロ、カルボキシ[例えばＨＯＯＣ−、アルコキシカルボニル、またはアルキルカルボニルオキシ]、アシル[例えば(環状脂肪族)カルボニル、((環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、(アリール脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロアリール脂肪族)カルボニル]、ニトロ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホニル[例えばアルキルスルホニルまたはアリールスルホニル]、スルフィニル[例えばアルキルスルフィニル]、スルファニル[例えばアルキルスルファニル]、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換され得る。
【００３６】
「ヘテロアリール」基は、本明細書にて使用される場合、１個以上の環原子がヘテロ原子(例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、またはその組合わせ)であって、単環式環系が芳香族であるか、または二環式もしくは三環式環系中の少なくとも１つの環が芳香族である、４ないし１５個の環原子を有する単環式、二環式、または三環式環系をいう。ヘテロアリール基は２つないし３つの環を有するベンゾ縮合環を含む。例えば、ベンゾ縮合基は１個または２個の４員ないし８員のヘテロ環状脂肪族部分(例えばインドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、またはイソキノリニル)と縮合したベンゾを含む。ヘテロアリールの一部の例は、アゼチジニル、ピリジル、１Ｈ−インダゾリル、フリル、ピロリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、ベンゾフリル、イソキノリニル、ベンズチアゾリル、キサンテン、チオキサンテン、フェノチアジン、ジヒドロインドール、ベンゾ[１,３]ジオキソール、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリル、シンノリル、キノリル、キナゾリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、イソキノリル、４Ｈ−キノリジル、ベンゾ−１,２,５−チアジアゾリル、または１,８−ナフチリジルである。
【００３７】
限定するものではないが、単環式へテロアリールは、フリル、チオフェニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジル、ピラゾリル、ピラジル、または１,３,５−トリアジルを含む。単環式へテロアリールは、標準的化学命名法に従って番号を付す。
【００３８】
限定するものではないが、二環式へテロアリールは、インドリジル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ[ｂ]チオフェニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリジル、イソインドリル、インドリル、ベンゾ[ｂ]フリル、ベンゾ(bexo)[ｂ]チオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジル、キナゾリル、キノキサリル、１,８−ナフチリジルまたはプテリジルを含む。二環式ヘテロアリールは、標準的化学命名法に従って番号を付す。
【００３９】
ヘテロアリールは所望により１個以上の置換基、例えば、脂肪族基[例えばアルキル、アルケニル、またはアルキニル]；環状脂肪族基；(環状脂肪族)脂肪族基；ヘテロ環状脂肪族基；(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アルコキシ；(環状脂肪族)オキシ；(ヘテロ環状脂肪族)オキシ；アリールオキシ；へテロアリールオキシ；(アリール脂肪族)オキシ；(ヘテロアリール脂肪族)オキシ；アロイル；ヘテロアロイル；アミノ；オキソ(二環式または三環式へテロアリールの非芳香族炭素環状またはヘテロ環状環上)；カルボキシ；アミド；アシル[例えば脂肪族カルボニル、(環状脂肪族)カルボニル、((環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、(アリール脂肪族)カルボニル、(ヘテロ環状脂肪族)カルボニル、((ヘテロ環状脂肪族)脂肪族)カルボニル、または(ヘテロアリール脂肪族)カルボニル]；スルホニル[例えば脂肪族スルホニルまたはアミノスルホニル]；スルフィニル[例えば脂肪族スルフィニル]；スルファニル[例えば脂肪族スルファニル]；ニトロ；シアノ；ハロ；ヒドロキシ；メルカプト；スルホキシ；ウレア；チオウレア；スルファモイル；スルファミド；またはカルバモイルで置換されている。あるいは、ヘテロアリールは非置換であり得る。
【００４０】
置換されているヘテロアリールの非限定な例は、(ハロ)ヘテロアリール[例えばモノ−およびジ−(ハロ)ヘテロアリール]；(カルボキシ)ヘテロアリール[例えば(アルコキシカルボニル)ヘテロアリール]；シアノヘテロアリール；アミノヘテロアリール[例えば((アルキルスルホニル)アミノ)ヘテロアリールおよび((ジアルキル)アミノ)ヘテロアリール]；(アミド)ヘテロアリール[例えばアミノカルボニルヘテロアリール、((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール、((((アルキル)アミノ)アルキル)アミノカルボニル)ヘテロアリール、(((ヘテロアリール)アミノ)カルボニル)ヘテロアリール、((ヘテロ環状脂肪族)カルボニル)ヘテロアリール、および((アルキルカルボニル)アミノ)ヘテロアリール]；(シアノアルキル)ヘテロアリール；(アルコキシ)ヘテロアリール；(スルファモイル)ヘテロアリール[例えば(アミノスルホニル)ヘテロアリール]；(スルホニル)ヘテロアリール[例えば(アルキルスルホニル)ヘテロアリール]；(ヒドロキシアルキル)ヘテロアリール；(アルコキシアルキル)ヘテロアリール；(ヒドロキシ)ヘテロアリール；((カルボキシ)アルキル)ヘテロアリール；(((ジアルキル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール；(ヘテロ環状脂肪族)ヘテロアリール；(環状脂肪族)ヘテロアリール；(ニトロアルキル)ヘテロアリール；(((アルキルスルホニル)アミノ)アルキル)ヘテロアリール；((アルキルスルホニル)アルキル)ヘテロアリール；(シアノアルキル)ヘテロアリール；(アシル)ヘテロアリール[例えば(アルキルカルボニル)ヘテロアリール]；(アルキル)ヘテロアリール、および(ハロアルキル)ヘテロアリール[例えばトリハロアルキルヘテロアリール]を含む。
【００４１】
ヘテロアリール脂肪族基(例えばヘテロアラルキル基)は、本明細書にて使用される場合、ヘテロアリール基で置換された脂肪族基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)をいう。「脂肪族基」、「アルキル」、および「ヘテロアリール」は、上で定義されている。
【００４２】
「ヘテロアラルキル」基は、本明細書にて使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基(例えば、Ｃ１−４アルキル基)をいう。「アルキル」および「ヘテロアリール」は、共に上で定義されている。ヘテロアラルキルは、所望により１個以上の置換基、例えば、アルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、へテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、へテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、へテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルキルオキシ、アロイル、へテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、へテロアリールカルボニルアミノ、へテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換されている。
【００４３】
本明細書にて使用される場合、「アシル」基は、ホルミル基またはＲＸ−Ｃ(Ｏ)−(例えばアルキル−Ｃ(Ｏ)−；「アルキルカルボニル」ともいう)をいう(ここで、Ｒｘおよび「アルキル」はすでに定義されている)。アセチルおよびピバロイルが、アシル基の例である。
【００４４】
本明細書にて使用される場合、「アロイル」または「ヘテロアロイル」は、アリール−Ｃ(Ｏ)−またはヘテロアリール−Ｃ(Ｏ)−をいう。アロイルまたはヘテロアロイルのアリールおよびヘテロアリール部分は、すでに定義されているように、所望により置換されている。
【００４５】
本明細書にて使用される場合、「アルコキシ」基はアルキル−Ｏ−基をいう(ここで、「アルキル」はすでに定義されている)。
【００４６】
本明細書にて使用される場合、「カルバモイル」基は構造−Ｏ−ＣＯ−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−ＣＯ−Ｏ−ＲＺを有する基をいう(ここで、ＲＸおよびＲＹは上で定義されており；そしてＲＺは脂肪族基、アリール、アリール脂肪族基、ヘテロ環状脂肪族基、ヘテロアリール、またはヘテロアリール脂肪族基であり得る)。
【００４７】
本明細書にて使用される場合、「カルボキシ」基は、末端基として使用される場合には−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＲＸ、−ＯＣ(Ｏ)Ｈ、−ＯＣ(Ｏ)ＲＸをいい、または内部基として使用される場合には−ＯＣ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)Ｏ−をいう。
【００４８】
本明細書にて使用される場合、「ハロ脂肪族」基は１〜３個のハロゲンで置換されている脂肪族基をいう。例えば、用語ハロアルキルは基−ＣＦ３を含む。
【００４９】
本明細書にて使用される場合、「メルカプト」基は−ＳＨをいう。
本明細書にて使用される場合、「スルホ」基は、末端基として使用される場合には−ＳＯ３Ｈまたは−ＳＯ３ＲＸをいい、または内部基として使用される場合には、−Ｓ(Ｏ)３−をいう。
【００５０】
本明細書にて使用される場合、「スルファミド」基は、末端基として使用される場合には構造−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＹＲＺをいい、また、内部基として使用される場合には−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＹ−をいう(ここで、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上で定義されている)。
【００５１】
本明細書にて使用される場合、「スルホンアミド」基は、末端基として使用される場合には構造−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸＲＹまたは−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−ＲＺをいい、また内部基として使用される場合には−Ｓ(Ｏ)２−ＮＲＸ−または−ＮＲＸ−Ｓ(Ｏ)２−をいう(ここで、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上で定義されている)。
【００５２】
本明細書にて使用される場合、「スルファニル」基は、末端基として使用される場合には−Ｓ−ＲＸをいい、また内部基として使用される場合には−Ｓ−をいう(ここで、ＲＸは上で定義されている)。スルファニルの例は、脂肪族−Ｓ−、環状脂肪族−Ｓ−、アリール−Ｓ−などを含む。
【００５３】
本明細書にて使用される場合、「スルフィニル」基は、末端基として使用される場合には−Ｓ(Ｏ)−ＲＸをいい、また内部基として使用される場合には−Ｓ(Ｏ)−をいう(ここで、ＲＸは上で定義されている)。例示としてのスルフィニル基は、脂肪族−Ｓ(Ｏ)−、アリール−Ｓ(Ｏ)−、(環状脂肪族(脂肪族))−Ｓ(Ｏ)−、シクロアルキル−Ｓ(Ｏ)−、ヘテロ環状脂肪族−Ｓ(Ｏ)−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)−などを含む。
【００５４】
本明細書にて使用される場合、「スルホニル」基は、末端基として使用される場合には−Ｓ(Ｏ)２−ＲＸをいい、内部基として使用される場合には−Ｓ(Ｏ)２−をいう(ここで、ＲＸは上で定義されている)。例示としてのスルホニル基は脂肪族−Ｓ(Ｏ)２−、アリール−Ｓ(Ｏ)２−、(環状脂肪族(脂肪族))−Ｓ(Ｏ)２−、環状脂肪族−Ｓ(Ｏ)２−、ヘテロ環状脂肪族−Ｓ(Ｏ)２−、ヘテロアリール−Ｓ(Ｏ)２−、(環状脂肪族(アミド(脂肪族)))−Ｓ(Ｏ)２−などを含む。
【００５５】
本明細書にて使用される場合、「スルホニル」基は、末端基として使用される場合には−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−ＲＸまたは−Ｓ(Ｏ)−Ｏ−ＲＸをいい、また、内部基として使用される場合には−Ｏ−Ｓ(Ｏ)−または−Ｓ(Ｏ)−Ｏ−をいう(ここでＲＸは上で定義されている)。
【００５６】
本明細書にて使用される場合、「ハロゲン」または「ハロ」基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素をいう。
【００５７】
本明細書にて使用される場合、「アルコキシカルボニル」は用語カルボキシに包含され、また単独で、または別の基と組合わせて使用されるものであり、アルキル−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−などの基をいう。
【００５８】
本明細書にて使用される場合、「アルコキシアルキル」はアルキル−Ｏ−アルキル−などのアルキルをいう(ここで、アルキルは上で定義されている)。
【００５９】
本明細書にて使用される場合、「カルボニル」は−Ｃ(Ｏ)−をいう。
本明細書にて使用される場合、「オキソ」とは＝Ｏをいう。
本明細書にて使用される場合、「アミノアルキル」は、構造 (ＲＸ)２Ｎ−アルキルをいう。
本明細書にて使用される場合、「シアノアルキル」は、構造 (ＮＣ)−アルキル−をいう。
【００６０】
本明細書にて使用される場合、「ウレア」は構造−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹＲＺをいい、また「チオウレア」は、末端基として使用される場合には、構造−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹＲＺをいい、内部基として使用される場合には−ＮＲＸ−ＣＯ−ＮＲＹ−または−ＮＲＸ−ＣＳ−ＮＲＹ−をいう(ここで、ＲＸ、ＲＹおよびＲＺは上で定義されている)。
【００６１】
本明細書にて使用される場合、「グアニジン」基は、構造−Ｎ＝Ｃ(Ｎ(ＲＸＲＹ))Ｎ(ＲＸＲＹ)または−ＮＲＸ−Ｃ(＝ＮＲＸ)ＮＲＸＲＹをいう(ここで、ＲＸおよびＲＹは上で定義されている)。
【００６２】
本明細書にて使用される場合、「アミジノ」基という用語は構造−Ｃ＝(ＮＲＸ)Ｎ(ＲＸＲＹ)をいう(ここで、ＲＸおよびＲＹは上で定義されている)。
【００６３】
一般に、「ビシナル」という用語は、２個以上の炭素原子を含む基上に複数の置換基が配置されていて、該置換基が隣接する炭素原子に結合していることをいう。
【００６４】
一般に、「ジェミナル」という用語は、２個以上の炭素原子を含む基上に複数の置換基が配置されていて、該置換基が同一の炭素原子に結合していることをいう。
【００６５】
「末端基として」および「内部基として」という用語は、置換基内の基の所在位置をいう。化学構造の残りの部分に置換基がさらに結合していない末端に基が存在する場合にその基は末端に存在する。カルボキシアルキル、すなわち、ＲＸＯ(Ｏ)Ｃ−アルキルは末端基として使用されるカルボキシの例である。化学構造の残りの部分に結合する置換基の中間部から末端までに基が存在する場合、その基は内部基として存在する。アルキルカルボキシ(例えば、アルキル−Ｃ(Ｏ)Ｏ−またはアルキル−ＯＣ(Ｏ)−)およびアルキルカルボキシアリール(例えば、アルキル−Ｃ(Ｏ)−アリール−またはアルキル−ＯＣ(Ｏ)−アリール−)は、内部基として使用されるカルボキシ基の例である。
【００６６】
本明細書にて使用される場合、「環状基」は、単環式、二環式、および三環式の環系であって、環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリール、またはヘテロアリールを包含し、それぞれはすでに定義されている。
【００６７】
本明細書にて使用される場合、「架橋二環式環系」は、環に架橋を有する二環式へテロ環状脂肪族環系または二環式環状脂肪族環系をいう。架橋二環式環系の例は、限定されるものではないが、アダマンタニル、ノルボルニル、ビシクロ[３.２.１]オクチル、ビシクロ[２.２.２]オクチル、ビシクロ[３.３.１]ノニル、ビシクロ[３.２.３]ノニル、２−オキサビシクロ[２.２.２]オクチル、１−アザビシクロ[２.２.２]オクチル、３−アザビシクロ[３.２.１]オクチル、および２,６−ジオキサ−トリシクロ[３.３.１.０３.７]ノニルを含む。架橋二環式環系は、所望により１個以上の置換基、例えば、アルキル(カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、およびトリフルオロメチルなどのハロアルキルを含む)、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、へテロシクロアルキル、(ヘテロシクロアルキル)アルキル、アリール、へテロアリール、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、へテロシクロアルキルオキシ、アリールオキシ、へテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、へテロアラルキルオキシ、アロイル、へテロアロイル、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、(シクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキル)カルボニルアミノ、(ヘテロシクロアルキルアルキル)カルボニルアミノ、へテロアリールカルボニルアミノ、へテロアラルキルカルボニルアミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、アシル、メルカプト、アルキルスルファニル、スルホキシ、ウレア、チオウレア、スルファモイル、スルファミド、オキソ、またはカルバモイルで置換され得る。
【００６８】
本明細書にて使用される場合、「脂肪族鎖」は分枝または直鎖の脂肪族基(例えばアルキル基、アルケニル基、またはアルキニル基)をいう。直鎖脂肪族鎖は−[ＣＨ２]Ｖ−の構造(ここで、ｖは１〜６である)を有する。分枝脂肪族鎖は１個以上の脂肪族基で置換された直鎖脂肪族鎖である。分枝脂肪族鎖は−[ＣＨＱ]Ｙ−の構造(ここで、Ｑは水素または脂肪族基である；ここで、Ｑは少なくともこの一例においては脂肪族であるべきである)を有する。脂肪族鎖という用語は、アルキル鎖、アルケニル鎖、およびアルキニル鎖を含み、アルキル、アルケニル、およびアルキニルは上で定義されている。
【００６９】
「三環式縮合環系」という用語は、３つの環を含む環状脂肪族、ヘテロ環状脂肪族、アリールまたはヘテロアリール系をいい、各環は少なくとも２個の共通原子を少なくとも１つの他の環と共有している。三環式縮合環系の非限定的な例は、アントラセン、キサンテン、１Ｈ−フェナレン、テトラデカヒドロフェナントレン、アクリジンおよびフェノチアジンを含む。
【００７０】
「所望により置換されている」という文言は、「置換されているか、または非置換である」という文言と互換性のあるものとして使用される。本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、上記で一般的に説明されるように、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種類によって例示されるように、所望により１個以上の置換基で置換され得る。本明細書に記載されるように、式(Ｉ)における可変記号、例えば、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、並びにそこに含まれる他の可変記号は、アルキルおよびアリールなどの特定の基を包含する。他に断りのない限り、可変記号、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３、並びにそこに含まれる他の可変記号についての特定の基のそれぞれは、所望により本明細書に記載された１個以上の置換基で置換され得る。特定の基の置換基はそれぞれ、さらに、所望により１個ないし３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換されている。例えば、アルキル基はアルキルスルファニルで置換され得、そのアルキルスルファニルは所望により１個ないし３個のハロ、シアノ、オキソ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリール、ハロアルキル、およびアルキルで置換され得る。さらなる例として、(シクロアルキル)カルボニルアミノのシクロアルキル部分は、所望により１個ないし３個のハロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロアルキル、およびアルキルで置換され得る。２つのアルコキシ基が同一の原子または隣接する原子に結合する場合、２つのアルコキシ基は、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る。
【００７１】
