チオフェンヒドロキサム酸誘導体及びＨＤＡＣ阻害剤としてのこれらの使用
本発明の対象は、式Ｉの化合物、医薬的に許容される塩、光学異性体、ジアステレオ異性体及びラセミ体、上述の化合物の調製、これらを含む医薬、及びこれらの製造、並びにこれらの使用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なチオフェンジカルボン酸誘導体、及びこれらの（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、及びラセミ体、これらの製造方法、これらを含む医薬、及びこれらの製造、並びに医薬的活性剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
転写調節は細胞分化、増殖、及びアポトーシスにおける主要な事象である。遺伝子対の転写活性化は、細胞目的地を決定し、そしてこの理由により、転写は多様な因子により密接に調節される。当該プロセスに関するその調節機構の１つは、ＤＮＡの三次構造の変化であり、これは転写因子のこれらの標的ＤＮＡ断片への到達性を調節することにより転写に影響する。ヌクレオソームの完全性はコアヒストンのアセチル化状態により調節される。低アセチル化状態において、ヌクレオソームは密接にコンパクト化され、従って転写に非許容的である。言い換えると、ヌクレオソームはコアヒストンのアセチル化によりほどけ、その結果、転写に許容的となる。ヒストンのアセチル化状態はヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の活性のバランスにより支配される。最近、ＨＤＡＣ阻害因子が、いくつかの種類の癌細胞、例えば、大腸癌、Ｔ細胞リンパ腫、並びに赤白血病細胞における成長及びアポトーシスを抑止することが発見された。アポトーシスが癌の進行に重大な因子であるならば、ＨＤＡＣ阻害因子はアポトーシスの有効な誘導因子として癌治療に有望な試薬である(Koyama, Y., et al., Blood 96, (2000) 1490-1495)。
【０００３】
ＨＤＡＣ阻害因子のいくつかの構造クラスはMarks, P.A., et al., J. Nat. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216において確認され、そして概説されている。より具体的にはＷＯ９８／５５４４９，ＵＳ５，３６９，１０８，ＷＯ０１／３８３２２，ＷＯ０１／７０６７５，ＷＯ０２／２２５７７，ＷＯ０３／０１１８５１，ＷＯ０３／０６６５７９，ＷＯ０３／０７５９２９，ＷＯ０３／０７６３９５，ＷＯ０３／０７６４００，ＷＯ０３／０７６４０１，ＷＯ０３／０７６４２１，ＷＯ０３／０７６４２２，ＷＯ０３／０７６４３０，ＷＯ０３／０７６４３８，ＷＯ０３／０８７０６６、及びＷＯ２００４／０１３１３０は、ＨＤＡＣ阻害活性を伴う、アルカノイル、アルキレニル、アルケニレニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ビアリール、及びシンナミルヒドロキサメートを報告する。
【０００４】
しかしながら、改善された治療特性、例えば、２、３例を挙げると、増強された活性、低下した毒性、優れた溶解性、及び改善した薬物動態特性、を伴う新規な化合物の必要性が残る。
【０００５】
本発明は、式Ｉに従う、チオフェンジカルボン酸誘導体、及びこれらの（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、及びラセミ体
【化１】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｖは、フェニレン、又はヘテロアリーレンであり；
Ｙは、−Ｏ−；
−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−Ｏ−；
−アルキレン−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−ＮＨ−；
−ＮＨ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−ＮＨ−；
−アルキレン−ＮＨ−ＣＨＲ2−；又は
−アルケニレン−であり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、に関する。
【０００６】
本発明に従う化合物はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害因子であり、そしてこのため抗増殖活性を有する。本発明の対象は、式Ｉの化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及び特にこれらの鏡像異性体、化合物の調製、これらの化合物を含む医薬、これらの医薬の製造、並びに疾病、特に以下に述べる疾病及び障害の制御又は予防における、あるいは対応する医薬の製造におけるこれらの化合物の使用である。
【０００７】
このような化合物又は医薬により治療できる腫瘍の例は、大腸癌、乳癌、（進行乳癌を含む）、肺癌（例えば、腺癌、及び非小細胞肺癌を含む）、進行疾患を含む前立腺癌、膵癌、リンパ系の造血腫瘍（例えば、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病a(AML))、濾胞性甲状腺癌、骨髄異形成症候群(MSD)、間葉に由来する腫瘍、黒色腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、グリオーマ、皮膚の良性腫瘍 (例えば、ケラトアカントーマ)、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、及び表皮癌である。
【０００８】
本明細書に使用される「アルキル」の語は、飽和した、１〜６、好ましくは１〜３の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状炭化水素、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルを意味する。
【０００９】
上記アルキル基が１又は数個のハロゲン原子で任意的に置換されている場合、好ましくは塩素及びフッ素、特にはフッ素で置換されている。例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル等である。
【００１０】
本明細書で使用される「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、及び臭素、好ましくはフッ素及び塩素を示す。
【００１１】
「ヘテロアリーレン」の語は、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される３つ以下、好ましくは１又は２つのヘテロ原子を含み、そして残りの原子が炭素原子である、５〜１０個の環原子を伴う単環式又は二環式芳香環を意味する。このようなヘテロアリーレンは、上に定義したアルキルにより、好ましくはメチルにより１又は２回任意的に置換されていてよい。このようなヘテロアリーレンの例は、チオフェンジイル、イソキサゾールジイル、ピロリンジイル、メチルチオフェンジイル、フランジイル、イミダゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピリダジンジイル、トリアジンジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、メチルイソキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、ベンゾフランジイル等であり、好ましくはチオフェンジイル、イソキサゾールジイル、ピロールジイル、特にチオフェンジイル、又は特にはイソキサゾールジイルである。
【００１２】
本明細書で使用される「アルキレン」の語は、飽和した、１〜５、好ましくは１〜３の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状炭化水素、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルメチレン、メチルエチレン、（プロピレン）、エチルエチレン、プロピルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレンを意味する。
【００１３】
本明細書で使用される「アルケニレン」の語は、不飽和の、２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状炭化水素を意味する。このような「アルケニレン」の例は、ビニレン（エテニレン）、アリレン、イソプロペニレン、１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、２−エチル−１−ブテニレン、３−メチル−２−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、４−メチル−３−ペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、及び５−ヘキセニレンである。
【００１４】
「飽和した炭素環式基」の語は、３〜７つの環原子を伴う単環式飽和炭化水素を意味する。このような飽和炭素環式基は、上に定義したアルキルにより、好ましくはメチルにより任意的に１又は２回置換されてもよい。このような飽和炭素環式基はシクロプロピル、シクロブチル、及びシクロヘプチル、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００１５】
「飽和した複素環式基」の語は、飽和した、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択された３つ以下、好ましくは１又は２つのヘテロ原子を含み、そして残りの環原子が炭素原子である、５〜６つの環炭素を伴う単環式炭化水素を意味する。このような飽和複素環式基は、上に定義したアルキルにより、好ましくはメチルにより任意的に１〜３回、好ましくは１又は２回置換されてもよい。このような飽和した複素環式基の例は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、又はピペリジルである。
【００１６】
「ヘテロアリール基」の語は、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択された３つ以下、好ましくは１又は２つのヘテロ原子を含み、そして残りの環原子が炭素原子である５〜１０個の環炭素を伴う単環式又は二環式芳香環を意味する。このようなヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＳＣＨ3、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＨ、又はアルキル、好ましくはアルキル（ここで、アルキル及びハロゲンは上に定義されている）により任意的に１又は２回置換されてよい。このようなヘテロアリール基の例は、チオフェニル、メチルチオフェニル、ピラゾリル、ジメチルイソキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、インドリル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル等であり、好ましくはチオフェニル、メチルチオフェニル、ピラゾリル、ジメチルイソキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、又はインドリルである。
【００１７】
「置換されたフェニル基」の語は、アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）2；により１〜３回置換されているフェニルを意味し、ここでアルキル及びハロゲンは上に定義されており、そして当該アルキル基は１又は数個のハロゲン原子、好ましくは塩素及びフッ素、特にはフッ素で任意的に置換されてよい。
【００１８】
本発明に従う化合物は、これらの医薬的に許容される塩の形態において存在することができる。「医薬的に許容される塩」の語は、式Ｉの化合物の生物有効性及び特性を維持し、そして適当な無毒性の有機若しくは無機酸、又は有機若しくは無機塩基から形成される、慣習的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸に由来するもの、及び有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等に由来するものを含む。塩基付加塩は、水酸化アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び第四級アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムに由来するものを含む。医薬化合物（即ち、薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善した物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を得るために医薬学者に周知な技術である。例えば、Stahl, P. H. , and Wermuth, G. , (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002) or Bastin, R.J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照のこと。
【００１９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉの化合物である。
【００２０】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉの化合物である。
【００２１】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉの化合物である。
【００２２】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉの化合物である。
【００２３】
本発明の態様は、式中
Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｖが、フェニレンであり；
Ｙが、−アルキレン−Ｏ−、又は−アルキレン−ＮＨ−であり；
Ｗが、アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）2により、好ましくはアルキルにより、１〜３回、好ましくは１又は２回置換されている、フェニル基であり、
そしてここで当該アルキルは１又は数個のハロゲン原子、好ましくは塩素及びフッ素、特にはフッ素で任意的に置換されてよい、
式Ｉの化合物である。
【００２４】
本発明の態様は、
Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｖが、フェニレンであり；
Ｙが、−アルキレン−Ｏ−であり；
Ｗが、アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）2により、好ましくはアルキルにより１〜３回、好ましくは１又は２回置換されている、フェニル基であり、
そしてここで当該アルキルは１又は数個のハロゲン原子、好ましくは塩素及びフッ素、特にはフッ素で任意的に置換されてよい、
式Ｉの化合物である。
【００２５】
本発明の態様は、
Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｖが、フェニレンであり；
Ｙが、−アルキレン−ＮＨ−であり；
Ｗが、アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）2により、好ましくはアルキルにより１〜３回、好ましくは１又は２回置換されている、フェニル基であり、
そしてここで当該アルキルは１又は数個のハロゲン原子、好ましくは塩素及びフッ素、特にはフッ素で任意的に置換されてよい、
式Ｉの化合物である。
【００２６】
本発明の態様は、式Ｉ−ａに従う化合物
【化２】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−；
−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−Ｏ−；
−アルキレン−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−ＮＨ−；
−ＮＨ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−ＮＨ−；
−アルキレン−ＮＨ−ＣＨＲ2−；又は
−アルケニレン−であり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００２７】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ａの化合物
【化３】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００２８】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ａの化合物である。
【００２９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ａの化合物である。
【００３０】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ａの化合物である。
【００３１】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ａの化合物である。
【００３２】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｂの化合物
【化４】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００３３】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｂの化合物である。
【００３４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｂの化合物である。
【００３５】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｂの化合物である。
【００３６】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｂの化合物である。
【００３７】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｃの化合物
【化５】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００３８】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｃの化合物である。
【００３９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｃの化合物である。
【００４０】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｃの化合物である。
【００４１】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｃの化合物である。
【００４２】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｄの化合物
【化６】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００４３】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｄの化合物である。
【００４４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｄの化合物である。
【００４５】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｄの化合物である。
【００４６】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｄの化合物である。
【００４７】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｅの化合物
【化７】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００４８】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｅの化合物である。
【００４９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｅの化合物である。
【００５０】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｅの化合物である。
【００５１】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｅの化合物である。
【００５２】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｆの化合物
【化８】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００５３】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｆの化合物である。
【００５４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｆの化合物である。
【００５５】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｆの化合物である。
【００５６】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｆの化合物である。
【００５７】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｇの化合物
【化９】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００５８】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｇの化合物である。
【００５９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｇの化合物である。
【００６０】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｇの化合物である。
【００６１】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｇの化合物である。
【００６２】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｈの化合物
【化１０】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００６３】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｈの化合物である。
【００６４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｈの化合物である。
【００６５】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｈの化合物である。
【００６６】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｈの化合物である。
【００６７】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｉの化合物
