タキサン誘導体を含有する、安定性が改良された凍結乾燥医薬組成物、及びその製法
【課題】貯蔵安定性が優れたタキソイド含有注射用凍結乾燥医薬組成物及びその製造方法を提供すること。
【解決手段】ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマーとシクロデキストリン（ＣＤ）が添加された蒸留水に不水溶性タキソイドを溶解した後、凍結乾燥して得られる、既存の製剤と比べて希釈安定性と溶解度が向上した注射用凍結乾燥組成物及びその製造方法。
【解決手段】ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマーとシクロデキストリン（ＣＤ）が添加された蒸留水に不水溶性タキソイドを溶解した後、凍結乾燥して得られる、既存の製剤と比べて希釈安定性と溶解度が向上した注射用凍結乾燥組成物及びその製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れた安定性を有するタキソイド含有注射用凍結乾燥医薬組成物に関する。更に、本発明はその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドセタキセルはタキソテール（登録商標）という商品名で薬剤として市販されており、乳がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、頭部がん、頸部がんに対して治療効果を有する。ドセタキセルは親油性が高く、不水溶性性質を有する半合成タキソイドである。現在、タキソテール（登録商標）はブリスターカートン包装されて流通されており、ポリソルベート８０バイアルに溶けたドセタキセルを含有する単回投与溶液と１３％（ｗ／ｗ）エタノールバイアルを含有する単回投与溶液からなる。使用の際、この２つを混ぜて１０ｍｇ／ｍＬのドセタキセル溶解度を有するプレミックス溶液を得た後、食塩水または５％デキストロース溶液に希釈して、０．３〜０．７４ｍｇ／ｍＬのドセタキセル溶解度を有するインフュージョン溶液を得た後、静脈血管内に１時間注入する。上のように製造されたプレミックス溶液は保存安定性が良くなく、室温または冷蔵保存条件で最大８時間まで保存可能である。また、インヒュージョン溶液は製造後２〜２５℃で４時間以内に使用しなければならず、肉眼で粒子や沈殿が観察されなければならない。更に、ポリソルベート８０の使用により過敏反応が起き、エタノールにより副作用が起きる。
【０００３】
ＷＯ９８／３０２０５には界面活性剤としてＰＥＧ化ビタミンＥを使用する方法が開示されており、米国特許公開２００４／０１２７５５１にはビタミンＥ ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル）を使用する方法が開示されているが、高い濃度域でドセタキセルを安定的に含有する組成物を製造することができない。
【０００４】
大韓民国特許第３１０８３９号にはパクリタキセルとポリビニルピロリドンを混ぜてマトリックスを得た後、無水エタノール、ポリオキシエチレングリセロールリシノレート、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコールなどの溶媒と混合して注射剤を製造する方法が開示されている。しかし、この方法もエタノールとポリソルベート８０のようにアルコール中毒や過敏反応を誘発する物質を含有するという短所がある。
【０００５】
１９９７年に出願されたＷＯ９９／２４０７３には、前述した界面活性剤を使用する代りにシクロデキストリンを使用してドセタキセルの水溶解度を向上させる方法が開示されている。更に詳しくは、ドセタキセルを少量のエタノールに溶解した後、得られた溶液をアセチル−γ−シクロデキストリン（Ａｃ−γ−ＣＤ）またはヒドロキシプロピルメチルβ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）の５％デキストロース溶液に添加した。蒸発またはその他の適当な方法により大部分のエタノールを除去した後、凍結乾燥した。このとき、ドセタキセルとシクロデキストリンの比は１：２５〜１：４００であるのが好ましい。凍結乾燥組成物を５％デキストロース溶液に希釈して得られたかん流液の濃度は０．３〜１．２ｍｇ／ｍＬであり、７２時間以上の物理的安定性を有することを発見した。
【０００６】
しかしながら、前記発明はドセタキセルの溶解過程で使用されるエタノールが残留し、ドセタキセルの濃度が低い場合、前記で得た液状組成物の沈殿物が発生し、凍結乾燥化合物を溶解または希釈した後に使用する場合、物理的安定性が低下するという問題がある。また、凍結組成物はタキソテール（登録商標）のプレミックス溶液に相当する１０ｍｇ／ｍＬの溶解度を持つことが難しいため、臨床投与に適した濃度を有する溶液を製造することが難しい。
【０００７】
別の利用可能なタキソイドはタクソールとして広く知られているパクリタキセルであり、悪性腫瘍、特に乳がん、卵巣がん、非小細胞肺がんに対して優れた治療効果を有する。不幸にも、パクリタキセルの水溶解度が低いため、基剤として界面活性剤またはエタノールを使用して注射用製剤のための配合組成物を製造する必要がある。エタノールはパクリタキセルを可溶化させる最も公知の溶媒である。
【０００８】
『米国国立がん研究所ジャーナル』（８２巻、１５番、ｐ１２４７−１５２９、１９９０.８.１）のＲｏｗｉｎｓｋｙ、Ｌｏｒｒａｉｎｅ Ｃａｚｅｎａｖｅ及びＤｏｎｅｈｏｗｅｒに掲載された文献によると、タクソール（約６ｍｇ／ｍＬ）が添加されたエタノールとクレモフォールＥＬを含む混合溶液を前もって製造し、注射時にデキストロースを含有するかん流液または食塩水と混合する。物理的観点及び化学的観点から安定した組成物を得るために、かん流液内の有効成分の濃度を０．３〜０．６ｍｇ／ｍＬまで制限する必要がある。
【０００９】
効果的な抗がん治療のために、十分な量の有効成分が注射されることが好ましく、０．３〜１ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記投与量以上（１ｍｇ／ｍＬ以上）を注射すると、クレモフォールにより制御できないアナフィラキシーショックが起き得る。更に、前記文献には、前述した濃度の有効成分を注射するために相当量のエタノールが投与されるため、アルコール中毒を引き起こし得ると記載している。
【００１０】
従って、既存の組成物の貯蔵安定性及び溶解度と比べて、希釈後の貯蔵安定性及び溶解度を向上させ、ポリソルベートやエタノールのような有害な可溶化剤を注射剤として使用しない新規のタキソイド含有注射用凍結乾燥組成物の開発が要求される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ９８／３０２０５
【特許文献２】米国特許公開２００４／０１２７５５１
【特許文献３】大韓民国特許第３１０８３９号
【特許文献４】ＷＯ９９／２４０７３
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】米国国立がん研究所ジャーナル』（８２巻、１５番、ｐ１２４７−１５２９、１９９０.８.１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者は、不水溶性タキソイドを水溶液に可溶化して安定化させるために様々な努力をし、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマーを蒸留水に溶解することで、既存の製剤と比べて安定性と溶解度が向上したタキソイド含有注射用凍結乾燥組成物を製造することに成功した。従って、本発明の目的は、優れた貯蔵安定性を有するタキソイド含有注射用凍結乾燥医薬組成物及びその製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、不水溶性タキソイド、シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマーを含有する貯蔵安定性が優れた注射用凍結乾燥医薬組成物に関する。
【００１５】
更に、本発明は、
１）タキソイド、シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマーを蒸留水に溶解する段階と、
２）段階１）で得た混合液を凍結乾燥する段階と、
を含む貯蔵安定性が優れたタキソイド含有注射用凍結乾燥組成物の製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、シクロデキストリンを使用した不水溶性タキソイドの可溶化に関し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマーを添加した蒸留水にタキソイドを溶解する。本発明は、副作用を引き起こすエタノールまたはポリソルベートのような添加剤を使用することなく、高濃度のタキソイドを含有する注射用凍結乾燥医薬組成物を製造することに特徴がある。
【００１７】