一般に、「置換されている」という用語は、「所望により」という用語が先行するか否かにかかわらず、所定の構造における水素遊離基と、特定の置換基の遊離基とが置き換わることをいう。具体的な置換基については、その定義において上で記載され、また化合物の説明とその例示中で下に記載されている。特に断りのない限り、所望により置換されている基は、該基の各置換可能な位置に置換基を有し得る；また所定の構造中の１ヶ所を超える位置が特定の基から選択される１個以上の置換基により置換され得る場合、該置換基はそれぞれの位置で同一であっても、異なっていてもよい。ヘテロシクロアルキルなどの環置換基は、シクロアルキルなどの別の環に結合して、スピロ二環式環系、例えば、両方の環が１個の共通の原子を共有する環系を形成することが可能である。当業者が認めるように、本発明により想定される置換基の組合わせは、安定なまたは化学的に可能な化合物を形成するに至る。
【００７２】
「安定なまたは化学的に可能な」という文言は、本明細書にて使用される場合、化合物がそれらの製造、検出、および好ましくはそれらの回収、精製、および本明細書に開示した１つ以上の目的のための使用を可能とする条件に付した場合に、実質的に変化しない化合物をいう。一部の実施態様において、安定な化合物または化学的に可能な化合物は、４０℃以下の温度で、湿気または他の化学的に反応性のものがない条件下で維持した場合に、少なくとも１週間、実質的に変化しない化合物である。
【００７３】
本明細書にて使用される場合、有効量とは、処置される患者に対し治療効果を与えるために要する量と定義され、また典型的には患者の年齢、表面積、体重、および症状に基づき決定される。動物とヒトに対する投与量の相互関連性については(体表面平方メートルあたりのミリグラムに基づく)、Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966)に記載されている。体表面積は患者の身長と体重から近似的に決定され得る。参照例：Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970)。本明細書にて使用される場合、「患者」とはヒトを含む哺乳動物をいう。
【００７４】
特に他に断りのない限り、本明細書に描出した構造は、その構造の異性体形態(例えばエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何異性体(または立体配座異性体))を含むことをも意味する；例えば、各不斉中心に対するＲおよびＳ配置、(Ｚ)および(Ｅ)の二重結合異性体、および(Ｚ)および(Ｅ)の立体配座異性体である。それ故、本化合物の単一の立体化学異性体並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、および幾何(または立体配座)異性体の混合物は、本発明の範囲内である。特に他に断りのない限り、本発明化合物のすべての互変異性体形態が本発明の範囲内にある。さらに、他に断りのない限り、本明細書に描出した構造は、１種以上の同位体濃厚原子の存在においてのみ異なる化合物を含むことを意味する。例えば、水素が重水素またはトリチウムと置き換わっていること以外、または炭素が１３Ｃまたは１４Ｃ豊富炭素と置き換わっていること以外、本来の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。かかる化合物は、例えば、生物学的アッセイにおける分析手段またはプローブとして有用である。
【００７５】
本来酸性である式(Ｉ)の化合物(例えば、カルボキシル基またはフェノール性ヒドロキシル基を有する化合物)は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、または金の塩などの医薬的に許容される塩を形成し得る。また、本発明の範囲内には、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、およびＮ−メチルグリカミンなどの医薬的に許容されるアミンと形成される塩がある。式(Ｉ)で示される化合物は酸で処理し、酸付加塩を形成することができる。かかる酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、酢酸、およびその他の当業者周知の鉱酸および有機酸を含む。酸付加塩は遊離塩基の形態の式(Ｉ)で示される化合物を十分な量の酸(例えば塩酸)により処理して酸付加塩(例えば塩酸塩)とすることにより製造され得る。該酸付加塩は適切な希釈塩基性水溶液(例えば、水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、またはアンモニア)でその塩を処理することにより、その遊離塩基の形態に戻すことができる。式(Ｉ)で示される化合物は、例えば、アキラル化合物、ラセミ混合物、光学活性化合物、純ジアステレオマー、またはジアステレオマーの混合物の形態であってもよい。
【００７６】
「Ｒ異性体５０％以下」という用語は「Ｓ異性体５０％以上」と相互に置き換えて使用される。
【００７７】
以下の略号は以下の意味を有する。略号の定義のない場合、一般的に受け容れられている意味を有する。
ＢＥＭＰ＝２−tert−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１,３−ジメチルペルヒドロ−１,３,２−ジアザホスホリン
Ｂoc＝ｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰ＝ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
bd＝幅広いダブレット
bs＝幅広いシングレット
d＝ダブレット
dd＝二重のダブレット
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝エチル−１−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ｅｑ. ＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ｇ＝グラム
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＩＰＥＡ＝ヒューニッヒ塩基＝ジイソプロピルエチルアミン
Ｌ＝リットル
m＝マルチプレット
Ｍ＝モル濃度
max＝最大値
ｍｅｑ＝ミリ当量
ｍｇ＝ミリグラム
ｍＬ＝ミリリットル
ｍｍ＝ミリメートル
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ＭＯＣ＝メトキシオキシカルボニル
Ｎ＝規定
ｎｇ＝ナノグラム
ｎｍ＝ナノメートル
ＯＤ＝吸光度
ＰＥＰＣ＝１−(３−(１−ピロリジニル)プロピル)−３−エチルカルボジイミド
ＰＰ−ＨＯＢＴ＝ピペリジン−ピペリジン−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ｐｓｉ＝平方インチあたりのポンド
Ｐｈ＝フェニル
q＝カルテット
quin.＝クインテット
ｒｐｍ＝１分あたりの回転数
ｓ＝シングレット
ｔ＝トリプレット
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ｔｌｃ＝薄層クロマトグラフィー
μＬ＝マイクロリットル
ＵＶ＝紫外線
【００７８】
II．化合物
本発明化合物は、Ｃ＊位置でのＲ異性体が混合物の５０％(例えば、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９８％)を超える場合に、それらがより大きなバイオアベイラビリティーを有することが観察されたことから、望ましい治療処置を提供する。予期しないことに、Ｃ＊位置でのＲ異性体は、Ｃ＊位置でのＳ異性体よりも約２倍バイオアベイラビリティーが高い。さらに、Ｃ＊位置でのＲ異性体は、インビボで、Ｃ＊位置でのＳよりもより高い割合でＣ＊位置でのＳ異性体に変換する。これらの性質は、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害するなど、セリンプロテアーゼ活性のインヒビターとして、５０％を超えるＣ＊位置でのＲ異性体を含有する式(Ｉ)の化合物の治療効果を高める。例えば、Ｃ＊での５０％を超えるＲ異性体である本発明の一部の態様では、３μＭ未満のＫｉ(app)(例えば、約２μＭ、約１.５μＭ、または約１.１９０μＭ)、約０.９μＭ未満のＩＣ５０(例えば、約０.８８３μＭ)、および１００μＭを超えるＣＣ５０を測定値として示した。
【００７９】
高いバイオアベイラビリティーとＣ＊位置での好適な異性体変換性は、Ｃ＊位置でのＳ異性体が５０％を超える化合物と比較して、本発明化合物、例えば(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−オキソ−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミドの治療効果を高める働きがある。
【００８０】
本発明は、式(Ｉ)：
【化２】
[式中、
Ｃ＊はジアステレオマー炭素原子を表す；そして
Ｃ＊位置でのＲ異性体はＳ異性体に比較して、混合物の５０％を超える；
Ｒ１は、ＲＷ−、Ｐ３−、またはＰ４−Ｌ２−Ｐ３−である；
Ｒは、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｗは結合、−ＮＲ４−、−Ｏ−、または−Ｓ−である；
Ｒ４は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
【００８１】
Ｐ３−は
【化３】
である；
Ｔは、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−である；
Ｒ５およびＲ５'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｒ６は、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているフェニルである；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族環は所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；
【００８２】
Ｒ５０は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；
Ｐ４−Ｌ２−Ｐ３は
【化４】
である；
Ｒ７およびＲ７'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である；または、
Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい；または、
Ｒ７およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；または、Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、Ｒ７およびＲ５とＲ６により形成される環系は、８員ないし１４員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている１０員ないし１６員の三環式縮合環系を形成してもよい；
Ｒ８はＨまたは保護基である；
【００８３】
Ｒ２は所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；
Ｒ３は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｌは結合、−ＣＦ２−、−Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−である；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ'２、およびＪ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＣＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であるか、またはＪ２およびＪ'２から選択される１つがＨであり、
ここで、２つのＲ'基は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３員ないし１０員の芳香族または非芳香族環系を形成してもよく、該環は所望によりＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロ環状脂肪族基に縮合しており、そして全ての環がそれぞれ独立してＪ２から選択される３個までの置換基を有するか、またはＪ２またはＪ'２の１つが水素である；
各Ｒ'は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、５員ないし１０員のヘテロアリール基、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基から選択され、ここで、Ｒ'はそれぞれ独立してＪ２から選択される３個までの置換基を有する]
で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩またはそれらの混合物を提供する。
【００８４】
幾つかの実施態様において、Ｊ１およびＪ２は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい。
【００８５】
幾つかの実施態様において、Ｊ１およびＪ３は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい。
【００８６】
幾つかの実施態様において、Ｊ２およびＪ'２は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている５〜１０員の環状脂肪族基、または所望により置換されている５〜１０員のヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい。
【００８７】
幾つかの実施態様において、Ｊ２およびＪ３は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい。
【００８８】
本発明化合物は１つ以上の不斉中心を含み得る。これらの不斉中心は独立して、ＲまたはＳ配置のいずれかにあり得る。本発明の特定の化合物は幾何異性をも示し得る。本発明は本発明による化合物の個々の幾何異性体と立体異性体およびラセミ化合物を含むその混合物をも包含する。
【００８９】
幾つかの実施態様において、本発明化合物は構造部分：
【化５】
が、
【化６】
[式中、ｎは０または１である；ＺおよびＺ'はそれぞれ独立して、−ＣＲ'Ｒ'−、−Ｓ−、または−Ｏ−である]
から選択されるものを含む。
【００９０】
幾つかの実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、Ｊ１およびＪ２が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式または二環式環を形成し、その構造部分：
【化７】
が、
【化８】
である構造を含む。
【００９１】
幾つかの実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、Ｊ１およびＪ２が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式または二環式環を形成し、その構造部分：
【化９】
が、次に掲げる構造を含む。
【化１０】
【化１１】
【００９２】
幾つかの実施態様において、Ｊ１およびＪ３が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式環を形成し、その構造部分：
【化１２】
が、
【化１３】
である。
【００９３】
幾つかの実施態様において、Ｊ１およびＪ２が、それらが結合している原子と一体となって、単環式環を形成し、構造部分：
【化１４】
が、
【化１５】
である構造を含む。
【００９４】
幾つかの実施態様において、Ｌは−Ｃ(Ｏ)−である。
【００９５】
幾つかの実施態様において、Ｒ１はＲＷ−である。例えば、Ｒ１はＲＷ−であり、Ｒは所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールであり、Ｗは−Ｏ−である。他の実施態様において、Ｒは所望により置換されている脂肪族基または所望により置換されている環状脂肪族基である。例えば、Ｒは所望により置換されているアラルキルまたは所望により置換されているヘテロアラルキルである。
【００９６】
幾つかの実施態様において、Ｒ１は
【化１６】
である。
【００９７】
幾つかの実施態様において、Ｒ１はＲＷ−である。
【００９８】
幾つかの実施態様において、Ｒは所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールであり；Ｗは、結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ４−である。
【００９９】
幾つかの実施態様において、Ｒは所望により置換されている脂肪族基または所望により置換されている環状脂肪族基である。
【０１００】
幾つかの実施態様において、Ｒは所望により置換されているアラルキルまたは所望により置換されているヘテロアラルキルである。
【０１０１】
一部の実施態様において、Ｒは
【化１７】
である。
【０１０２】
他の実施態様において、Ｒは、
【化１８】
[式中、
Ｒ１０は独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族基、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族基、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族基、(３員ないし１０員)−へテロ環状脂肪族−、(６員ないし１０員)−へテロ環状脂肪族−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(５員ないし１０員)−ヘテロアリール−、または(５員ないし１０員)−へテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−である；
各Ｋは、結合、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９−である(ここで、Ｒ９は水素または(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族基である)；そして
ｍは１〜３である]
である。
【０１０３】
一部の実施態様において、Ｒは、
【化１９】
である。
【０１０４】
さらなる実施態様において、Ｒは、
【化２０】
[式中、
Ｚ２は独立して、Ｏ、Ｓ、ＮＲ１０、またはＣ(Ｒ１０)２である；
各Ｒ１０は水素、(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族基、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール、(Ｃ６−Ｃ１０)−アリール−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族基、(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル、[(Ｃ３−Ｃ１０)−シクロアルキルもしくは−シクロアルケニル]−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族基、(３員ないし１０員)−へテロ環状脂肪族−、(６員ないし１０員)−へテロ環状脂肪族−(Ｃ１−Ｃ１２)脂肪族−、(５員ないし１０員)−ヘテロアリール−、または(５員ないし１０員)−へテロアリール−(Ｃ１−Ｃ１２)−脂肪族−である；
ｐは独立して１または２である；そして
----- は独立して単結合または二重結合である]
である。
【０１０５】
幾つかの実施態様において、ＲＷ−は、
【化２１】
である。
【０１０６】
幾つかの実施態様において、Ｒ１はＰ３であり、Ｐ３は
【化２２】
である；Ｒ５およびＲ'５はそれぞれ独立して、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；Ｒ６は所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール、所望により置換されているフェニルであるか、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環を形成し、各へテロ環は所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；そして、Ｔは−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ))−または−ＳＯ２−である。
【０１０７】
幾つかの実施態様において、Ｔは−Ｃ(Ｏ)−である。
幾つかの実施態様において、Ｔは−ＯＣ(Ｏ)−である。
幾つかの実施態様において、Ｔは−ＮＨＣ(Ｏ)−である。
【０１０８】
幾つかの実施態様において、Ｔは−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−である。
幾つかの実施態様において、Ｔは−Ｓ(Ｏ)２−である。
【０１０９】
Ｒ１がＰ４−Ｌ２−Ｐ３−であり、Ｐ４−Ｌ２−Ｐ３が
【化２３】
[式中、
Ｒ７およびＲ７'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；または
Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい；または
Ｒ７およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、Ｒ７およびＲ５とＲ６により形成される環系は、８員ないし１４員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている１０員ないし１６員の三環式縮合環系を形成してもよい；
Ｒ８はＨまたは保護基である；
Ｒ５０は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである]
である上記のジアステレオマー化合物の混合物。
【０１１０】
