式（Ｉ）：｛式中、Ｗは、チアゾール環を表し；Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、以下の式（IIａ）［式中、Ａは、環系である］で示される基を形成し；ｍは、０、１又は２であり；Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；そして、Ｒ^４は、非置換であるか又は置換されているインドール基である｝で示されるチアゾロピリミジン及び薬学的に許容されるその塩は、ＰＩ３Ｋのインヒビターであり、他のクラスＩａ及びクラスＩｂキナーゼのいずれよりも、クラスＩａ ＰＤキナーゼであるｐ１１０δアイソフォームに選択的である。本化合物は、ＰＩ３キナーゼに関連する異常細胞の増殖、機能又は挙動に起因する疾患及び障害、例えば癌、免疫不全、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害の処置に使用できる。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドリルチアゾロピリミジン化合物及びホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）のインヒビターとしてのそれらの使用に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ホスファチジルイノシトール（以後「ＰＩ」と略記する）は、細胞膜に見出される幾つかのリン脂質の１つである。近年、ＰＩが細胞内シグナル伝達で重要な役割を果たしていることが明らかとなった。１９８０年代後半、ＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）が、ホスファチジルイノシトールのイノシトール環の３位をリン酸化する酵素であることが見出された（D. Whitman et al. 1988, Nature, 332, 664）。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは当初、単一の酵素であると考えられていたが、現在では、ＰＩ３Ｋには多くのサブタイプが存在することが明らかとなっている。各サブタイプは自身の調節活性メカニズムを持っている。インビトロ基質特異性に基づき、３つの主要なＰＩ３Ｋのクラスが特定されている（B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci, 22, 267）。クラスＩのＰＩ３Ｋの基質は、ＰＩ、ＰＩ ４−ホスファート（ＰＩ４Ｐ）及びＰＩ ４，５−ビホスファート（ＰＩ（４，５）Ｐ２）である。クラスＩのＰＩ３Ｋはさらに活性化メカニズムの観点から、２つの群、クラスＩａ及びクラスＩｂに分けられる。クラスＩａのＰＩ３Ｋは、チロシンキナーゼ共役レセプターからのシグナルを伝達するＰＩ３Ｋ ｐ１１０α、Ｐ１１０β及びｐ１１０δサブタイプを包含する。クラスＩｂのＰＩ３Ｋは、Ｇ蛋白共役レセプターにより活性化されるｐ１１０γサブタイプを包含する。ＰＩ及びＰＩ（４）Ｐは、クラスIIのＰＩ３Ｋの基質として知られている。クラスIIのＰＩ３Ｋには、ＰＩ３Ｋ Ｃ２α、Ｃ２β及びＣ２γサブタイプが含まれ、これらはＣ末端にＣ２ドメインを含むことを特徴とする。クラスIIIのＰＩ３Ｋの基質はＰＩのみである。
【０００４】
ＰＩ３Ｋサブタイプにおいては、クラスＩａサブタイプが現在までに最も幅広く研究されている。クラスＩａの３つのサブタイプは、１１０kDaの触媒サブユニット及び８５kDa又は５５kDaの調節サブユニットのヘテロダイマーである。この調節サブユニットはＳＨ２ドメインを含み、チロシンキナーゼ活性を有する成長因子レセプターによりリン酸化されたチロシン残基又はオンコジーン生成物に結合し、それにより、その脂質基質をリン酸化するｐ１１０触媒サブユニットのＰＩ３Ｋ活性を誘導する。したがってクラスＩａサブタイプは、細胞増殖及び発癌、免疫不全及び炎症を含む状態に関連すると考えられる。
【０００５】
ＷＯ０１／０８３４５６は、ＰＩ３Ｋのインヒビターとしての活性を持ち、及び癌細胞の増殖を抑制する、一連の縮合へテロアリール誘導体について記載している。
【発明の概要】
【０００６】
ここに、一連の新規なチアゾロピリミジン化合物がＰＩ３Ｋのインヒビターとしての活性を有することが見出された。この化合物は、他のクラスＩａ及びＩｂ ＰＩ３Ｋのいずれをも上回る、ＰＩ３キナーゼのｐ１１０δサブタイプに対する選択性を示す。したがって本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】


｛式中、
Ｗは、チアゾール環を表し；
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、以下の式（IIａ）：
【０００８】
【化２】


［式中、Ａは、
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和Ｎ含有複素環（この環は、非置換であるか又は置換されている）；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和Ｎ含有複素環（この環は、上記と同義の四〜七員飽和Ｎ含有複素環、五〜十二員不飽和複素環、五〜七員飽和Ｏ含有複素環、三〜十二員飽和炭素環及び五〜十二員不飽和炭素環から選択される第二の環に縮合して多環式複素環系を形成し、該多環式複素環系は非置換であるか又は置換されている）；
（ｃ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のさらなるヘテロ原子を含み、そしてさらに、２個の環構成原子を連結する、−（ＣＲ’_２）_ｎ−及び（ＣＲ’_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＲ’_２）_ｓ−（ここで、、各Ｒ’は、独立してＨ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎは、１、２又は３であり、ｒは、０又は１であり、そしてｓは、０又は１である）から選択される橋頭基を含み、残りの環位置は非置換であるか又は置換されている、四〜七員飽和Ｎ含有複素環；及び、
（ｄ）式（IIｂ）：
【０００９】
【化３】


［式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和Ｎ含有複素環であり、そして環Ｂ’は、三〜十二員飽和炭素環、五〜七員飽和Ｏ含有複素環、又は上記と同義の四〜七員飽和Ｎ含有複素環である（Ｂ及びＢ’の各々は、非置換であるか又は置換されている）］で示される基；
から選択される］
で示される基を形成するか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２のうち一方は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^１及びＲ^２のうち他方は、非置換であるか又は置換されている三〜十二員飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和複素環基、非置換であるか又は置換されている四〜十二員飽和複素環基、及びＣ_１−Ｃ_６アルキル基（これは、非置換であるか又は置換されている三〜十二員飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和複素環基、及び非置換であるか又は置換されている四〜十二員飽和複素環基から選択される基で置換されている）から選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；そして、
Ｒ^４は、非置換であるか又は置換されているインドール基である｝
で示されるチアゾロピリミジンである化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本明細書で使用される「縮合した」という用語は、二つの環が２個の隣接する環原子間の共通の結合により互いにつながれていることを指す。「スピロ縮合した」という語は、二つの環が１個の共通の炭素原子を介して連結していることを示す。「橋頭」という語は、２個の非隣接環原子を連結している、１原子以上の長さの連結基を意味する。これら３つの場合のそれぞれにおいて、多環（典型的には二環）構造という結果となる。
【００１１】
本明細書に定義される任意の基、環、置換基又は部分が置換されている場合、それは典型的には下記の定義によるＺ又はＲ^５で置換されている。
【００１２】
Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基は、直線状又は分岐している。Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基は、典型的にはＣ_１−Ｃ_４アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル又はtert−ブチル基である。Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基は、非置換であるか、又は、典型的には下記の定義による１個以上の基Ｚ又はＲ^５で置換されている。典型的にはそれは、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、例えばメチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル又はｎ−ブチルである。
【００１３】
Ｚは、Ｈ、非置換Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ハロ、−ＯＲ、−ＳＲ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＲ、−ＣＨ_２ＯＲ、−ＣＦ_３、−（ハロ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＯ−（ハロ）−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−ＣＯ_２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＣＯ_２Ｒ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＣＯＲ、ＣＦ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ_３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＣＯＮＲ_２、−ＮＲ_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲ_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＳ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲＳ（Ｏ）_ｐＲ、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲＳ（Ｏ）_ｐＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−（Ｃ（Ｒ^６）_２）_ｑＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＣＮ、−ＮＯ_２、＝Ｏ、非置換であるか又は置換されている三〜十二員飽和炭素環、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和炭素環、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和複素環基、及び非置換であるか又は置換されている四〜十二員飽和複素環基から選択され、ここで、各Ｒは、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル及び五〜十二員アリール又はヘテロアリール基（この基は、非置換であるか又は置換されている）から独立して選択されるか、又は、２個の基ＲがＮ原子と結合している時、これらはそのＮ原子と一緒になって四〜七員飽和Ｎ含有複素環を形成し；ｐは、１又は２であり、そしてｑは、０、１又は２である。
【００１４】
Ｒ^５は、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、ＯＲ^６、ＳＲ^６、Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^６、ニトロ、ＣＮ、ハロゲン、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^６、−ＣＯ_２Ｒ^６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）_２及びＮ（Ｒ^６）_２から選択される。これらの各々のＲ^６は、所与の置換基中に１個より多く存在する場合、同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル及びＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキルから選ばれ、そしてｐは、１又は２である。
【００１５】
ハロゲン又はハロ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。好ましくはそれは、Ｆ、Ｃｌ又はＢｒである。ハロゲンで置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル基は、「ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」という用語で示され、これは、１つ以上の水素がハロに置き換わっているアルキル基を意味する。ハロ−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基は、好ましくは１、２又は３個のハロ基を含む。このような基の好ましい例はトリフルオロメチルである。
【００１６】
Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基は直線状又は分岐している。それは典型的には、Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、sec−ブトキシ又はtert−ブトキシ基である。Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ基は、非置換であるか、又は典型的には上記と同義の１個以上の基Ｚ又はＲ^５で置換されている。
【００１７】
Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基は、例えばＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルであってよい。典型的にはそれは、Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキルである。Ｃ_３−Ｃ_１０シクロアルキル基は非置換であるか、又は典型的には上記と同義の１個以上の基Ｚ又はＲ^５で置換されている。
【００１８】
四〜七員飽和Ｎ含有複素環は、典型的には１個の窒素原子及びさらなるＮ原子又はＯ若しくはＳ原子のいずれかを含むか、又はさらなるヘテロ原子を含まない。それは、例えばアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン又はホモピペラジンであってよい。
【００１９】
上記と同義の四〜七員飽和Ｎ含有複素環は、非置換であるか、又は１個以上の環炭素原子上で、及び／又は環に存在するさらなるＮ原子上で置換されている。好適な置換基の例には、上記と同義の１個以上の基Ｚ又はＲ^５、及び、非置換であるか又は上記と同義の基ＺもしくはＲ^５で置換されているＣ_１−Ｃ_６アルキル基が挙げられる。
【００２０】
上に定義のように置換されている四〜七員飽和Ｎ含有複素環の具体例は、以下の構造を包含する：
【００２１】
【化４】

【００２２】
五〜七員飽和Ｏ含有複素環は、少なくとも１個のＯ原子、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される０、１又は２個、典型的には０又は１個のさらなるヘテロ原子を含む。それは例えばテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセタン又はモルホリンである。
【００２３】
三〜十二員飽和炭素環は、飽和結合のみを含む、三、四、五、六、七、八、九、十、十一又は十二員炭素環である。それは、単環式又は縮合二環式環系である。それは例えば、三〜七員飽和炭素環である。例には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタン、ならびに２個のこのような環が一緒に縮合している二環式環系が挙げられる。三〜十二員飽和炭素環基の具体例は、以下の構造を包含する：
【００２４】
【化５】

【００２５】
五〜十二員不飽和炭素環基は、少なくとも１個の不飽和結合を含む、五、六、七、八、九、十、十一又は十二員炭素環である。それは、単環式又は縮合二環式環系である。この基は非芳香族又は芳香族、例えばアリールである。したがって一つの実施態様では、五〜十二員不飽和炭素環基は、五〜十二員アリール基である。五〜十二員不飽和炭素環基の例には、ベンゼン、ナフタレン、インダン、インデン及びテトラヒドロナフタレン環、すなわちフェニル、ナフチル、インダニル、インデニル及びテトラヒドロナフチル基が挙げられる。この基は、非置換であるか、又は典型的には上記と同義の１個以上の基Ｚ又はＲ^５で置換されている。五〜十二員不飽和炭素環基の具体例は、以下の構造を包含する：
【００２６】
【化６】

【００２７】
アリール基は、五〜十二員芳香族炭素環基である。それは単環式又は二環式である。例にはフェニル及びナフチル基が挙げられる。この基は、非置換であるか、又は例えば上記と同義の基Ｚ又はＲ^５で置換されている。アリール基の具体例は、以下の構造を包含する：
【００２８】
【化７】

【００２９】
五〜十二員不飽和複素環基は、少なくとも１個の不飽和結合ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、五、六、七、八、九、十、十一又は十二員複素環である。それは、単環式又は縮合二環式環系である。この基は、非芳香族又は芳香族、例えばヘテロアリールである。したがって一つの実施態様では、五〜十二員不飽和複素環基は、五〜十二員ヘテロアリール基である。五〜十二員不飽和複素環基は、例えば、フラン、チオフェン、ピロール、ピロロピラジン、ピロロピリミジン、ピロロピリジン、ピロロピリダジン、インドール、イソインドール、ピラゾール、ピラゾロピラジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロピリジン、ピラゾロピリダジン、イミダゾール、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、イミダゾピリジン、イミダゾピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾジオキシン、ベンズオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、インドリジニル、イソオキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ジヒドロイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロジオキシノピリジン、ジヒドロピロロピリジン、ジヒドロフラノピリジン、ジオキソロピリジン、ピリジン、キノリン、イソキノリン、プリン、キノキサリン、テトラヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン、５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン、チエノピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、トリアゾール又はテトラゾールであってよい。この基は、非置換であるか又は典型的には上記と同義の１個以上の基Ｚ又はＲ^５で置換されている。五〜十二員不飽和複素環基の具体例は、以下の構造を包含する：
【００３０】
【化８】