また、本発明は、タキソイド含有注射用凍結組成物の製造方法に関する。その方法としては、
１）第１段階は、タキソイド、シクロデキストリン及び親水性ポリマーを蒸留水に溶解する。不水溶性タキソイドは下記式１で表される誘導体であることが好ましい。
【００１８】
【００１９】
前記式１において、Ｒは水素またはアセチル基であり、Ｒ1は三級ブトキシカルボニルアミノ基またはベンゾイルアミノ基である。
【００２０】
式１で表されるタキソイドは、Ｒが水素であり、Ｒ1が三級ブトキシカルボニルアミノ基であるドセタキセル、またはＲがアセチル基であり、Ｒ1がベンゾイルアミノ基であるパクリタキセルであることが好ましい。また、本発明において、タキソイドは遊離形態または薬剤学的に許容可能な塩の形態、無水物または水和物である。タキソイドの量は全体組成物に対して０．２〜５０質量％であることが好ましい。
【００２１】
シクロデキストリンはその性質及び空孔サイズによってα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンに分類される。本発明で利用可能なシクロデキストリンには、各空孔径が６．０〜６．５Åであるシクロデキストリン誘導体、好ましくはβ−シクロデキストリンまたはその誘導体、更に好ましくはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）が含まれる。シクロデキストリンは、タキソイド１質量部に対して１〜５００質量部含まれるのが好ましく、更に好ましくは５〜２００質量部、最も好ましくは５〜１００質量部含まれる。シクロデキストリンが非常に多量で使用されると、液状組成物粘度が非常に高くなり、０．２２μｍのろ紙を通してろ過することが難しくなり、注射前に希釈剤を使用して最終凍結乾燥組成物を溶かすことが難しくなる。一方、シクロデキストリンが非常に少ないと、適当なタキソイドの溶解度及び安定性を得ることができない。
【００２２】
ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の分子置換数は０．２〜１．０が好ましく、０．４〜１．０が更に好ましい。分子置換数が非常に低いと、ＨＰＢＣＤの溶解度が低くなる。一方、非常に高いと、ＨＰＢＣＤは粘度が高くなり扱いにくくなる。
【００２３】
本発明で使用される親水性ポリマーは溶液内のタキソイドの安定性を増加させ、シクロデキストリンと反応させることでタキソイドの溶解度を増加させる。通常の親水性ポリマーの例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）などが含まれ、本発明での親水性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が好ましい。
【００２４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の粘度は５〜１００，０００ｃｐｓが好ましく、更に好ましくは５〜４，０００ｃｐｓである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の粘度が非常に低い場合、タキソイドの溶解度または安定性が著しく落ちてしまう。粘度が非常に高いと、扱いが難しく、注射剤として開発が困難である。ポリエチレングリコールの場合は、平均分子量が３００〜１５０，０００である多様な製品が存在する。ポリエチレングリコールの好ましい製品としては、注射剤として使用可能である平均分子量が３００、４００及び６００の製品である。
【００２５】
更に、ポリビニルピロリドンのＫ−値は１０〜２０の範囲が好ましい。１０未満の場合、タキソイドの溶解度または安定性が著しく落ちてしまう。一方、２０を超過すると、粘度が増加し、注射剤として使用することが難しい。
【００２６】
親水性ポリマーの含量はタキソイド１質量部に対して０．０１〜１００質量部が好ましく、０．１〜１０．０質量部が更に好ましい。０．０１質量部未満の場合、タキソイドの溶解度および安定性が著しく低くなり、１００を超過すると、粘度が増加して、ろ過、洗浄、注射剤としての使用が困難となる。
【００２７】
更に、本発明で使用される溶液はかん流液として使用できる全ての溶液が好ましく、注射用蒸留水が更に好ましい。
【００２８】
本発明において蒸留水に成分を溶解する方法は、タキソイド、シクロデキストリン及び親水性ポリマーを凍結乾燥のために十分な容積と濃度となる量で蒸留水に溶解させる方法である。その他の方法は２段階溶解工程である。第１段階では少量の蒸留水に前記成分を溶解し、第２段階では凍結乾燥のために適量添加された蒸留水に再び溶解する。
【００２９】
シクロデキストリンは不水溶性タキソイドの可溶化において重要な役割をし、シクロデキストリンの水溶液濃度に比例する。従って、使用されるシクロデキストリンの量が比較的少ない場合は２段階の溶解方法が好ましく、第１段階で使用される蒸留水の量はタキソイドの可溶化に適切なシクロデキストリンの濃度に達することが好ましい。
【００３０】
本発明の試験例によると、凍結乾燥のために第２段階で添加される注射用蒸留水がヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の濃度が低くなっても、不水溶性タキソイドは沈殿されず、透明な溶解状態を維持する。
【００３１】
凍結乾燥に適切なタキソイド濃度は約１．５〜３０ｍｇ／ｍＬである。１．５ｍｇ／ｍＬ未満の場合、凍結乾燥の生産性が低下し、生産単価が増加する。３０ｍｇ／ｍＬを超過する場合、タキソイドの溶解度は向上しないが、粘度は増加するため滅菌の実施が難しい。
【００３２】
２）第２段階は前記段階で得た混合液を加熱、攪拌及び凍結乾燥を行う段階である。攪拌は５〜５０℃、好ましくは５〜３０℃の温度で行われる。前記混合液は凍結乾燥のために−８０〜−３０℃の減圧下で凍結させた後、白色または淡黄色の凍結乾燥組成物が得られる。
【００３３】
追加的に、前記凍結乾燥組成物を注射剤として使用するために、凍結乾燥組成物はプレミックス溶液を得るために希釈しなければならない。前記希釈液は全ての注射剤であり、好ましくは注射用水、デキストロース溶液または食塩水である。希釈濃度は液状組成物の製造方法によって様々である。タキソイドの濃度は１〜２０ｍｇ／ｍＬが好ましい。製造されたプレミックス溶液は通常の方法によって食塩水または５％デキストロース溶液に希釈されて、静脈に注射される。
【００３４】
本発明によって得られた凍結乾燥医薬組成物は、温度及び湿度に関わらず優れた安定性を実現する。従って、長期間保存し、注射剤に製剤化が容易であり、製造工程中に温度及び湿度条件でも分解されない。
【００３５】
更に、エタノールクレモフォールまたは過敏性副作用を引き起こし得る添加剤を使用することなく、安全にヒトに投与することができる。
【００３６】
本発明を下記実施例により更に詳細に説明するが、本発明がこれに限定されるわけではない。
【００３７】
試験例１
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋ−１２）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６）を表１のように秤量して、過量の無水ドセタキセルを添加した後、蒸留水と混合して１０ｍＬの混合液を作り、４日間攪拌し、０．２２μｍの注射器ろ過装置を通してろ過した。液体クロマトグラフィを行ってドセタキセルの溶解度を紫外線検出器（２３０ｎｍ）で測定した。
【００３８】
試験例の結果によると、一般的に知られた蒸留水内のドセタキセルの溶解度が０．００００２５ｍｇ／ｍＬであるのに対して、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を添加した蒸留水中のドセタキセルの溶解度は３１．１ｍｇ／ｍＬであり、溶解度が１２０万倍向上し、タキソテール（登録商標）のプレミックス溶液中のドセタキセルの濃度である１０ｍｇ／ｍＬを上回る優れた溶解度を示した。蒸留水中のドセタキセルの溶解度はヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の質量比（ｗ／ｖ％）の１０％〜３０％の間で比例的に増加する。
【００３９】
更に、ドセタキセルとＨＰＢＣＤの比は最小１：１１であり、ＨＰＢＣＤの濃度単位（ｗ／ｖ）を（ｍｇ／ｍＬ）単位に換算すると、ＨＰＢＣＤの濃度は低下する。それ故、ドセタキセル：ＨＰＢＣＤが１：１１より少なくなってもドセタキセルを可溶化できる。従って、本発明によると、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）１質量部以上を使用することが好ましく、更に好ましくはタキソイド１質量部に対して５質量部を使用する。
【００４０】
【表１】
【００４１】
試験例２