幾つかの実施態様においては、Ｒ７'がＨであり；そしてＲ７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、５員ないし１０員のヘテロアリール、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキルである。
【０１１１】
Ｒ７が、
【化２４】
である上記のジアステレオマー化合物の混合物。
【０１１２】
幾つかの実施態様においては、Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の所望により置換されている環状脂肪族環を形成する。
【０１１３】
幾つかの実施態様において、Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、
【化２５】
を形成する。
【０１１４】
一部の実施態様において、Ｒは
【化２６】
である。
【０１１５】
幾つかの実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、Ｒ３が所望により置換されている脂肪族基(例えば、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル)、所望により置換されている環状脂肪族基(例えば、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−シクロアルキル)、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである構造を含む。
【０１１６】
一部の実施態様において、Ｒ２は所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているフェニル、所望により置換されている環状脂肪族基、または所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基である。
【０１１７】
一部の実施態様において、Ｒ２は所望により置換されている脂肪族基または所望により置換されているフェニルである。
【０１１８】
他の実施態様において、Ｒ２は所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、または所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基である。
【０１１９】
一部の実施態様において、Ｒ２は、
【化２７】
である。
【０１２０】
幾つかの実施態様において、Ｒ２はｎ−プロピルである。
幾つかの実施態様において、Ｒ３は所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキルまたは所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−シクロアルキルである。
【０１２１】
幾つかの実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は、Ｒ２が所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)脂肪族基(例えば、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−アルキル)、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)環状脂肪族基(例えば、所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ６)−シクロアルキル)、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である構造を含む。
【０１２２】
一部の実施態様において、Ｒ３は所望により置換されている(Ｃ１−Ｃ７)脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基または所望により置換されているヘテロアリール基である。
【０１２３】
一部の実施態様において、Ｒ３は、
【化２８】
である。
幾つかの実施態様において、Ｒ３はシクロプロピルである。
【０１２４】
幾つかの実施態様においては、Ｔが結合であり、Ｒが所望により置換されている(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基である。他の例において、Ｔは結合であり、Ｒは所望により置換されているアリール基または所望により置換されているヘテロアリール基である。
【０１２５】
幾つかの実施態様において、Ｔは−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒは所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているアリール基である。
【０１２６】
幾つかの実施態様において、式(Ｉ)で示される化合物は
【化２９】
[式中、Ｃ＊はＲおよびＳ異性体の混合物を表す；ここで、Ｒ異性体は少なくとも混合物の５０％である]
を含む。
【０１２７】
幾つかの実施態様において、混合物中のＲ異性体の割合は６０％を超える(例えば、７０％を超える；８０％を超える；９０％を超える；９５％を超える；９８％を超える；または９９％を超える)。
【０１２８】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が６０対４０を超える。
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が７０対３０を超える。
【０１２９】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が８０対２０を超える。
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が９０対１０を超える。
【０１３０】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が９５対５を超える。
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が９８対２を超える。
幾つかの実施態様において、Ｃ＊でのＲ異性体とＳ異性体の比が９９対１を超える。
【０１３１】
本発明は、Ｒ１およびＲ２がセリンプロテアーゼ・インヒビターの構造要素を含む化合物を含むことを意図している。セリンプロテアーゼ・インヒビターの構造要素を有する化合物は、限定されるものではないが、以下の公開公報に記載された化合物を包含する：WO 97/43310、US 20020016294、WO 01/81325、WO 02/08198、WO 01/77113、WO 02/08187、WO 02/08256、WO 02/08244、WO 03/006490、WO 01/74768、WO 99/50230、WO 98/17679、WO 02/48157、US 20020177725、WO 02/060926、US 20030008828、WO 02/48116、WO 01/64678、WO 01/07407、WO 98/46630、WO 00/59929、WO 99/07733、WO 00/09588、US 20020016442、WO 00/09543、WO 99/07734、US 6,018,020、US 6,265,380、US 6,608,027、US 20020032175、US 20050080017、WO 98/22496、US 5,866,684、WO 02/079234、WO 00/31129、WO 99/38888、WO 99/64442、WO 2004072243、およびWO 02/18369；言及することによりこれらを本明細書の一部とする。
【０１３２】
本発明化合物の非限定的な例は、(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−オキソ−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミドを含む。
【０１３３】
本発明の幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体は混合物の５０％を超えて存在し、その混合物は、本明細書に記載されるように、２日間(４８時間)のＨＣＶレプリコン・インキュベーションアッセイを用いて測定した場合、１.５μＭ未満のＫｉ(app)を有する。
【０１３４】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体は混合物の５０％を超えて存在し、その混合物は、２日間(４８時間)のＨＣＶレプリコン・インキュベーションアッセイを用いて測定した場合、１μＭ未満のＩＣ５０と９０μＭを超えるＣＣ５０を有する。
【０１３５】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体は混合物の５０％を超えて存在し、その混合物は、２日間(４８時間)のＨＣＶレプリコン・インキュベーションアッセイを用いて測定すると、約１.１９０μＭのＫｉ(app)、約０.８３３μＭのＩＣ５０、および１００μＭを超えるＣＣ５０を含む。
【０１３６】
幾つかの実施態様において、５０％を超えたＣ＊位置でのＲ異性体を含有する混合物は、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である混合物よりも高いバイオアベイラビリティーを有する。
【０１３７】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体が混合物の５０％を超えて存在し、その混合物は９０％を超えるバイオアベイラビリティーを有する。
【０１３８】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体は、Ｃ＊位置でのＳ異性体の約２倍のバイオアベイラビリティーを示す。
【０１３９】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体は混合物の５０％を超えて存在し、その混合物は、Ｃ＊位置でのＲ異性体を５０％以下含む混合物よりも容易に吸収される。
【０１４０】
幾つかの実施態様において、Ｃ＊位置でのＲ異性体は混合物の５０％を超えて存在し、その混合物は、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である混合物よりも長い半減期を有する。
【０１４１】
III．合成スキーム
本発明化合物は既知の方法により製造され得る。かかる方法の一例をスキーム１にて説明する。
スキーム１
【化３０】
【０１４２】
スキーム１に従って説明すると、式(１)のピロリジン酸を、例えば、ＥＤＣおよびＨＯＢｔなどのカップリング試薬の存在下に、式(２)のアミノアルコールと反応させ、対応する式(３)のアミドを得る。アミド(３)を酸化し、式(Ｉ)で示される化合物を得る。適当な酸化剤は、例えば、デス−マーチン・ペルヨージナンおよびＴＥＭＰＯ存在下の次亜塩素酸ナトリウムを含む。スキーム１で使用される式(１)のピロリジン酸は、WO 03/006490およびWO 02/18369に記載された方法により製造され得る。Ｌが−Ｃ(Ｏ)−である式(２)のアミノ−アルコールは、WO 02/18369に記載された方法により製造され得る。式(Ｉ)において、Ｒ'１はＮ−保護基を表し、既知方法によりＲ'１をさらに合成するために除去され得る。あるいは、Ｒ'１はＲ１を表す。従って、式(２)のアミノ−アルコールの結合は、Ｒ１部分の合成の前または後で達成され得る。
【０１４３】
本発明のＣ＊位置でのＲおよびＳ異性体の混合物は、既知技法により処理され得る。かかる技法の一例は、純ＲまたはＳ異性体(Ｃ＊位置での)を適当な量のＳまたはＲ異性体で、それぞれ希釈することを含む。かかる技法の別の例は、既知比率のＲとＳ(Ｃ＊位置での異性体)の混合物を、適切な量のＣ＊の純Ｒ異性体で、またはある量のＣ＊の純Ｓ異性体で、またはある量の既知比率のＲおよびＳ異性体(Ｃ＊での)の混合物で希釈することを含む。別の技法では、Ｃ＊のＲ異性体とＣ＊のＳ異性体との望ましい比率を与える合成経路を実施することを含む。
【０１４４】
Ｃ＊でのＲ異性体またはＳ異性体の製造については、WO 02/18369に記載されており、またスキーム２により説明される。
スキーム２
【化３１】
【０１４５】
スキーム２に従って説明すると、式(４)のＢoc−ノルバリンの光学異性体を先ずＣＤＩの存在下に、ジメチルヒドロキシルアミンと反応させることにより、式(５)で示される対応するＮ−メチル(メトキシ)アミドに変換する。アミド(５)を水素化アルミニウムリチウムで還元すると、式(６)で示されるノルバリナールが得られる。式(７)のシアノヒドリンは、ノルバリナール(６)を重亜硫酸付加複合体(図示せず)へ変換し、次いでシアン化カリウムと反応させることにより得られる。式(７)のシアノヒドリンと濃塩酸との反応は、シアノ基の加水分解と脱保護を起こし、式(８)で示されるアミノ−ヒドロキシ酸を生じる。得られたアミノ−ヒドロキシ酸(８)とＮ−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドとの反応は、式(９)のＣbz誘導体を生じ、これをさらにカップリング試薬ＰyＢＯＰとＨＯＢＴの存在下、アミンＲ３ＮＨ２との反応により式(１０)で示されるアミドに変換し得る。アミド(１０)を１０％Ｐｄ／Ｃで水素化して、式(２)で示されるアミンを得る。
【０１４６】
式(Ｉ)で示される化合物の混合物は、所望により、例えばクロマトグラフィー分離法によりその構成分の立体異性体に分離され得る。表１および２参照。
【表１】
【０１４７】
式：
【化３２】
[式中、Ｃ＊はＲおよびＳ異性体の混合物を表す]
で示される化合物のＲおよびＳ異性体を含む混合物の特異的分離は、表１に従って実施した。保持時間は、表２に示すように、Ｃ＊でのＲ異性体の場合、８分２７秒であり、Ｃ＊でのＳ異性体の場合、６分３５秒と測定された。
【表２】
【０１４８】
表２で説明した分離法を用いて測定した保持時間は、Ｃ＊位置でのＲ異性体の場合、３.６分であり、Ｃ＊位置でのＳ異性体の場合、４.０分であった。
【０１４９】
IV．製剤、用途、および投与
本発明化合物は、それらがＣ＊位置でのＲ異性体が混合物の５０％(例えば、約６０％、約７０％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約９９％)を超える場合に、より高いバイオアベイラビリティーを有することが観察されたことから、望ましい治療薬であり得る。Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える混合物では、Ｃ＊位置でのＳ異性体よりも約２倍バイオアベイラビリティーが高い。具体的には、総計バイオアベイラビリティーは、２つの異性体を組合わせて投与されることによって示される場合に、経口投与したＣ＊でのＲ異性体について約９８％であり、経口投与したＣ＊でのＳ異性体について５０％であった。さらに、経口投与後、Ｃ＊位置でのＲ異性体からＣ＊位置でのＳ異性体への変換は、Ｃ＊でのＳ異性体からＣ＊でのＲ異性体への変換よりも顕著であった。相互変換は、ＩＶ投与後に比較して、経口投与後により広範に起こった。
【０１５０】
本発明化合物はセリンプロテアーゼ活性、とりわけ、Ｃ型肝炎ウイルスＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼの活性を阻害するので、ＨＣＶ感染の治療処置に有用であり得る。５０％を超えるＣ＊でのＲ異性体である本発明の一部の態様では、３μＭ未満のＫｉ(app)(例えば、約２μＭ、約１.５μＭ、または約１.１９０μＭ)、約０.９μＭ未満のＩＣ５０(例えば、約０.８８３μＭ)、および１００μＭを超えるＣＣ５０を測定値として示した。
【０１５１】
本発明はＨＣＶの処置のために、式(Ｉ)で示される化合物の混合物を投与する方法であって、該混合物が５０％を超えるＣ＊位置でのＲ異性体を含有する方法を含む。
【０１５２】
本発明の一実施態様では、式(Ｉ)で示される化合物、または医薬的に許容されるその塩もしくは混合物を含有してなる医薬組成物を提供する。別の実施態様によると、式(Ｉ)で示される化合物は、サンプルにおける、または患者におけるウイルス負荷を低下させるのに有効な量で、医薬的に許容される担体と共に存在する；ここで、当該ウイルスはそのウイルスのライフサイクルに必要なセリンプロテアーゼをエンコードする。
【０１５３】
本発明化合物の医薬的に許容される塩がこれらの組成物に利用される場合、これらの塩は好ましくは、無機または有機の酸および塩基から誘導される。かかる酸塩の中には、次に掲げるものが包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳硫酸塩、シクロペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩。塩基塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩などの有機塩基との塩、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩、などを包含する。
【０１５４】
また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えばジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルのスルフェート；長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ハロゲン化アラルキル、例えばベンジルおよびフェネチルの臭化物およびその他により四級化され得る。それにより、水または油に可溶性または分散性の生成物が得られる。
【０１５５】
本発明の組成物および方法に利用される化合物は、選択的生物学的性質を上昇させるために、適切な官能性を付加することにより修飾され得る。かかる修飾は当該技術上既知であり、それらは所定の生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系)への生物学的浸透を増大させ、経口利用能を上昇させ、注射による投与を可能とするために溶解度を上昇させ、代謝を変え、そして排出速度を変える修飾を含む。
【０１５６】
これらの組成物に使用され得る医薬的に許容される担体は、限定されるものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(ヒト血清アルブミンなど)、緩衝性物質(リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムなど)、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質(硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム)、ポリビニルピロリドン、セルロースをベースとした物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレンポリオキシプロピレン・ブロックポリマー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂を含む。
【０１５７】
別の実施態様によると、本発明の組成物は哺乳動物への医薬投与用に製剤化され得る。一実施態様において、当該哺乳動物はヒトである。
【０１５８】
本発明のかかる医薬組成物は、経口、非経腸、吸入スプレー、局所的、直腸、経鼻的、頬側、膣内または埋め込まれたリザーバー経由で投与され得る。本明細書にて使用される場合、「非経腸」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、鞘内、肝臓内、病巣内および頭蓋内注射または注入技法を含む。好ましくは、該組成物は経口または静脈内に投与される。
【０１５９】
本発明組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性懸濁液でもよい。これらの懸濁液は適切な分散または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、当該技術上既知の技法に従って製剤化され得る。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、例えば、１,３−ブタンジオールの溶液などであり得る。とりわけ、採用され得る許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌した不揮発油は溶媒または懸濁化媒体として簡便に使用され得る。この目的のためには、合成モノまたはジグリセリドを含む無刺激性の不揮発油を使用し得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は注射剤の調製に有用であり、これらは天然の医薬的に許容される油、例えばオリーブ油またはひまし油、とりわけそのポリオキシエチル化体である。これらの油溶液または懸濁液は、エマルジョンおよび懸濁液を含む医薬的に許容される投与形態の製剤化に一般に使用されるカルボキシメチルセルロースもしくは同様の分散剤などの、長鎖アルコール希釈剤または分散剤をも含み得る。医薬的に許容される固体、液体、または他の投与形態の製造に一般的に使用される他の一般に使用される界面活性剤(例えばトゥイーン、スパン)および他の乳化剤またはバイオアベイラビリティー増強剤が、製剤化の目的で使用され得る。
【０１６０】
一実施態様において、本明細書に記載のプロテアーゼインヒビター化合物の１日あたりの投与量レベルは、約０.０１ないし約１００mg/kg(体重)が、抗ウイルス性、特に、抗−ＨＩＶ媒介疾患の予防および処置のための単剤治療に有用である。別の実施態様において、本明細書に記載のプロテアーゼインヒビター化合物の１日あたりの投与量レベルは、約０.５ないし約７５mg/kg(体重)が、抗ウイルス性、特に、抗−ＨＩＶ媒介疾患の予防および処置のための単剤治療に有用である。典型的には、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１回ないし約５回投与されるか、または別法として連続注入される。かかる投与は慢性または急性の治療法として使用され得る。単回投与形態を製造するために担体物質と組合わせ得る活性成分の量は、処置すべき宿主により、また特定の投与様式により変わる。典型的な製剤は約５％ないし約９５％の活性化合物(ｗ／ｗ)を含有する。一実施態様において、かかる製剤は約２０％ないし約８０％の活性化合物を含有する。