【００３１】
ヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む五〜十二員芳香族複素環基である。それは、単環式又は二環式である。典型的にはそれは、１個のＮ原子、ならびにＯ、Ｓ及びＮから選択される０、１、２又は３個のさらなるヘテロ原子を含む。それは例えば、五〜七員ヘテロアリール基である。典型的にはそれは、五〜十二員不飽和複素環基のための上記選択肢リストに含まれるヘテロアリール基から選択される。
【００３２】
四〜十二員飽和複素環基は、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を含む、四、五、六、七、八、九、十、十一又は十二員複素環である。それは、単環式又は縮合二環式環系である。このような複素環の例には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、ジチアニル、ジチオラニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタニル、及びアザビシクロ［２．２．２］ヘキサニルがあるが、これらに限定されない。この定義の範囲にはスピロ部分もまた包含される。一つの実施態様では、この四〜十二員飽和複素環基は、非置換であるか又は置換されている、上記と同義の四〜七員飽和Ｎ含有複素環である。この四〜十二員飽和複素環基は、非置換であるか又は、典型的には上記と同義の１個以上の基Ｚ又はＲ^５で置換されている。四〜十二員飽和複素環基（ここで、ヘテロ原子は、Ｏである）のさらなる具体例は、以下の構造を包含する：
【００３３】
【化９】

【００３４】
上の定義のように第二の環に縮合して多環式複素環系を形成している四〜七員飽和Ｎ含有複素環の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン及びホモピペラジンから選択される基が挙げられ、前述の基は上の定義のように第二の環に縮合している。第二の環は典型的には、上記と同義の四〜七員飽和Ｎ含有複素環又は五〜十二員不飽和複素環基である。より典型的には、第二の環は、五、六又は七員飽和Ｎ含有複素環又は五〜七員不飽和複素環である。第二の環の典型例には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ホモピペラジン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、テトラヒドロフラン及びテトラヒドロピランがある。得られる多環式複素環系の例には、オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン及びオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールがある。この多環式複素環系の具体例は、以下の構造を包含する：
【００３５】
【化１０】

【００３６】
上記と同義の橋頭基−（ＣＲ’_２）_ｎ−又は（ＣＲ’_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＲ’_２）_ｓ−を含む上記と同義の四〜七員飽和Ｎ含有複素環基の例には、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、３，６−ジアザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、６−アザ−ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、３，９−ジアザ−ビシクロ［４．２．１］ノナン及び３−オキサ−７，９−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナンが挙げられる。
【００３７】
この群の具体例は、以下の構造を包含する：
【００３８】
【化１１】

【００３９】
上記と同義の式（IIｂ）で示される基の例は、利用可能な任意の環炭素原子において三〜十二員飽和炭素環、典型的には三〜六員飽和炭素環又は四〜七員飽和Ｎ含有複素環基にスピロ縮合している、上記定義による四〜七員飽和Ｎ含有複素環基から誘導される基が挙げられる。例には、環炭素原子においてシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン及びテトラヒドロピランから選択される基にスピロ縮合している、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン及びピペラジンから選択される基が挙げられる。
【００４０】
式（IIｂ）で示される基は、例えば３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン、２，７−ジアザスピロ［３．５］ノナン、２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン又は２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナンから誘導される基であってよい。式（IIｂ）で示される基の具体例は、以下の構造を包含する：
【００４１】
【化１２】

【００４２】
Ｒ^４は、非置換であるか又は置換されているインドリル基である。このインドリル基は、利用可能な任意の環位置でチアゾロピリミジン核に連結できる。それは例えば、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル又はインドール−７−イル基であってよい。典型的にはそれはインドール−４−イル又はインドール−６−イルであり、より典型的にはインドール−４−イル基である。
【００４３】
置換されている場合、インドリルは、１個以上の利用可能な環位置で置換されていてよい。典型的にはそれはインドール基のベンゼン部分に置換基を有する。例えば、インドール−４−イル基は典型的には５、６又は７位で、より典型的には５又は６位で置換されている。インドール−５−イル基は、典型的には４、６又は７位で、より典型的には４又は６位で置換されている。インドール−６−イル基は典型的には４、５又は７位で、より典型的には４又は５位で置換されている。インドール−７−イル基は典型的には４、５又は６位で、より典型的には５又は６位で置換されている。
【００４４】
インドリル基が置換されている場合、それは上記と同義の基Ｚ又はＲ^５で置換されていてよい。典型的な実施態様では、インドリル基は、Ｒ、−ＯＲ、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、ＣＨ_２ＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ_２Ｒ、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＯＨ、ＣＨ（ＣＦ_３）ＯＨ、Ｃ（ＣＦ_３）_２ＯＨ、−（ＣＨ_２）_ｑＯＲ、−（ＣＨ_２）_ｑＮＲ_２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−ＮＲ_２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｓ（Ｏ）_ｐＮ（Ｒ）_２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）_ｐＲ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）_２、ＣＮ、ハロ、−ＮＯ_２、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む五員ヘテロアリール基から選択される基で置換されており、ここで、Ｒ、ｐ及びｑは、Ｚの定義における上記と同義である。別の典型的な実施態様では、インドリル基は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、例えばＣＦ_３、ＮＯ_２、ＯＲ、ＳＲ、ＮＲ_２、Ｃ（Ｏ）Ｒ、ＳＯＲ、ＳＯ_２Ｒ、ＳＯ_２ＮＲ_２、ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、ＣＯ_２Ｒ及び上記と同義の五員ヘテロアリール基から選択される基で置換されている。別のより典型的な実施態様では、インドリル基は、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、例えばＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む五員ヘテロアリール基から選択される基で置換されている。上の実施態様において、Ｒは、典型的にはＨ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである。
【００４５】
典型的には、インドリル基の置換基は電子吸引基である。この置換基が五員ヘテロアリール基である場合、それは例えば、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、又はチアジアゾールであってよい。
【００４６】
一つの実施態様では、置換されたインドリル基は、５又は６位、特に６位において、ＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２、−ＣＦ_３、−ＳＯ_２Ｍｅ、−ＳＯ_２ＮＭｅ_２又は上記と同義の五員ヘテロアリール基で置換されているインドール−４−イル基である。典型的にはこのインドール−４−イル基は、５又は６位において、ハロ、特にＦで置換されている。より典型的には、このインドール−４−イル基は、６位において、ハロ、特にＦで置換されている。
【００４７】
式（Ｉ）中のパラメータｍは、０、１又は２である。典型的には、ｍは、１又は２である。より典型的には、ｍは、１である。
【００４８】
式（Ｉ）において、Ｒ^１及びＲ^２の定義における四〜十二員飽和複素環基は、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和Ｎ含有複素環であってよい。Ｒ^１及びＲ^２の定義における五〜十二員不飽和複素環基は、五〜十二員ヘテロアリール基であってよい。Ｒ^１及びＲ^２の定義における五〜十二員不飽和炭素環基は、五〜十二員アリール基であってよい。
【００４９】
一つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【００５０】
【化１３】


｛式中、
Ｗは、チアゾール環を表し；
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、以下の式（IIａ）：
【００５１】
【化１４】


［式中、Ａは、
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和Ｎ含有複素環（この環は、非置換であるか又は置換されている）；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和Ｎ含有複素環（この環は、上記と同義の四〜七員飽和Ｎ含有複素環、五〜十二員不飽和複素環、五〜七員飽和Ｏ含有複素環、三〜十二員飽和炭素環及び五〜十二員不飽和炭素環から選択される第二の環に縮合して多環式複素環系を形成し、該多環式複素環系は非置換であるか又は置換されている）；
（ｃ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のさらなるヘテロ原子を含み、そしてさらに、２個の環構成原子を連結する、−（ＣＲ’_２）_ｎ−及び（ＣＲ’_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＲ’_２）_ｓ−（ここで、各Ｒ’は、独立してＨ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎは、１、２又は３であり、ｒは、０又は１であり、そしてｓは、０又は１である）から選択される橋頭基を含み、残りの環位置は非置換であるか又は置換されている、四〜七員飽和Ｎ含有複素環；及び、
（ｄ）式（IIｂ）：
【００５２】
【化１５】


［式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和Ｎ含有複素環であり、そして環Ｂ’は、三〜十二員飽和炭素環、五〜七員飽和Ｏ含有複素環、又は上記と同義の四〜七員飽和Ｎ含有複素環である（Ｂ及びＢ’の各々は、非置換であるか又は置換されている）］で示される基；
から選択される］
で示される基を形成するか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２のうち一方は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、そして他方は、上記と同義の四〜七員飽和Ｎ含有複素環、又はＣ_１−Ｃ_６アルキル基（これは、上記と同義の四〜七員飽和Ｎ含有複素環基で置換されている）から選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；そして、
Ｒ^４は、非置換であるか又は置換されているインドール基である｝
で示されるチアゾロピリミジンである化合物又は薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００５３】
式（Ｉ）中のチアゾール環Ｗは、利用可能な二つの位置化学上の配向のいずれかを採る。したがって一つの実施態様では、このチアゾロピリミジンは、以下の式（Ｉａ）：
【００５４】
【化１６】


［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びｍは、式（Ｉ）について上記と同義である］
で示される化合物である。
【００５５】
第二の実施態様では、このチアゾロピリミジンは、以下の式（Ｉｂ）：
【００５６】
【化１７】


［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びｍは、式（Ｉ）について上記と同義である］
で示される化合物である。
【００５７】
本発明の化合物の具体例は、以下の表に列挙した化合物及び薬学的に許容されるその塩を包含する：
【００５８】
【表１】











【００５９】
式（Ｉ）で示されるチアゾロピリミジンを製造するための好適な合成方略は、式（III）：
【００６０】
【化１８】


［式中、Ｗは、上記と同義である］で示される前駆体カルボキシアルデヒドを使用する。この合成は、この前駆体から出発し、還元的アミノ化及びパラジウム媒介（スズキ型）クロスカップリング反応をいずれかの順序で実施することを含む。
【００６１】
したがって本発明の化合物は、式（III）：
【００６２】
【化１９】


［式中、Ｗは、上記と同義である］で示される化合物を、適当な還元剤の存在下に、式：ＮＨＲ^１ａＲ^２ａ［式中、Ｒ^１ａ及びＲ^２ａは、Ｒ^１及びＲ^２についての上記と同義であるか、又は、Ｒ^１ａ及びＲ^２ａは、Ｒ^１及びＲ^２について上記と同義である（ここで、Ｎ原子は存在し、そしてアミン保護基により保護されている）］で示されるアミンで処理し；得られた、式（IV）：
【００６３】
【化２０】


［式中、Ｗ、Ｒ^１ａ及びＲ^２ａは、上記と同義である］で示される化合物を、Ｐｄ触媒の存在下に、式：Ｒ^４Ｂ（ＯＲ^１５）_２［式中、Ｒ^４は、上記と同義であり、そして各Ｒ^１５は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、又は、二つの基ＯＲ^１５は、それらが結合しているホウ素原子と一緒になってピナコラトボロナートエステル基を形成する］で示されるボロン酸又はそのエステルで処理し；そして、Ｒ^１ａ及び／又はＲ^２ａが、アミン保護基を含む場合には、その保護基を除去すること、を含む方法によって製造できる。任意の適切なアミン保護基、例えばブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基を、Ｒ^１ａ及び／又はＲ^２ａにおいて使用してもよい。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物はさらに、式（III）：
【００６５】
【化２１】


［式中、Ｗは、上記と同義である］で示される化合物を、Ｐｄ触媒の存在下に、式：Ｒ^４Ｂ（ＯＲ^１５）_２［式中、Ｒ^４は、上記と同義であり、そして各Ｒ^１５は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであるか、又は、二つの基ＯＲ^１５は、それらの結合しているホウ素原子と一緒になってピナコラトボロナートエステル基を形成する］で示されるボロン酸又はそのエステルで処理し；得られた式（Ｖ）：
【００６６】
【化２２】


［式中、Ｗ及びＲ^４は、上記と同義である］で示される化合物を、適当な還元剤の存在下に、式：ＮＨＲ^１ａＲ^２ａ［式中、Ｒ^１ａ及びＲ^２ａは、上記と同義である］で示されるアミンで処理し；そして、Ｒ^１ａ及び／又はＲ^２ａが、アミン保護基を含む場合にはその保護基を除去すること、を含む方法によって製造できる。この方法の実施態様では、例えば下記でさらに論じるように及び後のスキーム５に示すように、必要ならば、式（Ｖ）の化合物を式：ＮＨＲ^１ａＲ^２ａのアミンで処理する前に、インドール基Ｒ^４のＮ原子を保護することができる。その場合、インドール保護基は、それに続く工程で除去される。
【００６７】
還元的アミノ化工程及びＰｄ媒介クロスカップリング工程は、共に慣用条件下で起こる。パラジウム触媒は、スズキ型クロスカップリングで典型的に使用される任意のもの、例えばＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２であってよい。アミノ化工程の還元剤は、典型的には水素化ホウ素、例えばＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３、ＮａＢＨ_４又はＮａＣＮＢＨ_３、特にＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３である。
【００６８】
上記と同義の式（III）の化合物は、式（VI）：
【００６９】
【化２３】


［式中、Ｗは上記と同義である］で示される化合物を、適切な条件下で酸化することを含む方法によって製造できる。この酸化は、例えばジオキサン中のＳｅＯ_２を用いて実施できる。
【００７０】
上記と同義の式（III）の化合物はさらに、式（VII）：
【００７１】
【化２４】


［式中、Ｗは上記と同義である］で示される化合物を、脱プロトン化剤で、次いでジメチルホルムアミドで−７８℃から室温へと上昇する温度において処理することを含む方法によって製造できる。好適な脱プロトン化剤は、リチウム化剤、例えば−７８℃のＴＨＦ中のトリメチルエチレンジアミン存在下でのｎ−ブチルリチウムのようなアルキルリチウムである。
【００７２】
上記と同義の式（VI）又は（VII）の化合物は、式（VIII）：
【００７３】
【化２５】


［式中、Ｗは、上記と同義であり、そしてＲ”は、Ｈ又はＣＨ_３である］
で示される化合物を、室温で、適切な溶媒、例えばメタノール中、塩素化剤及びこれに続くモルホリンで処理することを含む方法によって製造できる。好適な塩素化剤は、ＰｈＮＭｅ_２中のＰＯＣｌ_３である。この反応は、約１００℃で実施するのが適切である。
【００７４】
式（VIII）の化合物は、既知の方法又は既知の方法と類似の方法によって製造できる。例えば、式（VIII）の中には、以下の式（VIIIa）及び（VIIIb）：
【００７５】
【化２６】