無水ドセタキセル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋ−１２）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６）を表２のような濃度を有するように秤量して、注射用蒸留水を添加し、攪拌及び溶解してから８時間後、前記溶液を０．２２μｍの注射器ろ過装置を通してろ過し、ＨＰＬＣで分析した後、ドセタキセル類縁物質のピーク面積率（％）を測定した。
【００４２】
前記試験例の結果によると、親水性ポリマーであるポリビニルピロリドンを含有した溶液内のドセタキセル類縁物質が著しく減少し、注射剤中のドセタキセルの可溶化に効果的であることが分かる。
【００４３】
【表２】
【００４４】
試験例１及び２によると、前記組成物はエタノールまたは界面活性剤を含まないが、タキソイド、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）及び親水性ポリマーを含む。タキソイドは０．２〜５０質量％含有することが好ましく、更に好ましくは０．５〜２０質量％含有する。
【００４５】
実施例１
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（１００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、１５００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が５ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は２０ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加した後、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００４６】
実施例２
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（１００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、２０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が７ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は１４．３ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加し、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００４７】
実施例３
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（３００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、１５００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が７ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は２０ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加し、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００４８】
実施例４
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（３００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、２０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が７ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は１４．３ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加し、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００４９】
実施例５
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（３００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、２５００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が７ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は１４．３ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加した後、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００５０】
実施例６
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（３００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、５０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が１０ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は１０ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加した後、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００５１】
実施例７
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（３００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、６０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は５ｍｇ／ｍＬであった。そして、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００５２】
実施例８
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５０ｃｐｓ、１００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝１．０、３０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が１０ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は１０ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加した後、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００５３】
実施例９
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．４００、１００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、３０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が１０ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は１０ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加した後、前記で得た溶液をろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００５４】
実施例１０
パクリタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（３００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、２０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が７ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、パクリタキセルの濃度は１４．３ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加した後、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００５５】
試験例３
実施例４、５で得た組成物及び現在市販されているタキソテール（登録商標）を冷蔵温度（４℃）と室温（２５℃）で１ヶ月間保存した後、類縁物質のピーク面積率をＨＰＬＣで分析した。
【００５６】
本試験の結果によると、市販製品と比べて実施例４及び５による凍結乾燥組成物は貯蔵安定性が優れていることが分かる。