【化１１】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００６８】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｉの化合物である。
【００６９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｉの化合物である。
【００７０】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｉの化合物である。
【００７１】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｉの化合物である。
【００７２】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂの化合物
【化１２】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−；
−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−Ｏ−；
−アルキレン−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−ＮＨ−；
−ＮＨ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−ＮＨ−；
−アルキレン−ＮＨ−ＣＨＲ2−；又は
−アルケニレン−であり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００７３】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ａに従う化合物
【化１３】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００７４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ａの化合物である。
【００７５】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ａの化合物である。
【００７６】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ａの化合物である。
【００７７】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ａの化合物である。
【００７８】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｂの化合物
【化１４】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００７９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｂの化合物である。
【００８０】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｂの化合物である。
【００８１】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｂの化合物である。
【００８２】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｂの化合物である。
【００８３】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｃの化合物
【化１５】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００８４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｃの化合物である。
【００８５】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｃの化合物である。
【００８６】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｃの化合物である。
【００８７】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｃの化合物である。
【００８８】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｄの化合物
【化１６】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００８９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｄの化合物である。
【００９０】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｄの化合物である。
【００９１】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｄの化合物である。
【００９２】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｄの化合物である。
【００９３】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｅの化合物
【化１７】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００９４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｅの化合物である。
【００９５】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｅの化合物である。
【００９６】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｅの化合物である。
【００９７】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｅの化合物である。
【００９８】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｆの化合物
【化１８】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００９９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｆの化合物である。
【０１００】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｆの化合物である。
【０１０１】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｆの化合物である。
【０１０２】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｆの化合物である。
【０１０３】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｇの化合物
【化１９】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【０１０４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｇの化合物である。
【０１０５】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｇの化合物である。
【０１０６】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｇの化合物である。
【０１０７】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｇの化合物である。
【０１０８】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｈの化合物
【化２０】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【０１０９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｈの化合物である。
【０１１０】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｈの化合物である。
【０１１１】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｈの化合物である。
【０１１２】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｈの化合物である。
【０１１３】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｉの化合物
【化２１】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【０１１４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｉの化合物である。
【０１１５】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｉの化合物である。
【０１１６】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｉの化合物である。
【０１１７】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｉの化合物である。
【０１１８】
本発明の更なる他の態様は、式Ｉの化合物、特にこれらの（Ｒ）−及び（Ｓ）鏡像異性体の製造方法であって、適当な活性剤の存在下において、
式IVの化合物
【化２２】
（式中、
Ｒ3は、アルキル基である）
と、式Ｘのラセミ体、又は（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−アミン
【化２３】
（式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＲ1は式Ｉのために上記に与えられた意味を有する）
を反応させることにより、
式ＸＩの化合物
【化２４】
を与え、これをヒドロキシアミンで処理して、式Ｉの各化合物を与え；そして
所望する場合には、上記化合物をその医薬的に許容される塩に変換することによる、方法である。
【０１１９】
本発明の対象である、式Ｉの化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用できるようないずれかの既知の方法により調製することができる。式Ｉのチオフェンヒドロキサム酸誘導体又はその医薬的に許容される塩を調製するために使用される場合、これらの方法は、以下の代表的なスキーム及び例により示され、他に言及しない限り、式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＲ1は本明細書に以上に定義したいずれかの意味を有する。必要な出発物質は有機化学の標準的な手順により得ることができる。このような出発物質の調製は、付随の実施例において記載される。あるいは、必要な出発物質は有機化学業界において示される類似の手順により得ることができる。
【０１２０】
リンカーＹの性質に依存して、式Ｉの化合物又は式ＸＩの化合物は異なる合成経路により調製することができる。以下のスキームＡ〜Ｅ及び対応する説明において、いくつかの反応順序を示す。
【０１２１】
Ａ）
式Ｉ及び式ＸＩの化合物（式中、Ｙは−アルキレン−ＮＨ−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−ＮＨ−、又は−Ｏ−であり、そしてＷ、Ｖ、Ｒ1、及びＲ3は式Ｉのために定義したとおりである）はスキームＡに従い調製することができ、そしてＸＩ−Ａ及びＩ−Ａと命名される。以下のスキームＡにおいて、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物のいくつかの製造方法が示される：
【化２５】
【０１２２】
スキームＡ
スキームＡにおいて、Ｖ、Ｗ、及びＲ1は式Ｉに定義されたとおりであり、そしてＲ3はアルキル又は任意的に置換されたベンジルである。Ｆｇは金属触媒（クロス−）カップリング反応に適当な官能基、例えば、フッ化物、ヨウ化物、臭化物、塩化物、トリフラート、ボロン酸ピナコールエステル、又はトリアルキルスタンナン（例えば、Ｍｅ3Ｓｎ、Ｂｕ3Ｓｎ）、又は他の適当な官能基を意味する。Ｐｇは、保護基、例えば、ベンジル−、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、トリチル−、又はシリル基、例えば、トリメチルシリル−、若しくはジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基、又は他の適当な保護基を意味する。
【０１２３】
（Ａ−１−１）
一般式III 、VII 、又はＸのいくつかのアミン（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、Ｆｇ、及びＰｇは以上に定義したとおりである）は、商業的に入手可能である。これらはまた、例えば、一般式II、VI、又はIＸの対応するケトンから還元的アミノ化により調製することができる。
【０１２４】
当該反応は、典型的には、同じ反応容器において生じるイミンの形成及び引き続くアミンへの還元を伴うワンポット反応として行われる。当該反応混合物は、通常、アンモニア源、例えば、ＮＨ4ＯＡｃ、及び還元剤、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを含み、そして適当な溶媒、例えば、メタノール中で加熱される。
【０１２５】
（Ａ−１−２）
一般式III 、VII 、又はＸのアミンの他の調製方法は、以上に定義したＲ1を有する、グリニャール試薬、Ｒ1−ＭｇＢｒの添加、又は有機リチウム化合物、Ｌｉ−Ｒ1を一般式ＸII、ＸIII 、又はＸIVの芳香族ニトリル（式中Ｗ、Ｙ、Ｖ、Ｆｇ、及びＰｇは以上に定義したとおりである）を添加し、続いてイミンを還元することである(Synth. Commun. 1998, 28(21), 4067)。
【０１２６】
式III 、VII 、又はＸのアミンの純粋な（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、Ｒ1、Ｆｇ、及びＰｇは以上に定義した意味を有する）は商業的に入手可能であり、あるいは有機化学の標準的な手順により商業的に入手可能な、任意的に鏡像異性的に純粋な前駆物質から調製することができる。
【０１２７】
（Ａ−１−３）
式III 、VII 、又はＸのキラル中心を導入するための方法は、例えば、式II、VI、又はIＸの対応するアリールアルキルケトンの鏡像異性選択的還元である。これは、例えば、キラルＣＢＳ(Corey, Bakshi, Shibata)試薬、及び還元剤としてボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体、又はボラン−ジメチルスルフィドの組み合わせにより達成できる(Corey, E. J., et al., Angew. Chemie 110 (1998) 2092-2118)。式II、VI、又はIＸのアリールアルキルケトンの鏡像異性選択的還元の更に他の方法は、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中でジイソカンフェイルクロロボランを利用し、そして続いてＨ2Ｏ2／ＮａＨＣＯ3又はジエタノールアミンで行う(Brown, H. C., et al., J. Am. Chem. Soc. 110 (1988) 1539-1546; Wiegers, A., and Scharf, H.-D., Tetr. Asym. 7 (1996) 2303-2312)。他の方法は、Ｎｏｙｏｒｉ型のキラルリガンドを伴う遷移金属触媒の存在下における式II、VI、又はIＸのアリールケトンの触媒的不斉水素化である。式II、VI、又はIＸのアリールアルキルケトンのこれらの鏡像異性選択的還元において得られるキラルアルコールは、それから、例えば、Chen, C. -P., et al., Tetrahedron Lett. 32 (1991) 7175-7178に記載されるとおり: Mitsunobu 条件(Mitsunobu, 0., Synthesis 1 (1981) 1-28)下においてヒドロキシ基を窒素官能基で置換し(例えば、アジド又はフタルイミドで) そして続いてアミンに変換（例えば、アジドのトリフェニルホスフィンによる還元又は触媒水素化（Ｐｄ／Ｃ，Ｈ2，ＣＦ3ＣＯＯＨ）又はフタルイミドのヒドラジン分解）による、合成化学の標準的な手順により式III 、VII 、又はＸのアミンに変換することができる。
【０１２８】
（Ａ−１−４）
１−（アリール）エチルアミンの他の不斉調製法は、メチルリチウムのキラルオキシムエーテルへの求核付加(Yamazaki, et al., Tetrahedron Lett. 42 (2001) 5029-5032)、及び続くアミンへの変換である。
【０１２９】
（Ａ−１−５）
式III 、VII 、又はＸのラセミのアミン（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、Ｒ1、Ｐｇ、及びＦｇは以上に定義した意味を有する）は、既知の手順、例えば、適当なキラル鏡像異性的に純粋な酸と形成するジアステレオ異性塩の分別再結晶により、これらの鏡像異性体に分離することができる(Smith, H. E., et al., J. Am. Chem. Soc. 105 (1983) 1578-1584; US 4,983,771)。これらの酸は、商業的に入手可能であり、例えば、マンデリン酸、酒石酸、乳酸、ショウノウ酸、Ｎ−アセチルロイシン、ジベンゾイル酒石酸であり、あるいは、これらは１−アリールエチルアミン、例えば、２−ナフチルグリコール酸(Kinbara, K. , et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 (2000) 1339- 1348)、又はイソプロピリデングリコール３−カルボキシ−２ナフトエート(Pallavicini, M. , Tetr. Asym. 12 (2001) 2489-2495)の分割のためにデザインされている。
【０１３０】
（Ａ−１−６）
式III 、VII 、又はＸのラセミのアミンの２つの鏡像異性体の他の分離方法は、酵素触媒分割、例えば、カンジダ・アンタルクチカＢ（candida Antarctica B）由来のリパーゼによるものである(Rasor, J. P., and Voss, E., Applied Catalysis A: General 221 (2001) 145-158; Iglesias, L. E., et al., Tetr. Asym. 8 (1997) 2675- 2677)。
【０１３１】
（Ａ−２−１）
式Ｖの化合物（式中、Ｐｇ、Ｆｇ、Ｖ、及びＲ1は以上に定義した意味を有する）は、式IV（式中、Ｒ3は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、好ましくはメチル、エチル、又はｔｅｒｔ−ブチル基、あるいは任意的に置換されたベンジルである）と式III のアミンから調製される。
【０１３２】
当該反応は、典型的には、ツーステップ・ワンポット法を含む。
【０１３３】
第一工程において、式IVのカルボン酸が活性化される。当該反応は、活性剤の存在下において、不活性溶媒又は希釈剤、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、又はテトラヒドロフラン中で行われる。酸の適当な反応性誘導体、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、酸及び無機酸クロライドの反応により形成される塩化アシル；混合無水物、例えば、酸及びクロロギ酸エステル、例えば、クロロギ酸イソブチルの反応により形成される無水物；酸及びフェノール、例えば、ペンタフルオロフェノールの反応により形成される活性エステル；酸及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの反応により形成される活性エステル；酸及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの反応により形成される式IVの化合物の対応するカルボニルイミダゾール；酸及びアジド、例えば、ジフェニルホスホリルアジドの反応により形成されるアシルアジド；酸及びシアニド、例えば、ジエチルホスホリルシアニドの反応により形成されるアシルシアニド；又は酸及びカルボジイミド、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミドの反応の生成物；又は酸及びビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロライドの反応の生成物である。当該反応は−３０℃〜６０℃において簡便には０℃以下で行われる。
【０１３４】
第二工程において、活性化に利用される温度において、式III のアミン（式中、Ｖ、Ｆｇ、Ｐｇ、及びＲ1は以上に定義した意味を有する）を溶液に添加し、そして当該温度を周囲温度にゆっくりと調整する。適当なスカベンジャー塩基、例えば、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンを当該反応混合物に添加することができる。これらの方法は当業者に周知である。原理において、例えば、Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Vols. ＸＶ/1 and ＸＶ/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgartに記載される、ペプチド化学において使用される、アミドの合成のための全ての方法もまた適用される。
【０１３５】
式IVの化合物は、文献、例えば、米国特許第2,680,731号、及び Gaddard, C.J. et al., J. Heterocycl. Chem. 28 (1991) 17に記載される。これらのモノエステルは、通常、ジエステルの選択的けん化、又は対応するアルデヒドの酸化により調製されるが、他の方法もまた有用であり、そして当業界に周知である。
【０１３６】
（Ａ−２−２）
同様に、式VIIIの化合物（式中、Ｖ、Ｒ1、Ｒ3、及びＦｇは、前に定義されている）は、式IVの化合物と式VII のアミン（式中、Ｆｇ、Ｖ、及びＲ1は以上に定義した意味を有する）との反応により得ることができる。
【０１３７】
当該反応は、セクション（Ａ−２−１）における式IIの化合物の調製のために記載した条件下において行うことができる。
【０１３８】
（Ａ−２−３）
同様の方法において、式ＸＩの化合物（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、Ｒ1、及びＲ3は、前に定義されている）は、式IVの化合物と式Ｘのアミン（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＲ1は以上に定義した意味を有する）との反応により得ることができる。
【０１３９】
当該反応は、セクション（Ａ−２−１）における式IIの化合物の調製のために記載した条件下において行うことができる。
【０１４０】
（Ａ−３−１）
アミド形成反応（Ａ−２−１）後、式Ｖ中の官能基Ｆｇは、適当な保護基Ｐｇが遊離して式VIIIの化合物を与える。適用される脱保護反応は、保護基の種類に依存する。
【０１４１】
（Ａ−４−１）
式ＸＩの化合物（式中、Ｙは、−アルキレン−ＮＨ−、又は−ＮＨ−であり、Ｗ、Ｖ、Ｒ1、及びＲ3は、式Ｉのために定義されている）は、式III の化合物と式ＸＶの化合物
【化２６】