で示される化合物が包含される。
【００７６】
これらは各々、後のスキーム１及び２に示すように製造でき、そこではこれらは、合成中間体として記載されている。
【００７７】
式（VIII）で示されるさらなる化合物は、以下の式（VIIIc）：
【００７８】
【化２７】


を有する。
【００７９】
この化合物は、文献、例えばM. Sekiya, Y. Osaki Chem. Pharm. Bull., 1965, 13, 1319-1325；S.J. Childress, R.L. McKee, J. Am. Chem. Soc., 1952, 73, 3862-3864；及び米国特許第２９３３４９８号に記載されているようにして製造できる。
【００８０】
式（Ｉ）で示されるチアゾロピリミジンを製造する代替合成方略は、スズキカップリングによりチアゾロピリミジン核に基Ｒ^４を結合させ、次いで、還元的アミノ化に付される−ＣＨＯ部分を導入する前に、基Ｒ^４のインドールＮ原子を保護することが必要である。この方法は、式（IX）：
【００８１】
【化２８】


［式中、Ｗは、上記と同義であり、そしてＲ^４ａは、上記と同義の基Ｒ^４である（ここで、インドールＮ原子は、保護されている）］で示される化合物を、適切な条件下で酸化することを含む。インドールＮ原子は、任意の適切な保護基、例えばトルエンスルホニル基で保護されている。酸化は、例えばジオキサン中のＳｅＯ_２を用いて実施できる。この反応は、以下の式（Ｘ）：
【００８２】
【化２９】


［式中、Ｗ及びＲ^４ａは、上記と同義である］で示される化合物を生成する。次いでこの式（Ｘ）の化合物を、上記と同義の化合物ＮＨＲ^１ａＲ^２ａで処理することによる還元的アミノ化に付す。保護基があれば、その後、除去する。この方略を後のスキーム５に示す。
【００８３】
式（Ｉ）のチアゾロピリミジンは、常法により薬学的に許容される塩に変換でき、そして塩は遊離化合物に変換することができる。薬学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸及び硫酸などの無機酸の塩、ならびに酢酸、シュウ酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、クエン酸及び酒石酸などの有機酸の塩がある。本発明の化合物が遊離カルボキシ置換基を有する場合、その塩は、上記の酸付加塩と、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウムの塩の両者を包含する。後者は、式（Ｉ）の遊離チアゾロピリミジン又はその酸付加塩を、対応する金属塩基又はアンモニアで処理することにより製造する。
【００８４】
本発明の化合物は、生物学的試験でＰＩ３キナーゼのインヒビターであることが判明した。この化合物は、他のクラスＩａ ＰＩ３キナーゼよりも、クラスＩａ ＰＩ３キナーゼであるｐ１１０δアイソフォームに選択的である。したがってこれらは、ｐ１１０αアイソフォーム及びｐ１１０βアイソフォームのいずれよりもｐ１１０δアイソフォームに選択的である。特にこれらは、ｐ１１０βよりもｐ１１０δに選択的である。この化合物はまた、クラスＩｂキナーゼであるｐ１１０γよりもｐ１１０δアイソフォームに選択的である。
【００８５】
本発明の化合物が、ｐ１１０δに対して示す選択性は、他のＰＩ３キナーゼアイソフォームの少なくとも２倍である。典型的にはこの選択性は５倍、又は１０倍、又は２０倍、又は５０倍、１００倍に至り、又は多くの場合さらに高くなる。したがって本化合物は、ｐ１１０βよりもｐ１１０δに、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、又は１００倍選択的となり得る。これらはさらに、ｐ１１０α又はｐ１１０γよりもｐ１１０δに、２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍、又は１００倍選択的となり得る。
【００８６】
本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ、特にクラスＩａ ＰＩ３キナーゼのインヒビターとして使用できる。したがって本発明の化合物は、ＰＩ３キナーゼ、特にＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームに関連する異常細胞の増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害の処置に使用できる。このような疾患及び障害の例は、Drees et alのExpert Opin. Ther. Patents(2004) 14(5):703-732で考察されている。それらには、癌などの増殖性障害、免疫不全、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害及び神経障害が挙げられる。代謝／内分泌障害の例には、糖尿病及び肥満が挙げられる。処置に本化合物を使用できる癌の例には、白血病、脳腫瘍、腎臓癌、胃癌ならびに皮膚、膀胱、乳房、子宮、肺、結腸、前立腺、卵巣及び膵臓の癌がある。
【００８７】
本発明の化合物はＰＩ３キナーゼのインヒビターとして使用できる。したがって、ＰＩ３キナーゼ、特にＰＩ３キナーゼのｐ１１０δアイソフォームに関連する異常細胞の増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害、例えば免疫不全、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌障害又は神経障害に罹患しているヒト又は動物患者は、上記と同義の本発明の化合物をそれらに投与することを含む方法によって処置できる。癌に罹患しているヒト又は動物患者もまた、上記と同義の本発明の化合物を、それらに投与することを含む方法によって処置できる。患者の病状はそれにより改善又は向上し得る。
【００８８】
本発明の化合物は、様々な剤形、例えば錠剤、カプセル剤、糖衣錠又はフィルムコーティング錠、液剤もしくは懸濁剤の形態で、経口的に、又は、例えば筋肉内、静脈内もしくは皮下に、非経口的に投与できる。したがって、本化合物は、注射又は点滴により投与できる。
【００８９】
用量は、患者の年齢、体重及び状態ならびに投与経路を包含する様々な因子に依存する。日用量は広範囲に変わり得、各々個別的な症例における個体の要件に合わせて調節される。しかしながら典型的には、化合物を単独で成人に投与する際、各投与経路のために用いられる用量は、０．０００１〜５０mg/kg、最も一般的には０．００１〜１０mg/kg（体重）の範囲、例えば０．０１〜１mg/kgである。このような用量を例えば一日に１〜５回投与できる。静脈内投与のためには、好適な日用量は０．０００１〜１mg/kg（体重）、好ましくは０．０００１〜０．１mg/kg（体重）である。日用量は、単一用量として、又は分割投与スケジュールに従って投与できる。
【００９０】
本発明の化合物は、薬学的又は獣医学的に許容される担体又は希釈剤をも含む医薬用又は獣医学用組成物としての使用のために調合される。この組成物は典型的には常法に従って製造され、薬学的又は獣医学的に好適な形態で投与される。本化合物は任意の常套的形態で、例えば以下のように投与できる：
【００９１】
Ａ）経口的、例えば錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、トローチ、ドロップ、水性もしくは油性懸濁剤、液剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、又はシロップ剤もしくはエリキシル剤。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための分野で公知の任意の方法に従って製造でき、そのような組成物は、薬学的に洗練され且つ味の良い調製物を提供するため、甘味料、香料、着色料及び保存剤からなる群より選択される１つ以上の物質を含有させることができる。
【００９２】
錠剤は、錠剤の製造に適した、非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、デキストロース、ショ糖、セルロース、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム；造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、アルギン酸、アルギナート又はデンプングリコール酸ナトリウム；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；潤滑剤、例えばシリカ、ステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸又はタルク；発泡性混合物、染料、甘味料、湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート又はラウリル硫酸塩であってよい。錠剤をコーティングしなくてよく、又は、消化管での崩壊及び吸着を遅延させ、それにより長時間の持続作用を提供するため、既知の技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリン又はジステアリン酸グリセリンのような時間遅延材料を利用してもよい。このような調製物は、既知の方法で、例えば混合、造粒、打錠、糖コーティング又はフィルムコーティング方法によって製造できる。
【００９３】
経口使用のための製剤はさらに、活性成分を不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合する硬ゼラチンカプセル剤として、又は活性成分がそのまま存在する、又は水性もしくは油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合されている、軟ゼラチンカプセル剤として供することができる。
【００９４】
水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴムである；分散又は湿潤剤は、天然に存在するリン脂質、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又は、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。
【００９５】
前記水性懸濁剤はさらに、１つ以上の保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル、１つ以上の着色料、例えばショ糖又はサッカリンを含有することもできる。
【００９６】
油性懸濁剤は、植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油中に、又は鉱油、例えば流動パラフィン中に活性成分を懸濁することによって調合できる。この油性懸濁剤は、増粘剤、例えば蜜ロウ、固形パラフィン又はセチルアルコールを含有できる。
【００９７】
上に示したような甘味料、及び香料を添加して味の良い経口調製物を得ることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存できる。水の添加によって水性懸濁液を調製するのに適した分散性粉末及び顆粒は、活性成分を分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤及び１つ以上の保存剤と混合して提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に述べたものによって例示される。さらなる賦形剤、例えば甘味料、香料及び着色料もまた存在させることができる。
【００９８】
本発明の医薬組成物は、水中油エマルジョンの形態とすることもできる。油相は植物油、例えばオリーブ油若しくは落花生油、又は鉱油、例えば流動パラフィン又はこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム又はトラガカントゴム、天然に存在するリン脂質、例えば大豆レシチン、及び脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステル又は部分エステル、例えばソルビタンモノオレアート、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアートであってよい。このエマルジョンはさらに、甘味料及び香料を含有できる。シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、ソルビトール又はショ糖と共に調合できる。特に、糖尿病患者用シロップ剤は、グルコースへと代謝されない、又は極めて少量しかグルコースへと代謝されない製品、例えばソルビトールのみを担体として含有できる。
【００９９】
このような調合物はさらに、粘滑剤、保存剤ならびに香料及び着色料を含有できる。
【０１００】
Ｂ）非経口的に、皮下若しくは静脈内若しくは筋肉内若しくは胸骨内（intrasternally）に、又は輸液技術によって、無菌注射用水性もしくは油性懸濁剤の形態で。この懸濁剤は、上に述べた適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用し、公知技術に従って調合できる。無菌注射用調製物は、非毒性の非経口に許容される希釈剤若しくは溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。
【０１０１】
使用できる許容可能な媒質及び溶媒には、水、リンゲル液及び塩化ナトリウム等張溶液がある。さらに、無菌の固定油が、溶媒又は懸濁媒質として常套的に使用される。この目的のために、合成モノ又はジグリセリドを包含する任意の無菌固定油が使用できる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、注射剤の製造に用途を見いだせる。
【０１０２】
Ｃ）エアロゾル又はネブライザー用溶液の形態で、吸入により。
【０１０３】
Ｄ）薬物を、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、しがって直腸内で融解して薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤と混合することにより製造した坐剤の形態で、直腸内に。このような材料は、カカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１０４】
Ｅ）クリーム、軟膏、ゼリー、洗眼液、溶液又は懸濁液の形態で、局所的に。
【０１０５】
本発明を以下の実施例においてさらに説明する。
【０１０６】
実施例
一般合成法
以下の一般スキーム１〜６は、式（Ｉ）の化合物に至る経路を説明するものである。スキーム７及び８は、式（Ｉ）の化合物の合成に使用される中間体に至る経路を説明するものである。
【０１０７】
【化３０】

【０１０８】
条件：（ｉ）チオアセトアミド、トルエン、１１１℃。（ii）ＴｓＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ。（iii）ＢｎＮＨ_２、ジオキサン、８０℃。（iv）ＣｌＳＯ_２ＮＣＯ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−７８℃。（ｖ）６Ｎ ＨＣｌ、１００℃、２時間。（vi）ＮａＯＭｅ、ＭｅＯＨ、６７℃。（vii）ＢＢｒ_３、キシレン、１５０℃。（viii）ＰＯＣｌ_３、ＤＭＡ、１５０℃。（ix）モルホリン、ＭｅＯＨ、室温。（ｘ）ＳｅＯ_２、ジオキサン、８０℃。（xi）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＣＥ、Ｎａ（ＡｃＯ）_３ＢＨ、ＡｃＯＨ。（xii）ジオキサン−水、Ｃｓ_２ＣＯ_３．Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、１２０℃、マイクロ波。
【０１０９】
【化３１】

【０１１０】
条件：（ｉ）ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｅｔ_３Ｎ、Ｔｆ_２Ｏ、−７８℃ → 室温。（ii）ジオキサン、Ｃｓ_２ＣＯ_３、キサントホス、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、６０℃、１８時間。（iii）キシレン、ＢＢｒ_３、１２０℃ → １７０℃、１時間。
【０１１１】
【化３２】

【０１１２】
条件：（ｉ）ローソン試薬、トルエン、１１１℃。（ii）ＣｌＳＯ_２ＮＣＯ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−７８℃。（iii）６N ＨＣｌ、１００℃、２時間。（iv）２N ＮａＯＨ、ｉＰｒＯＨ、８０℃、２時間。（ｖ）ＰＯＣｌ_３、ＰｈＮＭｅ_２、１００℃、４時間。（vi）モルホリン、ＭｅＯＨ、室温。（vii）酸化。（viii）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＣＥ、Ｎａ（ＡｃＯ）_３ＢＨ、ＡｃＯＨ。（ix）ジオキサン − 水、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、１２０℃、マイクロ波。
【０１１３】
【化３３】

【０１１４】
条件：（ｉ）ＣｌＳＯ_２ＮＣＯ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、−７８℃。（ii）６N ＨＣｌ、１００℃２時間。（iii）２N ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ、１００℃、２時間。（iv）ＰＯＣｌ_３、１００℃。（ｖ）モルホリン、ＭｅＯＨ、室温。（vi）ｎＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃。（vii）ＤＭＦ、−７８℃ → 室温。（viii）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＣＥ、Ｎａ（ＡｃＯ）_３ＢＨ、ＡｃＯＨ。（ix）ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、マイクロ波、１２０℃。
【０１１５】
【化３４】

【０１１６】
条件：（ｉ）ＰＯＣｌ_３、８０℃。（ii）モルホリン、ＭｅＯＨ、室温。（iii）ｎＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃。（iv）ＤＭＦ、−７８℃ → 室温。（ｖ）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＣＥ、Ｎａ（ＡｃＯ）_３ＢＨ、ＡｃＯＨ。（vi）ＣＨ_３ＣＮ−Ｈ_２Ｏ、Ｎａ_２ＣＯ_３、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２、マイクロ波、１２０℃。
【０１１７】
【化３５】