【００５７】
【表３】
【００５８】
試験例４
実施例７で得た凍結乾燥組成物を５％デキストロース溶液にて希釈し、ドセタキセルの濃度が０．７ｍｇ／ｍＬとなるようにタキソテール（登録商標）のプレミック溶液を製造した。２つの溶液を２５℃の室温で８時間保存した後、溶液のドセタキセル含量、類縁物質及び性状を確認した。
【００５９】
本発明の試験結果によると、市販製品と比べて実施例７による凍結乾燥組成物は貯蔵安定性が優れていることが分かる。
【００６０】
【表４】
【００６１】
実施例１１〜２２
ドセタキセル三水和物（３２ｍｇ）、無水ドセタキセル（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を表５のように秤量して、注射用蒸留水に溶解した後、室温で攪拌及び溶解し、０．２２μｍろ紙を通してろ過した後、滅菌した。得られた溶液の溶解度を測定し、−８０℃で冷却した後、凍結乾燥した。
【００６２】
【表５】
【００６３】
実施例２３〜３４
無水ドセタキセル（３０ｍｇ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＨＰＭＣまたはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を表６のように秤量して、室温で注射用蒸留水に攪拌及び溶解し、０．２２μｍろ紙を通してろ過した後、滅菌した。得られた溶液の溶解度を測定し、−８０℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００６４】
【表６】
【００６５】
比較例１
親水性ポリマーの使用を除いては、前記実施例２９と同様の方法を利用して白色の凍結乾燥組成物を得た。
【００６６】
比較例２
ＷＯ９９／２４０７３の実施例Ｉと同様の方法を利用して、ドセタキセル及びＨＰＢＣＤを含有する凍結乾燥組成物を製造した。ドセタキセル（６０ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、ＨＰＢＣＤ（３０００ｍｇ）を添加した後、注射用蒸留水（６０ｍＬ）を添加して濃度が１ｍｇ／ｍＬである透明な溶液を得た。前記溶液をドライアイスを使用して急速冷凍した後、凍結乾燥して２％ｗ／ｗのドセタキセルを含有する粉末状の凍結乾燥組成物を得た。
【００６７】
比較例３
現在市販されているタキソテール（登録商標）の処方によって、大韓民国特許第０１３６７２２号に記載された方法を利用して、凍結乾燥組成物を製造した。ドセタキセル三水和物（９６ｍｇ）を無水エタノール（１０２０ｍＬ）に溶解し、ポリソルベート８０（２４９０ｍｇ）を添加した後、エタノールを減圧下で２時間、ロータリーエバポレーター内で蒸発させた。
【００６８】
試験例１：安定性試験（液体状態）
実施例１１〜３４及び比較例１及び３の凍結乾燥組成物に注射用蒸留水を添加して液状組成物を得た。そして、室温での時間の経過による安定性を初期対比濃度を基にＨＰＬＣで測定した。
【００６９】
【表７】
【００７０】
実施例３４と比較例１で得た組成物を０．９％食塩水に溶解して、２．０ｍｇ／ｍＬに希釈することで試験を行った。
【００７１】
【表８】
【００７２】
表８で見られるように、比較例１と比べて本発明による実施例１１〜３４で得られた凍結乾燥組成物は貯蔵安定性が優れていた。また、前記表８で見られるように、希釈安定性においても比較例３と比べて優れていた。
【００７３】
試験例６：安定性試験（乾燥状態）
実施例２３、３３及び比較例２、３で得られた凍結乾燥組成物を冷蔵条件（４℃）、長期保存条件（２５℃、６０％ＲＨ）及び加速条件（４０℃、７５％ＲＨ；５０℃、６０％ＲＨ）で保存して、組成物の安定性を確認した。類縁物質の量を基に安定性試験が行われ、下記表９によると、比較例２と３と比べて本発明の凍結乾燥組成物は貯蔵安定性が優れていることが分かる。
【００７４】
【表９】
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明によるタキソイド含有注射用凍結乾燥医薬組成物は、人体に安全な成分のみを使用してタキソイドの安定性が優れた製剤に製造することができる。
【００７６】
本発明による凍結乾燥医薬組成物は次のような長所を有する：長期間の保存や希釈後もドセタキセルの含量を維持することができる；少量の類縁物質が発生するため、製造工程中に温度と湿度の変化に耐えることができる；投与のために希釈した後や貯蔵中も治療効果を維持することができる。更に、本発明のタキソイド含有注射用凍結乾燥医薬組成物はエタノール、ポリソルベートまたはクレモフォールを含有していないため、これらの成分による副作用がない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は優れた安定性を有するタキソイド含有注射用凍結乾燥医薬組成物に関する。更に、本発明はその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ドセタキセルはタキソテール（登録商標）という商品名で薬剤として市販されており、乳がん、卵巣がん、非小細胞肺がん、頭部がん、頸部がんに対して治療効果を有する。ドセタキセルは親油性が高く、不水溶性性質を有する半合成タキソイドである。現在、タキソテール（登録商標）はブリスターカートン包装されて流通されており、ポリソルベート８０バイアルに溶けたドセタキセルを含有する単回投与溶液と１３％（ｗ／ｗ）エタノールバイアルを含有する単回投与溶液からなる。使用の際、この２つを混ぜて１０ｍｇ／ｍＬのドセタキセル溶解度を有するプレミックス溶液を得た後、食塩水または５％デキストロース溶液に希釈して、０．３〜０．７４ｍｇ／ｍＬのドセタキセル溶解度を有するインフュージョン溶液を得た後、静脈血管内に１時間注入する。上のように製造されたプレミックス溶液は保存安定性が良くなく、室温または冷蔵保存条件で最大８時間まで保存可能である。また、インヒュージョン溶液は製造後２〜２５℃で４時間以内に使用しなければならず、肉眼で粒子や沈殿が観察されなければならない。更に、ポリソルベート８０の使用により過敏反応が起き、エタノールにより副作用が起きる。
【０００３】
ＷＯ９８／３０２０５には界面活性剤としてＰＥＧ化ビタミンＥを使用する方法が開示されており、米国特許公開２００４／０１２７５５１にはビタミンＥ ＴＰＧＳ（Ｄ−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール１０００コハク酸エステル）を使用する方法が開示されているが、高い濃度域でドセタキセルを安定的に含有する組成物を製造することができない。
【０００４】
大韓民国特許第３１０８３９号にはパクリタキセルとポリビニルピロリドンを混ぜてマトリックスを得た後、無水エタノール、ポリオキシエチレングリセロールリシノレート、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコールなどの溶媒と混合して注射剤を製造する方法が開示されている。しかし、この方法もエタノールとポリソルベート８０のようにアルコール中毒や過敏反応を誘発する物質を含有するという短所がある。
【０００５】
１９９７年に出願されたＷＯ９９／２４０７３には、前述した界面活性剤を使用する代りにシクロデキストリンを使用してドセタキセルの水溶解度を向上させる方法が開示されている。更に詳しくは、ドセタキセルを少量のエタノールに溶解した後、得られた溶液をアセチル−γ−シクロデキストリン（Ａｃ−γ−ＣＤ）またはヒドロキシプロピルメチルβ−シクロデキストリン（ＨＰ−β−ＣＤ）の５％デキストロース溶液に添加した。蒸発またはその他の適当な方法により大部分のエタノールを除去した後、凍結乾燥した。このとき、ドセタキセルとシクロデキストリンの比は１：２５〜１：４００であるのが好ましい。凍結乾燥組成物を５％デキストロース溶液に希釈して得られたかん流液の濃度は０．３〜１．２ｍｇ／ｍＬであり、７２時間以上の物理的安定性を有することを発見した。
【０００６】
しかしながら、前記発明はドセタキセルの溶解過程で使用されるエタノールが残留し、ドセタキセルの濃度が低い場合、前記で得た液状組成物の沈殿物が発生し、凍結乾燥化合物を溶解または希釈した後に使用する場合、物理的安定性が低下するという問題がある。また、凍結組成物はタキソテール（登録商標）のプレミックス溶液に相当する１０ｍｇ／ｍＬの溶解度を持つことが難しいため、臨床投与に適した濃度を有する溶液を製造することが難しい。
【０００７】
別の利用可能なタキソイドはタクソールとして広く知られているパクリタキセルであり、悪性腫瘍、特に乳がん、卵巣がん、非小細胞肺がんに対して優れた治療効果を有する。不幸にも、パクリタキセルの水溶解度が低いため、基剤として界面活性剤またはエタノールを使用して注射用製剤のための配合組成物を製造する必要がある。エタノールはパクリタキセルを可溶化させる最も公知の溶媒である。
【０００８】