（式中、Ｗ、及びＹは以上に定義した意味を有する）における、パラジウム触媒クロスカップリング反応により調製することができる。
【０１４２】
当該反応は、例えば、制限されることなく、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ型のもの、及び関連反応であってよい（Ｆｇは、ヨウ化物、臭化物、トリフラート、又は塩化物でよく、例えば、Kwong, F. Y., Org. Lett. 4 (2002) 581-548; Louie, J., et al., J. Org. Chem. 62 (1997) 1268- 1273; Wolfe, J. P., et al., J. Am. Chem. Soc. 119 (1997) 6054-6058; Yin, J. et al., Org. Lett. 4 (2002) 3481-3484; Mann, G., et al., J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 827-828を参照のこと)。
【０１４３】
他の方法は、式ＸＶの化合物と式VIIIのアリールボロン酸（式中、ＦｇはＢ（ＯＨ）2である）におけるパラジウム触媒クロスカップリング反応である（例えば、Chan, D. T.M., et al., Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2933-2936; Lam, P. Y.S., et al. , Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2941-2944を参照のこと）。
【０１４４】
（Ａ−４−２）
式ＸＩの化合物（式中、Ｙは、−Ｏ−、−アルキレン−Ｏ−、又は−Ｏ−アルキレンであり、そして、Ｗ、Ｖ、Ｒ1、及びＲ3は、式Ｉのために定義されている）は、式VIIIの化合物と式ＸVIの化合物
【化２７】
（式中、Ｗは以上に定義した意味を有し、そしてＧはこのセクションにおいて定義される官能基（これはＦｇと互換性である））とのカップリング反応により調製することができる。
【０１４５】
当該反応は、制限されることなく、Ｕｌｌｍａｎｎ型であってよく、あるいは当該反応は、パラジウム触媒化又は銅触媒化であってよい（Ｆｇは、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆであり、そしてＧは、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨであり；又はＦｇは、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨであり、そしてＧは、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆである；例えば、Yeager, G. W., et al., Synthesis 1 (1995) 28-30; Aranyos, A,. et al. J. Am. Chem. Soc. 121 (1999) 4369-4378; Palucki, M., et al. , J. Am. Chem. Soc. 119 (1997) 3395- 3396; MarcouＸ, J.-F., et al., J. Am. Chem. Soc. 119 (1997) 10539-10540を参照のこと）。
【０１４６】
他の方法は、式ＸVIの化合物と式VIIIの化合物（式中、Ｆｇは、Ｂ（ＯＨ）2であり、そしてＧは、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨであり、又はＦｇは、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨであり、そしてＧは、Ｂ（ＯＨ）2である）の銅触媒クロスカップリング反応である（例えば、Evans, D.A., et al. , Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2937-2940を参照のこと）。
【０１４７】
（Ａ−５−１）
式Ｉの化合物の産生のための１つの方法は、適当な塩基の存在下における、式ＸＩの化合物（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＲ1は以上に定義した意味を有し、そしてＲ3は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、好ましくはメチル、エチル、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、あるいは任意的に置換されたベンジル基である）とヒドロキシルアミンとの反応を含む。当該反応は、０℃〜１００℃の温度で、簡便には、周囲温度又はその付近で、１０〜１２のｐＨにおいて、不活性な溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、又はエタノール中で行うことができる。適当な塩基は、例えば、アルコラート、例えば、ナトリウムメチラートである。インサイツ（in situ)においてヒドロキシルアミンを産生する代わりに、これは別々に遊離でき、そして有機溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール又はエタノール中の溶液として適用することができる。
【０１４８】
（Ａ−５−２）
式Ｉの化合物の調製のための他の方法は、式ＸVII のカルボン酸
【化２８】
（式中、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＲ1は、以上に定義した意味を有する）を介する反応順序である。
【０１４９】
式ＸVII のこれらの中間体は、式VIの化合物から加水分解により調製される。加水分解が行われる条件は、Ｒ3基の性質に依存する。Ｒ3がメチル又はエチル基である場合、当該反応は、不活性な溶媒又は希釈剤、例えば、ジエチルエーテル若しくはジオキサン、又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸中、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの存在下において行われる。Ｒ3がベンジル基である場合、当該反応は貴金属触媒、例えば、適当な担体、例えば、活性炭におけるパラジウム又は白金の存在下における水素化分解により行われる。加水分解の全ての方法が全てのＹ又はＲ1基と適合する必要はない。これらの基の特性が加水分解の一定の方法の使用を許容しない場合、他の調製方法を適用する必要がある。
【０１５０】
式ＸVII の化合物は新規であり、また本発明の対象である。
【０１５１】
式ＸVII の酸とヒドロキシルアミンの後の反応は、式Ｉの化合物を産生する。当該反応は、典型的には、ツーステップ・ワンポット手順に関する。
【０１５２】
第一の工程において、式ＸVII のカルボン酸が活性化する。当該反応は、活性剤の存在下において、不活性な溶媒又は希釈剤、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、又はテトラヒドロフラン中で行われる。酸の適当な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アクリル、例えば、酸と無機酸塩化物との反応により形成される塩化アクリル；混合無水物、例えば、酸と塩化ギ酸の反応により形成される無水物、例えば、塩化ギ酸イソブチル；活性エステル、例えば、酸とフェノール、例えば、ペンタフルオロフェノールとの反応により形成されるエステル；酸とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの反応により形成される活性エステル；アシルアジド、例えば、酸とアジド、例えば、ジフェニルホスホリルアジドの反応により形成されるアジド；アシルシアニド、例えば、酸とシアニド、例えば、ジエチルホスホリルシアニドにより形成されるシアニド；又は酸とカルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドの反応生成物、又は酸とビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロライドの反応生成物である。当該反応は、−３０℃〜６０℃、簡便には０℃以下で行われる。
【０１５３】
第二工程において、活性化のために使用される温度において、ヒドロキシルアミンが上記溶液に添加され、そして当該温度は周囲温度にゆっくりと調節される。これらの方法は当業者に周知である。原理的には、例えば、Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Vols. ＸＶ/1 and ＸＶ/2に記載されるペプチド化学において使用される、アミド合成のための全ての方法が適用可能である。
【０１５４】
以下に、スキーム１に明確に示されていない式Ｉの化合物の調製のための更なる方法を記載する。
【０１５５】
式Ｉの化合物の調製のための１つの他の経路は、式Ｉの化合物のヒドロキサム酸部分のＯ−保護基Ｑの導入、及び式Ｉの化合物を遊離するための最終工程におけるヒドロキサメートの脱保護である。
【０１５６】
適当なＯ−保護基Ｑは、ベンジル−、ｐ−メトキシベンジル−、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、トリチル−、又はシリル基、例えば、トリメチルシリル−、又はジメチルｔｅｒｔ−ブチルシリル基であってよい。
【０１５７】
これらの保護基を中間体Ｖ又はVIIIに導入するために、セクション（Ａ−５−２）に記載した類似の反応経路を選択することができる。第一工程は、これらの化合物を対応するカルボン酸への加水分解であり、これは活性化され、そして続いてＱ−Ｏ−ＮＨ2と反応し、所望のＯ−保護ヒドロキサメートを生じる。
【０１５８】
最後に適用される脱保護反応は、保護基の種類に依存する。保護基が、ベンジル−、又はｐ−メトキシベンジル基である場合、行われる反応は、周囲温度及び圧力における、適当な担体、例えば、炭素、硫酸バリウム、又は炭酸バリウム上の貴金属触媒、例えば、パラジウムの存在下における不活性溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール又はエタノール中の水素化分解である。保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−、トリチル、又はシリル基、例えば、トリメチルシリル−又はジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基である場合、当該反応は、−２０℃〜６０℃の温度、好ましくは０℃〜周囲温度において酸の存在下で行われる。当該酸は、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル又はジオキサン中の塩酸溶液、あるいはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸溶液でよい。保護基がシリル基、例えば、トリメチルシリル、又はジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基である場合、当該反応はまた、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中でフッ化物源、例えば、フッ化ナトリウム、又はフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下において行うことができる。全ての保護基Ｑが全てのＹ、Ｘ、及びＲ1基と適応する必要はない。これらの基の特性が一定の保護基の使用を許容しない場合、他の保護基Ｑ、又は他の調製方法を適用する必要がある。
【０１５９】
また、式Ｉの化合物は固相合成法で調製することができる。２，５−チオフェンジカルボン酸は、樹脂、例えば、ヒドロキシルアミンＷａｎｇ樹脂又はヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂と結合しているヒドロキシルアミン部分（−Ｏ−ＮＨ2）と反応し、樹脂結合ヒドロキサム酸を形成する。二番目のカルボン酸部分は、例えば、Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Vols. ＸＶ/1 and ＸＶ/2に記載される、アミド結合形成の標準的な方法により、式III 、VII 、又はＸのアミン（式中、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＲ１は、以上に定義した意味を有し、そしてＦｇは前に記載した適当な官能基を示す）と反応する。任意的に、存在する保護基Ｐｇを切断し、そして環Ｗ及びリンカーＹ（前に記載した意味を有する）を誘導しなければならない。これは、セクション（Ａ−４−１）又は（Ａ−４−２）に記載されるとおり行うことができる。この後、ヒドロキサム酸を固体支持体から遊離させる。これは、例えば、ＴＦＡにより行うことができる。典型的には、ヒドロキサム酸の切断は、周囲温度で、トリイソプロピルシランの存在下におけるジクロロメタン中の５０％ＴＦＡによる樹脂の処理により達成される。当該粗生成物は、必要であれば、ＬＳ−ＭＳにより精製することができる。
【０１６０】
式Ｉの純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）鏡像異性体の精製方法は、式III 、VII 、又はＸの鏡像異性的に純粋なアミンの利用を含む（式Ｖ、VIII、及びＶＩの化合物の合成は、セクション（Ａ−２−１）〜（Ａ−２−３）に記載されている）。
【０１６１】
式Ｉの純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）鏡像異性体の更に他の調製方法は、方法（Ａ−１−１）〜（Ａ−５−２）、（Ｂ−１）〜（Ｂ−６）、（Ｃ−１）〜（Ｃ−４）、（Ｄ−１）〜（Ｄ−５）、又は（Ｅ−１）〜（Ｅ−５）に記載されるラセミ化合物の合成である。ラセミ化合物は、最終生成物又は式ＸＩの前駆体のいずれかの段階において両方の鏡像異性体に実質的に分離することができる。当該分離は、適当な溶出剤を伴う適当な光学的に活性な固定相を使用して、分析用、半調製用、又は調製用スケールにおけるクロマトグラフィーにより行うことができる。適当な光学的に活性な固定相は、制限されることなく、シリカ（例えば、ChiraSper, Merck; Chiralpak OT/OP, Baker)、セルロース、又はアミロースエステル、又はカルバメート（例えば、Chiralpak AD, Daicel Chemical Industries Ltd. ; Chiracel OD- CSP, Daicel; Chiracel OB/OY, Baker)、あるいは他のもの（例えば、Crownpak, Daicel or Chiracel OJ-R, Baker)を含む。適当な溶出剤は、制限されることなく、ヘキサン、ヘプタン、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、水、及びこれらの混合物を含む。光学異性体の他の分離方法、例えば、他の光学的に活性な化合物、例えば、カンファースルホン酸、又はブルシンと一緒に式Ｉの化合物からジアステレオ異性化合物の形成し、そしてこれらのジアステレオ異性体を分離し、続いて光学的に活性な薬剤から遊離することもまた適用することができる。
【０１６２】
リンカーＹの性質に依存して、異なる合成経路により、式ＸＩの化合物を調製することができる。セクションＡは、一般式ＩＸ−Ａの化合物（式中、Ｙ＝−アルキレン−ＮＨ−、アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン、−ＮＨ−、又は−Ｏ−）の合成について記載した。以下のスキームＢ〜Ｅにおいては、他のリンカー及び対応する記載により、式ＸＩの化合物の調製のための更なる反応順序について説明する。
【０１６３】
Ｂ）
式ＸＩの化合物（式中、Ｙは、−アルキレン−ＮＨ−ＣＨＲ2−、又は−ＮＨ−ＣＨＲ2−である）は、スキームＢに従い調製することができ、そしてＸＩ−Ｂと命名される。以下のスキームＢにおいて、−アルキレン−ＮＨ−ＣＨＲ2−、又は−ＮＨ−ＣＨＲ2−である、リンカーＹは、−Ｔ−ＮＨ−ＣＨＲ2−により表される（式中、Ｔは、単結合、又は式Ｉのために定義したアルキレンを意味する）。
【化２９】
【０１６４】
スキームＢにおいて、Ｖ、Ｗ、Ｒ1、及びＲ2は、式Ｉのために定義したとおりであり、そしてＲ3は、アルキル、又は任意的に置換されたベンジルである。Ｘは、Ｏ、又はＳであり、そしてＲ4は、アルキルであり、あるいはＸＲ4は共に任意的に置換されたジオキソラン、ジチオラン、又はジチアン環を形成する。Ｔは、単結合、又はアルキレンである。
【０１６５】
（Ｂ−１）
一般式ＸＩＸのニトリル（式中、Ｖ環及びＲ2は、以上に定義した意味を有する）は、商業的に入手可能であり、あるいはこれらは有機化学の標準的な手順により調製することができる。１つの例は、有機カドミウムＲ22Ｃｄ又はリチウム有機銅塩ＬｉＣｕＲ22（式中、Ｒ2は以上に定義した意味を有する）の式ＸVIIIのハロゲン化アシル（式中、Ｖ環は以上に定義した意味を有する）に対する添加である。
【０１６６】
（Ｂ−２）
式ＸＸのＦｇ保護ニトリル（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓであり、そしてＲ4は、アルキルであり、あるいはＸＲ4は共に、任意的に置換されたジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、又はジチアン環を形成する）は、例えば、一般式ＸＩＸのニトリル（式中、Ｖは以上に定義した意味を有する）から、カルボニル基を、酸（トルエンスルホン酸、ボロントリフルオライドエチラート、ＨＣｌ、ピリジニウムトシラート、酢酸等）の存在下において、例えば、アルコール又はジオール、例えば、エチレングリコール、又は１，３−プロパンジオール、又はチオール、又はジチオールで処理することにより、調製することができ（スキームＢ）、式ＸＸのニトリルを与える。
【０１６７】
（Ｂ−３）
それから、例えば、グリニャール試薬（Ｒ1ＭｇＢｒ）又は有機リチウム（Ｒ1Ｌｉ）化合物を添加し、続く加水分解により対応するカルボニル化合物を形成し、これを（Ａ−１−１）に記載される還元アミノ化にかけることにより、ニトリル基をアミンに変換し、式ＸＸＩのアミンを形成する。
【０１６８】
（Ｂ−４）
一般式ＸＸIIの化合物は、化合物IVと式ＸＸＩのＦｇ保護アミンの反応により得ることができる。当該反応は、セクション（Ａ−２−１）における式Ｖの化合物の調製のために記載した条件下において行うことができる。
【０１６９】
（Ｂ−５）
式ＸＸIII の化合物は、式ＸＸIIの官能基（Ｆｇ）保護化合物（式中、Ｐｇ−Ｆｇ−は、（Ｒ4Ｘ）2ＣＲ2−であり、Ｘは、Ｏ、Ｓであり、Ｒ4は、アルキルであり、あるいはＸＲ4は共に、任意的に置換されたジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、又はジチアン環を形成する）から、ケタール（ＸはＯである）の酸加水分解、又は水銀（II）塩での反応、又はチオケタール（ＸはＳである）の酸化により得ることができる。
【０１７０】
（Ｂ−６）
式ＸＩ−Ｂの化合物は、一般式ＸＸIVの第一級アミン（式中、Ｔ1は、結合、又は以上に定義したアルキレンを意味する）と一般式ＸＸIII のカルボニル化合物の還元アミノ化により調製することができる。
【０１７１】
縮合は、典型的には、２０℃〜１５０℃の温度において、適当な溶媒、例えば、エタノール、メタノール、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でアミン及びカルボニル化合物を加熱することにより達成される。イミンのアミンＸＩ−Ｂへの後の還元のための典型的な還元剤は、適当な溶媒、他ＴＨＦ又はエタノール中の、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１７２】
Ｃ）
式ＸＩの化合物（式中、Ｙは、−アルキレン−ＮＨ−である）は、スキームＣに従い調製することができ、そしてＸＩ−Ｃと命名される。以下のスキームＣにおいて、−アルキレン−ＮＨ−である、リンカーＹは、生じた基−Ｔ−ＣＨＲ5−ＮＨ−が、式Ｉに定義される−アルキレン−ＮＨ−基を形成するように、−Ｔ−ＣＨＲ5−ＮＨ−（式中、Ｔは単結合、又はアルキレンであり、そしてＲ5はアルキルである）により表される。
【化３０】
【０１７３】
スキームＣにおいて、Ｖ、Ｗ、及びＲ1は、式Ｉに定義したとおりであり、そしてＲ3は、アルキル、又は任意的に置換されたベンジルである。Ｒ5は、アルキルであり、そしてＴは、単結合、又はアルキレンである。
【０１７４】
（Ｃ−１）
式ＸＸVIのアミン（保護基又は更なるアミノ官能性のための前駆基としてニトロ基を含んで成る）は、例えば、式ＸＸＶのケトン（式中、Ｖ及びＲ１は、以上に定義した意味を有する）から（Ａ−１−１）に記載した還元アミノ化により調製することができ、式ＸＸVIの化合物を生じる。
【０１７５】
ニトロ基の代わりに、適当なアミノ保護基、又はＸＸVIとIVの反応後に、アミノ基に簡単に変換することができる基を利用することもできる。
【０１７６】
（Ｃ−２）
一般式ＸＸVII の化合物は、式IVの化合物と式ＸＸVIのＦｇ保護アミン（アミノ保護基としての−ＮＯ2）の反応により得ることができる。当該反応は、セクション（Ａ−２−１）における式Ｖの化合物の調製のために記載した条件下において行うことができる。
【０１７７】
（Ｃ−３）
式ＸＸVIIIの化合物は、酸性溶液中、ニトロ基の還元、例えば、触媒水素化又は化学還元剤（例えば、ＳｎＣｌ2、Ｆｅ、Ｚｎ）により、式ＸＸVII のＦｇ保護化合物から得ることができ、化合物ＸＸVIIIを形成する。
【０１７８】
（Ｃ−４）
式ＸＩ−Ｃの化合物は、一般式ＸＸVIIIの第一級アミンと一般式ＸＸＩＸのカルボニル化合物の還元アミノ化により調製することができる。
【０１７９】
当該反応は、セクション（Ｂ−６）における化合物ＸＩ−Ｂの調製のために記載した条件下において行うことができる。
【０１８０】
Ｄ）
式ＸＩの化合物（式中、Ｙは、−アルキレン−Ｏ−ＣＨＲ2−、−Ｏ−ＣＨＲ2−、−アルキレン−Ｏ−、又は−Ｏ−である）は、スキームＤ−１及びＤ−２に従い調製することができ、そしてＸＩ−Ｄと命名される。
【０１８１】
以下のスキームＤ−１において、−アルキレン−Ｏ−ＣＨＲ2−、又は−Ｏ−ＣＨＲ2−であるリンカーＹは、−Ｔ−Ｏ−ＣＨＲ2−（式中、Ｔは、単結合、又は以上に定義したアルキレンを意味する）により表される。
【化３１】
【０１８２】
スキームＤ−１において、Ｖ、Ｗ、Ｒ1、及びＲ2は、式Ｉのために定義したとおりであり、そしてＲ3は、アルキル、又は任意的に置換されたベンジルである。Ｇ1は、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−トシラート、−メシラート等である。Ｔは、単結合、又はアルキレンである。
【０１８３】
（Ｄ−１）
式ＸＸＸのアルコールは、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムによる式ＸVIIIの化合物の還元により調製することができる。
【０１８４】
（Ｄ−２）
式ＸＩ−Ｄの化合物は、例えば、一般式ＸＸＸのアルコールから、スキームＤ−２に従い、一般式ＸＸＸＩの化合物（式中、Ｔは、単結合、又は以上に定義したアルキレンを意味する）との反応により調製することができる。Ｔが単結合を意味する場合、Ｗは、飽和環式基又は飽和複素環から選択される。Ｔがアルキレンを意味する場合、Ｗは以上に式Ｉのために定義したとおりである。Ｇ1は、適当な脱離基、例えば、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−トシラート、−メシラート等を意味する。反応は適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウム等の存在下において、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ、アセトン、ＤＭＦ、又はＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で行われる。