【０１１８】
条件：（ｉ）ジオキサン − Ｈ_２Ｏ、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４、マイクロ波、１２０℃。（ii）ＴＨＦ、ＮａＨ、ＴｓＣｌ。（iii）ＳｅＯ_２、ジオキサン、１００℃。（iv）Ｒ１Ｒ２ＮＨ、ＤＣＥ、Ｎａ（ＡｃＯ）_３ＢＨ、ＡｃＯＨ。（ｖ）ジオキサン − ＩＭＳ、ＮａＯＨ、Ｈ_２Ｏ、室温。
【０１１９】
【化３６】

【０１２０】
条件：（ｉ）Ｈ_２ＳＯ_４、２１時間。（ii）ジオキサン、ＤＭＦ−ＤＭＡ、８０℃ ２４時間、９０℃ １６時間。（iii）ＭｅＯＨ−ＴＨＦ Raney（登録商標）ニッケル、ＮＨ_２ＮＨ_２・Ｈ_２Ｏ、室温、４０分間。（iv）ＤＭＳＯ、ＫＯＡｃ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２、８０℃。
【０１２１】
【化３７】

【０１２２】
条件：（ｉ）ＴＨＦ、ＮａＨ ０℃、次いでＴＢＳＣｌ、室温、２５時間、７４％。（ii）ｓＢｕＬｉ、ＴＭＥＤＡ、ＴＨＦ、−７８℃、２時間。（iii）Ｂ（ＯｉＰｒ）_３、ＴＨＦ、−７８℃ → −１０℃、１５分間。（iv）２．４M ＨＣｌ（７１％、３工程）。
【０１２３】
【化３８】

【０１２４】
条件：（ｉ）ＴＨＦ、ＴＭＥＤＡ、ｎＢｕＬｉ、−７８℃、１５分間。（ii）ＰｈＣＨＯ、−７８℃ → 室温（６６％；２工程）。（iii）トルエン、ｐＴｓＯＨ、１２０℃、２４時間。（iv）ＴＨＦ、ＣＨ_３ＣＮ、Ｈ_２Ｏ、ＲｕＣｌ_３、Ｈ_５ＩＯ_６、室温２時間（４２％；２工程）。
【０１２５】
【化３９】

【０１２６】
条件：（ｉ）ＤＭＦ、ＴＦＡＡ、０℃。（ii）４０％水性ＮａＯＨ、１００℃、１時間。（iii）ＭｅＯＨ、Ｈ_２ＳＯ_４、６５℃、１８時間。（iv）Ｔｌ（ＯＣＯＣＦ_３）_３、ＴＦＡ、室温、２時間。（ｖ）Ｈ_２Ｏ、ＫＩ、室温。（vi）ＭｅＯＨ、４０％水性ＮａＯＨ、６５℃、２時間。（vii）ピナコールボラン、Ｅｔ_３Ｎ、ジオキサン、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、ビス（シクロヘキシル）ホスフィノ−２−ビフェニル、８０℃、３０分間。
【０１２７】
【化４０】

【０１２８】
条件：（ｉ）ＮａＣＮ、アセトン−Ｈ_２Ｏ、４８時間、室温。（ii）ＤＭＳＯ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｈ_２Ｏ、４０℃。（iii）ＨＣｌ Ｅｔ_２Ｏ。
【０１２９】
【化４１】

【０１３０】
条件：（ｉ）ＤＣＥ、アゼチジン、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ、１８時間、室温。（ii）ＴＦＡ−ＣＨ_２Ｃｌ_２。
【０１３１】
一般的実験の詳細
ＮＭＲ分光法
ＮＭＲスペクトルは、４００MHzで稼働する５mm逆検出三重共鳴プローブを有するVarian Unity Inova 400分光計で、又は４００MHzで稼働する５mm逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを有するBruker Avance DRX 400分光計で、又は３００MHzで稼働する標準５mm二重周波数プローブを有するBruker Avance DPX 300分光計で取得した。シフトはテトラメチルシランに対するppmで記載する。
【０１３２】
カラムクロマトグラフィーによる精製
カラムクロマトグラフィーで精製される化合物は、１００−０〜０−１００％ シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、又は１００−０〜０−１００％ ペンタン／ＥｔＯＡｃ又は１００−０〜７０−３０％ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（ＮＨ_３ ０．１％の添加あり又は無し）の勾配で溶出するシリカゲル又はIsolute（登録商標）カートリッジ又はRedisep（登録商標）カートリッジを用いて精製した。「シリカゲル」とは、０．０３５〜０．０７０mm（２２０〜４４０メッシュ）（例えばFlukaシリカゲル60）のクロマトグラフィー用シリカゲルを指し、最大１０p.s.iの窒素圧を適用してカラム溶出を加速した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を使用する場合、それは、典型的には、蛍光指示薬（２５４nm）の入った、アルミホイルプレート上の３×６cmシリカゲルを用いるシリカゲルＴＬＣを指す（例えばFluka 60778）。
【０１３３】
分取ＨＰＬＣによる精製：
分取ＨＰＬＣにより精製される化合物は、Ｃ１８逆相カラム（１００×２２．５mm i.d. Genesisカラム、７μm粒子サイズ、２３０又は２５４nmでのＵＶ検出、流速５〜１５mL／分）、又はフェニル−ヘキシルカラム（２５０×２１．２mm ｉ．ｄ． Geminiカラム、５μm粒子サイズ、２３０又は２５４nmでのＵＶ検出、流速５〜２０mL／分）を使用し、１００−０％〜０−１００％ 水／アセトニトリル、又は０．１％ ＴＦＡを含有する水／ＭｅＯＨ、又は０．１％ ギ酸を含有する水／アセトニトリルで溶出して精製した。ＥｔＯＡｃ及び重炭酸ナトリウム飽和溶液間に分配することにより遊離塩基を遊離させた。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧濃縮した。或いは、メタノール中ＮＨ_３で溶離するIsolute（登録商標）SCX-2 カートリッジを通過させることにより、遊離塩基を遊離させた。
【０１３４】
マイクロ波反応：
マイクロ波実験は、Personal Chemistry Smith Synthesiser又はBiotage Initiator（登録商標）のいずれかを用いて実施し、これらは、単一モード共振器及びダイナミックフィールドチューニングを使用しており、いずれも再現性及び制御性を与える。４０〜２５０℃の温度を達成でき、最大２０barの圧力に到達できる。
【０１３５】
溶媒及び市販試薬は全て入手したままを使用した。市販されていない試薬／反応体は、文献記載の方法に従って調製した。
【０１３６】
実験の項で使用した略語：
ａｑ．＝水性
ＢＯＣ＝ｔ−ブトキシカルボニル
ｂｓ＝幅広い一重線（ＮＭＲ）
Ｃｓ_２ＣＯ_３＝炭酸セシウム
ｄ＝二重線（ＮＭＲ）
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ＝ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
ｈ＝時間
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムへキサフルオロホスファート
ＨＣｌ＝塩酸
Ｈ_２Ｏ＝水
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＩＭＳ＝工業用メタノール変性アルコール
ｉＰｒＯＨ＝イソプロパノール
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍ＝モル
ｍ＝多重線（ＮＭＲ）
ＭｅＯＨ＝メタノール
ｍｇ＝ミリグラム
ＭｇＳＯ_４＝硫酸マグネシウム
ｍｉｎ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
Ｎａ_２ＣＯ_３＝炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ_３＝炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
Ｎａ_２ＳＯ_４＝硫酸ナトリウム
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｑ＝四重線（ＮＭＲ）
Ｒｔ＝保持時間
ＲＴ＝室温
ｓａｔ＝飽和
ｔ＝三重線（ＮＭＲ）
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
Ｘａｎｔ ｐｈｏｓ＝４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【０１３７】
参考例１： ボロナートエステルの形成
上記スキーム１〜４の最終工程のボロナートエステル生成物を下記のように調製した。ＤＭＳＯ中のハロゲン化物（１当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．３当量）の溶液に、ＫＯＡｃ（３当量）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］−ジクロロパラジウム（０．０５当量）を加えた。混合物を、反応が完了するまで９０℃で加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏに分配した。有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで連続して洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、蒸発乾固した。次に、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０１３８】
参考例２： スズキカップリング
【０１３９】
【化４２】

【０１４０】
下記の方法を、上記スキームＡ及びＢに記載されているスズキカップリング反応のために使用した：
【０１４１】
方法Ａ
アセトニトリル／水（２：１）中の適切な５−クロロチアゾロピリミジン（１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２当量）、適切なインドールボロナートエステル（１．５当量）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて２０〜５０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄して、次に、ＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１４２】
方法Ｂ
ジオキサン／水（３：１）中の適切な５−クロロチアゾロピリミジン（１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）、適切なインドールボロナートエステル又はボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１２５℃にて１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１４３】
方法Ｃ
ジオキサン／水（３：１）中の適切な５−クロロチアゾロピリミジン（１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１２５℃にて１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１４４】
方法Ｄ
アセトニトリル／水（３：１）中の適切な５−クロロチアゾロピリミジン（１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１２５℃〜１４０℃にて１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物を、Isolute（登録商標）SCX-2カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に、得られた残留物を、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１４５】
方法Ｅ
アセトニトリル／水（３：１）中の適切な５−クロロ−チアゾロピリミジン（１当量）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１．５当量）、適切なインドールボロナートエステル（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１４６】
方法Ｆ
アセトニトリル／水（２：１）中の適切な５−クロロ−チアゾロピリミジン（１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５当量）、適切なインドールボロナートエステル（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次に、ＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１４７】
方法Ｇ
アセトニトリル／水（２：１）中の適切な５−クロロ−チアゾロピリミジン（１当量）、Ｎａ_２ＣＯ_３（１．５当量）、適切なインドールボロン酸（１．２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．１当量）の混合物を、マイクロ波反応器中で１４０℃にて１０〜３０分間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次に、ＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１４８】
参考例３ ｔ−ブトキシカルボニル脱保護
ＤＣＭ中の適切なＢＯＣ−保護チアゾロピリミジンの溶液に、ＴＦＡを加え、得られた溶液を室温で３０〜１８０分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で中和し、次にＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４又はＮａ_２ＳＯ_４）させ、濾過し、減圧下で濃縮し、次に、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。あるいは、反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離した。次に、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１４９】
参考例４ ＴＢＳ脱保護：
ＴＨＦ中の適切なＴＢＳ−保護１Ｈ−インドール−４−イル−チアゾロピリミジンの溶液に、ＴＢＡＦを加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。あるいは、得られた溶液をブラインで希釈し、次に、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４又はＮａ_２ＳＯ_４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。いずれの場合にも、得られた残留物を分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーのいずれかにより精製して、所望の生成物を得た。
【０１５０】
参考例５ ５−アミノ−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０１５１】
【化４３】

【０１５２】
無水トルエン（３００mL）中のアセチルアミノ−シアノ−酢酸エチルエステル（２７．２ｇ、０．１６０mol）の溶液に、ローソン試薬（３２．０ｇ、０．０７９mol）を加え、得られた混合物を１８時間加熱還流した。得られた黄色の懸濁液を、ＨＣｌの水溶液（１M）とtert−ブチルメチルエーテルに分配した。層を分離し、有機層をＨＣｌの水溶液（１M）で抽出した。合わせた水層をＮａＯＨ（２M）の水溶液でｐＨ１０に塩基性化し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を単離し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体（１７．０ｇ、５７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ １８７．０
【０１５３】
参考例６ ２−メチル−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
【０１５４】
【化４４】

【０１５５】
ＤＣＭ（５５０mL）中の５−アミノ−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１５．０ｇ、０．０８１mol）の溶液に、クロロスルホニルイソシアナート（８．９２mL、０．１０２mol）を−７８℃で滴下した。粘ちょうな懸濁液を室温に温まるにまかせ、４５分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥させた。得られた白色の固体をＨＣｌの水溶液（６M、４００mL）に懸濁し、９０℃で１時間加熱した。得られた溶液を０℃に冷却し、ＮａＯＨの水溶液（６M）でｐＨを５に調整した。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で６０℃にて３６時間乾燥させて、標記化合物（１６．４ｇ、８９％）を得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２３０．０
【０１５６】
参考例７ ２−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【０１５７】
【化４５】

【０１５８】
ｉＰｒＯＨ（３００mL）中の２−メチル−５−ウレイド−チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル（２１．０ｇ、０．０７９mol）の懸濁液に、ＮａＯＨ水溶液（３M、２６mL、０．０７８mol）を８０℃で加えた。粘ちょうな白色の懸濁液を８０℃で４５分間加熱し、次にＨ_２Ｏで希釈して、０℃に冷却した。反応混合物をｐＨ３に酸性化し、沈殿物を濾過により回収した。白色の固体をＨ_２Ｏで洗浄し、減圧下、６０℃で１７時間乾燥させて、標記化合物を白色の固体（１２．３ｇ、８３％）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2.56 (s, 3 H)。
【０１５９】
参考例８ ５，７−ジクロロ−２−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０１６０】
【化４６】

【０１６１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（３．７mL、０．０２９mol）中の２−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（７．５ｇ、０．０４１mol）の混合物に、オキシ塩化リン（３８．０mL、０．４１０mol）を加え、混合物を１３０℃で４時間加熱した。得られた黒色の溶液を室温に冷却し、次に砕氷及びＨ_２Ｏで注意深くクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を単離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、黄色の固体として得た。固体をＤＣＭに溶解し、次にＮａＨＣＯ_３の水溶液で、続いてブラインにより洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡黄色の固体（４．９０ｇ、５４％）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2.95 (s, 3 H)。
【０１６２】
参考例９ ５−クロロ−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０１６３】
【化４７】