『米国国立がん研究所ジャーナル』（８２巻、１５番、ｐ１２４７−１５２９、１９９０.８.１）のＲｏｗｉｎｓｋｙ、Ｌｏｒｒａｉｎｅ Ｃａｚｅｎａｖｅ及びＤｏｎｅｈｏｗｅｒに掲載された文献によると、タクソール（約６ｍｇ／ｍＬ）が添加されたエタノールとクレモフォールＥＬを含む混合溶液を前もって製造し、注射時にデキストロースを含有するかん流液または食塩水と混合する。物理的観点及び化学的観点から安定した組成物を得るために、かん流液内の有効成分の濃度を０．３〜０．６ｍｇ／ｍＬまで制限する必要がある。
【０００９】
効果的な抗がん治療のために、十分な量の有効成分が注射されることが好ましく、０．３〜１ｍｇ／ｍＬが好ましい。前記投与量以上（１ｍｇ／ｍＬ以上）を注射すると、クレモフォールにより制御できないアナフィラキシーショックが起き得る。更に、前記文献には、前述した濃度の有効成分を注射するために相当量のエタノールが投与されるため、アルコール中毒を引き起こし得ると記載している。
【００１０】
従って、既存の組成物の貯蔵安定性及び溶解度と比べて、希釈後の貯蔵安定性及び溶解度を向上させ、ポリソルベートやエタノールのような有害な可溶化剤を注射剤として使用しない新規のタキソイド含有注射用凍結乾燥組成物の開発が要求される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ９８／３０２０５
【特許文献２】米国特許公開２００４／０１２７５５１
【特許文献３】大韓民国特許第３１０８３９号
【特許文献４】ＷＯ９９／２４０７３
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】米国国立がん研究所ジャーナル』（８２巻、１５番、ｐ１２４７−１５２９、１９９０.８.１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者は、不水溶性タキソイドを水溶液に可溶化して安定化させるために様々な努力をし、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）と、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマーを蒸留水に溶解することで、既存の製剤と比べて安定性と溶解度が向上したタキソイド含有注射用凍結乾燥組成物を製造することに成功した。従って、本発明の目的は、優れた貯蔵安定性を有するタキソイド含有注射用凍結乾燥医薬組成物及びその製造方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、不水溶性タキソイド、シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマーを含有する貯蔵安定性が優れた注射用凍結乾燥医薬組成物に関する。
【００１５】
更に、本発明は、
１）タキソイド、シクロデキストリン、及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマーを蒸留水に溶解する段階と、
２）段階１）で得た混合液を凍結乾燥する段階と、
を含む貯蔵安定性が優れたタキソイド含有注射用凍結乾燥組成物の製造方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、シクロデキストリンを使用した不水溶性タキソイドの可溶化に関し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）のような親水性ポリマーを添加した蒸留水にタキソイドを溶解する。本発明は、副作用を引き起こすエタノールまたはポリソルベートのような添加剤を使用することなく、高濃度のタキソイドを含有する注射用凍結乾燥医薬組成物を製造することに特徴がある。
【００１７】
また、本発明は、タキソイド含有注射用凍結組成物の製造方法に関する。その方法としては、
１）第１段階は、タキソイド、シクロデキストリン及び親水性ポリマーを蒸留水に溶解する。不水溶性タキソイドは下記式１で表される誘導体であることが好ましい。
【００１８】
【００１９】
前記式１において、Ｒは水素またはアセチル基であり、Ｒ1は三級ブトキシカルボニルアミノ基またはベンゾイルアミノ基である。
【００２０】
式１で表されるタキソイドは、Ｒが水素であり、Ｒ1が三級ブトキシカルボニルアミノ基であるドセタキセル、またはＲがアセチル基であり、Ｒ1がベンゾイルアミノ基であるパクリタキセルであることが好ましい。また、本発明において、タキソイドは遊離形態または薬剤学的に許容可能な塩の形態、無水物または水和物である。タキソイドの量は全体組成物に対して０．２〜５０質量％であることが好ましい。
【００２１】
シクロデキストリンはその性質及び空孔サイズによってα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン及びγ−シクロデキストリンに分類される。本発明で利用可能なシクロデキストリンには、各空孔径が６．０〜６．５Åであるシクロデキストリン誘導体、好ましくはβ−シクロデキストリンまたはその誘導体、更に好ましくはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）が含まれる。シクロデキストリンは、タキソイド１質量部に対して１〜５００質量部含まれるのが好ましく、更に好ましくは５〜２００質量部、最も好ましくは５〜１００質量部含まれる。シクロデキストリンが非常に多量で使用されると、液状組成物粘度が非常に高くなり、０．２２μｍのろ紙を通してろ過することが難しくなり、注射前に希釈剤を使用して最終凍結乾燥組成物を溶かすことが難しくなる。一方、シクロデキストリンが非常に少ないと、適当なタキソイドの溶解度及び安定性を得ることができない。
【００２２】
ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の分子置換数は０．２〜１．０が好ましく、０．４〜１．０が更に好ましい。分子置換数が非常に低いと、ＨＰＢＣＤの溶解度が低くなる。一方、非常に高いと、ＨＰＢＣＤは粘度が高くなり扱いにくくなる。
【００２３】
本発明で使用される親水性ポリマーは溶液内のタキソイドの安定性を増加させ、シクロデキストリンと反応させることでタキソイドの溶解度を増加させる。通常の親水性ポリマーの例としては、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシメチルセルロース（ＨＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルエチルセルロース（ＨＰＥＣ）などが含まれ、本発明での親水性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）が好ましい。
【００２４】
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の粘度は５〜１００，０００ｃｐｓが好ましく、更に好ましくは５〜４，０００ｃｐｓである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の粘度が非常に低い場合、タキソイドの溶解度または安定性が著しく落ちてしまう。粘度が非常に高いと、扱いが難しく、注射剤として開発が困難である。ポリエチレングリコールの場合は、平均分子量が３００〜１５０，０００である多様な製品が存在する。ポリエチレングリコールの好ましい製品としては、注射剤として使用可能である平均分子量が３００、４００及び６００の製品である。
【００２５】
更に、ポリビニルピロリドンのＫ−値は１０〜２０の範囲が好ましい。１０未満の場合、タキソイドの溶解度または安定性が著しく落ちてしまう。一方、２０を超過すると、粘度が増加し、注射剤として使用することが難しい。
【００２６】
親水性ポリマーの含量はタキソイド１質量部に対して０．０１〜１００質量部が好ましく、０．１〜１０．０質量部が更に好ましい。０．０１質量部未満の場合、タキソイドの溶解度および安定性が著しく低くなり、１００を超過すると、粘度が増加して、ろ過、洗浄、注射剤としての使用が困難となる。
【００２７】
更に、本発明で使用される溶液はかん流液として使用できる全ての溶液が好ましく、注射用蒸留水が更に好ましい。
【００２８】
本発明において蒸留水に成分を溶解する方法は、タキソイド、シクロデキストリン及び親水性ポリマーを凍結乾燥のために十分な容積と濃度となる量で蒸留水に溶解させる方法である。その他の方法は２段階溶解工程である。第１段階では少量の蒸留水に前記成分を溶解し、第２段階では凍結乾燥のために適量添加された蒸留水に再び溶解する。
【００２９】
シクロデキストリンは不水溶性タキソイドの可溶化において重要な役割をし、シクロデキストリンの水溶液濃度に比例する。従って、使用されるシクロデキストリンの量が比較的少ない場合は２段階の溶解方法が好ましく、第１段階で使用される蒸留水の量はタキソイドの可溶化に適切なシクロデキストリンの濃度に達することが好ましい。
【００３０】