【０１８５】
以下のスキームＤ−２において、−アルキレン−Ｏ−、又は−Ｏ−である、リンカーＹは、−Ｔ−Ｏ−（式中、Ｔは、単結合、又は以上に定義したアルキレンを意味する）により表される。
【化３２】
【０１８６】
スキームＤ−２において、Ｖ、Ｗ、Ｒ1、及びＲ2は、式Ｉのために定義したとおりであり、そしてＲ3は、アルキル、又は任意的に置換されたベンジルである。Ｇ1は、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−トシラート、−メシラート等である。Ｔは、単結合、又はアルキレンである。
【０１８７】
（Ｄ−３）
一般式ＸＸＸIII のケトン（式中、Ｙは、−アルキレン−Ｏ−、又は−Ｏ−である）は、例えば、一般式ＸＸＸIIのアルコール（式中、Ｖ及びＲ1は前に定義されるとおりである）から、一般式ＸＸＸＩの化合物Ｗ−Ｔ−Ｇ1（式中、Ｔは、結合、又は以上に定義したアルキレンを意味する）との反応により調製することができる。Ｔが結合を意味する場合、Ｗは以上に式Ｉのために定義したとおりである。適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウム等の存在下において、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ、アセトン、ＤＭＦ、又はＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、Ｇ1は適当な脱離基、例えば、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−トシラート、−メシラート等を意味する。
【０１８８】
（Ｄ−４）
一般式ＸＸＸIVのアミンは、例えば、一般式ＸＸＸIIのケトン（式中、Ｗ、Ｖ、Ｔ及びＲ1は前に定義されるとおりである）から、（Ａ−１−１）に記載される還元アミノ化により調製することができ、式ＸＸＸIVの化合物を形成する。
【０１８９】
（Ｄ−５）
式ＸＩ−Ｄの化合物は、例えば、式IVの化合物と式ＸＸＸIVのアミンとの反応により調製することができる。当該反応は、セクション（Ａ−２−３）において式ＸＩの化合物を調製するために記載した条件下において行うことができる。
【０１９０】
Ｅ）
式ＸＩの化合物（式中、Ｙは−アルケニレンである）は、スキームＥに従い調製することができ、そしてＸＩ−Ｅと命名される。以下のスキームＥに従い、アルケニレンであるリンカーＹは、生じた−Ｔ−ＣＲ6＝ＣＲ2−基が式Ｉに定義されたアルケニレン基を形成するように、−Ｔ−ＣＲ6＝ＣＲ2−（式中、Ｔは単結合又はアルキレンであり、そしてＲ2及びＲ6は、アルキル（又は水素）である）により表される。
【化３３】
【０１９１】
スキームＥにおいて、Ｖ、Ｗ、Ｒ1、及びＲ2は、式Ｉのために定義したとおりであり、そしてＲ3は、アルキル、又は任意的に置換されたベンジルであり、そしてＲ6は、アルキル、又は水素である。Ｔは、単結合、又はアルキレンである。Ｇ2は、ハロゲン化物、特に−Ｂｒ、又は−Ｉである。Ｇ3は、−Ｂｒ、又は−Ｉである。Ｇ4はハロゲンであり、特にＢｒ、Ｃｌ、又はＩである。Ｇ5は、例えば、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆである。Ｌは、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル等、又はトリアルキルスタンナン（例えば、Ｍｅ3Ｓｎ、Ｂｕ3Ｓｎ）である。
【０１９２】
（Ｅ−１）
式ＸＩ−Ｅの化合物は、例えば、一般式ＸＸIII のカルボニル化合物と一般式ＸＸＸＶ（式中、Ｇはハロゲン化物、特に−Ｂｒ、又は−Ｉである）のＷｉｔｔｉｇ型反応により調製することができる。当該反応は、文献中に良く説明されており（例えば、Maryanoff, B.E. et al. Chem. Rev. 89 (1989) 863- 927)、そしてトリフェニルホスフィンとハロゲン化物ＸＸＸＶのホスホニウム塩の形成を含み、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、又はｎ−ブチルリチウムその脱プロトン化はイリドを形成し、式ＸＸIII のカルボニル化合物とのその反応はトリフェニルホスフィンオキシドの除去下においてアルケンを供する。
【０１９３】
式ＸＩ−Ｅの化合物の調製のための他の方法は、式ＸＸIII のカルボニル化合物と式ＸＸＸＶのハロゲン化物のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ型反応であり、これは文献に極めてよく説明されている（例えば、Wadsworth, W. S., et al., J. Am. Chem. Soc. 83 (1961) 1733)。これは、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ａｒｂｕｚｏｖ型反応における、亜リン酸トリアルキルと式ＸＸＸＶのハロゲン化物によるアルキルホスホン酸エステルの形成に関し、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、又はｎ−ブチルリチウムでのその脱プロトン化は、ホスホン酸カルボアニオンを形成し、そして式ＸＸIII のカルボニル化合物との反応は、リン酸アニオンの除去下においてアルケンを供する。
【０１９４】
（Ｅ−２）
式ＸＸＸVIのハロゲン化物（Ｇ3は、−Ｂｒ、−Ｉである）は、当業者に周知な反応により、例えば、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、又はアセトニトリル中のＣＢｒ4及びＰＰｈ3での処理によりアルコールＸＸＸから調製することができる。
【０１９５】
（Ｅ−３）
これらのハロゲン化物ＸＸＸVI（Ｇ3は、−Ｂｒ、−Ｉである）は、セクション（Ｅ−１）において記載したとおり、Ｗｉｔｔｉｇ又はＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ型反応において、式ＸＸＸVII のカルボニル化合物により式ＸＩ−Ｅの化合物に変換することができる。
【０１９６】
（Ｅ−４）
ＸＩ−Ｅの調製のための他の方法は、化合物ＸＸＸVIII（Ｇ4はハロゲン、特にＢｒ、Ｃｌ、又はＩである）と一般式ＸＸＸＩＸの化合物（式中、Ｌはボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル等であり、あるいはＬはトリアルキルスタンナン（例えば、Ｍｅ3Ｓｎ、Ｂｕ3Ｓｎ）である）における、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ型又はＳｔｉｌｌｅ型のクロスカップリング反応である。例えば、Wright, S. W., et al., J. Org.Chem. 59 (1994) 6095-6097; Mueller, H., and Tschierske, C., J. Chem.Soc., Chem. Commun. 6 (1995) 645-646, or Hanessian, S., et al., J. Org. Chem. 68 (2003) 7204-7218を参照のこと。
【０１９７】
（Ｅ−５）
ＸＩ−Ｅの調製のための他の方法は、例えば、式ＸＬの化合物（Ｇ5は、例えば、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆである）及び一般式ＩＸＬの化合物のＨｅｃｋ型のパラジウム触媒カップリング反応である（例えば、Heck, R. F., et al., J. Org. Chem. 37 (1972) 2320-2322を参照のこと)。
【０１９８】
本発明の対象は、医薬的に許容される賦形剤及び／又は希釈剤との混合物において薬学的に有効量の１又は複数の式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【０１９９】
本発明の更なる観点に従い、医薬的に許容されるアジュバントと一緒に活性成分として１又は複数の式Ｉの化合物を含む医薬を供する。このような医薬又は医薬組成物は、経口投与に適当な形態、例えば、錠剤、コーティング化錠剤、ドラジェー、カプセル、溶液、乳濁液、又は懸濁液；無菌溶液、懸濁液、乳濁液として、非経口注射用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は点滴を含む）；軟膏、又はクリームとしての局所投与用、又は座薬としての直腸投与用とすることができる。これらの医薬調製物は、本発明の化合物を医薬的に不活性な、無機又は有機担体で処理することにより得ることができる。ラクトース、コーンスターチ、又はこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩等を、例えば、錠剤、コーティング化錠剤、ドラジェー、及びハードゼラチンカプセルの担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルの適当な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半流動性及び液体ポリオール等である。活性物質の性質に依存して、担体はなくてもよいが、ソフトゼラチンカプセルの場合には通常必要とされる。溶液及びシロップの製造用の適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座薬のための適当な担体は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半流動性又は液体ポリオール等である。
【０２００】
医薬調製物は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、芳香剤、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含んでよい。これらはまた、更に他の治療的に価値のある物質を含むことができる。
【０２０１】
医薬組成物は以下を含むことができる。
【表１】
【０２０２】
手順：
１．適当なミキサー中で品目１、２、及び３を１５分間混合する。
２．工程１由来の粉末混合物を２０％ポビドンＫ３０溶液（品目４）で顆粒化する。
３．工程２由来の顆粒を５０℃で乾燥させる。
４．工程３由来の顆粒を適当な製粉器に通過させる。
５．品目５を工程４の製粉化顆粒に添加し、そして３分間混合する。
６．工程５由来の顆粒を適当な圧力において圧縮する。
【０２０３】
他の医薬調製物は、例えば、式Ｉの化合物のマイクロサスペンションである。上記マイクロサスペンションを得るために、以下の物質を使用した。
【０２０４】
注射あたり７．５％修飾ゼラチンＸＦ２０（Braun)（溶解し、０．４５μｍのポアサイズで濾過し、そしてオートクレーブした）、フィルター（カスタムメイド、メッシュサイズ１００μｍ）、フィルターホルダー、カップリング、０．２５ｍｍの直径の洗浄したガラスビーズ、及び加熱滅菌Ｒｅｔｓｃｈミル。
【０２０５】
典型的なバッチの調製のために、６２４４ｍｇの式Ｉの化合物を３０ｇのガラスビーズを伴う２つの５０ｍｌのフラスコ瓶中に秤量し、スパチュラで分散し、そしてボルテックスした。それから１０ｍｌのゼラチン媒体を各瓶に加えた。瓶をボルテックスし、キャップをし、そして光保護のためにアルミホイルでラップした。Ｒｅｔｓｃｈミルにおいて内容物を１４時間３０／ｓｄ製粉した。それからレシピエントバイアルと連結したフィルター上で２層のフィルター（１００μｍ）を伴うビーズから、６回の洗浄工程を含んで成る２分間の４００ｇにおける遠心分離によりマイクロサスペンションを抽出し、１３０ｍｌの最終容量を得た。
【０２０６】
均質化後、内容物をＨＰＬＣにより測定し、４５．７ｍｇ／ｍｌとし、これは９５％の収量に相当する。当該マイクロサスペンションを１８．６ｍｌで希釈し、４０ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得た。得られた球状の顆粒様粒子は顕微鏡で測定すると１〜５μｍの直径を示す。保存のために、マイクロサスペンションを無菌バイアル中に充填し、キャップし、ラベルし、そして−２０℃に保った。使用前に、ボルテックスにより当該マイクロサスペンションを活発に均一化しなければならない。
【０２０７】
チオフェンジカルボン酸誘導体は、動物の体面積ｍ2あたり５〜５０００ｍｇの範囲の単位用量、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇにおいて通常恒温動物に適用され、そしてこれは通常治療的に有効な用量を供する。単位剤形、例えば、錠剤又はカプセルは、通常、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含むであろう。好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの一日量が利用される。しかしながら処理される宿主、特に投与経路、及び治療される疾患の重篤度に依存して当該一日量を変える必要がある。従って最適投与量はいずれか特定の患者を治療している医師により決定できる。
【０２０８】
薬理活性
本発明の化合物の活性を示すために、標準的なＭＴＴアッセイを使用してヒト大腸株化細胞におけるこれらの有効性を評価した。ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）は腫瘍細胞の細胞毒性効果又はインビトロ化学受容性の定量測定に広く使用される。当該アッセイは、代謝活性細胞による、黄色のテトラゾリウム塩（ＭＴＴ）から紫色のホルマザン結晶への開裂に基づく。詳しくはRubinstein, L. V., et al., J. Natl. Cancer Inst. 82 (1990) 1113-1118を参照のこと。
【０２０９】
我々は以下を行った：ＨＴ−２９細胞（ヒト大腸癌株化細胞、ＡＴＣＣ−番号ＨＴＢ−３８）をＧｌｕｔａＭＡＸTMＩ（Invitrogen, 商品番号61870-010）、２．５％牛胎児血清(FCS, Sigma 商品番号 F4135 (FBS))、２ｍＭグルタミン、１００ユニット／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（＝Pen/Stre, Invitrogen 商品番号15140)）を伴うＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。アッセイのために、細胞を、ウェルあたり９００の細胞で、同じ倍地において、３８４ウェルプレートに播種した。翌日、化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶解させた）を３０μＭ〜１．５ｎＭの多様な濃度において添加した。５日後、主に製造業者の指示に従いＭＴＴアッセイを行った（Roche Molecular Biochemicals由来の細胞増殖キットＩ、ＭＴＴ）。端的には、ＭＴＴラベル試薬を０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度に添加し、そして３７℃、５％ＣＯ2で４時間インキュベートした。当該インキュベーション時間中、紫色のホルマザン結晶が形成される。可溶化溶液（０．０２ＭのＨＣｌ中２０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の添加後、プレートを３７℃、５％ＣＯ2で一晩インキュベートした。注意深く混合した後、プレートを５５０ｎｍにおいてＶｉｃｔｏｒ２（走査型マルチウェル分光光度計、Wallac)で測定した。
【０２１０】
生存している細胞の数の減少は、試料中の全代謝活性の減少をもたらす。これらの減少は、紫色のホルマザン結晶の可溶化によりもたらされる紫色の量に直接相関する。ＩＣ９０の測定は、ＸＬ−ｆｉｔ(ＸLfitソフトウェア、ID Business Solution Ltd. , Guilford, Surrey,UK))を使用して行った。
【０２１１】
関連物質は以下の構造を有する：
【化３４】
【表２】
【０２１２】
本発明の態様は、腫瘍細胞中のヒストンアセチル化の誘導による腫瘍細胞増殖の阻害のための、以上に定義された医薬である。
【０２１３】
本発明の他の態様は、造血及びリンパ系の腫瘍の治療のための、以上に定義された医薬である。
【０２１４】
本発明更に他の態様は、癌の治療のための、以上に定義された医薬である。
【０２１５】
本発明の更に他の態様は、大腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、又は卵巣癌の治療のための、以上に定義された医薬である。
【０２１６】
本発明の更に他の態様は、腫瘍細胞中のヒストンアセチル化の誘導による腫瘍細胞増殖の阻害のための医薬の製造のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【０２１７】
本発明の更に他の態様は、癌の治療のための医薬の製造のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【０２１８】
本発明の更に他の態様は、大腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、又は卵巣癌の治療のための医薬の製造のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【０２１９】
本発明の更に他の態様は、造血及びリンパ系の腫瘍の治療のための医薬の製造のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【０２２０】
本発明の更に他の態様は、腫瘍に有効量の１又は複数の式Ｉの化合物を投与することによる、腫瘍細胞中のヒストンアセチル化の誘導による腫瘍細胞増殖を阻害するための方法である。本発明の当該観点の更なる特性に従い、動物に対して有効量の以上に定義されたチオフェンジカルボン酸誘導体を投与することを含んで成る、これらの治療が必要な、恒温動物、例えば、ヒトにおいて抗細胞増殖効果を生じるための方法を供する。
【０２２１】
このように、本発明の更に他の態様は、上述のとおり、腫瘍が、大腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、又は卵巣癌である、方法である。
【０２２２】
本発明のより好ましい観点に従い、治療によるヒト又は動物の身体の治療方法における使用のための、以上に定義された、式Ｉの化合物を供する。我々は、このたび、本発明の上記化合物が、これらのヒストンデアセチラーゼ阻害活性に起因すると信じられる、抗細胞増殖特性を有することを見出した。従って、本発明の化合物は、悪性細胞の増殖を治療するための方法を供する。従って、本発明の化合物は、抗増殖効果を供することによる癌の治療、特に乳癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、及び卵巣癌の治療に有用であることが予想される。更に、本発明の誘導体は、白血病、リンパ悪性腫瘍、及び組織、例えば、肝臓、腎臓、前立腺、及び膵臓中の固形腫瘍、例えば、癌腫、及び肉腫の範囲に対する活性を有するであろう。
【０２２３】
以上に定義された、抗細胞増殖は、唯一の治療として適用することができ、あるいは、更に本発明のチオフェンジカルボン酸誘導体、１又は複数の他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シス−プラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド；微小管構築阻害剤、例えば、パクリタキセル又は他のタキサン；抗代謝産物、例えば、５−フルオロウラシル、カエシタビン、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素、又は例えば、挿入抗生物質、例えば、アドリアマイシン、及びブレオマイシン；免疫賦活薬、例えば、トラスツズマブ；ＤＮＡ合成阻害剤、例えば、ゲムシタビン；酵素、例えば、アスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド；生物応答修飾因子、例えば、インターフェロン；及び抗ホルモン、例えば、抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、又は例えば、抗アンドロゲン、例えば、（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−プロピオンアニリド、あるいはCancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5th ed., Lippincott- Raven Publishers, 1997に記載される他の治療薬及び原理を含んでよい。このような共同治療は、同時に、順番に、又は別々に個々の治療成分を投与することにより達成することができる。本発明の当該観点に従い、本明細書に定義された、式Ｉのチオフェンジカルボン酸誘導体、及び更に癌の共同治療のために本明細書に定義された抗腫瘍物質、を含んで成る医薬品を供する。
【０２２４】
以下の実施例及び参考文献は、付随の特許請求の範囲に記載される真の範囲である、本発明の理解を助けるために供される。改変は本発明の精神から離れることなく記載された手順において行うことができることが理解される。
【実施例】
【０２２５】
実施例１
工程１：１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン
１５ｍｌのアセトン中の３００．０ｍｇ（２．２０３ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシアセトフェノン及び３０５ｍｇ（２．２０７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物に８６８．７ｍｇ（３．３０４ｍｍｏｌ）の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドを滴下し、そして還流温度で１日（ｄ）加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣に酢酸エチルを添加した。有機相を１ＭのＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。当該溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：２）にかけ、５５２ｍｇ（１．７７９ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンを産生した。
【０２２６】
工程２：１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミン
１０ｍｌのメタノール中の５５２．０ｍｇ（１．７７９ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン及び分子ふるいの混合物に１６７９．０ｍｇ（２１．３５ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウム及び７８．０ｍｇ（１．２４１ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、そして当該反応混合物を５０℃で２６時間（ＨＰＬＣ制御）撹拌した。室温に冷却後、分子ふるいを濾過により除き、そしてメタノールで洗浄した。併せた濾液の溶媒を蒸発させ、そして当該残渣にジエチルエーテルと水を添加した。撹拌しながら当該混合物を６ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。水相を分離し、そして有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液で２回抽出した。酢酸エチルを併せた水相に添加し、そして当該混合物を６ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に塩基化した。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで更に２回抽出した。併せた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させ、２６８．０ｍｇ（０．８６１ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミンを産生した。