【０１６１】
本発明の組成物が式(Ｉ)で示される化合物と１種以上の治療剤または予防剤との組合わせを含む場合、該化合物と該追加の薬剤は、単剤治療投与計画において通常投与される投与量の約１０ないし１００％の投与量レベルで存在すべきである。別の実施態様においては、追加の薬剤は単剤治療投与計画において通常投与される投与量の約１０ないし８０％の投与量レベルで存在すべきである。本発明の医薬組成物は、限定されるものではないがカプセル、錠剤、水性懸濁液または溶液を含む、経口的に許容される投与形態で経口投与され得る。経口使用のための錠剤の場合、一般に使用される担体は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために有用な希釈剤は、ラクトースおよびコーンスターチを含む。経口使用のために水性懸濁液が必要とされる場合、有効成分は乳化剤および懸濁剤と組合わせられる。所望によりある種の甘味剤、芳香剤または着色剤を加えてもよい。
【０１６２】
別法として、本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与され得る。これらは、薬剤を、室温では固体であるが直腸温度では液状であり、従って直腸内で融解して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造され得る。かかる物質はカカオ脂、蜜蝋およびポリエチレングリコールを含む。
【０１６３】
本発明の医薬組成物はまた、とりわけ、処置の標的が、眼、皮膚または下部腸管を含む局所適用により容易に接近し得る領域または臓器を含む場合に、局所的に投与され得る。適切な局所用製剤はそれらの領域または臓器のそれぞれについて、容易に製造される。
【０１６４】
下部腸管に対しての局所適用は、直腸坐剤製剤(上記参照)で、または適切な浣腸剤で行われ得る。局所的経皮パッチも使用され得る。
【０１６５】
局所適用のために、医薬組成物は、１種以上の担体に懸濁または溶解した有効成分を含有する適当な軟膏剤に製剤化され得る。本発明化合物の局所適用のための担体は、限定されるものではないが、鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化蝋および水を含む。あるいは、該医薬組成物は、１種以上の医薬的に許容される担体に懸濁または溶解した有効成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤化され得る。適切な担体は、限定されるものではないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水を含む。
【０１６６】
眼科用途の医薬組成物は、等張性のｐＨ調整滅菌食塩水中の微小化懸濁液として、または、好ましくは等張性のｐＨ調整滅菌食塩水中の溶液として、塩化ベンジルアルコニウムなどの存在下または非存在下に製剤化され得る。あるいは、眼科用途の医薬組成物は、ワセリンなどの軟膏剤として製剤化され得る。
【０１６７】
本発明の医薬組成物は、鼻エーロゾルまたは吸入によっても投与され得る。かかる組成物は医薬製剤技術上周知の技法に従って製造可能であり、またベンジルアルコールもしくはその他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを向上させる吸収促進剤、フッ素化炭素、および／または他の常套の可溶化剤もしくは分散剤を使用して製造され得る。
【０１６８】
一実施態様において、該医薬組成物は経口投与用に製剤化される。
【０１６９】
別の実施態様において、本発明の組成物は、さらに別の抗ウイルス剤、好ましくは、抗−ＨＣＶ剤を含有してなる。かかる抗ウイルス剤は、限定されるものではないが、免疫調節剤、例えば、α−、β−、およびγ−インターフェロン、ペグ誘導化インターフェロンα化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えば、リバビリン、アマンタジン、およびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼインヒビター(ＮＳ２−ＮＳ３インヒビターおよびＮＳ３−ＮＳ４Ａインヒビター)；ヘリカーゼおよびポリメラーゼインヒビターを含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的のインヒビター；内部リボソーム進入のインヒビター；広域性ウイルスインヒビター、例えば、ＩＭＰＤＨインヒビター(例えば米国特許第5,807,876号、第6,498,178号、第6,344,465号、第6,054,472号、WO 97/40028、WO 98/40381、WO 00/56331に記載の化合物、ミコフェノール酸とその誘導体、および例えば、限定されるものではないが、化合物XXを含む；または上記のいずれかの組合わせである。以下も参照：W. Markland et al., Antimicrobial & Antiviral Chemotherapy, 44, p. 859 (2000) および米国特許第6,541,496号。
【化３３】
【０１７０】
本明細書においては、以下の定義を用いる(商標は本出願の出願日時点で入手可能な製品について記載)。
【０１７１】
「ペグ−イントロン」(PEG-INTRON；登録商標)は、シェリング・コーポレーション(ケニルウオース、ニュージャージー)から入手し得るペグインターフェロン・アルファ−２ｂを意味する；
【０１７２】
「イントロン」は、シェリング・コーポレーション(ケニルウオース、ニュージャージー)から入手し得るINTRON-A(登録商標)、インターフェロン・アルファ−２ｂを意味する；
【０１７３】
「リバビリン」は、ＩＣＮファーマシューティカルス・インク(コスタメサ、カリフォルニア)から入手し得るリバビリン(１−ベータ−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−カルボキサミドを意味する；メルク・インデックス、登録番号８３６５、１２版に記載；シェリング・コーポレーション(ケニルウオース、ニュージャージー)から入手し得るレベトロール(REBETROL)(登録商標)としても、またはホフマン−ラ・ロシュ(ナットレイ、ニュージャージー)からコペガサス(COPEGASUS)(登録商標)としても入手可能；
【０１７４】
「パガシス」は、ホフマン−ラ・ロシュ(ナットレイ、ニュージャージー)から入手し得るPEGASYS(登録商標)、ペグインターフェロン・アルファ−２ａを意味する；
「レフェロン」は、ホフマン−ラ・ロシュ(ナットレイ、ニュージャージー)から入手し得るROFERON(登録商標)、組換えインターフェロン・アルファ−２ａを意味する；
【０１７５】
「ベレフォア」は、ベーリンガー・インゲルハイム・ファーマシュティカル・インク(リッジフィールド、コネチカット)から入手し得るBEREFOR(登録商標)、インターフェロン・アルファ−２を意味する；
【０１７６】
スミフェロン(SUMIFERON；登録商標)は、住友(日本)から入手し得るスミフェロンなどの天然のアルファ・インターフェロンの精製ブレンドである；
ウエルフェロン(WELLFERON；登録商標)は、グラクソ・ウエルカム(株)(英国)から入手し得るインターフェロン・アルファｎ１である；
【０１７７】
アルフェロン(ALFERON；登録商標)は、インターフェロン・サイエンスにより作製された天然アルファ・インターフェロンの混合物であり、プルドゥ・フレデリック(株)(コネチカット)から入手し得る；
【０１７８】
「インターフェロン」という用語は、本明細書にて使用される場合、高度に相同性の種特異的タンパク質ファミリーの１メンバーを意味し、インターフェロン・アルファ、インターフェロン・ベータ、またはインターフェロン・ガンマなど、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節するタンパク質である。メルク・インデックス、登録番号５０１５、１２版
【０１７９】
本発明の一実施態様において、インターフェロンとはα−インターフェロンである。別の実施態様において、本発明の治療上の組合わせでは天然のアルファ・インターフェロン２ａを利用する。または本発明の治療上の組合わせでは天然のアルファ・インターフェロン２ｂを利用する。別の実施態様において、本発明の治療上の組合わせでは組換えアルファ・インターフェロン２ａもしくは２ｂを利用する。さらに別の実施態様において、インターフェロンはペグ化アルファ・インターフェロン２ａまたは２ｂである。本発明に適するインターフェロンは次に掲げるものを含む：
(ａ) イントロン(INTRON-A；登録商標)(インターフェロン−アルファ２Ｂ、シェリング・プラウ)、
(ｂ) ペグ−イントロン(PEG-INTRON；登録商標)、
(ｃ) ペガシス(PEGASYS；登録商標)、
(ｄ) ロフェロン(ROFERON；登録商標)、
(ｅ) ベレフォア(BEREFOR；登録商標)、
(ｆ) スミフェロン(SUMIFERON；登録商標)、
(ｇ) ウエルフェロン(WELLFERON；登録商標)、
(ｈ) コンセンサス・アルファ・インターフェロン、アムジェン・インク(ニューバリー・パーク、カリフォルニア)から入手可能、
(ｉ) アルフェロン(ALFERON；登録商標)、
(ｊ) ビラフェロン(VIRAFERON；登録商標)、
(ｋ) インフェグレン(INFERGEN；登録商標)および
(ｌ) アルブフェロン(ALBUFERON；商標)。
【０１８０】
熟練者も認識するように、プロテアーゼインヒビターは、好ましくは経口投与する。インターフェロンは一般的に経口投与されない。それにも関わらず、具体的な投与形態または投与計画に対して本発明の方法または組合わせを本明細書にて一切制限しない。従って、本発明による組合わせの各成分は、別々に、一緒に、またはそのいずれかの組合わせで投与され得る。
【０１８１】
一実施態様において、プロテアーゼおよびインターフェロンは別個の投与形態で投与される。一実施態様において、追加の薬剤はプロテアーゼインヒビターと共に単一の投与形態の一部として、または個別の投与形態として投与される。本発明は化合物の組合わせを含むので、個々の化合物の具体的な量は、その組合わせにおける互いの化合物の具体的な量に左右される。熟練者が認めるように、インターフェロンの投与量は一般にＩＵ単位(例えば、約４００万ＩＵないし約１２００万ＩＵ)で測定される。
【０１８２】
従って、本発明化合物と組合わせて使用され得る薬剤(免疫調節剤として作用するか、他の作用であるかにかかわらず)は、限定されるものではないが、アルブフェロン(Albuferon；商標)(アルブミン−インターフェロン・アルファ、ヒューマン・ゲノム・サイエンスから入手し得る)；インターフェロン−アルファ２Ｂ(INTRON-A；登録商標)(シェリング・プラウ)：レベトロン(REBETRON；登録商標)(シェリング・プラウ：インターフェロン−アルファ２Ｂ＋リバビリン)；ペグ化インターフェロン・アルファ (Reddy, K.R. et al. “慢性Ｃ型肝炎の非硬変患者におけるインターフェロン・アルファ−２ａと比較したペグ化(４０−ｋｄ)インターフェロン・アルファ−２ａの有効性と安全性”, Hepatology, 33, pp. 433-438 (2001))；コンセンサス・インターフェロン (Kao, J.H., et al., “慢性肝炎の処置におけるコンセンサス・インターフェロンの効力”J. Gastroenterol. Hepatol. 15, pp. 1418-1423 (2000), インターフェロン-アルファ２Ａ (ロフェロンＡ；ロシュ), リンパ芽球または“天然”インターフェロン；インターフェロン・タウ (Clayette, P. et al., “ＩＦＮ−タウ、抗レトロウイルス活性を有する新規インターフェロンＩ型”Pathol. Biol. (Paris) 47, pp. 553-559 (1999)；インターロイキン２ (Davis, G.L. et al.,“Ｃ型肝炎管理の将来的選択肢”、Seminars in Liver Disease(肝疾患セミナー), 19, pp. 103-112 (1999)；インターロイキン６ (Davis et al. “Ｃ型肝炎管理の将来的選択肢”Seminars in Liver Disease 19, pp. 103-112 (1999)；インターロイキン１２ (Davis, G.L. et al.,“Ｃ型肝炎管理の将来的選択肢”Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)；リバビリン；および１型ヘルパーＴ細胞応答の発生を強める化合物 (Davis et al., “Ｃ型肝炎管理の将来的選択肢”Seminars in Liver Disease, 19, pp. 103-112 (1999)を含む。インターフェロンは直接的に抗ウイルス作用を及ぼすことによりおよび／または感染に対して免疫応答を改変することによりウイルス感染を寛解し得る。インターフェロンの抗ウイルス作用は、しばしば、ウイルス浸透または脱外被、ウイルスＲＮＡの合成、ウイルスタンパク質の翻訳、および／またはウイルスの集合と放出の阻害により媒介される。
【０１８３】
細胞中のインターフェロンの合成を促進する化合物 (Tazulakhova, E.B. et al.,“新規インターフェロン誘発物質のスクリーニング、分析、および臨床適用におけるロシアの経験”J. Interferon Cytokine Res., 21 pp. 65-73) は、限定されるものではないが、二本鎖ＲＮＡ単独またはトブラマイシンとの組合わせ、およびイミキモッド(Imiquimod)(３Ｍファーマシュティカルス；Sauder, D.N.“イミキモッドの免疫調節性と薬理学的性質”J. Am. Acad. Dermatol., 43 pp. S6-11 (2000))を含む。
【０１８４】
他の非免疫調節性または免疫調節性化合物は、本発明の化合物と組合わせて使用されることが可能であり、限定されるものではないがWO 02/18369に特定されている化合物を含む；言及することによりこの出願を本明細書の一部とする (例えば２７３頁９〜２２行および２７４頁第４行から２７６頁第１１行参照)。
【０１８５】
本発明はシトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ・インヒビターを投与することをも含む。ＣＹＰインヒビターはＣＹＰにより阻害される化合物の肝臓濃度上昇および／または血中レベルの上昇に有用であり得る。
【０１８６】
本発明の実施態様がＣＹＰインヒビターを含む場合、関連するＮＳ３／４Ａプロテアーゼの薬物動態を改善するＣＹＰインヒビターは、本発明の方法に使用され得る。これらのＣＹＰインヒビターは、限定されるものではないが、リトナビル(WO 94/14436)、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、クロメチアゾール、シメチジン、イトラコナゾール、フルコナゾール、ミコナゾール、フルボキサミン、フルオキセチン、ネファゾドン、セルトラリン、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、フォサンプレナビル、サキナビル、ロピナビル、デラビルジン、エリスロマイシン、ＶＸ−９４４、および化合物XXを含む。好適なＣＹＰインヒビターは、リトナビル、ケトコナゾール、トロレアンドマイシン、４−メチルピラゾール、シクロスポリン、およびクロメチアゾールを含む。リトナビルの好適な投与形態については、米国特許第6,037,157号、およびその引用文献；米国特許第5,484,801号、米国特許出願第08/402,690号；および国際特許出願WO 95/07696およびWO 95/09614を参照されたい。
【０１８７】
シトクロムＰ４５０モノオキシゲナーゼ活性を阻害する化合物の能力を測定する方法は既知である(参照：米国特許第6,037,157号および Yun, et al. Drug Metabolism & Disposition(薬物代謝と性質), vol. 21, pp. 403-407 (1993))。
【０１８８】
患者の症状の改善にもとづき、本発明の化合物、組成物または組合わせの維持量は、必要により投与され得る。続いて、投与の用量または回数、またはその両方は、症候の関数として、改善された症状が維持されるレベルまで低減させることができ、その症候が望ましいレベルまで緩和された場合には、処置を終了すべきである。しかし、患者は疾患症候の再発にもとづき、長期間の断続的処置を必要とすることもある。
【０１８９】
また、特定の患者に対しての具体的投与量および処置投薬方法は、使用された特定化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食餌、投与時間、排出速度、薬物の組合わせ、および担当医師の判断、および処置すべき特定の疾患の重篤度を含む多様な因子に依存することを理解すべきである。有効成分の量もまた組成物中の特定の記載された化合物および追加の抗ウイルス剤の存在または非存在およびその性質に依存する。
【０１９０】
別の実施態様によると、本発明はウイルスのライフサイクルにとって必要な、ウイルスがエンコードするセリンプロテアーゼにより特徴づけられるウイルスに感染した患者の処置方法であって、本発明の医薬的に許容される組成物を当該患者に投与することにより処置する方法を提供する。一実施態様において、本発明の方法はＨＣＶ感染に罹患する患者を処置するために使用される。かかる処置はウイルス感染を完全に根絶するか、またはその重篤度を低下させ得る。別の実施態様において、患者はヒトである。
【０１９１】
替わりの実施態様において、本発明はさらに当該患者に抗ウイルス剤、好ましくは抗−ＨＣＶ剤を投与するステップを含む。かかる抗ウイルス剤は、限定されるものではないが、免疫調節剤、例えば、α−、β−もしくはγ−インターフェロン、ペグ誘導化インターフェロン−α化合物、およびチモシン；他の抗ウイルス剤、例えば、リバビジン、アマンタジン、およびテルビブジン；他のＣ型肝炎プロテアーゼのインヒビター(ＮＳ２−ＮＳ３インヒビターおよびＮＳ３−ＮＳ４Ａインヒビター)；限定されるものではないがヘリカーゼとポリメラーゼのインヒビターを含むＨＣＶライフサイクルにおける他の標的のインヒビター；内部リボソームエントリーのインヒビター；広域性ウイルスインヒビター、例えば、ＩＭＰＤＨインヒビター(例：化合物XXおよび米国特許第5,807,876号および第6,498,178号に開示されている他のＩＭＰＤＨインヒビター、ミコフェノール酸とその誘導体)；シトクロムＰ−４５０のインヒビター、例えばリトナビル、または上記のいずれかの組合わせを含む。
【０１９２】
追加の薬剤は、本発明化合物と追加の抗ウイルス剤の両方を含有してなる単一の投与形態の一部として、患者に投与され得る。別法として、追加の薬剤は本発明の化合物とは別に、多剤投与形態の一部として投与され得る；ここで、当該追加の薬剤は、本発明化合物を含有してなる組成物の前に、または一緒に、またはその後に投与される。
【０１９３】
さらに別の実施態様において、本発明は本発明化合物を含有してなる医薬的に許容される組成物と当該生体物質を接触させるステップを含む、患者への投与を意図した生体物質の前処理方法を提供する。かかる生体物質は、限定されるものではないが、血液とその成分、例えば、血漿、血小板、血液細胞の亜集団など；臓器、例えば、腎臓、肝臓、心臓、肺など；精子および卵子；骨髄およびその成分、および食塩水、デキストロースなどの患者に注入される他の液体を含む。
【０１９４】
別の実施態様によると、本発明は、ウイルスのライフサイクルにとって必要なウイルスがエンコードするセリンプロテアーゼにより特徴づけられるウイルスと接触する可能性がある物質を処理する方法を提供する。本方法は本発明による化合物と当該物質とを接触させるステップを含んでなる。かかる物質は、限定されるものではないが、手術器具および手術着(例：衣服、手袋、エプロン、ガウン、マスク、めがね、履物など)；実験用機器および実験着(例：衣服、手袋、エプロン、ガウン、マスク、めがね、履物など)；血液採集用具および材料；および侵襲型機器、例えばシャントおよびステントを含む。
【０１９５】
別の実施態様において、本発明化合物はウイルスがエンコードするセリンプロテアーゼの単離を介助する実験室手段として使用され得る。本方法は、固形支持体に結合させた本発明化合物を提供するステップ；当該固形支持体とウイルス性セリンプロテアーゼとを、当該プロテアーゼが当該固形支持体に結合させる条件下で接触させるステップ；および当該固形支持体から当該セリンプロテアーゼを溶離するステップからなる。一実施態様において、本方法により単離されるウイルスセリンプロテアーゼは、ＨＣＶ ＮＳ３−ＮＳ４Ａプロテアーゼである。
【実施例】
【０１９６】
Ｖ．アッセイ
実施例１：式(Ｉ)で示される化合物のＣ＊位置でのＲおよびＳ異性体のバイオアベイラビリティー
オスのスプラーグ・ドーレーラット(ｎ＝６〜７／１群)３群に、式(Ｉ)で示される化合物(ここで、混合物はＣ＊位置でのＲ異性体約９２％およびＣ＊位置でのＳ異性体約８％からなる)；Ｃ＊位置でのＲ異性体約７％およびＣ＊位置でのＳ異性体約９３％からなる混合物；または式(Ｉ)で示される化合物(ここで、混合物はＣ＊位置でのＲ異性体約５４％およびＣ＊位置でのＳ異性体約４５％からなる)を名目３０mg/kgで経口投与した。投与後２４時間まで、連続血液サンプルを収集した。誘導した血漿サンプル(１００μＬ)はインビトロでの相互変換を防止するために、ギ酸５μＬを加えることにより酸性とした。
【０１９７】
血漿中および投与溶液中のＣ＊位置でのＲ異性体およびＳ異性体両方の濃度の決定は、キラル液体クロマトグラフィー／質量分析法(ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ、例：ＬＣ／縦列質量分析)を用いて実施した。ラットに経口投与した化合物は表３に掲載した化合物である。
【表３】
【０１９８】
１０％のＲ：Ｓ混合物、Ｒ異性体、またはＳ異性体を含有する固体分散体の製剤を表４に従い製造した。
【表４】
ａＰＶＰは１０％の水を含有。重量は水について補正した。
【０１９９】