【０１６４】
ＭｅＯＨ（１００mL）中の５，７−ジクロロ−２−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（４．１ｇ、１８．７２mmol）の溶液に、モルホリン（３．２６mL、３７．４４mmol）を０℃で加え、混合物を０℃で３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下、４０℃で乾燥させて、標記化合物をクリーム色の固体（４．４２ｇ、８９％）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 2.74 (s, 3 H), 3.80-3.86 (m, 4 H) 及び 4.35 (m, 4 H)。
【０１６５】
参考例１０ ５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０１６６】
【化４８】

【０１６７】
参考例２のスズキカップリング法を用い、５−クロロ−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンを使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１３０mg、５０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３５２．９
【０１６８】
参考例１１ ４−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０１６９】
【化４９】

【０１７０】
トルエン（１３０mL）中のチオアセトアミド（１７．２ｇ、０．２２９mol）の溶液に、ジエチルブロモマロナート（５５．０ｇ、０．２３０mol）を加え、混合物を３時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、セライトを通して濾過し、次に、減圧下で濃縮した。得られた固体をヘキサンでトリチュートして、標記化合物を黄色の固体（１１．０ｇ、２６％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.67 (s, 3 H) 及び 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2 H)。
【０１７１】
参考例１２ ２−メチル−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０１７２】
【化５０】

【０１７３】
クロロホルム（８０mL）中の４−ヒドロキシ−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（５．０ｇ、２６．７４mmol）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．６１ｇ、２９．４１mmol）及びトリエチルアミン（４．８４mL、３４．７６mmol）を０℃で加えた。反応混合物を４時間かけて室温に温まるにまかせ、次にＤＣＭ及びＨ_２Ｏで希釈した。有機層を単離し、Ｈ_２Ｏ及びブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を淡褐色の固体（８．１ｇ、８９％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.64 (s, 3 H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 2 H) 及び 7.94 (d, J = 8.1 Hz, 2 H)。
【０１７４】
参考例１３ ４−ベンジルアミノ−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０１７５】
【化５１】

【０１７６】
１，４−ジオキサン（５０mL）中の２−メチル−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（２．０ｇ、５．８６５mmol）の溶液に、ベンジルアミン（１．９２mL、１７．６mmol）を加え、混合物を１２０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（１M）に分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（０．８０ｇ、４９％）として得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.76 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 7.07 (bs, 1 H) 及び 7.21-7.38 (m, 5 H)。
【０１７７】
参考例１４ ４−ベンジル−２−メチル−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【０１７８】
【化５２】

【０１７９】
ＤＣＭ（１０mL）中の４−ベンジルアミノ−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（０．４０ｇ、１．４５mmol）の溶液に、クロロスルホニルイソシアナート（１４０μL、１．５９mmol）を−７８℃で滴下した。混合物を室温に温まるにまかせ、３０分間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、次に、アセトン（５mL）溶解した後、Ｈ_２Ｏ（２mL）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた油状物をＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏに分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、４−（１−ベンジル−ウレイド）−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを淡褐色の油状物として得た。ＭｅＯＨ（１０mL）中の４−（１−ベンジル−ウレイド）−２−メチル−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルの溶液に、ＭｅＯＨ中のナトリウムメトキシドの溶液（２５％ｗ／ｗ、１．３３mL、５．８０mmol）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。粗反応混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ水溶液（１M）に分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、減圧下で濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃでトリチュートして、標記化合物を淡黄色の固体（０．２５ｇ、６３％）として得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 2.76 (s, 3 H), 5.25 (s, 2 H), 7.19-7.40 (m, 5 H) 及び 11.71 (s, 1 H)。
【０１８０】
参考例１５ ２−メチル−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【０１８１】
【化５３】

【０１８２】
方法Ａ
キシレン（４０mL）中の４−ベンジル−２−メチル−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（３．８０ｇ、１３．８７mmol）の溶液に、三臭化ホウ素（５．３４mL、５５．４７mmol）を１２０℃で滴下した。反応混合物を１７０℃で１時間加熱し、次に０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（３０mL）を注意深く加えた。得られた沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで、続いてＨ_２Ｏで洗浄し、次に、減圧下、８０℃で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（２．３ｇ、９１％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.73 (s, 3 H)。
【０１８３】
方法Ｂ
キシレン（１２０mL）中の６−ベンジル−２−メチル−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン（６ｇ、２２mmol）の溶液に、三臭化ホウ素（８．３mL、８８mmol）を１２０℃で滴下した。反応混合物を１７０℃で１時間加熱し、次に０℃に冷却した後、ＭｅＯＨ（３０mL）を注意深く加えた。得られた沈殿物を濾過により回収し、ＭｅＯＨで、続いてＨ_２Ｏで洗浄し、次に減圧下、５０℃で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（４．０ｇ、１００％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 2.73 (s, 3 H)。
【０１８４】
参考例１６ ５，７−ジクロロ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０１８５】
【化５４】

【０１８６】
５，７−ジクロロ−２−メチル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの調製で使用された方法を使用し、２−メチル−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオンを２−メチル−４Ｈ−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオンの代わりに使用して調製した。標記化合物を固体（１４０mg、２８％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 2.97 (s, 3 H)。
【０１８７】
参考例１７ ５−クロロ−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０１８８】
【化５５】

【０１８９】
ＭｅＯＨ（３mL）中の５，７−ジクロロ−２−メチル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（９２mg、０．４２mmol）の溶液に、モルホリン（８１μL、０．９３mmol）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ_２Ｏで希釈した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物をクリーム色の固体（１０２mg、９０％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.85 (s, 3 H), 3.80-3.86 (m, 4 H) 及び 3.88-3.94 (m, 4 H)。
【０１９０】
参考例１８ ５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
【０１９１】
【化５６】

【０１９２】
１，４−ジオキサン（５mL）中の５−クロロ−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（１０２mg、０．３８mmol）の溶液に、二酸化セレン（５１mg、０．４６mmol）を加え、溶液を１０５℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭとブラインに分配した。有機層を単離し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を橙色の固体（５３mg、４９％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 3.73-3.78 (m, 4 H), 3.85-3.96 (m, 4 H) 及び 10.12 (s, 1 H)。
【０１９３】
参考例１９ ５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０１９４】
【化５７】

【０１９５】
１，２−ジクロロエタン（１mL）中の５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（２５mg、０．０８８mmol）の溶液に、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（２１mg、０．１０mmol）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２８mg、０．１３０mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物をＤＣＭとブライン分配した。有機層を単離し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（２６mg、６１％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.55 (s, 9 H), 2.70-2.83 (m, 4 H), 2.88 (s, 2 H), 3.30 (s, 2 H), 3.63 (s, 2 H), 3.82-3.87 (m, 4 H), 3.93-4.01 (m, 4 H) 及び 4.05-4.17 (m, 2 H)。
【０１９６】
参考例２０ １−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール
【０１９７】
【化５８】

【０１９８】
無水ＴＨＦ（２５０mL）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール（３０．０ｇ、０．２２２mol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁、１０．２２ｇ、０．２５５mol）を少しずつ加え、溶液を０℃で保持した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次に、無水ＴＨＦ（２０mL）中のtert−ブチル−クロロ−ジメチル−シラン（４０．１５ｇ、０．２６６mol）の溶液を加え、溶液を室温で２５時間撹拌した。反応混合物をＨ_２Ｏに注ぎ、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、次に、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン：ＤＣＭ １００％〜５０：５０）により精製して、標記化合物を無色の油状物（４１．２ｇ、７４％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.60 (s, 6 H), 0.94 (s, 9 H), 6.58 (dd, J = 3.2, 1.0 Hz, 1 H), 6.87-6.93 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.24-7.29 (m, 1 H) 及び 7.41 (m, 1 H)。
【０１９９】
参考例２１ ［１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル］ボロン酸
【０２００】
【化５９】

【０２０１】
無水ＴＨＦ（１０００mL）中の１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−フルオロ−１Ｈ−インドール（３０．０ｇ、０．１２mol）の溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（３６．６mL、０．２４１mol）及びｓ−ブチルリチウム（シクロヘキサン中１．４M、１７２mL、０．２４１mmol）の溶液を−７８℃で加えた。得られた混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次に、ホウ酸トリイソプロピル（３７．５mL、１６２．７mmol）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で４０分間撹拌し、次に−２０℃に温まるにまかせた。ＨＣｌ水溶液（２．４M、２５０mL）を加え、得られた混合物をＨ_２Ｏに注いだ。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。次に、得られた黄色の固体をＤＣＭ及びシクロヘキサンから結晶化して、標記化合物を白色の固体（２５．０ｇ、７１％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 0.62 (s, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 6.51 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.79-6.90 (m, 1 H), 7.30-7.36 (m, 1 H) 及び 7.54 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1 H)。
【０２０２】
参考例２２ ５−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０２０３】
【化６０】

【０２０４】
工程１
ＤＭＦ（４０mL）中の５−フルオロインドール（５ｇ、３７．０mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸無水物（６．１mL、４２．６mmol）で０℃にて処理した。３０分後、反応物を水に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄して、次に減圧下で乾燥させた。次に、固体を１０％ ＮａＯＨ水溶液（２００mL）に溶解し、１時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭで洗浄し、ＨＣｌ水溶液で酸性化した。得られた白色の沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、ＤＣＭに取り、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で蒸発させた。得られた物質（５ｇ、７５％）をメタノール（８０mL）に溶解し、濃硫酸（２mL）で処理し、次に、一晩加熱還流した。反応物を冷却し、得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを桃色の固体（４．５ｇ、８３％）として得た。
【０２０５】
工程２
ＴＦＡ（３５mL）中のタリウムトリス（トリフルオロアセタート）（８．４５ｇ、１５．６mmol）の溶液を、ＴＦＡ（１０mL）中の５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、１０．４mmol）の溶液に室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を水（２５mL）に懸濁した後、水（５０mL）中のヨウ化カリウム（５．２ｇ、３１．３mmol）の溶液で処理した。反応混合物をジクロロメタン（１００mL）及びメタノール（５mL）で処理し、得られた沈殿物を、セライトを通して濾過により除去した。有機層を分離し、チオ硫酸ナトリウム溶液及びブラインで連続して洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、減圧下で蒸発させた。得られた物質をメタノール（６０mL）に溶解し、４０％ ＮａＯＨ水溶液（６０mL）で処理し、次に２時間還流した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（比 ９５：５）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン：ＥｔＯＡｃ ７５：２５）により精製して、５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドールを淡褐色の固体（１．０５ｇ、３９％）として得た。
NMRδ_H (300 MHz, CDCl₃) 6.49-6.52 (m, 1H), 6.95 (明瞭なdt, J = 0.4, 8.6, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H) 及び 8.35 (s, 1H)。
【０２０６】
工程３
ジオキサン（５mL）中の５−フルオロ−４−ヨード−１Ｈ−インドール（１．２８， ４．９０mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１．０mL、７．１８mmol）、パラジウムアセタート（２２．０mg、０．０９８mmol）及びビス（シクロヘキシル）ホスフィノ−２−ビフェニル（１３７mg、０．４０mmol）で処理し、次に８０℃に加熱した。ピナコールボランの溶液（ＴＨＦ中１M、１３．０mL、１３．０mmol）を、シリンジを介して加えた。３０分後、反応混合物を室温に冷まし、次に水（５０mL）及びＤＣＭ（５０mL）で希釈した。得られた混合物を相分離カートリッジに通し、有機層を減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン：ＥｔＯＡｃ ７５：２５）により精製して、標記化合物を褐色の固体（１．０６ｇ、８３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２６２．１
【０２０７】
参考例２３ １−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン
【０２０８】
【化６１】

【０２０９】
トリフルオロ酢酸（４０mL）中の４−フルオロ−２−ニトロトルエン（１０．０ｇ、６４．４mmol）の溶液に、濃硫酸（１２．５mL）を、続いてＮ−ブロモスクシンイミド（１７．２ｇ、９６．６mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。次に反応混合物を氷及び水に注ぎ、１５分間撹拌した。次に、生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、標記化合物を淡色の油状物として得て、それを放置して結晶化させた（１１．７６ｇ、７７％）。
NMR δ_H (300 MHz, CDCl₃) 2.59 (s, 3H), 7.50 (dd, J = 2.8, 7.6, 1H) 及び 7.58 (dd, J = 2.9, 7.4, 1H)。
【０２１０】
参考例２４ ４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール
【０２１１】
【化６２】

【０２１２】
ジオキサン（４０mL）中の１−ブロモ−５−フルオロ−２−メチル−３−ニトロ−ベンゼン（７．４９ｇ、３１．８mmol）の溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（２１．０mL、１５８mmol）及びピロリジン（２．６mL、３１．１mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で３時間加熱した。混合物を室温に冷まし、減圧下で濃縮して、１−［２−（２−ブロモ−４−フルオロ−６−ニトロ−フェニル）−１−メチルビニル］−ピロリジンを暗赤色の残留物として得た。ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（１：１、１５０mL）中のピロリジン（１０．０ｇ、３１．７mmol）及びRaney（登録商標）ニッケル（Ｈ_２Ｏ中懸濁、１５mL）の懸濁液に、ヒドラジン一水和物（２．３mL、４７．４mmol）を０℃で加え、混合物を室温で５時間撹拌した。次に、反応混合物をセライトを通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン：ＥｔＯＡｃ ７５：２５）により精製して、標記化合物を淡色の油状物（２．５７ｇ、３７％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, CDCl₃) 6.57 (明瞭なt, J = 2.7, 1H), 7.04 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.12 (dd, J = 2.1, 9.1, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H) 及び 8.25 (s, 1H)。
【０２１３】
参考例２５ ６−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０２１４】
【化６３】

【０２１５】
無水ＤＭＳＯ（１２０mL）中の４−ブロモ−６−フルオロ−１Ｈ−インドール（６．０ｇ、２５．５３mmol）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９．７ｇ、３８．１９mmol）の溶液に、ＫＯＡｃ（７．５ｇ、７６．４１mmol）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］−ジクロロパラジウム（１．０ｇ、１．２２mmol）を加えた。混合物を８０℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏに分配した。有機層をＨ_２Ｏ及びブラインで連続して洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ペンタン：ＥｔＯＡｃ ７５：２５）により精製して、標記化合物を白色の固体（４．６ｇ、６１％）として得た。
NMR δ_H (300 MHz, CDCl₃) 1.39 (s, 12H), 7.02 (m, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.38 (dd, J = 2.4, 9.9, 1H) 及び 8.16 (s, 1H)。
【０２１６】
参考例２６ ２−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−フェニル−エタノール
【０２１７】
【化６４】