【０２２７】
工程３：５−｛１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
２５ｍｌのジクロロメタン中の１６０．０ｍｇ（０．８５９ｍｍｏｌ）のチオフェン−２，５−ジカルボン酸モノメチルエステルの溶液に２５３．０ｍｇ（１．２９３ｍｍｏｌ）のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩、１７５ｍｇ（１．２９５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び１３０．７ｇ（１．２９１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。室温で３０分後、２６８．０ｍｇ（０．８６１ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミンを添加した。当該反応混合物を６．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に酢酸エチルを添加し、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。当該残渣をジイソプロピルで倍散し、２４９ｍｇ（０．５１９ｍｍｏｌ）の５−｛１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを供した。
【０２２８】
工程４：チオフェン−２，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシアミド５−（｛１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド）（化合物１−１）
２４９ｍｇ（０．５１９ｍｍｏｌ）の５−｛１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルと２．５９７ｍｌ（５．１９４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンの２Ｍ溶液の溶液に少量のメタノール中の３４．５ｍｇ（０．５２３ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを添加した。室温で４時間後、当該混合物を濾過し、そして固形物をメタノールで洗浄した。濾液を乾燥した氷で処理し、ｐＨ値をほぼ中性に下げた。撹拌を１５分間続け、そして形成した沈殿を濾過した。固形物をメタノールで洗浄し、そして併せた有機濾液を蒸発させた。当該残渣をジイソプロピルエーテル及び水で倍散し、１２６ｍｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）のチオフェン−２，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシアミド５−（｛１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド）（化合物１−１）を産生した：計算（culculated) ＭＷ４８０．７４，実測(found) ＭＷ（Ｍ＋Ｈ）４８１．０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ）。
【０２２９】
実施例２
工程１：１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン
表題の化合物は、実施例１の工程２に記載されるものと同様の方法において、４−ニトロアセトフェノンからを調製した（反応時間３日（ｄ））。
【０２３０】
工程２：５−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物は、実施例１の工程３に記載されるものと同様の方法において、１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンとチオフェン−２，５−ジカルボン酸モノメチルエステルから調製した。
【０２３１】
工程３：５−［１−（４−アミノ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５００ｍｇ（１．４９７ｍｍｏｌ）の５−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、２００ｍｇの木炭上のパラジウム（１０％）、１０ｍｌのメタノール、及び５ｍｌのＴＨＦの混合物を３０ｍｂａｒで３時間水素付加した。当該触媒を濾過により除き、溶媒を蒸発させ、５−［１−（４−アミノ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２３２】
工程４：５−｛１−［４−（３−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３０４．０ｍｇ（ｌ．０ｍｍｏｌ）の５−［１−（４−アミノ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、１２０．０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のｍ−トルアルデヒド、及び２ｍｌのエタノールの混合物を還流温度で１時間加熱した。当該溶媒を蒸発させ、そして３ｍｌのＴＨＦ及び３１５ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを当該残渣に添加した。１８時間後、５ｍｌの塩化アンモニウム水溶液及び１０ｍｌの水を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、そして併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １：１）にかけ、１７５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の５−｛１−［４−（３−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを産生した。
【０２３３】
工程５：チオフェン−２，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシアミド５−（｛１−［４−（３−メチルベンジルアミノ）−フェニル］−エチル｝−アミド）（化合物２−１）
表題の化合物は、実施例１の工程４に記載されるものと同様の方法において、５−（｛１−［４−（３−メチルベンジルアミノ）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。化合物２−１：計算ＭＷ４０９．５１，実測ＭＷ（Ｍ＋Ｈ）４１０．０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．５６（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）。
【０２３４】
【表３】
【表４】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なチオフェンジカルボン酸誘導体、及びこれらの（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、及びラセミ体、これらの製造方法、これらを含む医薬、及びこれらの製造、並びに医薬的活性剤としてのこれらの化合物の使用に関する。
【０００２】
転写調節は細胞分化、増殖、及びアポトーシスにおける主要な事象である。遺伝子対の転写活性化は、細胞目的地を決定し、そしてこの理由により、転写は多様な因子により密接に調節される。当該プロセスに関するその調節機構の１つは、ＤＮＡの三次構造の変化であり、これは転写因子のこれらの標的ＤＮＡ断片への到達性を調節することにより転写に影響する。ヌクレオソームの完全性はコアヒストンのアセチル化状態により調節される。低アセチル化状態において、ヌクレオソームは密接にコンパクト化され、従って転写に非許容的である。言い換えると、ヌクレオソームはコアヒストンのアセチル化によりほどけ、その結果、転写に許容的となる。ヒストンのアセチル化状態はヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）及びヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の活性のバランスにより支配される。最近、ＨＤＡＣ阻害因子が、いくつかの種類の癌細胞、例えば、大腸癌、Ｔ細胞リンパ腫、並びに赤白血病細胞における成長及びアポトーシスを抑止することが発見された。アポトーシスが癌の進行に重大な因子であるならば、ＨＤＡＣ阻害因子はアポトーシスの有効な誘導因子として癌治療に有望な試薬である(Koyama, Y., et al., Blood 96, (2000) 1490-1495)。
【０００３】
ＨＤＡＣ阻害因子のいくつかの構造クラスはMarks, P.A., et al., J. Nat. Cancer Inst. 92 (2000) 1210-1216において確認され、そして概説されている。より具体的にはＷＯ９８／５５４４９，ＵＳ５，３６９，１０８，ＷＯ０１／３８３２２，ＷＯ０１／７０６７５，ＷＯ０２／２２５７７，ＷＯ０３／０１１８５１，ＷＯ０３／０６６５７９，ＷＯ０３／０７５９２９，ＷＯ０３／０７６３９５，ＷＯ０３／０７６４００，ＷＯ０３／０７６４０１，ＷＯ０３／０７６４２１，ＷＯ０３／０７６４２２，ＷＯ０３／０７６４３０，ＷＯ０３／０７６４３８，ＷＯ０３／０８７０６６、及びＷＯ２００４／０１３１３０は、ＨＤＡＣ阻害活性を伴う、アルカノイル、アルキレニル、アルケニレニル、アリール、ヘテロアリール、ベンジル、ビアリール、及びシンナミルヒドロキサメートを報告する。
【０００４】
しかしながら、改善された治療特性、例えば、２、３例を挙げると、増強された活性、低下した毒性、優れた溶解性、及び改善した薬物動態特性、を伴う新規な化合物の必要性が残る。
【０００５】
本発明は、式Ｉに従う、チオフェンジカルボン酸誘導体、及びこれらの（Ｒ）−及び（Ｓ）−鏡像異性体、及びラセミ体
【化１】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｖは、フェニレン、又はヘテロアリーレンであり；
Ｙは、−Ｏ−；
−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−Ｏ−；
−アルキレン−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−ＮＨ−；
−ＮＨ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−ＮＨ−；
−アルキレン−ＮＨ−ＣＨＲ2−；又は
−アルケニレン−であり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、に関する。
【０００６】
本発明に従う化合物はヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害因子であり、そしてこのため抗増殖活性を有する。本発明の対象は、式Ｉの化合物、及びこれらの医薬的に許容される塩、ジアステレオ異性体、ラセミ体、及び特にこれらの鏡像異性体、化合物の調製、これらの化合物を含む医薬、これらの医薬の製造、並びに疾病、特に以下に述べる疾病及び障害の制御又は予防における、あるいは対応する医薬の製造におけるこれらの化合物の使用である。
【０００７】
このような化合物又は医薬により治療できる腫瘍の例は、大腸癌、乳癌、（進行乳癌を含む）、肺癌（例えば、腺癌、及び非小細胞肺癌を含む）、進行疾患を含む前立腺癌、膵癌、リンパ系の造血腫瘍（例えば、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病a(AML))、濾胞性甲状腺癌、骨髄異形成症候群(MSD)、間葉に由来する腫瘍、黒色腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、グリオーマ、皮膚の良性腫瘍 (例えば、ケラトアカントーマ)、腎臓癌、卵巣癌、膀胱癌、及び表皮癌である。
【０００８】
本明細書に使用される「アルキル」の語は、飽和した、１〜６、好ましくは１〜３の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状炭化水素、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、ｔ−ブチルを意味する。
【０００９】
上記アルキル基が１又は数個のハロゲン原子で任意的に置換されている場合、好ましくは塩素及びフッ素、特にはフッ素で置換されている。例は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル等である。
【００１０】
本明細書で使用される「ハロゲン」の語は、フッ素、塩素、及び臭素、好ましくはフッ素及び塩素を示す。
【００１１】
「ヘテロアリーレン」の語は、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択される３つ以下、好ましくは１又は２つのヘテロ原子を含み、そして残りの原子が炭素原子である、５〜１０個の環原子を伴う単環式又は二環式芳香環を意味する。このようなヘテロアリーレンは、上に定義したアルキルにより、好ましくはメチルにより１又は２回任意的に置換されていてよい。このようなヘテロアリーレンの例は、チオフェンジイル、イソキサゾールジイル、ピロリンジイル、メチルチオフェンジイル、フランジイル、イミダゾールジイル、ピリジンジイル、ピリミジンジイル、ピラジンジイル、ピリダジンジイル、トリアジンジイル、ピラゾールジイル、オキサゾールジイル、メチルイソキサゾールジイル、チアゾールジイル、イソチアゾールジイル、キノリンジイル、イソキノリンジイル、ベンゾフランジイル等であり、好ましくはチオフェンジイル、イソキサゾールジイル、ピロールジイル、特にチオフェンジイル、又は特にはイソキサゾールジイルである。
【００１２】
本明細書で使用される「アルキレン」の語は、飽和した、１〜５、好ましくは１〜３の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状炭化水素、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルメチレン、メチルエチレン、（プロピレン）、エチルエチレン、プロピルエチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、１−エチルトリメチレン、２−エチルトリメチレンを意味する。
【００１３】
本明細書で使用される「アルケニレン」の語は、不飽和の、２〜６、好ましくは２〜４の炭素原子を含む直鎖状又は分岐状炭化水素を意味する。このような「アルケニレン」の例は、ビニレン（エテニレン）、アリレン、イソプロペニレン、１−プロペニレン、２−メチル−１−プロペニレン、１−ブテニレン、２−ブテニレン、３−ブテニレン、２−エチル−１−ブテニレン、３−メチル−２−ブテニレン、１−ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン、４−ペンテニレン、４−メチル−３−ペンテニレン、１−ヘキセニレン、２−ヘキセニレン、３−ヘキセニレン、４−ヘキセニレン、及び５−ヘキセニレンである。
【００１４】
「飽和した炭素環式基」の語は、３〜７つの環原子を伴う単環式飽和炭化水素を意味する。このような飽和炭素環式基は、上に定義したアルキルにより、好ましくはメチルにより任意的に１又は２回置換されてもよい。このような飽和炭素環式基はシクロプロピル、シクロブチル、及びシクロヘプチル、好ましくはシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００１５】
「飽和した複素環式基」の語は、飽和した、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択された３つ以下、好ましくは１又は２つのヘテロ原子を含み、そして残りの環原子が炭素原子である、５〜６つの環炭素を伴う単環式炭化水素を意味する。このような飽和複素環式基は、上に定義したアルキルにより、好ましくはメチルにより任意的に１〜３回、好ましくは１又は２回置換されてもよい。このような飽和した複素環式基の例は、ピロリジニル、モルホリノ、ピペラジニル、Ｎ−メチル−ピペラジニル、又はピペリジルである。
【００１６】
「ヘテロアリール基」の語は、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立に選択された３つ以下、好ましくは１又は２つのヘテロ原子を含み、そして残りの環原子が炭素原子である５〜１０個の環炭素を伴う単環式又は二環式芳香環を意味する。このようなヘテロアリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、−ＳＣＨ3、−ＮＨ2、−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＯＨ、又はアルキル、好ましくはアルキル（ここで、アルキル及びハロゲンは上に定義されている）により任意的に１又は２回置換されてよい。このようなヘテロアリール基の例は、チオフェニル、メチルチオフェニル、ピラゾリル、ジメチルイソキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、インドリル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル等であり、好ましくはチオフェニル、メチルチオフェニル、ピラゾリル、ジメチルイソキサゾリル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、又はインドリルである。
【００１７】
「置換されたフェニル基」の語は、アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）2；により１〜３回置換されているフェニルを意味し、ここでアルキル及びハロゲンは上に定義されており、そして当該アルキル基は１又は数個のハロゲン原子、好ましくは塩素及びフッ素、特にはフッ素で任意的に置換されてよい。
【００１８】
本発明に従う化合物は、これらの医薬的に許容される塩の形態において存在することができる。「医薬的に許容される塩」の語は、式Ｉの化合物の生物有効性及び特性を維持し、そして適当な無毒性の有機若しくは無機酸、又は有機若しくは無機塩基から形成される、慣習的な酸付加塩又は塩基付加塩を意味する。酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸に由来するもの、及び有機酸、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸等に由来するものを含む。塩基付加塩は、水酸化アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び第四級アンモニウム、例えば、水酸化テトラメチルアンモニウムに由来するものを含む。医薬化合物（即ち、薬物）の塩への化学修飾は、化合物の改善した物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性、及び溶解性を得るために医薬学者に周知な技術である。例えば、Stahl, P. H. , and Wermuth, G. , (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002) or Bastin, R.J., et al., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435を参照のこと。
【００１９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉの化合物である。
【００２０】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉの化合物である。
【００２１】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉの化合物である。
【００２２】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉの化合物である。
【００２３】
本発明の態様は、式中
Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｖが、フェニレンであり；
Ｙが、−アルキレン−Ｏ−、又は−アルキレン−ＮＨ−であり；
Ｗが、アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）2により、好ましくはアルキルにより、１〜３回、好ましくは１又は２回置換されている、フェニル基であり、
そしてここで当該アルキルは１又は数個のハロゲン原子、好ましくは塩素及びフッ素、特にはフッ素で任意的に置換されてよい、
式Ｉの化合物である。
【００２４】
本発明の態様は、
Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｖが、フェニレンであり；
Ｙが、−アルキレン−Ｏ−であり；
Ｗが、アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）2により、好ましくはアルキルにより１〜３回、好ましくは１又は２回置換されている、フェニル基であり、
そしてここで当該アルキルは１又は数個のハロゲン原子、好ましくは塩素及びフッ素、特にはフッ素で任意的に置換されてよい、
式Ｉの化合物である。
【００２５】
本発明の態様は、
Ｒ1が、（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり；
Ｖが、フェニレンであり；
Ｙが、−アルキレン−ＮＨ−であり；
Ｗが、アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）2により、好ましくはアルキルにより１〜３回、好ましくは１又は２回置換されている、フェニル基であり、
そしてここで当該アルキルは１又は数個のハロゲン原子、好ましくは塩素及びフッ素、特にはフッ素で任意的に置換されてよい、
式Ｉの化合物である。
【００２６】
本発明の態様は、式Ｉ−ａに従う化合物
【化２】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−；
−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−Ｏ−；
−アルキレン−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−ＮＨ−；
−ＮＨ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−ＮＨ−；
−アルキレン−ＮＨ−ＣＨＲ2−；又は
−アルケニレン−であり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００２７】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ａの化合物
【化３】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００２８】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ａの化合物である。