各製剤のためには、有効成分を丸底蒸発フラスコ中、総量の無水エタノールに溶かし、次いで４０℃に加熱し、溶解するまで約５〜６分間、超音波処理した。薬物溶液を容れたフラスコに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびＰＶＰを加え、次いで溶解するまで混合した。混合物はロト−バップ下で約１５分間乾燥した。
【０２００】
乾燥粉末を得た後、固形物をフラスコから掻き出し、ガラス容器に移した。真空オーブン中、窒素を放出しながら固形物を５５℃で２４時間乾燥した。次いで、乾燥固形物を乳鉢と乳棒で挽き、密栓したバイアル中に保存した。ラットに投与する前に、水３０ミリリットル(ｍＬ)を乾燥固形物に加え、３ｍｇ／ｍＬのＣ＊でのＲ異性体、Ｃ＊でのＳ異性体、またはＣ＊でのＲ：Ｓ混合物を得た。
【０２０１】
本研究には、オスのスプラーグ・ドーレーラット(チャールス・リバー・ラボラトリーズ；キングストン、ロードアイランド；ｎ＝６〜７匹／１群)を使用した。投与前に、血液サンプルを集めるために、頚動脈にカニューレを装着した。各ラットに名目用量３０ｍｇ／ｍＬのＣ＊でのＲ異性体、Ｃ＊でのＳ異性体、またはＣ＊でのＲ：Ｓ混合物を経口投与した。本実験では表５に記載するように、６種の別個の単回投与研究として、平行研究のデザインを実施した。
【表５】
【０２０２】
IV注射と経口投与に続き、連続採取する血液サンプルは、投与前、および投与後の０.２５、０.５、１、１.５、２、３、４、６、８、および２４時間目に採取した。血液サンプルはＥＤＴＡカリウムを容れた管に採取し、採取の１５分以内に血漿に遠心分離した。ギ酸の希釈溶液はギ酸１ｍＬを水９ｍＬで希釈することにより調製した。この希釈したギ酸５マイクロリットル(μＬ)全量を、各血漿管に入れた。血漿の一部(１管あたり１００μＬ)を適当にラベルを貼ったギ酸入りの管に入れ、酸性化した血漿を−７０℃に凍結し、分析時まで保存した。酸性化はインビトロでの相互変換を防止するために実施した。
【０２０３】
表６を参照すると、可逆的な代謝を受ける化合物についての数種のバイオアベイラビリティーのパラメータが以下の説明により評価できよう。すべての記号は測定した実体を表す下付文字と投与実体を表す上付き文字を含む：
【０２０４】
ＦＲＲはＣ＊でのＲ異性体投与後のＣ＊でのＲ異性体のバイオアベイラビリティーを表す；
ＦＳＳはＣ＊でのＳ異性体投与後のＣ＊でのＳ異性体のバイオアベイラビリティーを表す；
ＦＲ＋ＳＲはＲ異性体投与後の(Ｃ＊位置での)ＲおよびＳ異性体に対する組合わせ接触にもとづく予測される合計のバイオアベイラビリティーを表す；
【０２０５】
ＦＲ＋ＳＳはＳ異性体投与後の(Ｃ＊位置での)ＲおよびＳ異性体に対する組合わせ接触にもとづく予測される合計のバイオアベイラビリティーを表す；
ＦＳＲはＣ＊でのＲ異性体投与後のＣ＊でのＳ異性体のバイオアベイラビリティーを表す；これはＲ異性体経口投与後の用量−標準化ＡＵＣＳと、対するＲ異性体のIV投与後のＡＵＣＳとの相対比である；そして
【０２０６】
ＦＲＳはＣ＊でのＳ異性体投与後のＣ＊でのＲ異性体のバイオアベイラビリティーを表す；これはＳ異性体経口投与後の用量−標準化ＡＵＣＲと、対するＳ異性体のIV投与後のものとの相対比である。
【表６】
Ｎ／Ａ＝適用不可
【０２０７】
図１Ａ−Ｂ、２Ａ−Ｂ、および３Ａ−Ｂを参照すると、ＦＲＲ値がＦＳＳ値よりも大きく、またＦＲ＋ＳＲ値はＦＲ＋ＳＳ値よりも大きい(約２倍)ため、Ｃ＊でのＲ異性体は、Ｃ＊でのＳ異性体よりもより容易に吸収された。図１Ａ、２Ａ、および３Ａは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物およびＣ＊位置でのＲ異性体が５０％以下の化合物の血漿濃度を、該化合物の経口投与後、経時的に直線的にプロットしたものである。図１Ｂ、２Ｂ、および３Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物およびＣ＊位置でのＲ異性体が５０％以下の化合物の血漿濃度を、該化合物の経口投与後、経時的に対数直線的にプロットしたものである。図１Ａおよび１Ｂにおける血漿濃度は、ラットにおいて、名目投与量３０mg/kg(Ｃ＊でのＲ異性体)を経口投与後に測定した。図２Ａおよび２Ｂにおける血漿濃度は、ラットにおいて、名目投与量３０mg/kg(Ｃ＊でのＳ異性体)を経口投与後に測定した。図３Ａおよび３Ｂにおける血漿濃度は、ラットにおいて、名目投与量３０mg/kg(Ｃ＊位置でのＲ：Ｓ混合物)を経口投与後に測定した。
【０２０８】
Ｃ＊位置でのＲからＳへの変換は、Ｃ＊でのＲ異性体の経口投与後に観察され、Ｃ＊位置でのＳからＲへの変換は、Ｃ＊でのＳ異性体の経口投与後に観察された。Ｒ異性体投与後の合計のバイオアベイラビリティーに対するＳ異性体の寄与は、ＦＲ＋ＳＲとＦＲＲとの差により評価した；その差は１５.７６％であった。同様に、Ｓ異性体投与後の合計のバイオアベイラビリティーに対するＲ異性体の寄与は、ＦＲ＋ＳＳとＦＲＳとの差により評価した；その差は６.３５％であった。
【０２０９】
Ｃ＊位置でのＲからＳへの変換の程度は、Ｃ＊でのＲ異性体の静脈内投与量と比較して、Ｃ＊でのＲ異性体の経口投与量の場合により多かった。ＥＳＲの値は１３９.９９％であった；これは経口投与後に観察されるＳ異性体のＡＵＣＩＮＦ(投与時点から無限大までの曲線下の面積)が、同じ用量を静脈内投与した後に観察される面積の１.３９倍であったことを意味する。同様に、ＦＲＳ値は１５７.８８％であったが、これはＣ＊位置でのＳからＲへの変換が、静脈内投与したＳ異性体の場合よりも、経口投与したＳ異性体の場合により大きい(約１.５７倍)ことを示している。
【０２１０】
Ｃ＊位置でのＲからＳへの変換は、Ｃ＊位置でのＳからＲへの変換よりも、より顕著であった。Ｃ＊でのＲ異性体用量からのＣ＊でのＳ異性体のＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦ(用量−標準化ＡＵＣＩＮＦ)は、Ｃ＊でのＳ異性体の用量からよりも高かった(約１０倍)。同様の傾向はＣ＊のＲ異性体の接触の場合にも観察されるが、Ｃ＊のＳ異性体用量からのＣ＊でのＲ異性体のＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦは、表６に示すように、Ｃ＊のＲ異性体用量からよりも高かった(２倍)。
【表７】
ａｎ＝２、残りのラットではＡＵＣＩＮＦが評価できず。
【０２１１】
表８を参照すると、Ｃ＊位置のＳ異性体の同様の接触は、Ｃ＊位置のＲ異性体の用量またはＣ＊のＳ異性体の用量いずれかの投与により実施し得る。Ｃ＊のＳ異性体のＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦは、Ｃ＊のＲ異性体用量中のＣ＊のＳ異性体の存在(合計８％)がＣ＊のＳ異性体の全体としての接触への寄与を無視し得るとの仮定にもとづくと、同様であった(0.13hr*μg/mL対0.14hr*μg/mL)。Ｃ＊のＳ異性体用量は、Ｃ＊のＲ異性体用量よりもＣ＊のＲ異性体の接触を大幅に低下させた(約７分の１)。
【表８】
ａ 用量標準化ＡＵＣＩＮＦを計算するために使用した用量値。
ｂ ｎ＝２、残りのラットではＡＵＣＩＮＦが評価できず。
注記：より少ないジアステレオマーのＡＵＣＩＮＦへの寄与は無視し得ると仮定した。
【０２１２】
Ｃ＊のＲ：Ｓ混合物の投与後、Ｃ＊でのＲからＳへの変換は、Ｃ＊でのＳからＲへの変換よりも多かった。Ｓ異性体のＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦの値(０.３０hr*μg/mL)は、Ｓ異性体の単回投与量の場合に予測されるよりも高かった(０.１４hr*μg/mL)。さらに、０.３０hr*μg/mLのＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦ値は、Ｓ異性体投与量からのＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦ値とＲ異性体投与量からのＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦ値の合計に近似する。
【０２１３】
Ｒ：Ｓ混合物経口投与からのＲ異性体のＤＮ＿ＡＵＣＩＮＦ値は、Ｒ異性体の経口投与後に観察される値と異なるようには見えなかった。
【０２１４】
Ｒ異性体とＳ異性体が最大濃度に達するまでに観察される時間には、高い可変性があった。平均(±ＳＤ)Ｔmaxは、Ｒ異性体、Ｓ異性体、およびＲ：Ｓ混合物の経口投与後のＲ異性体について、それぞれ２.１１(±１.２４)時間、３.３９(±２.３８)時間、および４.８８(±３.５３)時間であった。対応するＳ異性についての平均(±ＳＤ)Ｔmax値は、２.２７(±１.４４)時間、２.５２(±２.１９)時間、および４.８８(±３.５３)時間であった。
【０２１５】
Ｒ異性体経口投与後の調和平均ｔ1/２値は、Ｒ異性体について２.１８時間であり、この値はIVのｔ1/２値０.７５時間よりも大きかった。Ｓ異性体経口投与後の調和平均ｔ1/２値は、Ｓ異性体について３.６０時間であり、この値はIVのｔ1/２値１.７３時間よりも大きかった。
【０２１６】
それ故、ラットにおけるＣ＊位置でのＲ異性体のバイオアベイラビリティーは、Ｃ＊位置のＳ異性体の約２倍であった。合計のバイオアベイラビリティーは、２つの異性体の組合わせ接触により表される場合、経口投与したＣ＊位置のＲ異性体については約９８％であり、経口投与したＣ＊位置のＳ異性体については約５０％であった。さらに、経口投与後のＣ＊のＲからＣ＊のＳへの変換は、Ｃ＊のＳからＣ＊のＲへの変換よりも、より顕著であった。IV投与後と比較した場合、相互の変換は経口投与後により広い範囲で起こった。
【０２１７】
実施例２：ＨＣＶ酵素アッセイ・プロトコール
５ＡＢ基質と生成物の分離のためのＨＰＬＣミクロボア法
基質：
NH2-Glu-Asp-Val-Val-(アルファ)Abu-Cys-Ser-Met-Ser-Tyr-COOH
２０ｍＭ５ＡＢの保存液は、ＤＭＳＯｗ／０.２Ｍ−ＤＴＴで調製した。これを分割して−２０℃で保存した。
【０２１８】
緩衝液：
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.８；２０％グリセロール；１００ｍＭ ＮａＣｌ
【０２１９】
合計アッセイ容量は１００μＬであった。
【表９】
【０２２０】
緩衝液、ＫＫ４Ａ、ＤＴＴ、およびｔＮＳ３を組合わせた；９６ウェル・プレートのウェルに７８μＬずつ分配した。これを約５〜１０分間３０℃でインキュベートした。
適切な濃度の試験化合物２.５μＬをＤＭＳＯ(対照についてはＤＭＳＯのみ)に溶かし、各ウェルに加えた。これを室温で１５分間インキュベートした。
２５０μＭ−５ＡＢ基質(２５μＭ濃度は５ＡＢのＫｍに等価であるか、またはそれよりわずかに低い)２０μＬを添加して反応を開始した。
３０℃で２０分間インキュベートした。
１０％ＴＦＡ２５μＬを加えて反応を終結させた。
１２０μ部分をＨＰＬＣバイアルに移した。
【０２２１】
基質とＫＫ４Ａから以下の方法によりＳＭＳＹ生成物を分離した：
ミクロボア分離法：
機器化：エイジレント１１００
脱気装置Ｇ１３２２Ａ
二進ポンプＧ１３１２Ａ
自動試料採取器Ｇ１３１３Ａ
カラム恒温化チャンバーＧ１３１６Ａ
ダイオードアレイ検出器
カラム：フェノメネックス・ジュピター；５ミクロンＣ１８；３００Å；１５０×２ｍｍ；Ｐ／Ｏ００Ｆ−４０５３−Ｂ０
カラム恒温器：４０℃
注入容量：１００μＬ
【０２２２】
溶媒Ａ＝ＨＰＬＣ等級水＋０.１％ＴＦＡ
溶媒Ｂ＝ＨＰＬＣ等級アセトニトリル＋０.１％ＴＦＡ
【表１０】
停止時間：１７分
実験操作後時間：１０分。
【０２２３】
１μＭ以下のＫｉ値をもつ化合物をＡと命名した。１μＭないし５μＭの範囲のＫｉ値をもつ化合物をＢと命名した。５μＭを超えるＫｉ値をもつ化合物をＣと命名した。表２は本発明の一部の化合物についての質量分析、ＨＰＬＣ、１Ｈ−ＮＭＲ、およびＫｉデータを示す。「ＮＤ」はデータなしを意味する。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルはブルーカーＡＭＸ５００装置により５００ＭＨｚで記録した。
【０２２４】
１５分のインキュベーション時間において、Ｓ異性体はカテゴリーＡのＫｉを示し、Ｒ異性体はカテゴリーＢのＫｉを示した。ＫｉはＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ用の蛍光ペプチド開裂アッセイおよび実施例３および４に記載したＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼ用のＨＰＬＣにもとづくペプチド開裂アッセイにより決定する。
【０２２５】
薬物動態アッセイ：
実施例３：ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ用蛍光ペプチド開裂アッセイ
式(Ｉ)で示される幾つかの化合物の定常状態阻害定数Ｋｉ＊は、Taliani, M., E. Bianchi, F. Narjes, M. Fossatelli, A. Rubani, C. Steinkuhler, R. De Francesco, and A. Pessi. 1996. A Continuous Assay of Hepatitis C Virus Protease Based on Resonance Energy Transfer Depsipeptide Substrates(共鳴エネルギー転移デプシペプチド基質に基づくＣ型肝炎ウイルスプロテアーゼの連続アッセイ). Anal. Biochem. 240:60-67 (言及することにより本明細書の一部とする)に記載された蛍光ペプチド開裂アッセイを少し改変したアッセイ法により決定した。
【０２２６】
本アッセイは５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.８)、１００ｍＭ−ＮａＣｌ、２０％グリセロール、および５ｍＭジチオスレイトールを含む緩衝液(バッファーＡ)中、ＲＥＴ−Ｓ１蛍光ペプチドを基質として用い、実施した。反応は、３０℃の恒温としたｆマックス・マイクロタイタープレートリーダー(モレキュラー・ディバイス；サニーバレー、カリフォルニア)を用い、励起および発光フィルターをそれぞれ３５５ｎｍおよび４９５ｎｍとして、連続的にモニターした。バッファーＡ中、２５μＭ−ＫＫ４Ａペプチドを含有するＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの保存溶液を室温で１０分間、前インキュベートし、次いで、３０℃にてさらに１０分間インキュベートした。１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に溶かしたＲ異性体が５０％以下である式(Ｉ)の化合物の一部を、２５μＭ−ＫＫ４Ａペプチドを含有するバッファーＡ中のＲＥＴ−Ｓ１溶液に加え、３０℃で１０分間、前インキュベートした。反応は、ＮＳ３プロテアーゼ／ＫＫ４Ａ保存液の一部を、化合物／ＲＥＴ−Ｓ１／ＫＫ４Ａ／バッファーＡ混合物に加え開始させ、最終濃度、１２μＭ−ＲＥＴ−Ｓ１、２％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯ、２５μＭ−ＫＫ４Ａペプチド、および０.５−１.０ｎＭ−ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼとした。定常状態の反応速度は、４時間の反応時間で５分のウインドウから得られた時間データポイントに対する蛍光の直線回帰から決定した。該化合物のＫｉ＊は活性対インヒビター濃度データを、タイト結合酵素阻害のためのモリソン等式に適合させることにより決定した。参照：Morrison, J. F. 1969. Kinetics of the reversible inhibition of enzyme-catalyzed reactions by tight-binding inhibitors(強力結合阻害による酵素触媒反応の可逆的阻害の速度論). Biochim. Biophys. Acta 185:269-86; 言及することにより本明細書の一部とする。
【０２２７】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼと化合物との複合体の解離速度定数は、ＲＥＴ−Ｓ１基質を用いて以下のように決定した。２５μＭ−ＫＫ４Ａペプチドを含有するバッファーＡ中のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの保存溶液は上記のように調製した。１００％ＤＭＳＯに溶かしたＲ異性体が５０％以下である１００μＭの式(Ｉ)の化合物の１μＬ部を、予め加温した酵素保存液４９μＬに加え、３２０ｎＭ酵素と２μＭの化合物との混合物を得た；これを次いで４時間３０℃でインキュベートし、酵素−インヒビターの複合体形成を平衡に至らしめた。解離反応は、８μＬ部の酵素−インヒビター混合物を、２５μＭ−ＫＫ４Ａペプチドと２％ＤＭＳＯ(ｖ／ｖ)とを含有するバッファーＡ１９２μＬに、次いで２５μＭ−ＫＫ４Ａペプチドと２％ＤＭＳＯ(ｖ／ｖ)とを含有するバッファーＡ中のＲＥＴ−Ｓ１の１９２μＬに段階希釈して開始させた；両者は予め３０℃に加温した。最終濃度は、０.５ｎＭのＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ、２５μＭのＫＫ４Ａペプチド、１２μＭのＲＥＴ−Ｓ１、および３ｎＭの(１Ｓ.３ａＲ.６ａＳ)−２−[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ)−２−シクロへキシル−１−オキソ−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−３.３−ジメチル−１−オキソブチル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミドであった。蛍光の変化は４時間のウインドウでモニターし、経時的蛍光データを非線形回帰により次の等式に適合させた：
Ｆ(ｔ)＝Ｖs×ｔ＋(Ｖi−Ｖs)×(１−exp(-ｋobs×ｔ))／ｋobs＋Ｃ
対照の割合は正味のＤＭＳＯを含む反応から決定した。これらの実験条件下、ｋobsはｋoffの２０％内である。複合体の半減期(ｔ1/2)は次の等式：ｔ1/2＝０.６９３／ｋoffから計算した。
【０２２８】
実施例４：ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼについてのＨＰＬＣにもとづくペプチド開裂アッセイ：
本アッセイ法は、Landro, J. A., S. A. Raybuck, Y. P. Luong, E. T. O'Malley, S. L. Harbeson, K. A. Morgenstern, G. Rao, and D. J. Livingston. 1997. Mechanistic Role of an NS4A Peptide Cofactor with the Truncated NS3 Protease of Hepatitis C Virus: Elucidation of the NS4A Stimulatory Effect via Kinetic Analysis and Inhibitor Mapping(Ｃ型肝炎ウイルスの末端切除ＮＳ３プロテアーゼによるＮＳ４Ａペプチド補助因子の機構的役割；速度論的分析およびインヒビターマッピングを解してのＮＳ４Ａ刺激作用の解明) Biochemistry 36:9340-9348 (言及することにより本明細書の一部とする)に記載された方法のわずかに改変した方法である。
【０２２９】
ＮＳ３プロテアーゼ(１０−２５ｎＭ)および２５μＭのＫＫ−４Ａを、５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ(ｐＨ７.８)、１００ｍＭ−ＮａＣｌ、２０％グリセロールおよび５ｍＭジチオスレイトールを含有する緩衝液中で、５分間、室温で前インキュベートした。ＤＭＳＯに溶かしたＨＣＶプロテアーゼインヒビターを、ＤＭＳＯ最終濃度２％(ｖ／ｖ)の酵素混合物に加え、室温で１５分間インキュベートした。タンパク分解反応はＮＳ５Ａ／ＮＳ５Ｂ基質をそのＫｍ(２５μＭ)に等しい濃度で加えることにより開始し、３０℃で１５分間インキュベートした。４分の１容量の１０％トリフルオロ酢酸を添加して反応を停止させ、逆相ＨＰＬＣカラムで分析した。サンプルの分析は反応終結の２４時間以内に完結した。ＨＣＶプロテアーゼインヒビターの見かけ上の阻害定数Ｋｉ(app)は、強力結合競合的阻害のためのモリソンの等式にもとづき、非直線回帰の最小二乗適合法により計算した。モリソンら(Morrison, et al.)参照。
【０２３０】
実施例５：ＨＣＶレプリコン細胞におけるＩＣ５０決定：
式(Ｉ)で示される数種の化合物は、レプリコン細胞においてＨＣＶ ＲＮＡレベルを５０％(ＩＣ５０)もしくは９０％(ＩＣ９０)低下させるか、または細胞生存度を５０％(ＣＣ５０)低下させる濃度を有し、その濃度は４パラメータ曲線フィッティング(ソフトマックス・プロ)を用いて、ＨＣＶ Ｃｏｎ１サブゲノム・レプリコン細胞にて決定した (Lohmann, V., F. Korner, J. Koch, U. Herian, L. Theilmann, and R. Bartenschlager. 1999. Replication of subgenomic hepatitis C virus RNAs in a hepatoma cell line(肝細胞癌細胞株におけるサブゲノムＣ型肝炎ウイルスＲＮＡのレプリコン)、Science 285:110-3.16; 言及することにより本明細書の一部とする)。簡単に説明すると、レプリコン細胞は２％ウシ胎児血清(ＦＢＳ)および０.５％ＤＭＳＯを含有する培地に希釈した化合物と、３７℃でインキュベートした。全細胞性ＲＮＡをＲＮイージー−９６キット(キアゲン、バレンシア、カリフォルニア)で抽出し、ＨＣＶ ＲＮＡのコピー数を定量的実時間多重逆転写−ＰＣＲ(ＱＲＴ−ＰＣＲまたはタックマン(Taqman))アッセイにより決定した。ＨＣＶレプリコン細胞における化合物の細胞毒性は、すでに記載したテトラゾリウムによる細胞生存度アッセイ法を用いて、同じ実験設定条件下に測定した。参照：Lin, C., K. Lin, Y. P. Luong, B. G. Rao, Y. Y. Wei, D. L. Brennan, J. R. Fulghum, H. M. Hsiao, S. Ma, J. P. Maxwell, K. M. Cottrell, R. B. Perni, C. A. Gates, and A. D. Kwong. 2004。Ｃ型肝炎ウイルス・セリンプロテアーゼ・インヒビター、(１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−オキソ−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミドのインビトロ耐性研究。