本発明の試験例によると、凍結乾燥のために第２段階で添加される注射用蒸留水がヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の濃度が低くなっても、不水溶性タキソイドは沈殿されず、透明な溶解状態を維持する。
【００３１】
凍結乾燥に適切なタキソイド濃度は約１．５〜３０ｍｇ／ｍＬである。１．５ｍｇ／ｍＬ未満の場合、凍結乾燥の生産性が低下し、生産単価が増加する。３０ｍｇ／ｍＬを超過する場合、タキソイドの溶解度は向上しないが、粘度は増加するため滅菌の実施が難しい。
【００３２】
２）第２段階は前記段階で得た混合液を加熱、攪拌及び凍結乾燥を行う段階である。攪拌は５〜５０℃、好ましくは５〜３０℃の温度で行われる。前記混合液は凍結乾燥のために−８０〜−３０℃の減圧下で凍結させた後、白色または淡黄色の凍結乾燥組成物が得られる。
【００３３】
追加的に、前記凍結乾燥組成物を注射剤として使用するために、凍結乾燥組成物はプレミックス溶液を得るために希釈しなければならない。前記希釈液は全ての注射剤であり、好ましくは注射用水、デキストロース溶液または食塩水である。希釈濃度は液状組成物の製造方法によって様々である。タキソイドの濃度は１〜２０ｍｇ／ｍＬが好ましい。製造されたプレミックス溶液は通常の方法によって食塩水または５％デキストロース溶液に希釈されて、静脈に注射される。
【００３４】
本発明によって得られた凍結乾燥医薬組成物は、温度及び湿度に関わらず優れた安定性を実現する。従って、長期間保存し、注射剤に製剤化が容易であり、製造工程中に温度及び湿度条件でも分解されない。
【００３５】
更に、エタノールクレモフォールまたは過敏性副作用を引き起こし得る添加剤を使用することなく、安全にヒトに投与することができる。
【００３６】
本発明を下記実施例により更に詳細に説明するが、本発明がこれに限定されるわけではない。
【００３７】
試験例１
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋ−１２）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６）を表１のように秤量して、過量の無水ドセタキセルを添加した後、蒸留水と混合して１０ｍＬの混合液を作り、４日間攪拌し、０．２２μｍの注射器ろ過装置を通してろ過した。液体クロマトグラフィを行ってドセタキセルの溶解度を紫外線検出器（２３０ｎｍ）で測定した。
【００３８】
試験例の結果によると、一般的に知られた蒸留水内のドセタキセルの溶解度が０．００００２５ｍｇ／ｍＬであるのに対して、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を添加した蒸留水中のドセタキセルの溶解度は３１．１ｍｇ／ｍＬであり、溶解度が１２０万倍向上し、タキソテール（登録商標）のプレミックス溶液中のドセタキセルの濃度である１０ｍｇ／ｍＬを上回る優れた溶解度を示した。蒸留水中のドセタキセルの溶解度はヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）の質量比（ｗ／ｖ％）の１０％〜３０％の間で比例的に増加する。
【００３９】
更に、ドセタキセルとＨＰＢＣＤの比は最小１：１１であり、ＨＰＢＣＤの濃度単位（ｗ／ｖ）を（ｍｇ／ｍＬ）単位に換算すると、ＨＰＢＣＤの濃度は低下する。それ故、ドセタキセル：ＨＰＢＣＤが１：１１より少なくなってもドセタキセルを可溶化できる。従って、本発明によると、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）１質量部以上を使用することが好ましく、更に好ましくはタキソイド１質量部に対して５質量部を使用する。
【００４０】
【表１】
【００４１】
試験例２
無水ドセタキセル、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、Ｋ−１２）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６）を表２のような濃度を有するように秤量して、注射用蒸留水を添加し、攪拌及び溶解してから８時間後、前記溶液を０．２２μｍの注射器ろ過装置を通してろ過し、ＨＰＬＣで分析した後、ドセタキセル類縁物質のピーク面積率（％）を測定した。
【００４２】
前記試験例の結果によると、親水性ポリマーであるポリビニルピロリドンを含有した溶液内のドセタキセル類縁物質が著しく減少し、注射剤中のドセタキセルの可溶化に効果的であることが分かる。
【００４３】
【表２】
【００４４】
試験例１及び２によると、前記組成物はエタノールまたは界面活性剤を含まないが、タキソイド、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）及び親水性ポリマーを含む。タキソイドは０．２〜５０質量％含有することが好ましく、更に好ましくは０．５〜２０質量％含有する。
【００４５】
実施例１
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（１００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、１５００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が５ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は２０ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加した後、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００４６】
実施例２
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（１００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、２０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が７ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は１４．３ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加し、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００４７】
実施例３
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（３００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、１５００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が７ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は２０ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加し、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００４８】
実施例４
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（３００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、２０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が７ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は１４．３ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加し、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００４９】
実施例５
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（３００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、２５００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が７ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は１４．３ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加した後、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００５０】
実施例６