【００２９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ａの化合物である。
【００３０】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ａの化合物である。
【００３１】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ａの化合物である。
【００３２】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｂの化合物
【化４】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００３３】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｂの化合物である。
【００３４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｂの化合物である。
【００３５】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｂの化合物である。
【００３６】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｂの化合物である。
【００３７】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｃの化合物
【化５】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００３８】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｃの化合物である。
【００３９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｃの化合物である。
【００４０】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｃの化合物である。
【００４１】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｃの化合物である。
【００４２】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｄの化合物
【化６】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００４３】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｄの化合物である。
【００４４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｄの化合物である。
【００４５】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｄの化合物である。
【００４６】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｄの化合物である。
【００４７】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｅの化合物
【化７】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００４８】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｅの化合物である。
【００４９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｅの化合物である。
【００５０】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｅの化合物である。
【００５１】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｅの化合物である。
【００５２】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｆの化合物
【化８】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００５３】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｆの化合物である。
【００５４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｆの化合物である。
【００５５】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｆの化合物である。
【００５６】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｆの化合物である。
【００５７】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｇの化合物
【化９】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００５８】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｇの化合物である。
【００５９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｇの化合物である。
【００６０】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｇの化合物である。
【００６１】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｇの化合物である。
【００６２】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｈの化合物
【化１０】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００６３】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｈの化合物である。
【００６４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｈの化合物である。
【００６５】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｈの化合物である。
【００６６】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｈの化合物である。
【００６７】
本発明の態様は、式Ｉ−ａ−ｉの化合物
【化１１】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００６８】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ａ−ｉの化合物である。
【００６９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ａ−ｉの化合物である。
【００７０】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ａ−ｉの化合物である。
【００７１】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ａ−ｉの化合物である。
【００７２】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂの化合物
【化１２】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｙは、−Ｏ−；
−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−Ｏ−；
−アルキレン−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−ＮＨ−；
−ＮＨ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−ＮＨ−；
−アルキレン−ＮＨ−ＣＨＲ2−；又は
−アルケニレン−であり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００７３】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ａに従う化合物
【化１３】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００７４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ａの化合物である。
【００７５】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ａの化合物である。
【００７６】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ａの化合物である。
【００７７】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ａの化合物である。
【００７８】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｂの化合物
【化１４】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００７９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｂの化合物である。
【００８０】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｂの化合物である。
【００８１】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｂの化合物である。
【００８２】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｂの化合物である。
【００８３】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｃの化合物
【化１５】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００８４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｃの化合物である。
【００８５】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｃの化合物である。
【００８６】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｃの化合物である。
【００８７】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｃの化合物である。
【００８８】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｄの化合物
【化１６】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００８９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｄの化合物である。
【００９０】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｄの化合物である。
【００９１】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｄの化合物である。
【００９２】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｄの化合物である。
【００９３】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｅの化合物
【化１７】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００９４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｅの化合物である。
【００９５】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｅの化合物である。
【００９６】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｅの化合物である。
【００９７】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｅの化合物である。
【００９８】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｆの化合物
【化１８】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【００９９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｆの化合物である。
【０１００】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｆの化合物である。
【０１０１】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｆの化合物である。
【０１０２】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｆの化合物である。
【０１０３】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｇの化合物
【化１９】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【０１０４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｇの化合物である。
【０１０５】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｇの化合物である。
【０１０６】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｇの化合物である。
【０１０７】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｇの化合物である。
【０１０８】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｈの化合物
【化２０】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【０１０９】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｈの化合物である。
【０１１０】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｈの化合物である。
【０１１１】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｈの化合物である。
【０１１２】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｈの化合物である。
【０１１３】
本発明の態様は、式Ｉ−ｂ−ｉの化合物
【化２１】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基である）
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩、である。
【０１１４】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した炭素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｉの化合物である。
【０１１５】
本発明の態様は、式中Ｗが飽和した複素環式基である、式Ｉ−ｂ−ｉの化合物である。
【０１１６】
本発明の態様は、式中Ｗがヘテロアリール基である、式Ｉ−ｂ−ｉの化合物である。
【０１１７】
本発明の態様は、式中Ｗが置換されたフェニル基である、式Ｉ−ｂ−ｉの化合物である。
【０１１８】
本発明の更なる他の態様は、式Ｉの化合物、特にこれらの（Ｒ）−及び（Ｓ）鏡像異性体の製造方法であって、適当な活性剤の存在下において、
式IVの化合物
【化２２】
（式中、
Ｒ3は、アルキル基である）
と、式Ｘのラセミ体、又は（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−アミン
【化２３】
（式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＲ1は式Ｉのために上記に与えられた意味を有する）
を反応させることにより、
式ＸＩの化合物
【化２４】
を与え、これをヒドロキシアミンで処理して、式Ｉの各化合物を与え；そして
所望する場合には、上記化合物をその医薬的に許容される塩に変換することによる、方法である。
【０１１９】
本発明の対象である、式Ｉの化合物、又はこれらの医薬的に許容される塩は、化学的に関連する化合物の調製に適用できるようないずれかの既知の方法により調製することができる。式Ｉのチオフェンヒドロキサム酸誘導体又はその医薬的に許容される塩を調製するために使用される場合、これらの方法は、以下の代表的なスキーム及び例により示され、他に言及しない限り、式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＲ1は本明細書に以上に定義したいずれかの意味を有する。必要な出発物質は有機化学の標準的な手順により得ることができる。このような出発物質の調製は、付随の実施例において記載される。あるいは、必要な出発物質は有機化学業界において示される類似の手順により得ることができる。
【０１２０】
リンカーＹの性質に依存して、式Ｉの化合物又は式ＸＩの化合物は異なる合成経路により調製することができる。以下のスキームＡ〜Ｅ及び対応する説明において、いくつかの反応順序を示す。
【０１２１】
Ａ）
式Ｉ及び式ＸＩの化合物（式中、Ｙは−アルキレン−ＮＨ−、−アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン−、−ＮＨ−、又は−Ｏ−であり、そしてＷ、Ｖ、Ｒ1、及びＲ3は式Ｉのために定義したとおりである）はスキームＡに従い調製することができ、そしてＸＩ−Ａ及びＩ−Ａと命名される。以下のスキームＡにおいて、式Ｉ又はＩ−Ａの化合物のいくつかの製造方法が示される：
【化２５】
【０１２２】
スキームＡ
スキームＡにおいて、Ｖ、Ｗ、及びＲ1は式Ｉに定義されたとおりであり、そしてＲ3はアルキル又は任意的に置換されたベンジルである。Ｆｇは金属触媒（クロス−）カップリング反応に適当な官能基、例えば、フッ化物、ヨウ化物、臭化物、塩化物、トリフラート、ボロン酸ピナコールエステル、又はトリアルキルスタンナン（例えば、Ｍｅ3Ｓｎ、Ｂｕ3Ｓｎ）、又は他の適当な官能基を意味する。Ｐｇは、保護基、例えば、ベンジル−、ｐ−メトキシベンジル、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、トリチル−、又はシリル基、例えば、トリメチルシリル−、若しくはジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基、又は他の適当な保護基を意味する。
【０１２３】
（Ａ−１−１）
一般式III 、VII 、又はＸのいくつかのアミン（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、Ｆｇ、及びＰｇは以上に定義したとおりである）は、商業的に入手可能である。これらはまた、例えば、一般式II、VI、又はIＸの対応するケトンから還元的アミノ化により調製することができる。
【０１２４】
当該反応は、典型的には、同じ反応容器において生じるイミンの形成及び引き続くアミンへの還元を伴うワンポット反応として行われる。当該反応混合物は、通常、アンモニア源、例えば、ＮＨ4ＯＡｃ、及び還元剤、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを含み、そして適当な溶媒、例えば、メタノール中で加熱される。
【０１２５】
（Ａ−１−２）
一般式III 、VII 、又はＸのアミンの他の調製方法は、以上に定義したＲ1を有する、グリニャール試薬、Ｒ1−ＭｇＢｒの添加、又は有機リチウム化合物、Ｌｉ−Ｒ1を一般式ＸII、ＸIII 、又はＸIVの芳香族ニトリル（式中Ｗ、Ｙ、Ｖ、Ｆｇ、及びＰｇは以上に定義したとおりである）を添加し、続いてイミンを還元することである(Synth. Commun. 1998, 28(21), 4067)。
【０１２６】
式III 、VII 、又はＸのアミンの純粋な（Ｒ）及び（Ｓ）鏡像異性体（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、Ｒ1、Ｆｇ、及びＰｇは以上に定義した意味を有する）は商業的に入手可能であり、あるいは有機化学の標準的な手順により商業的に入手可能な、任意的に鏡像異性的に純粋な前駆物質から調製することができる。
【０１２７】
（Ａ−１−３）
式III 、VII 、又はＸのキラル中心を導入するための方法は、例えば、式II、VI、又はIＸの対応するアリールアルキルケトンの鏡像異性選択的還元である。これは、例えば、キラルＣＢＳ(Corey, Bakshi, Shibata)試薬、及び還元剤としてボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジエチルアニリン錯体、又はボラン−ジメチルスルフィドの組み合わせにより達成できる(Corey, E. J., et al., Angew. Chemie 110 (1998) 2092-2118)。式II、VI、又はIＸのアリールアルキルケトンの鏡像異性選択的還元の更に他の方法は、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ中でジイソカンフェイルクロロボランを利用し、そして続いてＨ2Ｏ2／ＮａＨＣＯ3又はジエタノールアミンで行う(Brown, H. C., et al., J. Am. Chem. Soc. 110 (1988) 1539-1546; Wiegers, A., and Scharf, H.-D., Tetr. Asym. 7 (1996) 2303-2312)。他の方法は、Ｎｏｙｏｒｉ型のキラルリガンドを伴う遷移金属触媒の存在下における式II、VI、又はIＸのアリールケトンの触媒的不斉水素化である。式II、VI、又はIＸのアリールアルキルケトンのこれらの鏡像異性選択的還元において得られるキラルアルコールは、それから、例えば、Chen, C. -P., et al., Tetrahedron Lett. 32 (1991) 7175-7178に記載されるとおり: Mitsunobu 条件(Mitsunobu, 0., Synthesis 1 (1981) 1-28)下においてヒドロキシ基を窒素官能基で置換し(例えば、アジド又はフタルイミドで) そして続いてアミンに変換（例えば、アジドのトリフェニルホスフィンによる還元又は触媒水素化（Ｐｄ／Ｃ，Ｈ2，ＣＦ3ＣＯＯＨ）又はフタルイミドのヒドラジン分解）による、合成化学の標準的な手順により式III 、VII 、又はＸのアミンに変換することができる。
【０１２８】
（Ａ−１−４）
１−（アリール）エチルアミンの他の不斉調製法は、メチルリチウムのキラルオキシムエーテルへの求核付加(Yamazaki, et al., Tetrahedron Lett. 42 (2001) 5029-5032)、及び続くアミンへの変換である。
【０１２９】
（Ａ−１−５）