【０２１８】
無水ＴＨＦ（５０mL）中の５−クロロ−２−メチル−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（１．３３ｇ、４．９１mmol）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（０．７４mL、５．４０mmol）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉの溶液（ヘキサン中２．５M、２．４mL、６．０mmol）の溶液を−７８℃で滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し、次に無水ＴＨＦ（５mL）中のベンズアルデヒド（０．６５mL、６．２９mmol）の溶液を急激に加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に室温に温まるにまかせて、ＥｔＯＡｃとＨ_２Ｏに分配した。有機層を単離し、ブラインで洗浄し、次に乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（１．２０ｇ、６６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３７７．０
【０２１９】
参考例２７ ５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
【０２２０】
【化６５】

【０２２１】
トルエン（２５mL）中の２−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イル）−１−フェニル−エタノール（１．１ｇ、２．９mmol）の懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸（０．１１ｇ、０．５８mmol）を加え、得られた溶液を１２０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−２−スチリル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンを黄色の粗固体として得、それを精製しないで使用した。ＴＨＦ（９mL）、アセトニトリル（９mL）及びＨ_２Ｏ（３mL）中の５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−２−スチリル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン（２．９mmol）の懸濁液に、ルテニウム（III）クロリド（１８mg、０．０８１mmol）及び過ヨウ素酸（１．３ｇ、５．８０mmol）を加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、次に、ＥｔＯＡｃとチオ硫酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を単離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の固体（０．３４ｇ、４２％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 3.83-3.88 (m, 4 H), 4.06-4.15 (m, 2 H), 4.72 (m, 2 H) 及び 9.95 (s, 1 H)。
【０２２２】
参考例２８ ５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２２３】
【化６６】

【０２２４】
１，２−ジクロロエタン（２mL）中の５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（５７mg、０．２０mmol）の溶液に、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステル（４６mg、０．２２mmol）を加えた。混合物を室温で５分間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４mg、０．３０mmol）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物をＤＣＭとブラインに分配した。有機層を単離し、次に、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させて、減圧下で濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を白色の固体（８３mg、８６％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.45 (s, 9 H), 1.55 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 2.75-2.87 (m, 4 H), 3.23 (m, 2 H), 3.57 (s, 2 H), 3.80 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.91 (m, 2 H) 及び 4.31 (m, 2 H)。
【０２２５】
参考例２９ ２−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２２６】
【化６７】

【０２２７】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩をヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（７０mg、７１％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９５．３
【０２２８】
参考例３０ ３−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２２９】
【化６８】

【０２３０】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−カルボン酸tert−ブチルエステルをヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（９１mg、９５％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.47 (s, 9 H), 1.90 (m, 2 H), 1.93-2.00 (m, 2 H), 2.54 (bs, 2 H), 2.74 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 2 H), 3.79 (s, 2 H), 3.82 (m, 4 H) 及び 4.12-4.43 (m, 6 H)。
【０２３１】
参考例３１ ２−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０２３２】
【化６９】

【０２３３】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、４−アゼチジン−１−イル−ピペリジンをヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（５４mg、６６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０９．３
【０２３４】
参考例３２ ５−クロロ−２−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０２３５】
【化７０】

【０２３６】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンをヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体として（３４mg、４３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９５．３
【０２３７】
参考例３３ ８−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２３８】
【化７１】

【０２３９】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸tert−ブチルエステルをヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（８１mg、８０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０９．３
【０２４０】
参考例３４ ５−クロロ−２−（cis−３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０２４１】
【化７２】

【０２４２】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、cis−２，６−ジメチル−ピペラジンをヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体（３２mg、４２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３８３．３
【０２４３】
参考例３５ ２−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２４４】
【化７３】

【０２４５】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナン−７−カルボン酸tert−ブチルエステルをヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（４６．４mg、７２％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.43 (s, 9 H), 1.73 (t, J = 5.3 Hz, 4 H), 3.08-3.35 (m, 4 H), 3.27-3.37 (m, 4 H), 3.78-3.84 (m, 4 H), 3.90-3.95 (m, 5 H) 及び 4.07 (d, J = 9.0 Hz, 2 H)。
【０２４６】
参考例３６ ５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０２４７】
【化７４】

【０２４８】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、４−ピペリジン−４−イル−モルホリンをヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物をクリーム色の固体（２８mg、８０％）として得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.63 (q, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.92 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.24 (m, 1 H), 2.34 (t, J = 11.5 Hz, 2 H), 2.60 (m, 4 H), 3.04 (d, J = 11.5 Hz, 2 H), 3.76 (t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.81-3.86 (m, 4 H) 及び 3.92-3.98 (m, 6 H)。
【０２４９】
参考例３７ ２−メチル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
【０２５０】
【化７５】

【０２５１】
ＤＣＭ（５０mL）中の４−ヒドロキシ−２−メチルチアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（１．８７ｇ、１０mmol）の溶液に、Ｎ_２の雰囲気下、−７８℃でトリエチルアミン（２．０８mL、１５mmol）を加え、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８５mL、１１mmol）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に、室温に温めた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を黄色の油状物（２．８６ｇ、９０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３２０．０
【０２５２】
参考例３８ ６−ベンジル−２−メチル−４Ｈ−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−５，７−ジオン
【０２５３】
【化７６】

【０２５４】
ジオキサン（８０mL）中の２−メチル−４−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（６．３８ｇ、２０mmol）の溶液に、Ｎ_２ の雰囲気下、炭酸セシウム（１３．０ｇ、４０mmol）、ベンジルウレア（３．３ｇ、２２mmol）、キサントホス（０．５８ｇ、１mmol）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４６ｇ、０．５mmol）を加えた。得られた混合物を６０℃で１８時間撹拌し、室温に冷まし、次に水（５００mL）に注ぎ、１５分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を回収し、減圧下で約３分の１の容量に減少させた。得られた沈殿物を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させて、標記化合物を白色の固体（３．９ｇ、７２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ２７４．１
【０２５５】
参考例３９ ４−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２５６】
【化７７】

【０２５７】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、２，２−ジメチルピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（１００mg、３８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８３．２
【０２５８】
参考例４０ ５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イルメチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０２５９】
【化７８】

【０２６０】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、４−ピペリジン−４−イルモルホリンをヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（２２０mg、３９％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４３９．２
【０２６１】
参考例４１ ５−クロロ−２−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０２６２】
【化７９】

【０２６３】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、（Ｓ）−オクタヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジンをヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を橙色の固体（１３１mg、４６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９５．４
【０２６４】
参考例４２ ４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン
【０２６５】
【化８０】

【０２６６】
ジクロロエタン（８０mL）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．７５ｇ、８．８８mmol）の溶液に、アゼチジン（０．６ｇ、１０．５３mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３．９ｇ、１８．４４mmol）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水とＤＣＭに分配し、層を分離した。有機層をＤＣＭでさらに抽出し、合わせた水層を減圧下で濃縮した。得られた白色の半固体をＤＣＭに懸濁し、ＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液を加えた。層を十分に混合し、有機層を単離し、水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色の固体（２．０ｇ、９５％）として得た。４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４００mg、１．６７mmol）を、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：４）を使用してＢＯＣ−脱保護して、標記化合物を黄色の油状物（１８５mg、７９％）として得た。
NMR δ_H (400 MHz, CDCl₃) 1.04-1.16 (m, 2 H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.98-2.08 (m, 3 H), 2.55 (td, J = 12.1, 2.6 Hz, 2 H), 3.06 (dt, J = 12.8, 3.6 Hz, 2 H) 及び 3.15 (t, J = 6.9 Hz, 4 H)。
【０２６７】
参考例４３ ２−（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−イルメチル）−５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０２６８】
【化８１】

【０２６９】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、４−アゼチジン−１−イルピペリジンをヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（９７mg、３３％）として得た。
[M+H]⁺ 409.3 (³⁵Cl) 及び 411.3 (³⁷Cl)
【０２７０】
参考例４４ ５−クロロ−２−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イルメチル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０２７１】
【化８２】

【０２７２】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、１−シクロプロピルメチルピペラジンをヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を黄色の固体（１７０mg、５８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０９．５
【０２７３】
参考例４５ ［１−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］ジメチルアミン
【０２７４】
【化８３】

【０２７５】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、ジメチルピペリジン−４−イルアミンをヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して調製した。標記化合物を橙色の固体（２４４mg、４０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９７．２（^３５Ｃｌ）及び３９９．２（^３７Ｃｌ）
【０２７６】
参考例４６ ２−［４−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−イソブチルアミド
【０２７７】
【化８４】

【０２７８】
ジクロロメタン（１５０mL）及びメタノール（１５０mL）中のtert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート（１５．０ｇ）の溶液に、塩化水素（４０mL；ジエチルエーテル中２M溶液）を０℃で加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、減圧下で還元して、tert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート塩酸塩（１７．９ｇ）を得た。
【０２７９】
水（２００mL）中のtert−ブチル−１−ピペラジンカルボキシラート塩酸塩（１７．９ｇ）の溶液に、シアン化ナトリウム（３．９４ｇ）を室温で加えた。次に、水（２０mL）中のアセトン（５．９mL）の溶液を滴下し、室温で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水に分配した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、分離し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）させ、減圧下で濃縮して、４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１７．５ｇ）を得た。
【０２８０】
メチルスルホキシド（２０mL）中の４−（シアノ−ジメチル−メチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９６０mg）の溶液に、炭酸カリウム（１０４mg）を０℃で加えた。次に、過酸化水素（２．０mL；２７．５重量％水溶液）を滴下した。得られた混合物を４０℃に一晩加熱した。冷却した混合物に水を加え、沈殿した固体を濾過し、乾燥させて、４−（１−カルバモイル−２−メチル−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（６７７mg）を得た。ＢＯＣ−基を、標準条件下でエーテル中のＨＣｌを使用して除去して、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミド二塩酸塩（６００mg）を得た。
【０２８１】
５−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イル−イソブチルアミドを、ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボン酸tert−ブチルエステルの代わりに使用して標記化合物を調製した。標記化合物をオフホワイト（７１mg、３６％）の固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４０．２
【０２８２】
参考例４７ ２−（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０２８３】
【化８５】

【０２８４】
ＤＣＥ（８mL）中の５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（３０８mg、１．０８mmol）の溶液に、４−アゼチジン−１−イルピペリジン（１６６mg、１．１９mmol）を加えた。得られた混合物を室温で１０分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２９７mg、１．４０mmol）を加えて、撹拌を１８時間続けた。反応混合物をIsolute（登録商標）SCX-2カートリッジに充填し、ＭｅＯＨで洗浄し、次にＭｅＯＨ中の２M ＮＨ_３で溶離し、減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体（２６３mg、６０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４０９．２
【０２８５】
参考例４８ ４−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【０２８６】
【化８６】

【０２８７】
２−（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの調製で使用された方法に従って、ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを４−アゼチジン−１−イルピペリジンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１２９mg、８１％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５５．２
【０２８８】
参考例４９ ５−クロロ−２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イルメチル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０２８９】
【化８７】

【０２９０】
２−（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの調製で使用された方法に従って１−シクロプロピルピペラジンを４−アゼチジン−１−イルピペリジンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１１７mg、５６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９５．５
【０２９１】
参考例５０ ２−［４−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］イソブチルアミド
【０２９２】
【化８８】

【０２９３】
２−（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの調製で使用された方法に従って、２−ピペラジン−１−イルイソブチルアミドを４−アゼチジン−１−イルピペリジンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（７０mg、４６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４４０．３
【０２９４】
参考例５１ ［１−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］ジメチルアミン
【０２９５】
【化８９】

【０２９６】
２−（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの調製で使用された方法に従って、ジメチルピペリジン−４−イルアミンを４−アゼチジン−１−イルピペリジンの代わりに使用して調製した。標記化合物を淡黄色の固体（１０１mg、７２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９７．４
【０２９７】
参考例５２ ５−クロロ−７−モルホリン−４−イル−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イルメチル）−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０２９８】
【化９０】

【０２９９】
２−（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−５−クロロ−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジンの調製で使用された方法に従って、４−ピペリジン−４−イルモルホリンを４−アゼチジン−１−イルピペリジンの代わりに使用して調製した。標記化合物を白色の固体（１０４mg、６７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ３９７．４
【０３００】
実施例１ ５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０３０１】
【化９１】

【０３０２】
この化合物を、上記参考例２に記載のスズキカップリングの方法Ｂを使用して生成し、続いてＴＦＡ：ＤＣＭ（１：１）を使用してＢＯＣ−脱保護した。標記化合物を淡黄色のフィルム（２．０mg、１６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８０．２
¹H NMR (400 MHz, CH₃OH-d₄): δ 2.63 (dd, J = 9.6, 5.6 Hz, 2 H), 3.01 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 3.20 (dd, J = 11.8, 4.3 Hz, 2 H), 3.45-3.54 (m, 2 H), 3.89 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 4.07 (t, J = 4.8 Hz, 4 H), 4.18 (s, 2 H), 7.24 (dd, J = 11.3, 2.4, 1 H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 3.2, 1 Hz, 1 H) 及び 7.88 (dd, J = 11.3, 2.4 Hz, 1 H)。
【０３０３】
実施例２ ５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０３０４】
【化９２】

【０３０５】
参考例２（スキームＢ）のスズキカップリングの方法Ｂを使用することにより調製し、続いて参考例３に従い、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２）を使用してＢＯＣ−脱保護した。標記化合物をオフホワイト（２．０mg、１６％）の固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８０．１３
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 2.57 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, 2 H), 2.98 (d, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.99-3.06 (m, 2 H), 3.13 (dd, J = 11.7, 5.3 Hz, 2 H), 3.57 (dd, J = 11.7, 7.2 Hz, 2 H), 3.87 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.06 (s, 2 H), 4.45 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 7.22 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1 H) 及び 7.77 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1 H)。
【０３０６】
実施例３ ２−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０３０７】
【化９３】