【０２３１】
実施例６：動物における薬物動態研究：
式(Ｉ)で示される化合物の静脈内薬物動態は、ラットおよびイヌにおいて評価した。体重２５０〜３００ｇの３匹のオス・スプラグ−ドーリー系ラット１群に、１５％エタノール、１０％ジメチルイソソルビド、３５％ＰＥＧ４００および４０％Ｄ５Ｗ(５％デキストロース／水)からなるビークル中、式(Ｉ)のＳ−ジアステレオマー０.９５mg/kgの静脈内ボーラス用量を投与した。連続血液サンプルは、ヘパリン添加チューブ中に、０時(投与前)、投与処置後、０.０８３、０.１６７、０.２５、０.５、１、１.５、２、３、４、６、および８時間後に採取した。３頭のオス・ビーグル犬(８〜１２kg；チャールス・リバー、マサチューセッツ)の１群に、１０％エタノール、４０％ＰＥＧ４００および５０％Ｄ５Ｗ中、該ジアステレオマー３.５mg/kgの静脈内ボーラス用量を投与した。連続血液サンプルは、ヘパリン添加チューブ中に、投与前、および投与処置後、０.０８３、０.１６７、０.２５、０.５、１、１.５、２、４、６、８、１２および２４時間後に採取した。ラットおよびイヌでの経口研究のために、式(Ｉ)で示されるＳ−ジアステレオマー化合物をポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)Ｋ３０プラス２％ラウリル硫酸ナトリウム中で製剤化し、次いで経口チューブにより投与した。３匹のオス・スプラグ−ドーリー系ラット(２５０〜３００ｇ、ハーラン、メリーランド)１群に、該化合物４０mg/kgを経口投与し、また３頭のオス・ビーグル犬(１０.９〜１２.０kg；チャールス・リバー、マサチューセッツ)の１群に、該化合物１３.２mg/kgの経口用量を投与した。両方の経口研究において、血液サンプルは、投与前、および投与処置後、０.２５、０.５、１、１.５、２、３、４、６、８、１２および２４時間後に採取した。静脈内および経口研究の両方において、血漿サンプルは遠心分離により入手し、分析時まで、−７０℃に保存した。ラットの静脈内研究から得られたサンプルは、キラル液体クロマトグラフィー／質量分析(ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ)分析に付し、一方、他のすべての研究のサンプルは、非キラルＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いて分析した。標準的技法を用いて、データの非区画分析を実施した；その際、以下の薬物動態パラメータ、すなわち、ＣmaxまたはＣminまたはＣavg(それぞれ血清中薬物の最大または最小または平均濃度)、ＡＵＣO-8またはＡＵＣO-inf(それぞれ０ないし８時間または０ないし無限時間からの濃度曲線下の合計面積)、ｔ1/2(除去の半減期)、ＣＬ(合計体クリアランス)、およびＶss(定常状態での分布容量)などの計算のために、ウインノンリン・エンタープライズ／プロ(WinNonlin Enterprise/Pro)バージョン４.０.１(ファーサイト・コーポレーション、マウンテンビュー、カリフォルニア)を使用した。
【０２３２】
実施例７：ラットにおける数種の式(Ｉ)の化合物の肝臓対血漿の比の評価
式(Ｉ)の化合物のジアステレオマーの肝臓／血漿比は、ラットにおいて、プロピレングリコール中の化合物の溶液を経口投与した後に評価した。オスのフィッシャーラット６群(１群３匹)に、式(Ｉ)の化合物のジアステレオマーの名目用量３０mg/kgを経口投与した。投与処置後、０時(投与前)、０.５、１、２、４または８時間目に、１群３匹の動物を各時点ごとに殺し、１匹は血液を、また対応する肝臓サンプルは各動物から得た。血漿は血液サンプルを遠心分離することにより得た。全肝臓を動物から取り出し、正常食塩水で灌流して微量の血液を除去した。重量測定した後、肝臓を小片に切断し、等容量の水でホモジネートとした。血漿および肝臓サンプルは、非キラルＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いる分析時まで、−７０℃で保存した。
【０２３３】
実施例８：ＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼのマウスモデル：
ＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼについてのこのマウスモデルの詳細は別に記載する。このモデルの簡単な説明をここに示す。開始Ｍetコドン、Ｈis-tag(SHHHHHHAM)、ＨＣＶ ＮＳ３タンパク質の全長６３１個のアミノ酸、ＨＣＶ ＮＳ４Ａタンパク質の全長５４残基、およびＨＣＶ ＮＳ４Ｂタンパク質のＮ−末端の６個(ASHLPY)のアミノ酸をエンコードするＨＣＶ ｃＤＮＡフラグメントを、pＹes２-ＮＳ３-４Ａプラスミドおよび pＳＥＡＰ２(クロンテック、パロアルト、カリフォルニア)からの重複ＰＣＲによる全長分泌型胎盤アルカリホスファターゼ(ＳＥＡＰ)遺伝子に融合し、次いで、アデノウイルス発現ベクター、ｐアデノウイルス(クロンテック)にサブクローンし、pＡd-ＷＴ-ＨＣＶpro-ＳＥＡＰを生成させた。ＨＣＶ ＮＳ３−４Ａセリンプロテアーゼの活性三つ組み構造における触媒的Ｓer−１３９のＡla置換をもつこの融合遺伝子の対応するバージョン、pＡd-ＭＴ-ＨＣＶpro-ＳＥＡＰは、Ｓer１３９のＡlaへの突然変異を含むpＹes２/ＮＳ３-４Ａを用いる同様の重複ＰＣＲとサブクローニング法により生成させた。アデノウイルスは、リポフェクタミン２０００(インビトロゲン)の存在下、ＰacI−直線化ｐアデノウイルスプラスミド、pＡd-ＷＴ-ＨＣＶpro-ＳＥＡＰまたはpＡd-ＭＴ-ＨＣＶpro-ＳＥＡＰにより、ＨＥＫ２９３細胞(ＡＴＣＣ、ロックビル、メリーランド)のトランスフェクションにより詰め込んだ。組換えアデノウイルスは、塩化セシウム密度勾配遠心分離により精製し、セントリプレップＹＭ−５０フィルター(ミリポア、レッドフォード、マサチューセッツ)でのダイアフィルトレーションにより脱塩した。アデノウイルス・ラピッドタイターキット(クロンテック)を用い、組換えアデノウイルス保存株の感染単位(ＩＦＵ)の量を定量した。６週令のＳＣＩＤマウス(≒２０ｇ、チャールス・リバー、ウイルミントン、マサチューセッツ)に、経口強制チューブにより、Ｒ異性体が５０％以下である式(Ｉ)の化合物またはビークルのみを投与した。投与２時間後、組換えアデノウイルス、Ａd-ＷＴ-ＨＣＶpro-ＳＥＡＰまたはＡd-ＭＴ-ＨＣＶpro-ＳＥＡＰをマウスの側尾部血管に注射した。
【０２３４】
実験基準は予期されるものとして、注射が不完全であった動物はデータ解析に含めないということにした。マウスをイソフルオランで麻酔し、血液サンプルを注射後の異なる時点で、眼窩後の眼出血、または最終時点で心臓穿刺により採取した。マウス血清を蒸留水で５倍に希釈し、血清中のＳＥＡＰ活性をホスファ−ライト検出システム(アップライド・バイオシステムズ、フォスターシティ、カリフォルニア)およびトロピックスＴＲ７１７マイクロプレート発光計(トロピックス、ベッドフォード、マサチューセッツ)を用いて測定した。薬物動態解析のために、血漿サンプルを分析前に−８０℃で保存した。マウスの肝臓サンプルは２Ｍギ酸２容量部(ｖ／ｗ)と混合し、ホモジネート化し、分析前−８０℃で保存した。サンプルはキラルＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムを用いて分析した。
【０２３５】
実施例９：医薬組成物
本発明のジアステレオマー化合物の混合物は、該化合物の混合物の治療有効量を被験対象(例：哺乳動物)に送達するために、適当な方法で製剤化することができる。一部の実施態様において、式(Ｉ)で示されるジアステレオマー化合物の混合物は、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)Ｋ−３０とラウリル硫酸ナトリウム(ＳＬＳ)にて製剤化することができる。
ジアステレオマー化合物の混合物：４９.５％
ＰＶＰ Ｋ３０：４９.５％
ＳＬＳ：１％
【０２３６】
該組成物はジアステレオマー化合物の混合物、ＰＶＰ Ｋ３０、および懸濁ＳＬＳをメタノール：塩化メチレンなどの溶媒に溶かし、次に、スプレイ−ドライイングにより、溶媒を除去することにより、調製し得る。他の医薬組成物は異なる量の式(Ｉ)で示されるジアステレオマー化合物の混合物(４９％)、ＰＶＰ Ｋ３０(４９％)、および懸濁ＳＬＳ(２％)を含有する。
【０２３７】
式(Ｉ)で示されるジアステレオマー化合物の医薬組成物のさらなる例は、WO 2005/123076(言及することによりその全文をそっくりそのまま本明細書の一部とする)に記載された組成物と同様に製剤化され得る。
【０２３８】
VI．その他の実施態様
本発明について、その詳細な説明と関連して記載してきたが、前記の説明は説明を意図するものであって、本発明の範囲を限定するものではないこと、その範囲は別添の請求項の範囲により限定されるものであることを理解すべきである。その他の側面、有益性、および改変は請求項の範囲内のものである。
【図面の簡単な説明】
【０２３９】
【図１Ａ】図１Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【図１Ｂ】図１Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【図２Ａ】図２Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【図２Ｂ】図２Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【図３Ａ】図３Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【図３Ｂ】図３Ａ−Ｂは、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％を超える式(Ｉ)の化合物と、Ｃ＊位置でのＲ異性体が５０％以下である化合物との平均(±ＳＤ)血漿濃度を、該化合物の経口投与後に経時的にプロットしたものである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｃ＊はジアステレオマー炭素原子を表す；そして
Ｃ＊位置でのＲ異性体はＳ異性体に比較して、混合物の５０％を超える；
Ｒ１は、ＲＷ−、Ｐ３−、またはＰ４−Ｌ２−Ｐ３−である；
Ｒは所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｗは結合、−ＮＲ４−、−Ｏ−、または−Ｓ−である；
Ｒ４は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｐ３−は
【化２】
である；
Ｔは、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−である；
Ｒ５およびＲ５'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｒ６は、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているフェニルである；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族環は所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；
Ｒ５０は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；
Ｐ４−Ｌ２−Ｐ３は
【化３】
である；
Ｒ７およびＲ７'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である；または
Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい；または
Ｒ７およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、Ｒ７およびＲ５とＲ６により形成される環系は、８員ないし１４員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている１０員ないし１６員の三環式縮合環系を形成してもよい；
Ｒ８はＨまたは保護基である；そして
Ｒ２は所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；
Ｒ３は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｌは結合、−ＣＦ２−、Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−である；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ'２、およびＪ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＣＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であるか、またはＪ２およびＪ'２の１つはＨであり、
ここで、２つのＲ'基は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３員ないし１０員の芳香族または非芳香族環系を形成してもよく、該環は所望によりＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロ環状脂肪族基に縮合しており、そして全ての環がそれぞれ独立してＪ２から選択される３個までの置換基を有する；
各Ｒ'は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、またはＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、５員ないし１０員のヘテロアリール基、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基から選択され、ここで、Ｒ'はそれぞれ独立してＪ２から選択される３個までの置換基を有する；または
Ｊ１およびＪ２は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい；
Ｊ１およびＪ３は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい；
Ｊ２およびＪ'２は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている５〜１０員の環状脂肪族基、または所望により置換されている５〜１０員のヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい；または
Ｊ２およびＪ３は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい]
で示されるジアステレオマー化合物の混合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの混合物。
【請求項２】
構造部分：
【化４】
が、
【化５】
[式中、ｎは０または１である；ＺおよびＺ'はそれぞれ独立して、−ＣＲ'Ｒ'−、Ｓ、またはＯである]
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３】
Ｊ１およびＪ２が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式または二環式環を形成し、その構造部分：
【化６】
が、
【化７】
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４】
Ｊ２およびＪ３が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式または二環式環を形成し、その構造部分：
【化８】
が、
【化９】
【化１０】
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項５】
Ｊ１およびＪ３が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式脂肪族環を形成し、その構造部分：
【化１１】
が、
【化１２】
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項６】
Ｊ１およびＪ２が、それらが結合している原子と一体となって、単環式環を形成し、その構造部分：
【化１３】
が、
【化１４】
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項７】
Ｌが−Ｃ(Ｏ)−である請求項６記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項８】
Ｒ１が
【化１５】
である請求項７記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項９】
Ｒ１がＲＷである請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１０】
Ｒが所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基であり、Ｗが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ４−である請求項９記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１１】
Ｒが所望により置換されているアリール基または所望により置換されているヘテロアリール基であり、Ｗが−Ｏ−である請求項１０記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１２】
Ｒが所望により置換されている脂肪族基または所望により置換されている環状脂肪族基である請求項１０記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１３】
Ｒが所望により置換されているアリールアルキルまたは所望により置換されているヘテロアリールアルキルである請求項１２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１４】
ＲＷ−が、
【化１６】
である請求項１０記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＰ３であり、Ｐ３が
【化１７】
であり、Ｒ５およびＲ'５がそれぞれ独立して、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基であり；
Ｒ６が所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているフェニルであるか；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状基を形成してもよく、ここで、へテロ環状環はそれぞれ、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；そして
Ｔが−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−である、
請求項６記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１６】
Ｔが−Ｃ(Ｏ)−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１７】
Ｔが−ＯＣ(Ｏ)−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１８】
Ｔが−ＮＨＣ(Ｏ)−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１９】
Ｔが−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２０】
Ｔが−ＳＯ２−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＰ４−Ｌ２−Ｐ３−であり、Ｐ４−Ｌ２−Ｐ３が
【化１８】
[式中、
Ｒ７およびＲ７'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；または
Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい；または
Ｒ７およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、Ｒ７およびＲ５とＲ６により形成される環系は、８員ないし１４員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている１０員ないし１６員の三環式縮合環系を形成してもよい；
Ｒ８はＨまたは保護基である；
Ｒ５０は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである]
である請求項６記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２２】
Ｒ７'がＨであり；Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、５員ないし１０員のヘテロアリール、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキルである請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２３】
Ｒ７が、