式III 、VII 、又はＸのラセミのアミン（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、Ｒ1、Ｐｇ、及びＦｇは以上に定義した意味を有する）は、既知の手順、例えば、適当なキラル鏡像異性的に純粋な酸と形成するジアステレオ異性塩の分別再結晶により、これらの鏡像異性体に分離することができる(Smith, H. E., et al., J. Am. Chem. Soc. 105 (1983) 1578-1584; US 4,983,771)。これらの酸は、商業的に入手可能であり、例えば、マンデリン酸、酒石酸、乳酸、ショウノウ酸、Ｎ−アセチルロイシン、ジベンゾイル酒石酸であり、あるいは、これらは１−アリールエチルアミン、例えば、２−ナフチルグリコール酸(Kinbara, K. , et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 (2000) 1339- 1348)、又はイソプロピリデングリコール３−カルボキシ−２ナフトエート(Pallavicini, M. , Tetr. Asym. 12 (2001) 2489-2495)の分割のためにデザインされている。
【０１３０】
（Ａ−１−６）
式III 、VII 、又はＸのラセミのアミンの２つの鏡像異性体の他の分離方法は、酵素触媒分割、例えば、カンジダ・アンタルクチカＢ（candida Antarctica B）由来のリパーゼによるものである(Rasor, J. P., and Voss, E., Applied Catalysis A: General 221 (2001) 145-158; Iglesias, L. E., et al., Tetr. Asym. 8 (1997) 2675- 2677)。
【０１３１】
（Ａ−２−１）
式Ｖの化合物（式中、Ｐｇ、Ｆｇ、Ｖ、及びＲ1は以上に定義した意味を有する）は、式IV（式中、Ｒ3は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基、好ましくはメチル、エチル、又はｔｅｒｔ−ブチル基、あるいは任意的に置換されたベンジルである）と式III のアミンから調製される。
【０１３２】
当該反応は、典型的には、ツーステップ・ワンポット法を含む。
【０１３３】
第一工程において、式IVのカルボン酸が活性化される。当該反応は、活性剤の存在下において、不活性溶媒又は希釈剤、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、又はテトラヒドロフラン中で行われる。酸の適当な反応性誘導体、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、酸及び無機酸クロライドの反応により形成される塩化アシル；混合無水物、例えば、酸及びクロロギ酸エステル、例えば、クロロギ酸イソブチルの反応により形成される無水物；酸及びフェノール、例えば、ペンタフルオロフェノールの反応により形成される活性エステル；酸及びＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの反応により形成される活性エステル；酸及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの反応により形成される式IVの化合物の対応するカルボニルイミダゾール；酸及びアジド、例えば、ジフェニルホスホリルアジドの反応により形成されるアシルアジド；酸及びシアニド、例えば、ジエチルホスホリルシアニドの反応により形成されるアシルシアニド；又は酸及びカルボジイミド、例えば、ジシクロへキシルカルボジイミドの反応の生成物；又は酸及びビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロライドの反応の生成物である。当該反応は−３０℃〜６０℃において簡便には０℃以下で行われる。
【０１３４】
第二工程において、活性化に利用される温度において、式III のアミン（式中、Ｖ、Ｆｇ、Ｐｇ、及びＲ1は以上に定義した意味を有する）を溶液に添加し、そして当該温度を周囲温度にゆっくりと調整する。適当なスカベンジャー塩基、例えば、トリエチルアミン、又はジイソプロピルエチルアミンを当該反応混合物に添加することができる。これらの方法は当業者に周知である。原理において、例えば、Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Vols. ＸＶ/1 and ＸＶ/2, Georg Thieme Verlag, Stuttgartに記載される、ペプチド化学において使用される、アミドの合成のための全ての方法もまた適用される。
【０１３５】
式IVの化合物は、文献、例えば、米国特許第2,680,731号、及び Gaddard, C.J. et al., J. Heterocycl. Chem. 28 (1991) 17に記載される。これらのモノエステルは、通常、ジエステルの選択的けん化、又は対応するアルデヒドの酸化により調製されるが、他の方法もまた有用であり、そして当業界に周知である。
【０１３６】
（Ａ−２−２）
同様に、式VIIIの化合物（式中、Ｖ、Ｒ1、Ｒ3、及びＦｇは、前に定義されている）は、式IVの化合物と式VII のアミン（式中、Ｆｇ、Ｖ、及びＲ1は以上に定義した意味を有する）との反応により得ることができる。
【０１３７】
当該反応は、セクション（Ａ−２−１）における式IIの化合物の調製のために記載した条件下において行うことができる。
【０１３８】
（Ａ−２−３）
同様の方法において、式ＸＩの化合物（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、Ｒ1、及びＲ3は、前に定義されている）は、式IVの化合物と式Ｘのアミン（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＲ1は以上に定義した意味を有する）との反応により得ることができる。
【０１３９】
当該反応は、セクション（Ａ−２−１）における式IIの化合物の調製のために記載した条件下において行うことができる。
【０１４０】
（Ａ−３−１）
アミド形成反応（Ａ−２−１）後、式Ｖ中の官能基Ｆｇは、適当な保護基Ｐｇが遊離して式VIIIの化合物を与える。適用される脱保護反応は、保護基の種類に依存する。
【０１４１】
（Ａ−４−１）
式ＸＩの化合物（式中、Ｙは、−アルキレン−ＮＨ−、又は−ＮＨ−であり、Ｗ、Ｖ、Ｒ1、及びＲ3は、式Ｉのために定義されている）は、式III の化合物と式ＸＶの化合物
【化２６】
（式中、Ｗ、及びＹは以上に定義した意味を有する）における、パラジウム触媒クロスカップリング反応により調製することができる。
【０１４２】
当該反応は、例えば、制限されることなく、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ型のもの、及び関連反応であってよい（Ｆｇは、ヨウ化物、臭化物、トリフラート、又は塩化物でよく、例えば、Kwong, F. Y., Org. Lett. 4 (2002) 581-548; Louie, J., et al., J. Org. Chem. 62 (1997) 1268- 1273; Wolfe, J. P., et al., J. Am. Chem. Soc. 119 (1997) 6054-6058; Yin, J. et al., Org. Lett. 4 (2002) 3481-3484; Mann, G., et al., J. Am. Chem. Soc. 120 (1998) 827-828を参照のこと)。
【０１４３】
他の方法は、式ＸＶの化合物と式VIIIのアリールボロン酸（式中、ＦｇはＢ（ＯＨ）2である）におけるパラジウム触媒クロスカップリング反応である（例えば、Chan, D. T.M., et al., Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2933-2936; Lam, P. Y.S., et al. , Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2941-2944を参照のこと）。
【０１４４】
（Ａ−４−２）
式ＸＩの化合物（式中、Ｙは、−Ｏ−、−アルキレン−Ｏ−、又は−Ｏ−アルキレンであり、そして、Ｗ、Ｖ、Ｒ1、及びＲ3は、式Ｉのために定義されている）は、式VIIIの化合物と式ＸVIの化合物
【化２７】
（式中、Ｗは以上に定義した意味を有し、そしてＧはこのセクションにおいて定義される官能基（これはＦｇと互換性である））とのカップリング反応により調製することができる。
【０１４５】
当該反応は、制限されることなく、Ｕｌｌｍａｎｎ型であってよく、あるいは当該反応は、パラジウム触媒化又は銅触媒化であってよい（Ｆｇは、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆであり、そしてＧは、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨであり；又はＦｇは、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨであり、そしてＧは、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆである；例えば、Yeager, G. W., et al., Synthesis 1 (1995) 28-30; Aranyos, A,. et al. J. Am. Chem. Soc. 121 (1999) 4369-4378; Palucki, M., et al. , J. Am. Chem. Soc. 119 (1997) 3395- 3396; MarcouＸ, J.-F., et al., J. Am. Chem. Soc. 119 (1997) 10539-10540を参照のこと）。
【０１４６】
他の方法は、式ＸVIの化合物と式VIIIの化合物（式中、Ｆｇは、Ｂ（ＯＨ）2であり、そしてＧは、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨであり、又はＦｇは、−ＯＨ、−アルキレン−ＯＨであり、そしてＧは、Ｂ（ＯＨ）2である）の銅触媒クロスカップリング反応である（例えば、Evans, D.A., et al. , Tetrahedron Lett. 39 (1998) 2937-2940を参照のこと）。
【０１４７】
（Ａ−５−１）
式Ｉの化合物の産生のための１つの方法は、適当な塩基の存在下における、式ＸＩの化合物（式中、Ｗ、Ｙ、Ｖ、及びＲ1は以上に定義した意味を有し、そしてＲ3は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル基、好ましくはメチル、エチル、又はｔｅｒｔ−ブチル基であり、あるいは任意的に置換されたベンジル基である）とヒドロキシルアミンとの反応を含む。当該反応は、０℃〜１００℃の温度で、簡便には、周囲温度又はその付近で、１０〜１２のｐＨにおいて、不活性な溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、又はエタノール中で行うことができる。適当な塩基は、例えば、アルコラート、例えば、ナトリウムメチラートである。インサイツ（in situ)においてヒドロキシルアミンを産生する代わりに、これは別々に遊離でき、そして有機溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール又はエタノール中の溶液として適用することができる。
【０１４８】
（Ａ−５−２）
式Ｉの化合物の調製のための他の方法は、式ＸVII のカルボン酸
【化２８】
（式中、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＲ1は、以上に定義した意味を有する）を介する反応順序である。
【０１４９】
式ＸVII のこれらの中間体は、式VIの化合物から加水分解により調製される。加水分解が行われる条件は、Ｒ3基の性質に依存する。Ｒ3がメチル又はエチル基である場合、当該反応は、不活性な溶媒又は希釈剤、例えば、ジエチルエーテル若しくはジオキサン、又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸中、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの存在下において行われる。Ｒ3がベンジル基である場合、当該反応は貴金属触媒、例えば、適当な担体、例えば、活性炭におけるパラジウム又は白金の存在下における水素化分解により行われる。加水分解の全ての方法が全てのＹ又はＲ1基と適合する必要はない。これらの基の特性が加水分解の一定の方法の使用を許容しない場合、他の調製方法を適用する必要がある。
【０１５０】
式ＸVII の化合物は新規であり、また本発明の対象である。
【０１５１】
式ＸVII の酸とヒドロキシルアミンの後の反応は、式Ｉの化合物を産生する。当該反応は、典型的には、ツーステップ・ワンポット手順に関する。
【０１５２】
第一の工程において、式ＸVII のカルボン酸が活性化する。当該反応は、活性剤の存在下において、不活性な溶媒又は希釈剤、例えば、ジクロロメタン、ジオキサン、又はテトラヒドロフラン中で行われる。酸の適当な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アクリル、例えば、酸と無機酸塩化物との反応により形成される塩化アクリル；混合無水物、例えば、酸と塩化ギ酸の反応により形成される無水物、例えば、塩化ギ酸イソブチル；活性エステル、例えば、酸とフェノール、例えば、ペンタフルオロフェノールとの反応により形成されるエステル；酸とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの反応により形成される活性エステル；アシルアジド、例えば、酸とアジド、例えば、ジフェニルホスホリルアジドの反応により形成されるアジド；アシルシアニド、例えば、酸とシアニド、例えば、ジエチルホスホリルシアニドにより形成されるシアニド；又は酸とカルボジイミド、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドの反応生成物、又は酸とビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスホリルクロライドの反応生成物である。当該反応は、−３０℃〜６０℃、簡便には０℃以下で行われる。
【０１５３】
第二工程において、活性化のために使用される温度において、ヒドロキシルアミンが上記溶液に添加され、そして当該温度は周囲温度にゆっくりと調節される。これらの方法は当業者に周知である。原理的には、例えば、Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Vols. ＸＶ/1 and ＸＶ/2に記載されるペプチド化学において使用される、アミド合成のための全ての方法が適用可能である。
【０１５４】
以下に、スキーム１に明確に示されていない式Ｉの化合物の調製のための更なる方法を記載する。
【０１５５】
式Ｉの化合物の調製のための１つの他の経路は、式Ｉの化合物のヒドロキサム酸部分のＯ−保護基Ｑの導入、及び式Ｉの化合物を遊離するための最終工程におけるヒドロキサメートの脱保護である。
【０１５６】
適当なＯ−保護基Ｑは、ベンジル−、ｐ−メトキシベンジル−、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、トリチル−、又はシリル基、例えば、トリメチルシリル−、又はジメチルｔｅｒｔ−ブチルシリル基であってよい。
【０１５７】
これらの保護基を中間体Ｖ又はVIIIに導入するために、セクション（Ａ−５−２）に記載した類似の反応経路を選択することができる。第一工程は、これらの化合物を対応するカルボン酸への加水分解であり、これは活性化され、そして続いてＱ−Ｏ−ＮＨ2と反応し、所望のＯ−保護ヒドロキサメートを生じる。
【０１５８】
最後に適用される脱保護反応は、保護基の種類に依存する。保護基が、ベンジル−、又はｐ−メトキシベンジル基である場合、行われる反応は、周囲温度及び圧力における、適当な担体、例えば、炭素、硫酸バリウム、又は炭酸バリウム上の貴金属触媒、例えば、パラジウムの存在下における不活性溶媒、例えば、アルコール、例えば、メタノール又はエタノール中の水素化分解である。保護基が、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−、トリチル、又はシリル基、例えば、トリメチルシリル−又はジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基である場合、当該反応は、−２０℃〜６０℃の温度、好ましくは０℃〜周囲温度において酸の存在下で行われる。当該酸は、不活性溶媒、例えば、ジエチルエーテル又はジオキサン中の塩酸溶液、あるいはジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸溶液でよい。保護基がシリル基、例えば、トリメチルシリル、又はジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基である場合、当該反応はまた、不活性溶媒、例えば、ジクロロメタン中でフッ化物源、例えば、フッ化ナトリウム、又はフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下において行うことができる。全ての保護基Ｑが全てのＹ、Ｘ、及びＲ1基と適応する必要はない。これらの基の特性が一定の保護基の使用を許容しない場合、他の保護基Ｑ、又は他の調製方法を適用する必要がある。
【０１５９】
また、式Ｉの化合物は固相合成法で調製することができる。２，５−チオフェンジカルボン酸は、樹脂、例えば、ヒドロキシルアミンＷａｎｇ樹脂又はヒドロキシルアミン２−クロロトリチル樹脂と結合しているヒドロキシルアミン部分（−Ｏ−ＮＨ2）と反応し、樹脂結合ヒドロキサム酸を形成する。二番目のカルボン酸部分は、例えば、Houben-Weyl, "Methoden der organischen Chemie", Vols. ＸＶ/1 and ＸＶ/2に記載される、アミド結合形成の標準的な方法により、式III 、VII 、又はＸのアミン（式中、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＲ１は、以上に定義した意味を有し、そしてＦｇは前に記載した適当な官能基を示す）と反応する。任意的に、存在する保護基Ｐｇを切断し、そして環Ｗ及びリンカーＹ（前に記載した意味を有する）を誘導しなければならない。これは、セクション（Ａ−４−１）又は（Ａ−４−２）に記載されるとおり行うことができる。この後、ヒドロキサム酸を固体支持体から遊離させる。これは、例えば、ＴＦＡにより行うことができる。典型的には、ヒドロキサム酸の切断は、周囲温度で、トリイソプロピルシランの存在下におけるジクロロメタン中の５０％ＴＦＡによる樹脂の処理により達成される。当該粗生成物は、必要であれば、ＬＳ−ＭＳにより精製することができる。
【０１６０】
式Ｉの純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）鏡像異性体の精製方法は、式III 、VII 、又はＸの鏡像異性的に純粋なアミンの利用を含む（式Ｖ、VIII、及びＶＩの化合物の合成は、セクション（Ａ−２−１）〜（Ａ−２−３）に記載されている）。
【０１６１】
式Ｉの純粋な（Ｒ）−及び（Ｓ）鏡像異性体の更に他の調製方法は、方法（Ａ−１−１）〜（Ａ−５−２）、（Ｂ−１）〜（Ｂ−６）、（Ｃ−１）〜（Ｃ−４）、（Ｄ−１）〜（Ｄ−５）、又は（Ｅ−１）〜（Ｅ−５）に記載されるラセミ化合物の合成である。ラセミ化合物は、最終生成物又は式ＸＩの前駆体のいずれかの段階において両方の鏡像異性体に実質的に分離することができる。当該分離は、適当な溶出剤を伴う適当な光学的に活性な固定相を使用して、分析用、半調製用、又は調製用スケールにおけるクロマトグラフィーにより行うことができる。適当な光学的に活性な固定相は、制限されることなく、シリカ（例えば、ChiraSper, Merck; Chiralpak OT/OP, Baker)、セルロース、又はアミロースエステル、又はカルバメート（例えば、Chiralpak AD, Daicel Chemical Industries Ltd. ; Chiracel OD- CSP, Daicel; Chiracel OB/OY, Baker)、あるいは他のもの（例えば、Crownpak, Daicel or Chiracel OJ-R, Baker)を含む。適当な溶出剤は、制限されることなく、ヘキサン、ヘプタン、エタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、水、及びこれらの混合物を含む。光学異性体の他の分離方法、例えば、他の光学的に活性な化合物、例えば、カンファースルホン酸、又はブルシンと一緒に式Ｉの化合物からジアステレオ異性化合物の形成し、そしてこれらのジアステレオ異性体を分離し、続いて光学的に活性な薬剤から遊離することもまた適用することができる。
【０１６２】
リンカーＹの性質に依存して、異なる合成経路により、式ＸＩの化合物を調製することができる。セクションＡは、一般式ＩＸ−Ａの化合物（式中、Ｙ＝−アルキレン−ＮＨ−、アルキレン−Ｏ−、−Ｏ−アルキレン、−ＮＨ−、又は−Ｏ−）の合成について記載した。以下のスキームＢ〜Ｅにおいては、他のリンカー及び対応する記載により、式ＸＩの化合物の調製のための更なる反応順序について説明する。
【０１６３】
Ｂ）
式ＸＩの化合物（式中、Ｙは、−アルキレン−ＮＨ−ＣＨＲ2−、又は−ＮＨ−ＣＨＲ2−である）は、スキームＢに従い調製することができ、そしてＸＩ−Ｂと命名される。以下のスキームＢにおいて、−アルキレン−ＮＨ−ＣＨＲ2−、又は−ＮＨ−ＣＨＲ2−である、リンカーＹは、−Ｔ−ＮＨ−ＣＨＲ2−により表される（式中、Ｔは、単結合、又は式Ｉのために定義したアルキレンを意味する）。
【化２９】
【０１６４】
スキームＢにおいて、Ｖ、Ｗ、Ｒ1、及びＲ2は、式Ｉのために定義したとおりであり、そしてＲ3は、アルキル、又は任意的に置換されたベンジルである。Ｘは、Ｏ、又はＳであり、そしてＲ4は、アルキルであり、あるいはＸＲ4は共に任意的に置換されたジオキソラン、ジチオラン、又はジチアン環を形成する。Ｔは、単結合、又はアルキレンである。
【０１６５】
（Ｂ−１）
一般式ＸＩＸのニトリル（式中、Ｖ環及びＲ2は、以上に定義した意味を有する）は、商業的に入手可能であり、あるいはこれらは有機化学の標準的な手順により調製することができる。１つの例は、有機カドミウムＲ22Ｃｄ又はリチウム有機銅塩ＬｉＣｕＲ22（式中、Ｒ2は以上に定義した意味を有する）の式ＸVIIIのハロゲン化アシル（式中、Ｖ環は以上に定義した意味を有する）に対する添加である。
【０１６６】
（Ｂ−２）
式ＸＸのＦｇ保護ニトリル（式中、Ｘは、Ｏ、Ｓであり、そしてＲ4は、アルキルであり、あるいはＸＲ4は共に、任意的に置換されたジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、又はジチアン環を形成する）は、例えば、一般式ＸＩＸのニトリル（式中、Ｖは以上に定義した意味を有する）から、カルボニル基を、酸（トルエンスルホン酸、ボロントリフルオライドエチラート、ＨＣｌ、ピリジニウムトシラート、酢酸等）の存在下において、例えば、アルコール又はジオール、例えば、エチレングリコール、又は１，３−プロパンジオール、又はチオール、又はジチオールで処理することにより、調製することができ（スキームＢ）、式ＸＸのニトリルを与える。
【０１６７】
（Ｂ−３）
それから、例えば、グリニャール試薬（Ｒ1ＭｇＢｒ）又は有機リチウム（Ｒ1Ｌｉ）化合物を添加し、続く加水分解により対応するカルボニル化合物を形成し、これを（Ａ−１−１）に記載される還元アミノ化にかけることにより、ニトリル基をアミンに変換し、式ＸＸＩのアミンを形成する。
【０１６８】
（Ｂ−４）