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（３００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、５０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が１０ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は１０ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加した後、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００５１】
実施例７
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（３００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、６０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は５ｍｇ／ｍＬであった。そして、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００５２】
実施例８
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（５０ｃｐｓ、１００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝１．０、３０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が１０ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は１０ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加した後、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００５３】
実施例９
無水ドセタキセル（１００ｍｇ）、ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．４００、１００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、３０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が１０ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、ドセタキセルの濃度は１０ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加した後、前記で得た溶液をろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００５４】
実施例１０
パクリタキセル（１００ｍｇ）、ポリビニルピロリドンＫ−１２（３００ｍｇ）及びヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）（ＭＳ＝０．６、２０００ｍｇ）を秤量した後、最終容積が７ｍＬとなるように注射用蒸留水に溶解して透明な溶液を製造した。この時、パクリタキセルの濃度は１４．３ｍｇ／ｍＬであった。反応終了後、最終容積が２０ｍＬとなるように注射用蒸留水を添加した後、前記で得た溶液を０．２２μｍろ紙を通してろ過して約−４５℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００５５】
試験例３
実施例４、５で得た組成物及び現在市販されているタキソテール（登録商標）を冷蔵温度（４℃）と室温（２５℃）で１ヶ月間保存した後、類縁物質のピーク面積率をＨＰＬＣで分析した。
【００５６】
本試験の結果によると、市販製品と比べて実施例４及び５による凍結乾燥組成物は貯蔵安定性が優れていることが分かる。
【００５７】
【表３】
【００５８】
試験例４
実施例７で得た凍結乾燥組成物を５％デキストロース溶液にて希釈し、ドセタキセルの濃度が０．７ｍｇ／ｍＬとなるようにタキソテール（登録商標）のプレミック溶液を製造した。２つの溶液を２５℃の室温で８時間保存した後、溶液のドセタキセル含量、類縁物質及び性状を確認した。
【００５９】
本発明の試験結果によると、市販製品と比べて実施例７による凍結乾燥組成物は貯蔵安定性が優れていることが分かる。
【００６０】
【表４】
【００６１】
実施例１１〜２２
ドセタキセル三水和物（３２ｍｇ）、無水ドセタキセル（３０ｍｇ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）またはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を表５のように秤量して、注射用蒸留水に溶解した後、室温で攪拌及び溶解し、０．２２μｍろ紙を通してろ過した後、滅菌した。得られた溶液の溶解度を測定し、−８０℃で冷却した後、凍結乾燥した。
【００６２】
【表５】
【００６３】
実施例２３〜３４
無水ドセタキセル（３０ｍｇ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ＨＰＭＣまたはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣＤ）を表６のように秤量して、室温で注射用蒸留水に攪拌及び溶解し、０．２２μｍろ紙を通してろ過した後、滅菌した。得られた溶液の溶解度を測定し、−８０℃で冷却した後、凍結乾燥して凍結乾燥組成物を得た。
【００６４】
【表６】
【００６５】
比較例１
親水性ポリマーの使用を除いては、前記実施例２９と同様の方法を利用して白色の凍結乾燥組成物を得た。
【００６６】
比較例２
ＷＯ９９／２４０７３の実施例Ｉと同様の方法を利用して、ドセタキセル及びＨＰＢＣＤを含有する凍結乾燥組成物を製造した。ドセタキセル（６０ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）に溶解し、ＨＰＢＣＤ（３０００ｍｇ）を添加した後、注射用蒸留水（６０ｍＬ）を添加して濃度が１ｍｇ／ｍＬである透明な溶液を得た。前記溶液をドライアイスを使用して急速冷凍した後、凍結乾燥して２％ｗ／ｗのドセタキセルを含有する粉末状の凍結乾燥組成物を得た。
【００６７】
比較例３
現在市販されているタキソテール（登録商標）の処方によって、大韓民国特許第０１３６７２２号に記載された方法を利用して、凍結乾燥組成物を製造した。ドセタキセル三水和物（９６ｍｇ）を無水エタノール（１０２０ｍＬ）に溶解し、ポリソルベート８０（２４９０ｍｇ）を添加した後、エタノールを減圧下で２時間、ロータリーエバポレーター内で蒸発させた。
【００６８】
試験例１：安定性試験（液体状態）
実施例１１〜３４及び比較例１及び３の凍結乾燥組成物に注射用蒸留水を添加して液状組成物を得た。そして、室温での時間の経過による安定性を初期対比濃度を基にＨＰＬＣで測定した。
【００６９】
【表７】
【００７０】
実施例３４と比較例１で得た組成物を０．９％食塩水に溶解して、２．０ｍｇ／ｍＬに希釈することで試験を行った。
【００７１】
【表８】
【００７２】
表８で見られるように、比較例１と比べて本発明による実施例１１〜３４で得られた凍結乾燥組成物は貯蔵安定性が優れていた。また、前記表８で見られるように、希釈安定性においても比較例３と比べて優れていた。
【００７３】
試験例６：安定性試験（乾燥状態）
実施例２３、３３及び比較例２、３で得られた凍結乾燥組成物を冷蔵条件（４℃）、長期保存条件（２５℃、６０％ＲＨ）及び加速条件（４０℃、７５％ＲＨ；５０℃、６０％ＲＨ）で保存して、組成物の安定性を確認した。類縁物質の量を基に安定性試験が行われ、下記表９によると、比較例２と３と比べて本発明の凍結乾燥組成物は貯蔵安定性が優れていることが分かる。
【００７４】
【表９】
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明によるタキソイド含有注射用凍結乾燥医薬組成物は、人体に安全な成分のみを使用してタキソイドの安定性が優れた製剤に製造することができる。
【００７６】
本発明による凍結乾燥医薬組成物は次のような長所を有する：長期間の保存や希釈後もドセタキセルの含量を維持することができる；少量の類縁物質が発生するため、製造工程中に温度と湿度の変化に耐えることができる；投与のために希釈した後や貯蔵中も治療効果を維持することができる。更に、本発明のタキソイド含有注射用凍結乾燥医薬組成物はエタノール、ポリソルベートまたはクレモフォールを含有していないため、これらの成分による副作用がない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
不水溶性タキソイド、シクロデキストリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される少なくとも１種の親水性ポリマーを含有する凍結乾燥医薬組成物。