【化１９】
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２４】
Ｒ７およびＲ７'が、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の所望により置換されている環状脂肪族環を形成する請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２５】
Ｒ７およびＲ７'が、それらが結合している原子と一体となって、
【化２０】
を形成する請求項２４記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２６】
Ｒが
【化２１】
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２７】
Ｒが
【化２２】
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２８】
Ｒが、
【化２３】
[式中、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−１２脂肪族基、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−１２脂肪族基、５員ないし１０員のヘテロアリール、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−１２脂肪族基である；
Ｋは結合、Ｃ１−１２脂肪族基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９−である(ここで、Ｒ９はＨまたはＣ１−１２脂肪族基である);そして
ｍは１、２、または３である]
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２９】
Ｒが、
【化２４】
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３０】
Ｒが、
【化２５】
[式中、
Ｚ２はＯ、Ｓ、ＮＲ１０、またはＣ(Ｒ１０)２である；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−１２脂肪族基、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−１２脂肪族基、５員ないし１０員のヘテロアリール、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−１２脂肪族基である；
ｐは１または２である；そして
----- は単結合または二重結合である]
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３１】
Ｔが結合であり、Ｒが所望により置換されている(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基である請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３２】
Ｔが結合であり、Ｒが所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールである請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３３】
Ｔが−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒが−ＮＲ４−である請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３４】
Ｒ２が所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているフェニル、所望により置換されている環状脂肪族基、または所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、
【化２６】
である請求項３４記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３６】
Ｒ２がｎ−プロピルである請求項３４記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３７】
Ｒ３が所望により置換されているＣ１−Ｃ７脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３８】
Ｒ３が所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたは所望により置換されているＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項３７記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、
【化２７】
である請求項３８記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４０】
Ｒ３がシクロプロピルである請求項３９記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４１】
ジアステレオマー化合物の混合物であって、
【化２８】
[式中、Ｃ＊はＲおよびＳ異性体の混合物を表す；そしてＣ＊位置でのＲ異性体はＳ異性体に比較して、混合物の５０％を超える]
または医薬的に許容されるその塩またはそれらの混合物を含有してなる混合物。
【請求項４２】
該混合物中のＲ異性体の割合が６０％を超えるものである請求項４１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４３】
該混合物中のＲ異性体の割合が７０％を超えるものである請求項４２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４４】
該混合物中のＲ異性体の割合が８０％を超えるものである請求項４３記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４５】
該混合物中のＲ異性体の割合が９０％を超えるものである請求項４４記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４６】
該混合物中のＲ異性体の割合が９５％を超えるものである請求項４５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４７】
該混合物中のＲ異性体の割合が９８％を超えるものである請求項４６記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４８】
該混合物中のＲ異性体の割合が９９％を超えるものである請求項４７記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４９】
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項１に記載のジアステレオマー化合物の混合物と、許容される担体、アジュバントまたはビークルとを含有してなる医薬組成物。
【請求項５０】
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項４１に記載のジアステレオマー化合物の混合物と、許容される担体、アジュバントまたはビークルとを含有してなる医薬組成物。
【請求項５１】
当該組成物が患者に投与するために製剤化したものである請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
免疫調節剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼの第二インヒビター、ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビター、およびシトクロームＰ−４５０インヒビター、またはそのいずれかの組合わせをさらに含有してなる請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
当該免疫調節剤がα−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；当該抗ウイルス剤がリバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであり；または当該ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビターがＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼのインヒビターである請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
当該シトクロームＰ−４５０インヒビターがリトナビルである請求項５２に記載の組成物。
【請求項５５】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼと、請求項１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項４９に記載の組成物の医薬的に有効な量とを接触させるステップを含む方法。
【請求項５６】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼと、請求項４１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項５０に記載の組成物の医薬的に有効な量とを接触させるステップを含む方法。
【請求項５７】
当該セリンプロテアーゼがＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼである請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、請求項１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項４９に記載の組成物の医薬的に有効な量を当該患者に投与するステップを含む方法。
【請求項５９】
患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、請求項４１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項５０に記載の組成物の医薬的に有効な量を当該患者に投与するステップを含む方法。
【請求項６０】
さらに、免疫調節剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼの第二インヒビター、ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビター、またはその組合わせから選択されるさらなる薬剤を当該患者に投与するさらなるステップ(ここで、当該さらなる薬剤を請求項４９に記載の当該組成物の一部として、または別個の投与形態として当該患者に投与する)を含む請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
当該免疫調節剤がα−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；当該抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであり；または当該ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビターがＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼのインヒビターである請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器のＨＣＶ汚染を除去または低減する方法であって、当該生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器を、請求項１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項４９に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６３】
生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器のＨＣＶ汚染を除去または低減する方法であって、当該生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器を、請求項４１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項５０に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６４】
当該サンプルまたは器具が、血液、他の体液、生体組織、手術器具、手術着、実験用機器、実験着、血液または他の体液の収集用具、血液または他の体液の貯蔵用具から選択されるものである請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
当該体液が血液である請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
化合物 (１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−オキソ−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミド。
【請求項６７】
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項６６に記載の化合物、および許容される担体、アジュバントまたはビークルを含有してなる医薬組成物。
【請求項６８】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼと、請求項６６に記載の化合物または請求項６７に記載の組成物とを接触させるステップを含む方法。
【請求項１】
式(Ｉ)：
【化１】
[式中、
Ｃ＊はジアステレオマー炭素原子を表す；そして
Ｃ＊位置でのＲ異性体はＳ異性体に比較して、混合物の５０％を超える；
Ｒ１は、ＲＷ−、Ｐ３−、またはＰ４−Ｌ２−Ｐ３−である；
Ｒは所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｗは結合、−ＮＲ４−、−Ｏ−、または−Ｓ−である；
Ｒ４は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｐ３−は
【化２】
である；
Ｔは、−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−である；
Ｒ５およびＲ５'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｒ６は、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているフェニルである；または
Ｒ５およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族環は所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；
Ｒ５０は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；
Ｐ４−Ｌ２−Ｐ３は
【化３】
である；
Ｒ７およびＲ７'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているフェニル、または所望により置換されているヘテロアリール基である；または
Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい；または
Ｒ７およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、Ｒ７およびＲ５とＲ６により形成される環系は、８員ないし１４員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている１０員ないし１６員の三環式縮合環系を形成してもよい；
Ｒ８はＨまたは保護基である；そして
Ｒ２は所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；
Ｒ３は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリール基である；
Ｌは結合、−ＣＦ２−、Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−である；
Ｊ１、Ｊ２、Ｊ'２、およびＪ３はそれぞれ独立して、ハロゲン、−ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｒ'、オキソ、チオキソ、−Ｎ(Ｒ')２、−ＳＲ'、−ＣＯＲ'、−ＳＯ２Ｒ'、−ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−ＳＯ３Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−ＯＣ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−(ＣＨ２)０−２ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｎ(Ｒ')ＣＯＮ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')ＳＯ２Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)ＯＲ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｒ'、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(Ｒ')Ｃ(Ｓ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｎ(ＣＯＲ')ＣＯＲ'、−Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｎ(Ｒ')２、−Ｃ(Ｏ)Ｎ(ＯＲ')Ｒ'、−Ｃ(＝ＮＯＲ')Ｒ'、−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ')２、−Ｐ(Ｏ)(Ｒ')２、−Ｐ(Ｏ)(ＯＲ')２、または−Ｐ(Ｏ)(Ｈ)(ＯＲ')であるか、またはＪ２およびＪ'２の１つはＨであり、
ここで、２つのＲ'基は、それらが結合している原子と一体となって、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を有する３員ないし１０員の芳香族または非芳香族環系を形成してもよく、該環は所望によりＣ６−Ｃ１０アリール、Ｃ５−Ｃ１０ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１０ヘテロ環状脂肪族基に縮合しており、そして全ての環がそれぞれ独立してＪ２から選択される３個までの置換基を有する；
各Ｒ'は独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、またはＣ３−Ｃ１０シクロアルケニル基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルケニル−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基、５員ないし１０員のヘテロアリール基、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１２脂肪族基から選択され、ここで、Ｒ'はそれぞれ独立してＪ２から選択される３個までの置換基を有する；または
Ｊ１およびＪ２は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい；
Ｊ１およびＪ３は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい；
Ｊ２およびＪ'２は、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている５〜１０員の環状脂肪族基、または所望により置換されている５〜１０員のヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい；または
Ｊ２およびＪ３は、それらが結合している原子と一体となって、Ｃ８ないしＣ１２の所望により置換されている二環式環を形成してもよい]
で示されるジアステレオマー化合物の混合物または医薬的に許容されるその塩またはそれらの混合物。
【請求項２】
構造部分：
【化４】
が、
【化５】
[式中、ｎは０または１である；ＺおよびＺ'はそれぞれ独立して、−ＣＲ'Ｒ'−、Ｓ、またはＯである]
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３】
Ｊ１およびＪ２が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式または二環式環を形成し、その構造部分：
【化６】
が、
【化７】
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４】
Ｊ２およびＪ３が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式または二環式環を形成し、その構造部分：
【化８】
が、
【化９】
【化１０】
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項５】
Ｊ１およびＪ３が、それらが結合している原子と一体となって、所望により置換されている単環式脂肪族環を形成し、その構造部分：
【化１１】
が、
【化１２】
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項６】
Ｊ１およびＪ２が、それらが結合している原子と一体となって、単環式環を形成し、その構造部分：