【０３０８】
参考例２（スキームＢ）のスズキカップリングの方法Ｂを使用することにより調製し、続いて参考例３に従って、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２）を使用してＢＯＣ−脱保護した。標記化合物をオフホワイトの固体（１５mg、２９％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７６．３
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.74-1.79 (m, 4 H), 2.79 (t, J = 5.3 Hz, 4 H), 3.21 (s, 4 H), 3.88-3.94 (m, 4 H), 3.99 (s, 2 H), 4.45 (m, 4 H), 7.30 (t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.49-7.53 (m, 2 H), 8.18 (dd, J = 7.7, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.30 (bs, 1 H)。
【０３０９】
実施例４ ２−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０３１０】
【化９４】

【０３１１】
参考例２（スキームＢ）のスズキカップリングの方法Ｂを使用することにより調製し、続いて参考例３に従って、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２）を使用してＢＯＣ−脱保護した。標記化合物を淡灰色の固体（２０mg、５８％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９４．３
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.77 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 2.79 (t, J = 5.4 Hz, 4 H), 3.21 (s, 4 H), 3.90 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.99 (s, 2 H), 4.45 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 7.18 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.31 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.95 (m, 1 H) 及び 8.27 (bs, 1 H)。
【０３１２】
実施例５ ２−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０３１３】
【化９５】

【０３１４】
参考例２（スキームＢ）のスズキカップリングの方法Ｂを使用することにより調製し、続いて参考例３に従ってＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２）を使用してＢＯＣ−脱保護し、そして参考例４に従ってＴＢＡＦ：ＴＨＦ（１：１０）を使用してＴＢＤＭＳ−脱保護した。標記化合物を灰色の固体（４９mg、５５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９４．３
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.75 (t, J = 5.3 Hz, 4 H), 2.78 (t, J = 5.3 Hz, 4 H), 3.20 (s, 4 H), 3.86 (m, 4 H), 4.00 (s, 2 H), 4.42 (m, 4 H), 6.93 (bs, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.8, 3.8 Hz, 1 H) 及び 8.32 (bs, 1 H)。
【０３１５】
実施例６ ２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０３１６】
【化９６】

【０３１７】
参考例２（スキームＢ）のスズキカップリングの方法Ｂを使用することにより調製し、続いて参考例３に従ってＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２）を使用してＢＯＣ−脱保護した。標記化合物を白色の固体（３．０mg、７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６２．２
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 2.03-2.08 (m, 2 H), 2.27-2.33 (m, 2 H), 2.73 (d, J = 12.5 Hz, 2 H), 3.03 (dd, J = 12.5, 2.7 Hz, 2 H), 3.83-3.88 (m, 4 H), 4.02 (m, 4 H), 4.45 (m, 4 H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.35 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.52 (明瞭なdt, J = 7.8, 0.9 Hz, 1 H) 及び 7.98 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1 H)。
【０３１８】
実施例７ ２−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０３１９】
【化９７】

【０３２０】
参考例２（スキームＢ）のスズキカップリングの方法Ｂを使用することにより調製し、続いて参考例３に従って、ＴＦＡ：ＤＣＭ（１：２）を使用してＢＯＣ−脱保護した。標記化合物をオフホワイトの固体（１５mg、２４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９０．３
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 1.15-1.29 (m, 2 H), 1.67 (d, J = 12.1 Hz, 2 H), 1.92-2.00 (m, 2 H), 2.23 (t, J = 11.30 Hz, 2 H), 2.86 (d, J = 11.0 Hz, 2 H), 3.21 (m, 3 H), 3.80 (m, 4 H), 3.88 (s, 2 H), 4.34 (m, 4 H), 7.19 (明瞭なt, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.45 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 7.8 Hz, 1 H) 及び 11.25 (bs, 1 H)。
【０３２１】
実施例８ ２−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０３２２】
【化９８】

【０３２３】
参考例２（スキームＢ）のスズキカップリングの方法Ｂを使用することにより調製した。標記化合物を淡黄色の固体（３４mg、８３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７６．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.46 (m, 1 H), 1.60 (m, 1 H), 1.67-1.93 (m, 3 H), 2.13-2.29 (m, 2 H), 2.41 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.96 (d, J = 10.9 Hz, 1 H), 3.01-3.14 (m, 3 H), 3.86-3.94 (m, 6 H), 4.44 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 7.28-7.33 (m, 2 H), 7.47-7.52 (m, 2 H), 8.17 (dd, J = 7.5, 1.0 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
【０３２４】
実施例９ ２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０３２５】
【化９９】

【０３２６】
参考例２（スキームＢ）のスズキカップリング法を使用することにより調製した。標記化合物をベージュ色の固体（２４mg、６２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４６４．３
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 6 H), 1.86 (t, J = 10.5 Hz, 2 H), 2.86-2.92 (m, 2 H), 2.96-3.06 (m, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.89 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 4.44 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 7.26-7.33 (m, 2 H), 7.47-7.52 (m, 2 H), 8.17 (dd, J = 7.7, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
【０３２７】
実施例１０ ２−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンギ酸塩
【０３２８】
【化１００】

【０３２９】
参考例２（スキームＡ）のスズキカップリングの方法Ｂを使用することにより調製し、続いて参考例３に従って、ＴＦＡ：ＤＣＭ（２：３）を使用してＢＯＣ−脱保護した。標記化合物のギ酸塩をクリーム色の固体（２．６mg、１２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９４．２
¹H NMR (400 MHz, CD₃OD): δ 2.02 (t, J = 5.6 Hz, 4 H), 3.08-3.14 (m, 4 H), 3.37 (s, 4 H), 3.89 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 4.19 (s, 2 H), 7.23 (ddd, J = 10.0, 2.4, 0.9 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3.2, 0.9 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 10.0, 2.4 Hz, 1 H) 及び 8.54 (bs, 1 H)。
【０３３０】
実施例１１ ５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０３３１】
【化１０１】

【０３３２】
参考例２（スキームＡ）のスズキカップリングの方法Ｂを使用することにより調製した。標記化合物を褐色のガラス状物（１０mg、２０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２０．２
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 1.41-1.54 (m, 2 H), 1.81 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 2.11-2.22 (m, 1 H), 2.23-2.36 (m, 2 H), 2.44-2.49 (m, 4 H), 3.02 (d, J = 11.2 Hz, 2 H), 3.57 (t, J = 4.3 Hz, 4 H), 3.82 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 3.98 (t, J = 4.6 Hz, 4 H), 4.01 (s, 2 H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.42-7.48 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.14 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1 H) 及び 11.25 (bs, 1 H)。
【０３３３】
実施例１２ ２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０３３４】
【化１０２】

【０３３５】
スズキカップリングの方法Ｃを使用して調製し、続いてＴＢＳ及びＢＯＣ−脱保護した。標記化合物を黄色の固体（１３mg、２２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４８２．１
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.16 (s, 6 H), 2.31-2.38 (m, 2 H), 2.57 (m, 2 H), 2.87-2.94 (m, 2 H), 3.74-3.80 (m, 4 H), 3.92 (m, 4 H), 3.98 (s, 2 H), 6.73 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 11.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1 H) 及び 11.28 (s, 1H)。
【０３３６】
実施例１３ ５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イルメチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０３３７】
【化１０３】

【０３３８】
スズキカップリングの方法Ｇを使用することにより調製した。標記化合物を淡黄色の固体（１０１mg、７６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８．１
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.42-1.55 (m, 2 H), 1.80 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.17 (tt, J = 11.1, 3.6 Hz, 1 H), 2.22-2.31 (m, 2 H), 2.44-2.49 (m, 4 H), 3.02 (d, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.58 (m, 4 H), 3.77 (m, 4 H), 3.92 (m, 4 H), 4.01 (s, 2 H), 6.73 (m, 1 H), 7.02 (dd, J = 11.0, 8.9 Hz, 1 H), 7.43-7.50 (m, 2 H) 及び 11.27 (bs, 1 H)。
【０３３９】
実施例１４ ５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イルメチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０３４０】
【化１０４】

【０３４１】
スズキカップリングの方法Ｆを使用することにより調製した。標記化合物をオフホワイトの固体（５５mg、４３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２０．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.63 (m, 2 H), 1.91 (d, J = 11.8 Hz, 2 H), 2.17-2.28 (m, 1 H), 2.29-2.39 (m, 2 H), 2.53-2.65 (m, 4 H), 3.09 (d, J = 11.1 Hz, 2 H), 3.72-3.78 (m, 4 H), 3.89-3.95 (m, 4 H), 4.00 (s, 2 H), 4.03-4.08 (m, 4 H), 7.27-7.35 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 8.32 (bs, 1 H) 及び 8.36 (m, 1 H)。
【０３４２】
実施例１５ ５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０３４３】
【化１０５】

【０３４４】
スズキカップリングの方法Ｇを使用することにより調製した。標記化合物を橙色の固体（４１mg、２５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９４．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.38-1.51 (m, 1 H), 1.71-1.93 (m, 3 H), 2.15-2.28 (m, 3 H), 2.37-2.46 (m, 1 H), 2.60 (td, J = 10.9, 3.0 Hz, 1 H), 2.95-3.16 (m, 4 H), 3.84-3.90 (m, 4 H), 4.00-4.05 (m, 4 H), 4.08 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.04 (dd, J = 10.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.09-7.11 (m, 1 H), 7.28 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.35-7.40 (m, 1 H) 及び 8.30 (bs, 1 H)。
【０３４５】
実施例１６ ２−（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０３４６】
【化１０６】

【０３４７】
スズキカップリングの方法Ｇを使用することにより調製した。標記化合物を黄色の固体（８mg、７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０８．１６
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.37-1.49 (m, 2 H), 1.71-1.79 (m, 2 H), 2.00-2.11 (m, 3 H), 2.37 (td, J = 11.5, 2.3 Hz, 2 H), 2.94-3.01 (m, 2 H), 3.20 (t, J = 6.9 Hz, 4 H), 3.87 (m, 4 H), 4.01 (m, 6 H), 7.04 (dd, J = 11.2, 8.9 Hz, 1 H), 7.09 (m, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.34-7.39 (m, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。
【０３４８】
実施例１７ ２−（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０３４９】
【化１０７】

【０３５０】
スズキカップリングの方法Ｅを使用することにより調製した。標記化合物を黄色の固体（４８mg、５２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９０．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.37-1.49 (m, 2 H), 1.71-1.79 (m, 2 H), 2.01-2.12 (m, 3 H), 2.37 (td, J = 11.3, 2.3 Hz, 2 H), 2.94-3.01 (m, 2 H), 3.16-3.24 (m, 4 H), 3.89-3.94 (m, 4 H), 4.00 (s, 2 H), 4.03-4.07 (m, 4 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.51 (bd, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 8.31 (bs, 1 H) 及び 8.36 (m, 1 H)。
【０３５１】
実施例１８ ２−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン
【０３５２】
【化１０８】

【０３５３】
スズキカップリングの方法Ｇを使用することにより調製し、続いてＴＢＳ−脱保護した。標記化合物を黄色の固体（７４mg、３５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０８．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.14 (q, J = 5.0 Hz, 2 H), 0.51-0.58 (m, 2 H), 0.84-0.95 (m, 1 H), 2.33 (d, J = 5.7 Hz, 2 H), 2.58-2.84 (m, 8 H), 3.84-3.90 (m, 4 H), 4.00-4.05 (m, 6 H), 7.04 (dd, J = 11.2, 8.7 Hz, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.38 (m, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。
【０３５４】
実施例１９ ｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝ジメチルアミン
【０３５５】
【化１０９】

【０３５６】
スズキカップリングの方法Ｄを使用することにより調製した。標記化合物を橙色の固体（６７mg、４５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９６．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.56-1.71 (m, 4 H), 1.85-1.93 (m, 2 H), 2.13-2.22 (m, 1 H), 2.32 (s, 6 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 3.87 (m, 4 H), 4.02 (m, 6 H), 7.04 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1 H), 7.10 (m, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.38 (ddd, J = 8.7, 3.9, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。
【０３５７】
実施例２０ ｛１−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝ジメチルアミン
【０３５８】
【化１１０】

【０３５９】
スズキカップリングの方法Ｅを使用することにより調製した。標記化合物を橙色の固体（１２３mg、７０％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.58-1.72 (m, 4 H), 1.86-1.93 (m, 2 H), 2.15-2.24 (m, 1 H), 2.33 (s, 6 H), 3.04-3.12 (m, 2 H), 3.89-3.95 (m, 4 H), 4.01 (s, 2 H), 4.03-4.09 (m, 4 H), 7.28-7.34 (m, 2 H), 7.52 (m, 1 H), 7.68 (m, 1 H), 8.32 (bs, 1 H) 及び 8.36 (dd, J = 7.4, 0.9 Hz, 1 H)。
【０３６０】
実施例２１ ２−｛４−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド
【０３６１】
【化１１１】

【０３６２】
スズキカップリングの方法Ｇを使用することにより調製した。標記化合物を橙色の固体（７mg、１２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３９．３
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.10 (s, 6 H), 2.49-2.54 (m, 4 H, 隠れ), 2.66-2.71 (m, 4 H), 3.76-3.79 (m, 4 H), 3.90-3.93 (m, 4 H), 4.03 (s, 2 H), 6.72 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.02 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J = 8.5, 4.1, 1.0 Hz, 1 H) 及び 11.27 (s, 1 H)。
【０３６３】
実施例２２ ２−（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０３６４】
【化１１２】

【０３６５】
スズキカップリングの方法Ｇを使用することにより調製した。標記化合物をオフホワイトの固体（６９mg、４３％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５０８．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ1.35-1.45 (m, 2 H), 1.67-1.74 (m, 2 H), 2.00-2.10 (m, 3 H), 2.28 (td, J = 11.1, 2.5 Hz, 2 H), 2.95 (dt, J = 12.1, 3.8 Hz, 2 H), 3.19 (t, J = 7.0 Hz, 4 H), 3.84-3.87 (m, 6 H), 4.39-4.44 (m, 4 H), 6.92-6.94 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1 H) 及び 8.34 (bs, 1 H)。
【０３６６】
実施例２３ ５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イルメチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０３６７】
【化１１３】