【請求項２】
前記タキソイドは下記式１で表される、請求項１記載の組成物。
〔式１〕
前記式１において、Ｒは水素またはアセチル基であり、Ｒ1は三級ブトキシカルボニルアミノ基またはベンゾイルアミノ基である。
【請求項３】
前記タキソイドは式１で表されるドセタキセルであり、Ｒは水素原子であり、Ｒ1は三級ブトキシカルボニルアミノ基である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記タキソイドは式１で表されるパクリタキセルであり、Ｒはアセチル基であり、Ｒ1はベンゾイルアミノ基である、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記タキソイドは、遊離形態または薬剤学的に許容可能な塩の形態、無水物または水和物である、請求項２記載の組成物。
【請求項６】
前記シクロデキストリンはタキソイド１質量部に対して１〜５００質量部である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記シクロデキストリンはタキソイド１質量部に対して５〜２００質量部である、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記親水性ポリマーはタキソイド１質量部に対して０．０１〜１００質量部である、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンまたはその誘導体である、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記シクロデキストリンはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの分子置換数（ＭＳ）は０．２〜１０である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の粘度は５〜１００，０００ｃｐｓの範囲内である、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の平均分子量は３００〜６００の範囲内である、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記ポリビニルピロリドンのＫ−値は１０〜２０の範囲内である、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記タキソイドは０．２〜５０質量％の範囲内で含有される、請求項１記載の注射用凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１６】
１）不水溶性タキソイド、シクロデキストリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される少なくとも１種の親水性ポリマーを蒸留水に溶解する段階と、
２）段階１）で得た混合液を凍結乾燥する段階と、
を含むタキソイド含有凍結乾燥医薬組成物の製造方法。
【請求項１７】
１）不水溶性タキソイド、シクロデキストリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される少なくとも１種の親水性ポリマーを蒸留水に溶解する段階と、
２）段階１）で得た混合液を凍結乾燥する段階と、
３）段階２）で得た凍結乾燥組成物を蒸留水、デキストロース溶液または食塩水に希釈する段階と、
を含むタキソイド含有注射用医薬液状組成物の製造方法。
【請求項１】
不水溶性タキソイド、シクロデキストリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される少なくとも１種の親水性ポリマーを含有する凍結乾燥医薬組成物。
【請求項２】
前記タキソイドは下記式１で表される、請求項１記載の組成物。
〔式１〕
前記式１において、Ｒは水素またはアセチル基であり、Ｒ1は三級ブトキシカルボニルアミノ基またはベンゾイルアミノ基である。
【請求項３】
前記タキソイドは式１で表されるドセタキセルであり、Ｒは水素原子であり、Ｒ1は三級ブトキシカルボニルアミノ基である、請求項２記載の組成物。
【請求項４】
前記タキソイドは式１で表されるパクリタキセルであり、Ｒはアセチル基であり、Ｒ1はベンゾイルアミノ基である、請求項２記載の組成物。
【請求項５】
前記タキソイドは、遊離形態または薬剤学的に許容可能な塩の形態、無水物または水和物である、請求項２記載の組成物。
【請求項６】
前記シクロデキストリンはタキソイド１質量部に対して１〜５００質量部である、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記シクロデキストリンはタキソイド１質量部に対して５〜２００質量部である、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記親水性ポリマーはタキソイド１質量部に対して０．０１〜１００質量部である、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンまたはその誘導体である、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記シクロデキストリンはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンである、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの分子置換数（ＭＳ）は０．２〜１０である、請求項１０記載の組成物。
【請求項１２】
前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の粘度は５〜１００，０００ｃｐｓの範囲内である、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）の平均分子量は３００〜６００の範囲内である、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記ポリビニルピロリドンのＫ−値は１０〜２０の範囲内である、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記タキソイドは０．２〜５０質量％の範囲内で含有される、請求項１記載の注射用凍結乾燥医薬組成物。
【請求項１６】
１）不水溶性タキソイド、シクロデキストリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される少なくとも１種の親水性ポリマーを蒸留水に溶解する段階と、
２）段階１）で得た混合液を凍結乾燥する段階と、
を含むタキソイド含有凍結乾燥医薬組成物の製造方法。
【請求項１７】
１）不水溶性タキソイド、シクロデキストリンと、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）からなる群から選択される少なくとも１種の親水性ポリマーを蒸留水に溶解する段階と、
２）段階１）で得た混合液を凍結乾燥する段階と、
３）段階２）で得た凍結乾燥組成物を蒸留水、デキストロース溶液または食塩水に希釈する段階と、
を含むタキソイド含有注射用医薬液状組成物の製造方法。
【公表番号】特表２０１１−５２３６２０（Ｐ２０１１−５２３６２０Ａ）
【公表日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３４８９２（Ｐ２０１０−５３４８９２）
【出願日】平成２０年１１月２１日（２００８．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００６８７５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６６９５５
【国際公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（５０５０５３９４７）エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年８月１８日（２０１１．８．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１１月２１日（２００８．１１．２１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００８／００６８７５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０６６９５５
【国際公開日】平成２１年５月２８日（２００９．５．２８）
【出願人】（５０５０５３９４７）エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド (16)
【Ｆターム（参考）】
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