【化１３】
が、
【化１４】
である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項７】
Ｌが−Ｃ(Ｏ)−である請求項６記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項８】
Ｒ１が
【化１５】
である請求項７記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項９】
Ｒ１がＲＷである請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１０】
Ｒが所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基であり、Ｗが結合、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ４−である請求項９記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１１】
Ｒが所望により置換されているアリール基または所望により置換されているヘテロアリール基であり、Ｗが−Ｏ−である請求項１０記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１２】
Ｒが所望により置換されている脂肪族基または所望により置換されている環状脂肪族基である請求項１０記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１３】
Ｒが所望により置換されているアリールアルキルまたは所望により置換されているヘテロアリールアルキルである請求項１２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１４】
ＲＷ−が、
【化１６】
である請求項１０記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１５】
Ｒ１がＰ３であり、Ｐ３が
【化１７】
であり、Ｒ５およびＲ'５がそれぞれ独立して、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基、所望により置換されているアリール基、または所望により置換されているヘテロアリール基であり；
Ｒ６が所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、所望により置換されているフェニルであるか；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状基を形成してもよく、ここで、へテロ環状環はそれぞれ、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；そして
Ｔが−Ｃ(Ｏ)−、−ＯＣ(Ｏ)−、−ＮＨＣ(Ｏ)−、−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−、または−ＳＯ２−である、
請求項６記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１６】
Ｔが−Ｃ(Ｏ)−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１７】
Ｔが−ＯＣ(Ｏ)−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１８】
Ｔが−ＮＨＣ(Ｏ)−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項１９】
Ｔが−Ｃ(Ｏ)Ｃ(Ｏ)−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２０】
Ｔが−ＳＯ２−である請求項１５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２１】
Ｒ１がＰ４−Ｌ２−Ｐ３−であり、Ｐ４−Ｌ２−Ｐ３が
【化１８】
[式中、
Ｒ７およびＲ７'はそれぞれ独立して、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである；または
Ｒ７およびＲ７'は、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の環状脂肪族またはヘテロ環状脂肪族環を形成してもよい；または
Ｒ７およびＲ６は、それらが結合している原子と一体となって、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロ環状脂肪族基、５員ないし７員の所望により置換されている単環式へテロアリール基、６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロ環状脂肪族基、または６員ないし１２員の所望により置換されている二環式へテロアリール基を形成してもよく、各へテロ環状脂肪族またはヘテロアリール環は、所望により−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ５０−から選択されるさらなるヘテロ原子を含む；または
Ｒ５およびＲ６が、それらが結合している原子と一体となって環を形成し得る場合、Ｒ７およびＲ５とＲ６により形成される環系は、８員ないし１４員の所望により置換されている二環式縮合環系を形成してもよく、ここで、該二環式縮合環系は、さらに所望により置換されているフェニルと縮合して、所望により置換されている１０員ないし１６員の三環式縮合環系を形成してもよい；
Ｒ８はＨまたは保護基である；
Ｒ５０は、Ｈ、所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているヘテロアリール基、または所望により置換されているフェニルである]
である請求項６記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２２】
Ｒ７'がＨであり；Ｒ７がＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、Ｃ６−Ｃ１０アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキル、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−Ｃ１２アルキル、５員ないし１０員のヘテロアリール、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ１２アルキルである請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２３】
Ｒ７が、
【化１９】
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２４】
Ｒ７およびＲ７'が、それらが結合している原子と一体となって、３員ないし７員の所望により置換されている環状脂肪族環を形成する請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２５】
Ｒ７およびＲ７'が、それらが結合している原子と一体となって、
【化２０】
を形成する請求項２４記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２６】
Ｒが
【化２１】
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２７】
Ｒが
【化２２】
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２８】
Ｒが、
【化２３】
[式中、
Ｒ１０はＨ、Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−１２脂肪族基、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−１２脂肪族基、５員ないし１０員のヘテロアリール、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−１２脂肪族基である；
Ｋは結合、Ｃ１−１２脂肪族基、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ９−、−Ｃ(Ｏ)−、または−Ｃ(Ｏ)ＮＲ９−である(ここで、Ｒ９はＨまたはＣ１−１２脂肪族基である);そして
ｍは１、２、または３である]
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項２９】
Ｒが、
【化２４】
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３０】
Ｒが、
【化２５】
[式中、
Ｚ２はＯ、Ｓ、ＮＲ１０、またはＣ(Ｒ１０)２である；
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルケニル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−１２脂肪族基、Ｃ３−１０シクロアルケニル−Ｃ１−１２脂肪族基、３員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族基、６員ないし１０員のヘテロ環状脂肪族−Ｃ１−１２脂肪族基、５員ないし１０員のヘテロアリール、または５員ないし１０員のヘテロアリール−Ｃ１−１２脂肪族基である；
ｐは１または２である；そして
----- は単結合または二重結合である]
である請求項２２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３１】
Ｔが結合であり、Ｒが所望により置換されている(ヘテロ環状脂肪族)脂肪族基である請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３２】
Ｔが結合であり、Ｒが所望により置換されているアリールまたは所望により置換されているヘテロアリールである請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３３】
Ｔが−Ｃ(Ｏ)−であり、Ｒが−ＮＲ４−である請求項２１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３４】
Ｒ２が所望により置換されている脂肪族基、所望により置換されているフェニル、所望により置換されている環状脂肪族基、または所望により置換されているヘテロ環状脂肪族基である請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３５】
Ｒ２が、
【化２６】
である請求項３４記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３６】
Ｒ２がｎ−プロピルである請求項３４記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３７】
Ｒ３が所望により置換されているＣ１−Ｃ７脂肪族基、所望により置換されている環状脂肪族基、所望により置換されているアリール、または所望により置換されているヘテロアリールである請求項１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３８】
Ｒ３が所望により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルまたは所望により置換されているＣ１−Ｃ６シクロアルキルである請求項３７記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項３９】
Ｒ３が、
【化２７】
である請求項３８記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４０】
Ｒ３がシクロプロピルである請求項３９記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４１】
ジアステレオマー化合物の混合物であって、
【化２８】
[式中、Ｃ＊はＲおよびＳ異性体の混合物を表す；そしてＣ＊位置でのＲ異性体はＳ異性体に比較して、混合物の５０％を超える]
または医薬的に許容されるその塩またはそれらの混合物を含有してなる混合物。
【請求項４２】
該混合物中のＲ異性体の割合が６０％を超えるものである請求項４１記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４３】
該混合物中のＲ異性体の割合が７０％を超えるものである請求項４２記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４４】
該混合物中のＲ異性体の割合が８０％を超えるものである請求項４３記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４５】
該混合物中のＲ異性体の割合が９０％を超えるものである請求項４４記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４６】
該混合物中のＲ異性体の割合が９５％を超えるものである請求項４５記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４７】
該混合物中のＲ異性体の割合が９８％を超えるものである請求項４６記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４８】
該混合物中のＲ異性体の割合が９９％を超えるものである請求項４７記載のジアステレオマー化合物の混合物。
【請求項４９】
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項１に記載のジアステレオマー化合物の混合物と、許容される担体、アジュバントまたはビークルとを含有してなる医薬組成物。
【請求項５０】
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項４１に記載のジアステレオマー化合物の混合物と、許容される担体、アジュバントまたはビークルとを含有してなる医薬組成物。
【請求項５１】
当該組成物が患者に投与するために製剤化したものである請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
免疫調節剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼの第二インヒビター、ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビター、およびシトクロームＰ−４５０インヒビター、またはそのいずれかの組合わせをさらに含有してなる請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
当該免疫調節剤がα−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；当該抗ウイルス剤がリバビリン、アマンタジン、またはテルビブジンであり；または当該ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビターがＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼのインヒビターである請求項５１に記載の組成物。
【請求項５４】
当該シトクロームＰ−４５０インヒビターがリトナビルである請求項５２に記載の組成物。
【請求項５５】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼと、請求項１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項４９に記載の組成物の医薬的に有効な量とを接触させるステップを含む方法。
【請求項５６】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼと、請求項４１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項５０に記載の組成物の医薬的に有効な量とを接触させるステップを含む方法。
【請求項５７】
当該セリンプロテアーゼがＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼである請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、請求項１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項４９に記載の組成物の医薬的に有効な量を当該患者に投与するステップを含む方法。
【請求項５９】
患者のＨＣＶ感染を処置する方法であって、請求項４１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項５０に記載の組成物の医薬的に有効な量を当該患者に投与するステップを含む方法。
【請求項６０】
さらに、免疫調節剤、抗ウイルス剤、ＨＣＶプロテアーゼの第二インヒビター、ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビター、またはその組合わせから選択されるさらなる薬剤を当該患者に投与するさらなるステップ(ここで、当該さらなる薬剤を請求項４９に記載の当該組成物の一部として、または別個の投与形態として当該患者に投与する)を含む請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
当該免疫調節剤がα−、β−、もしくはγ−インターフェロンまたはチモシンであり；当該抗ウイルス剤がリバビリンまたはアマンタジンであり；または当該ＨＣＶライフサイクルにおける別の標的のインヒビターがＨＣＶヘリカーゼ、ポリメラーゼ、またはメタロプロテアーゼのインヒビターである請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器のＨＣＶ汚染を除去または低減する方法であって、当該生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器を、請求項１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項４９に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６３】
生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器のＨＣＶ汚染を除去または低減する方法であって、当該生体サンプルまたは医療用もしくは実験用機器を、請求項４１に記載のジアステレオマー化合物の混合物または請求項５０に記載の組成物と接触させるステップを含む方法。
【請求項６４】
当該サンプルまたは器具が、血液、他の体液、生体組織、手術器具、手術着、実験用機器、実験着、血液または他の体液の収集用具、血液または他の体液の貯蔵用具から選択されるものである請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
当該体液が血液である請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
化合物 (１Ｓ,３ａＲ,６ａＳ)−２−[(２Ｓ)−２−[[(２Ｓ)−２−シクロヘキシル−１−オキソ−２−[(ピラジニルカルボニル)アミノ]エチル]アミノ]−３,３−ジメチル−１−オキソブチル]−Ｎ−[(１Ｒ)−１−[２−(シクロプロピルアミノ)−１,２−ジオキソエチル]ブチル]オクタヒドロ−シクロペンタ[ｃ]ピロール−１−カルボキサミド。
【請求項６７】
セリンプロテアーゼを阻害するのに有効な量の請求項６６に記載の化合物、および許容される担体、アジュバントまたはビークルを含有してなる医薬組成物。
【請求項６８】
セリンプロテアーゼの活性を阻害する方法であって、当該セリンプロテアーゼと、請求項６６に記載の化合物または請求項６７に記載の組成物とを接触させるステップを含む方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【公表番号】特表２００９−５０５９６６（Ｐ２００９−５０５９６６Ａ）
【公表日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５２５１２８（Ｐ２００８−５２５１２８）
【出願日】平成１８年８月１日（２００６．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２９９８８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６５８９
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年２月１２日（２００９．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年８月１日（２００６．８．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０２９９８８
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０１６５８９
【国際公開日】平成１９年２月８日（２００７．２．８）
【出願人】（５９８０３２１０６）バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (414)
【氏名又は名称原語表記】ＶＥＲＴＥＸ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ ＩＮＣＯＲＰＯＲＡＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】１３０ Ｗａｖｅｒｌｙ Ｓｔｒｅｅｔ， Ｃａｍｒｉｄｇｅ， Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ ０２１３９−４２４２， Ｕ．Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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