【０３６８】
スズキカップリングの方法Ｇを使用することにより調製し、続いてＢＯＣ−脱保護した。標記化合物を白色の固体（４６mg、３７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４５４．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 2.59-2.68 (m, 4 H), 2.96 (t, J = 4.9 Hz, 4 H), 3.84-3.88 (m, 6 H), 4.39-4.43 (m, 4 H), 6.91-6.94 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.1, 8.6 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, J = 8.9, 3.5, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.34 (bs, 1 H)。
【０３６９】
実施例２４ ２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イルメチル）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０３７０】
【化１１４】

【０３７１】
スズキカップリングの方法Ｇを使用することにより調製した。標記化合物を白色の固体（６３mg、４６％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４９４．１
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 0.38-0.49 (m, 4 H), 1.64-1.70 (m, 1 H), 2.61-2.75 (m, 8 H), 3.86 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 3.88 (s, 2 H), 4.39-4.44 (m, 4 H), 6.92-6.94 (m, 1 H), 7.04 (dd, J = 11.1, 8.6 Hz, 1 H), 7.29 (t, J =3.2 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, J= 8.9, 3.5, 0.9 Hz, 1 H) 及び 8.31 (bs, 1 H)。
【０３７２】
実施例２５ ２−｛４−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝イソブチルアミド
【０３７３】
【化１１５】

【０３７４】
スズキカップリングの方法Ｆを使用することにより調製した。標記化合物をオフホワイト（８３mg、４７％）の固体として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２１．２
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.10 (s, 6 H), 2.47-2.52 (m, 4 H), 2.62-2.67 (m, 4 H), 3.81 (t, J = 4.5 Hz, 4 H), 3.92 (s, 2 H), 4.33-4.38 (m, 4 H), 6.97 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.34-7.36 (m, 1 H), 7.46 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.10 (d, J = 7.4 Hz, 1 H) 及び 11.31 (bs, 1 H)。
【０３７５】
実施例２６ ２−｛４−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝イソブチルアミド
【０３７６】
【化１１６】

【０３７７】
スズキカップリングの方法Ｇを使用することにより調製した。標記化合物をオフホワイトの固体（１５mg、１７％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３９．３
¹H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.09 (s, 6 H), 2.46-2.51 (m, 4 H), 2.60-2.67 (m, 4 H), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 3.93 (s, 2 H), 4.27-4.32 (m, 4 H), 6.69-6.71 (m, 1 H), 6.97 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J = 11.1, 8.9 Hz, 1 H), 7.08 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.44-7.49 (m, 2 H), 及び 11.31 (bs, 1 H)。
【０３７８】
実施例２７ ｛１−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝ジメチルアミン
【０３７９】
【化１１７】

【０３８０】
スズキカップリングの方法Ｂを使用することにより調製した。標記化合物を褐色の固体（７５mg、６２％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ４７８．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.59-1.71 (m, 2 H), 1.87 (d, J = 12.6 Hz, 2 H), 2.25 (dt, J = 12.2, 1.8 Hz, 3 H), 2.35 (s, 6 H), 3.07 (d, J = 12.0 Hz, 2 H), 3.87 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 4.3 Hz, 4 H), 4.43-4.46 (m, 4 H), 7.30 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 2.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.51-7.53 (m, 1 H), 8.18 (d, J = 7.1 Hz, 1 H) 及び 8.30 (bs, 1 H)。
【０３８１】
実施例２８ ５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０３８２】
【化１１８】

【０３８３】
スズキカップリングの方法Ｂを使用することにより調製した。標記化合物を褐色の固体（３８mg、６４％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５２０．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.63 (qd, J = 11.3, 3.7 Hz, 2 H), 1.87 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.18-2.29 (m, 3 H), 2.55-2.59 (m, 4 H), 3.07 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 3.72-3.76 (m, 4 H), 3.86 (s, 2 H), 3.90 (t, J = 5.1 Hz, 4 H), 4.43-4.47 (m, 4 H), 7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.49-7.53 (m, 2 H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1 H) 及び 8.29 (bs, 1 H)。
【０３８４】
実施例２９ ５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
【０３８５】
【化１１９】

【０３８６】
スズキカップリングの方法Ｃを使用することにより調製した。標記化合物を褐色の固体（２７mg、４５％）として得た。
［Ｍ＋Ｈ］^＋ ５３８．２
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃): δ 1.63 (qd, J = 11.3, 3.7 Hz, 2 H), 1.87 (d, J = 11.3 Hz, 2 H), 2.18-2.29 (m, 3 H), 2.55-2.59 (m, 4 H), 3.07 (d, J = 11.9 Hz, 2 H), 3.72-3.76 (m, 4 H), 3.84-3.87 (m, 6 H), 4.40 (m, 4 H), 6.92-6.94 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 11.0, 8.5 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1 H) 及び 8.24 (bs, 1 H)。
【０３８７】
実施例３０ 生物学的試験
前記実施例に記載したようにして調製した本発明の化合物を、以下の生物学的アッセイに付した。
【０３８８】
ＰＩ３Ｋ生化学的スクリーニング
ＰＩ３Ｋの化合物阻害を、精製された組換え酵素及び濃度１uMのＡＴＰを用いる放射分析アッセイで測定した。全ての化合物を１００％ ＤＭＳＯで連続希釈した。キナーゼ反応を室温で１時間インキュベートし、ＰＢＳの添加により反応を停止させた。続いてＳ字用量反応曲線（可変勾配）への当て嵌めを用いてＩＣ_５０値を決定した。試験を行った全化合物が、ＰＩ３Ｋに対して５０μM以下のＩＣ_５０を有していた。典型的には、ＰＩ３Ｋのｐ１１０δアイソフォームに対するＩＣ_５０は５００nMを下回った。
【０３８９】
実施例３１ 錠剤組成物
本発明の化合物２５mgを含有する、各々重量０．１５ｇの錠剤を以下のように製造した：
１００００個の錠剤のための組成物
本発明の化合物（２５０ｇ）
乳糖（８００ｇ）
トウモロコシデンプン（４１５ｇ）
タルク粉末（３０ｇ）
ステアリン酸マグネシウム（５ｇ）
【０３９０】
本発明の化合物、乳糖及び半量のトウモロコシデンプンを混合した。次に混合物を０．５mmメッシュサイズの篩で強制篩過した。トウモロコシデンプン（１０ｇ）を温水（９０ml）に懸濁する。得られたペーストを用いて粉末を造粒した。この顆粒を乾燥させ、１．４mmメッシュサイズの篩上で小フラグメントに破砕した。残量のデンプン、タルク及びマグネシウムを加え、注意深く混合し、錠剤に加工した。
【０３９１】
実施例３２ 注射用製剤
本発明の化合物 ２００mg
０．１M塩酸溶液、又は
０．１M水酸化ナトリウム溶液 ｐＨ４．０〜７．０とするのに適量
滅菌水 １０mlとするのに適量
【０３９２】
本発明の化合物を大部分の水（３５°〜４０℃）に溶解し、塩酸又は水酸化ナトリウムを適宜加えてｐＨを４．０〜７．０の間に調整した。次いでこのバッチを水で規定容量とし、無菌マイクロポアフィルターで濾過して、滅菌１０mlアンバーガラスバイアル（１型）に入れ、滅菌閉鎖手段及びオーバーシールで密封した。
【０３９３】
実施例３３ 筋肉内注射剤
本発明の化合物 ２００mg
ベンジルアルコール ０．１０g
グリコフロール７５ １．４５g
注射用水 全量を３．００mlとするのに適量
【０３９４】
本発明の化合物をグリコフロールに溶解した。次にベンジルアルコールを加えて溶解し、水を加えて３mlとした。次いで混合物を滅菌マイクロポアフィルターで濾過し、滅菌した３mlガラスバイアル（１型）に封入した。
【０３９５】
実施例３４ シロップ製剤
本発明の化合物 ２５０mg
ソルビトール溶液 １．５０g
グリセロール ２．００g
安息香酸ナトリウム ０．００５g
香料 ０．０１２５ml
精製水 全量を５．００mlとする適量
【０３９６】
本発明の化合物をグリセロール及び大部分の精製水の混合物に溶解した。次にこの溶液に安息香酸ナトリウム水溶液を加え、次いでソルビトール溶液、最後に香料を加えた。精製水で規定の容量とし、良く混合した。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２０】


｛式中、
Ｗは、チアゾール環を表し；
Ｒ^１及びＲ^２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、以下の式（IIａ）：
【化１２１】


［式中、Ａは、
（ａ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和Ｎ含有複素環（この環は、非置換であるか又は置換されている）；
（ｂ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和Ｎ含有複素環（この環は、上記と同義の四〜七員飽和Ｎ含有複素環、五〜十二員不飽和複素環、五〜七員飽和Ｏ含有複素環、三〜十二員飽和炭素環及び五〜十二員不飽和炭素環から選択される第二の環に縮合して多環式複素環系を形成し、該多環式複素環系は非置換であるか又は置換されている）；
（ｃ）Ｎ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のさらなるヘテロ原子を含み、そしてさらに、２個の環構成原子を連結する、−（ＣＲ’_２）_ｎ−及び（ＣＲ’_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＲ’_２）_ｓ−（ここで、各Ｒ’は、独立してＨ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり、ｎは、１、２又は３であり、ｒは、０又は１であり、そしてｓは、０又は１である）から選択される橋頭基を含み、残りの環位置は非置換であるか又は置換されている、四〜七員飽和Ｎ含有複素環；及び、
（ｄ）式（IIｂ）：
【化１２２】


［式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ及びＯから選択される０又は１個のさらなるヘテロ原子を含む四〜七員飽和Ｎ含有複素環であり、そして環Ｂ’は、三〜十二員飽和炭素環、五〜七員飽和Ｏ含有複素環、又は上記と同義の四〜七員飽和Ｎ含有複素環である（Ｂ及びＢ’の各々は、非置換であるか又は置換されている）］で示される基；
から選択される］
で示される基を形成するか、あるいは
Ｒ^１及びＲ^２のうち一方は、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルであり、そしてＲ^１及びＲ^２のうち他方は、非置換であるか又は置換されている三〜十二員飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和複素環基、非置換であるか又は置換されている四〜十二員飽和複素環基、及びＣ_１−Ｃ_６アルキル基（これは、非置換であるか又は置換されている三〜十二員飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和炭素環基、非置換であるか又は置換されている五〜十二員不飽和複素環基、及び非置換であるか又は置換されている四〜十二員飽和複素環基から選択される基で置換されている）から選択され；
ｍは、０、１又は２であり；
Ｒ^３は、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；そして、
Ｒ^４は、非置換であるか又は置換されているインドール基である｝
で示されるチアゾロピリミジンである化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
チアゾロピリミジンが、式（Ｉａ）：
【化１２３】


［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びｍは、請求項１と同義である］
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
チアゾロピリミジンが、式（Ｉｂ）：
【化１２４】


［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４及びｍは、請求項１と同義である］
で示される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ^４が、非置換であるか、又はＣＮ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ_２、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＳＯ_２Ｒ、−ＳＯ_２ＮＲ_２、ならびにＯ、Ｎ及びＳから選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含む五員ヘテロアリール基から選択される基で置換されているインドール基である（ここで、Ｒは、Ｈ又はＣ_１−Ｃ_６アルキルである）、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
下記：
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イルメチル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
２−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
２−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
２−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
２−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
２−（４−アゼチジン−１−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
２−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
２−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
２−（２，７−ジアザ−スピロ［３．５］ノナ−２−イルメチル）−５−（６−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンギ酸塩；
５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−２−（４−モルホリン−４−イル−ピペリジン−１−イルメチル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イルメチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イルメチル）チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−２−［（Ｓ）−１−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）メチル］−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
２−（４−シクロプロピルメチルピペラジン−１−イルメチル）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン；
｛１−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝ジメチルアミン；
｛１−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝ジメチルアミン；
２−｛４−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−イソブチルアミド；
２−（４−アゼチジン−１−イルピペリジン−１−イルメチル）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−２−ピペラジン−１−イルメチルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
２−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イルメチル）−５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；
２−｛４−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝イソブチルアミド；
２−｛４−［５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペラジン−１−イル｝イソブチルアミド；
｛１−［５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イルチアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルメチル］ピペリジン−４−イル｝ジメチルアミン；
５−（１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン；及び
５−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−４−イル）−７−モルホリン−４−イル−２−（４−モルホリン−４−イルピペリジン−１−イルメチル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
から選択される化合物、及び薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
薬学的に許容される担体又は希釈剤、及び活性成分として請求項１〜５のいずれか一項に定義の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項７】
治療によるヒト又は動物の身体の医学的処置方法において使用するための、請求項１〜５のいずれか一項に定義の化合物。
【請求項８】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常細胞の増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害を処置するための、請求項１〜５のいずれか一項に定義の化合物。
【請求項９】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常細胞の増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害を処置するための医薬の製造における、請求項１〜５のいずれか一項に定義の化合物の使用。
【請求項１０】
医薬が、癌、免疫不全、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害を処置するためのものである、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
ＰＩ３キナーゼに関連する異常細胞の増殖、機能又は挙動に起因する疾患又は障害を処置する方法であって、請求項１〜５のいずれか一項に定義の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含む、方法。
【請求項１２】
疾患又は障害が、癌、免疫不全、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝／内分泌機能障害及び神経障害から選択される、請求項１１記載の方法。

【公表番号】特表２０１０−５２９１８２（Ｐ２０１０−５２９１８２Ａ）
【公表日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５１１７２０（Ｐ２０１０−５１１７２０）
【出願日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００８／００２０１４
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１５２３９０
【国際公開日】平成２０年１２月１８日（２００８．１２．１８）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ．　ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ　ＲＯＣＨＥ　ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】