一般式ＸＸIIの化合物は、化合物IVと式ＸＸＩのＦｇ保護アミンの反応により得ることができる。当該反応は、セクション（Ａ−２−１）における式Ｖの化合物の調製のために記載した条件下において行うことができる。
【０１６９】
（Ｂ−５）
式ＸＸIII の化合物は、式ＸＸIIの官能基（Ｆｇ）保護化合物（式中、Ｐｇ−Ｆｇ−は、（Ｒ4Ｘ）2ＣＲ2−であり、Ｘは、Ｏ、Ｓであり、Ｒ4は、アルキルであり、あるいはＸＲ4は共に、任意的に置換されたジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、又はジチアン環を形成する）から、ケタール（ＸはＯである）の酸加水分解、又は水銀（II）塩での反応、又はチオケタール（ＸはＳである）の酸化により得ることができる。
【０１７０】
（Ｂ−６）
式ＸＩ−Ｂの化合物は、一般式ＸＸIVの第一級アミン（式中、Ｔ1は、結合、又は以上に定義したアルキレンを意味する）と一般式ＸＸIII のカルボニル化合物の還元アミノ化により調製することができる。
【０１７１】
縮合は、典型的には、２０℃〜１５０℃の温度において、適当な溶媒、例えば、エタノール、メタノール、アセトニトリル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中でアミン及びカルボニル化合物を加熱することにより達成される。イミンのアミンＸＩ−Ｂへの後の還元のための典型的な還元剤は、適当な溶媒、他ＴＨＦ又はエタノール中の、例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムである。
【０１７２】
Ｃ）
式ＸＩの化合物（式中、Ｙは、−アルキレン−ＮＨ−である）は、スキームＣに従い調製することができ、そしてＸＩ−Ｃと命名される。以下のスキームＣにおいて、−アルキレン−ＮＨ−である、リンカーＹは、生じた基−Ｔ−ＣＨＲ5−ＮＨ−が、式Ｉに定義される−アルキレン−ＮＨ−基を形成するように、−Ｔ−ＣＨＲ5−ＮＨ−（式中、Ｔは単結合、又はアルキレンであり、そしてＲ5はアルキルである）により表される。
【化３０】
【０１７３】
スキームＣにおいて、Ｖ、Ｗ、及びＲ1は、式Ｉに定義したとおりであり、そしてＲ3は、アルキル、又は任意的に置換されたベンジルである。Ｒ5は、アルキルであり、そしてＴは、単結合、又はアルキレンである。
【０１７４】
（Ｃ−１）
式ＸＸVIのアミン（保護基又は更なるアミノ官能性のための前駆基としてニトロ基を含んで成る）は、例えば、式ＸＸＶのケトン（式中、Ｖ及びＲ１は、以上に定義した意味を有する）から（Ａ−１−１）に記載した還元アミノ化により調製することができ、式ＸＸVIの化合物を生じる。
【０１７５】
ニトロ基の代わりに、適当なアミノ保護基、又はＸＸVIとIVの反応後に、アミノ基に簡単に変換することができる基を利用することもできる。
【０１７６】
（Ｃ−２）
一般式ＸＸVII の化合物は、式IVの化合物と式ＸＸVIのＦｇ保護アミン（アミノ保護基としての−ＮＯ2）の反応により得ることができる。当該反応は、セクション（Ａ−２−１）における式Ｖの化合物の調製のために記載した条件下において行うことができる。
【０１７７】
（Ｃ−３）
式ＸＸVIIIの化合物は、酸性溶液中、ニトロ基の還元、例えば、触媒水素化又は化学還元剤（例えば、ＳｎＣｌ2、Ｆｅ、Ｚｎ）により、式ＸＸVII のＦｇ保護化合物から得ることができ、化合物ＸＸVIIIを形成する。
【０１７８】
（Ｃ−４）
式ＸＩ−Ｃの化合物は、一般式ＸＸVIIIの第一級アミンと一般式ＸＸＩＸのカルボニル化合物の還元アミノ化により調製することができる。
【０１７９】
当該反応は、セクション（Ｂ−６）における化合物ＸＩ−Ｂの調製のために記載した条件下において行うことができる。
【０１８０】
Ｄ）
式ＸＩの化合物（式中、Ｙは、−アルキレン−Ｏ−ＣＨＲ2−、−Ｏ−ＣＨＲ2−、−アルキレン−Ｏ−、又は−Ｏ−である）は、スキームＤ−１及びＤ−２に従い調製することができ、そしてＸＩ−Ｄと命名される。
【０１８１】
以下のスキームＤ−１において、−アルキレン−Ｏ−ＣＨＲ2−、又は−Ｏ−ＣＨＲ2−であるリンカーＹは、−Ｔ−Ｏ−ＣＨＲ2−（式中、Ｔは、単結合、又は以上に定義したアルキレンを意味する）により表される。
【化３１】
【０１８２】
スキームＤ−１において、Ｖ、Ｗ、Ｒ1、及びＲ2は、式Ｉのために定義したとおりであり、そしてＲ3は、アルキル、又は任意的に置換されたベンジルである。Ｇ1は、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−トシラート、−メシラート等である。Ｔは、単結合、又はアルキレンである。
【０１８３】
（Ｄ−１）
式ＸＸＸのアルコールは、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムによる式ＸVIIIの化合物の還元により調製することができる。
【０１８４】
（Ｄ−２）
式ＸＩ−Ｄの化合物は、例えば、一般式ＸＸＸのアルコールから、スキームＤ−２に従い、一般式ＸＸＸＩの化合物（式中、Ｔは、単結合、又は以上に定義したアルキレンを意味する）との反応により調製することができる。Ｔが単結合を意味する場合、Ｗは、飽和環式基又は飽和複素環から選択される。Ｔがアルキレンを意味する場合、Ｗは以上に式Ｉのために定義したとおりである。Ｇ1は、適当な脱離基、例えば、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−トシラート、−メシラート等を意味する。反応は適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウム等の存在下において、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ、アセトン、ＤＭＦ、又はＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中で行われる。
【０１８５】
以下のスキームＤ−２において、−アルキレン−Ｏ−、又は−Ｏ−である、リンカーＹは、−Ｔ−Ｏ−（式中、Ｔは、単結合、又は以上に定義したアルキレンを意味する）により表される。
【化３２】
【０１８６】
スキームＤ−２において、Ｖ、Ｗ、Ｒ1、及びＲ2は、式Ｉのために定義したとおりであり、そしてＲ3は、アルキル、又は任意的に置換されたベンジルである。Ｇ1は、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−トシラート、−メシラート等である。Ｔは、単結合、又はアルキレンである。
【０１８７】
（Ｄ−３）
一般式ＸＸＸIII のケトン（式中、Ｙは、−アルキレン−Ｏ−、又は−Ｏ−である）は、例えば、一般式ＸＸＸIIのアルコール（式中、Ｖ及びＲ1は前に定義されるとおりである）から、一般式ＸＸＸＩの化合物Ｗ−Ｔ−Ｇ1（式中、Ｔは、結合、又は以上に定義したアルキレンを意味する）との反応により調製することができる。Ｔが結合を意味する場合、Ｗは以上に式Ｉのために定義したとおりである。適当な塩基、例えば、炭酸カリウム、水酸化カリウム、又は水酸化ナトリウム等の存在下において、適当な溶媒、例えば、ＴＨＦ、アセトン、ＤＭＦ、又はＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、Ｇ1は適当な脱離基、例えば、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−トシラート、−メシラート等を意味する。
【０１８８】
（Ｄ−４）
一般式ＸＸＸIVのアミンは、例えば、一般式ＸＸＸIIのケトン（式中、Ｗ、Ｖ、Ｔ及びＲ1は前に定義されるとおりである）から、（Ａ−１−１）に記載される還元アミノ化により調製することができ、式ＸＸＸIVの化合物を形成する。
【０１８９】
（Ｄ−５）
式ＸＩ−Ｄの化合物は、例えば、式IVの化合物と式ＸＸＸIVのアミンとの反応により調製することができる。当該反応は、セクション（Ａ−２−３）において式ＸＩの化合物を調製するために記載した条件下において行うことができる。
【０１９０】
Ｅ）
式ＸＩの化合物（式中、Ｙは−アルケニレンである）は、スキームＥに従い調製することができ、そしてＸＩ−Ｅと命名される。以下のスキームＥに従い、アルケニレンであるリンカーＹは、生じた−Ｔ−ＣＲ6＝ＣＲ2−基が式Ｉに定義されたアルケニレン基を形成するように、−Ｔ−ＣＲ6＝ＣＲ2−（式中、Ｔは単結合又はアルキレンであり、そしてＲ2及びＲ6は、アルキル（又は水素）である）により表される。
【化３３】
【０１９１】
スキームＥにおいて、Ｖ、Ｗ、Ｒ1、及びＲ2は、式Ｉのために定義したとおりであり、そしてＲ3は、アルキル、又は任意的に置換されたベンジルであり、そしてＲ6は、アルキル、又は水素である。Ｔは、単結合、又はアルキレンである。Ｇ2は、ハロゲン化物、特に−Ｂｒ、又は−Ｉである。Ｇ3は、−Ｂｒ、又は−Ｉである。Ｇ4はハロゲンであり、特にＢｒ、Ｃｌ、又はＩである。Ｇ5は、例えば、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆである。Ｌは、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル等、又はトリアルキルスタンナン（例えば、Ｍｅ3Ｓｎ、Ｂｕ3Ｓｎ）である。
【０１９２】
（Ｅ−１）
式ＸＩ−Ｅの化合物は、例えば、一般式ＸＸIII のカルボニル化合物と一般式ＸＸＸＶ（式中、Ｇはハロゲン化物、特に−Ｂｒ、又は−Ｉである）のＷｉｔｔｉｇ型反応により調製することができる。当該反応は、文献中に良く説明されており（例えば、Maryanoff, B.E. et al. Chem. Rev. 89 (1989) 863- 927)、そしてトリフェニルホスフィンとハロゲン化物ＸＸＸＶのホスホニウム塩の形成を含み、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、又はｎ−ブチルリチウムその脱プロトン化はイリドを形成し、式ＸＸIII のカルボニル化合物とのその反応はトリフェニルホスフィンオキシドの除去下においてアルケンを供する。
【０１９３】
式ＸＩ−Ｅの化合物の調製のための他の方法は、式ＸＸIII のカルボニル化合物と式ＸＸＸＶのハロゲン化物のＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ型反応であり、これは文献に極めてよく説明されている（例えば、Wadsworth, W. S., et al., J. Am. Chem. Soc. 83 (1961) 1733)。これは、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ａｒｂｕｚｏｖ型反応における、亜リン酸トリアルキルと式ＸＸＸＶのハロゲン化物によるアルキルホスホン酸エステルの形成に関し、適当な塩基、例えば、水素化ナトリウム、又はｎ−ブチルリチウムでのその脱プロトン化は、ホスホン酸カルボアニオンを形成し、そして式ＸＸIII のカルボニル化合物との反応は、リン酸アニオンの除去下においてアルケンを供する。
【０１９４】
（Ｅ−２）
式ＸＸＸVIのハロゲン化物（Ｇ3は、−Ｂｒ、−Ｉである）は、当業者に周知な反応により、例えば、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、又はアセトニトリル中のＣＢｒ4及びＰＰｈ3での処理によりアルコールＸＸＸから調製することができる。
【０１９５】
（Ｅ−３）
これらのハロゲン化物ＸＸＸVI（Ｇ3は、−Ｂｒ、−Ｉである）は、セクション（Ｅ−１）において記載したとおり、Ｗｉｔｔｉｇ又はＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ型反応において、式ＸＸＸVII のカルボニル化合物により式ＸＩ−Ｅの化合物に変換することができる。
【０１９６】
（Ｅ−４）
ＸＩ−Ｅの調製のための他の方法は、化合物ＸＸＸVIII（Ｇ4はハロゲン、特にＢｒ、Ｃｌ、又はＩである）と一般式ＸＸＸＩＸの化合物（式中、Ｌはボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル等であり、あるいはＬはトリアルキルスタンナン（例えば、Ｍｅ3Ｓｎ、Ｂｕ3Ｓｎ）である）における、例えば、Ｓｕｚｕｋｉ型又はＳｔｉｌｌｅ型のクロスカップリング反応である。例えば、Wright, S. W., et al., J. Org.Chem. 59 (1994) 6095-6097; Mueller, H., and Tschierske, C., J. Chem.Soc., Chem. Commun. 6 (1995) 645-646, or Hanessian, S., et al., J. Org. Chem. 68 (2003) 7204-7218を参照のこと。
【０１９７】
（Ｅ−５）
ＸＩ−Ｅの調製のための他の方法は、例えば、式ＸＬの化合物（Ｇ5は、例えば、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆである）及び一般式ＩＸＬの化合物のＨｅｃｋ型のパラジウム触媒カップリング反応である（例えば、Heck, R. F., et al., J. Org. Chem. 37 (1972) 2320-2322を参照のこと)。
【０１９８】
本発明の対象は、医薬的に許容される賦形剤及び／又は希釈剤との混合物において薬学的に有効量の１又は複数の式Ｉの化合物を含む医薬組成物である。
【０１９９】
本発明の更なる観点に従い、医薬的に許容されるアジュバントと一緒に活性成分として１又は複数の式Ｉの化合物を含む医薬を供する。このような医薬又は医薬組成物は、経口投与に適当な形態、例えば、錠剤、コーティング化錠剤、ドラジェー、カプセル、溶液、乳濁液、又は懸濁液；無菌溶液、懸濁液、乳濁液として、非経口注射用（静脈内、皮下、筋肉内、血管内、又は点滴を含む）；軟膏、又はクリームとしての局所投与用、又は座薬としての直腸投与用とすることができる。これらの医薬調製物は、本発明の化合物を医薬的に不活性な、無機又は有機担体で処理することにより得ることができる。ラクトース、コーンスターチ、又はこれらの誘導体、タルク、ステアリン酸若しくはその塩等を、例えば、錠剤、コーティング化錠剤、ドラジェー、及びハードゼラチンカプセルの担体として使用することができる。ソフトゼラチンカプセルの適当な担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半流動性及び液体ポリオール等である。活性物質の性質に依存して、担体はなくてもよいが、ソフトゼラチンカプセルの場合には通常必要とされる。溶液及びシロップの製造用の適当な担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油等である。座薬のための適当な担体は、例えば、天然又は硬化油、ワックス、脂肪、半流動性又は液体ポリオール等である。
【０２００】
医薬調製物は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、芳香剤、浸透圧を変えるための塩、バッファー、マスキング剤、又は抗酸化剤を含んでよい。これらはまた、更に他の治療的に価値のある物質を含むことができる。
【０２０１】
医薬組成物は以下を含むことができる。
【表１】
【０２０２】
手順：
１．適当なミキサー中で品目１、２、及び３を１５分間混合する。
２．工程１由来の粉末混合物を２０％ポビドンＫ３０溶液（品目４）で顆粒化する。
３．工程２由来の顆粒を５０℃で乾燥させる。
４．工程３由来の顆粒を適当な製粉器に通過させる。
５．品目５を工程４の製粉化顆粒に添加し、そして３分間混合する。
６．工程５由来の顆粒を適当な圧力において圧縮する。
【０２０３】
他の医薬調製物は、例えば、式Ｉの化合物のマイクロサスペンションである。上記マイクロサスペンションを得るために、以下の物質を使用した。
【０２０４】
注射あたり７．５％修飾ゼラチンＸＦ２０（Braun)（溶解し、０．４５μｍのポアサイズで濾過し、そしてオートクレーブした）、フィルター（カスタムメイド、メッシュサイズ１００μｍ）、フィルターホルダー、カップリング、０．２５ｍｍの直径の洗浄したガラスビーズ、及び加熱滅菌Ｒｅｔｓｃｈミル。
【０２０５】
典型的なバッチの調製のために、６２４４ｍｇの式Ｉの化合物を３０ｇのガラスビーズを伴う２つの５０ｍｌのフラスコ瓶中に秤量し、スパチュラで分散し、そしてボルテックスした。それから１０ｍｌのゼラチン媒体を各瓶に加えた。瓶をボルテックスし、キャップをし、そして光保護のためにアルミホイルでラップした。Ｒｅｔｓｃｈミルにおいて内容物を１４時間３０／ｓｄ製粉した。それからレシピエントバイアルと連結したフィルター上で２層のフィルター（１００μｍ）を伴うビーズから、６回の洗浄工程を含んで成る２分間の４００ｇにおける遠心分離によりマイクロサスペンションを抽出し、１３０ｍｌの最終容量を得た。
【０２０６】
均質化後、内容物をＨＰＬＣにより測定し、４５．７ｍｇ／ｍｌとし、これは９５％の収量に相当する。当該マイクロサスペンションを１８．６ｍｌで希釈し、４０ｍｇ／ｍｌの最終濃度を得た。得られた球状の顆粒様粒子は顕微鏡で測定すると１〜５μｍの直径を示す。保存のために、マイクロサスペンションを無菌バイアル中に充填し、キャップし、ラベルし、そして−２０℃に保った。使用前に、ボルテックスにより当該マイクロサスペンションを活発に均一化しなければならない。
【０２０７】
チオフェンジカルボン酸誘導体は、動物の体面積ｍ2あたり５〜５０００ｍｇの範囲の単位用量、すなわち約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇにおいて通常恒温動物に適用され、そしてこれは通常治療的に有効な用量を供する。単位剤形、例えば、錠剤又はカプセルは、通常、例えば、１〜２５０ｍｇの活性成分を含むであろう。好ましくは１〜１００ｍｇ／ｋｇの一日量が利用される。しかしながら処理される宿主、特に投与経路、及び治療される疾患の重篤度に依存して当該一日量を変える必要がある。従って最適投与量はいずれか特定の患者を治療している医師により決定できる。
【０２０８】
薬理活性
本発明の化合物の活性を示すために、標準的なＭＴＴアッセイを使用してヒト大腸株化細胞におけるこれらの有効性を評価した。ＭＴＴ（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）は腫瘍細胞の細胞毒性効果又はインビトロ化学受容性の定量測定に広く使用される。当該アッセイは、代謝活性細胞による、黄色のテトラゾリウム塩（ＭＴＴ）から紫色のホルマザン結晶への開裂に基づく。詳しくはRubinstein, L. V., et al., J. Natl. Cancer Inst. 82 (1990) 1113-1118を参照のこと。
【０２０９】
我々は以下を行った：ＨＴ−２９細胞（ヒト大腸癌株化細胞、ＡＴＣＣ−番号ＨＴＢ−３８）をＧｌｕｔａＭＡＸTMＩ（Invitrogen, 商品番号61870-010）、２．５％牛胎児血清(FCS, Sigma 商品番号 F4135 (FBS))、２ｍＭグルタミン、１００ユニット／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（＝Pen/Stre, Invitrogen 商品番号15140)）を伴うＲＰＭＩ１６４０培地中で培養した。アッセイのために、細胞を、ウェルあたり９００の細胞で、同じ倍地において、３８４ウェルプレートに播種した。翌日、化合物（ＤＭＳＯ中１０ｍＭ溶解させた）を３０μＭ〜１．５ｎＭの多様な濃度において添加した。５日後、主に製造業者の指示に従いＭＴＴアッセイを行った（Roche Molecular Biochemicals由来の細胞増殖キットＩ、ＭＴＴ）。端的には、ＭＴＴラベル試薬を０．５ｍｇ／ｍｌの最終濃度に添加し、そして３７℃、５％ＣＯ2で４時間インキュベートした。当該インキュベーション時間中、紫色のホルマザン結晶が形成される。可溶化溶液（０．０２ＭのＨＣｌ中２０％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）の添加後、プレートを３７℃、５％ＣＯ2で一晩インキュベートした。注意深く混合した後、プレートを５５０ｎｍにおいてＶｉｃｔｏｒ２（走査型マルチウェル分光光度計、Wallac)で測定した。
【０２１０】
生存している細胞の数の減少は、試料中の全代謝活性の減少をもたらす。これらの減少は、紫色のホルマザン結晶の可溶化によりもたらされる紫色の量に直接相関する。ＩＣ９０の測定は、ＸＬ−ｆｉｔ(ＸLfitソフトウェア、ID Business Solution Ltd. , Guilford, Surrey,UK))を使用して行った。
【０２１１】
関連物質は以下の構造を有する：
【化３４】
【表２】
【０２１２】
本発明の態様は、腫瘍細胞中のヒストンアセチル化の誘導による腫瘍細胞増殖の阻害のための、以上に定義された医薬である。
【０２１３】
本発明の他の態様は、造血及びリンパ系の腫瘍の治療のための、以上に定義された医薬である。
【０２１４】
本発明更に他の態様は、癌の治療のための、以上に定義された医薬である。
【０２１５】
本発明の更に他の態様は、大腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、又は卵巣癌の治療のための、以上に定義された医薬である。
【０２１６】
本発明の更に他の態様は、腫瘍細胞中のヒストンアセチル化の誘導による腫瘍細胞増殖の阻害のための医薬の製造のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【０２１７】
本発明の更に他の態様は、癌の治療のための医薬の製造のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【０２１８】
本発明の更に他の態様は、大腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、又は卵巣癌の治療のための医薬の製造のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【０２１９】
本発明の更に他の態様は、造血及びリンパ系の腫瘍の治療のための医薬の製造のための１又は複数の式Ｉの化合物の使用である。
【０２２０】
本発明の更に他の態様は、腫瘍に有効量の１又は複数の式Ｉの化合物を投与することによる、腫瘍細胞中のヒストンアセチル化の誘導による腫瘍細胞増殖を阻害するための方法である。本発明の当該観点の更なる特性に従い、動物に対して有効量の以上に定義されたチオフェンジカルボン酸誘導体を投与することを含んで成る、これらの治療が必要な、恒温動物、例えば、ヒトにおいて抗細胞増殖効果を生じるための方法を供する。
【０２２１】
このように、本発明の更に他の態様は、上述のとおり、腫瘍が、大腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌、直腸癌、胃癌、膀胱癌、膵臓癌、又は卵巣癌である、方法である。
【０２２２】
本発明のより好ましい観点に従い、治療によるヒト又は動物の身体の治療方法における使用のための、以上に定義された、式Ｉの化合物を供する。我々は、このたび、本発明の上記化合物が、これらのヒストンデアセチラーゼ阻害活性に起因すると信じられる、抗細胞増殖特性を有することを見出した。従って、本発明の化合物は、悪性細胞の増殖を治療するための方法を供する。従って、本発明の化合物は、抗増殖効果を供することによる癌の治療、特に乳癌、肺癌、大腸癌、直腸癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、膵臓癌、及び卵巣癌の治療に有用であることが予想される。更に、本発明の誘導体は、白血病、リンパ悪性腫瘍、及び組織、例えば、肝臓、腎臓、前立腺、及び膵臓中の固形腫瘍、例えば、癌腫、及び肉腫の範囲に対する活性を有するであろう。
【０２２３】
以上に定義された、抗細胞増殖は、唯一の治療として適用することができ、あるいは、更に本発明のチオフェンジカルボン酸誘導体、１又は複数の他の抗腫瘍物質、例えば、有糸分裂阻害剤、例えば、ビンブラスチン；アルキル化剤、例えば、シス−プラチン、カルボプラチン、及びシクロホスファミド；微小管構築阻害剤、例えば、パクリタキセル又は他のタキサン；抗代謝産物、例えば、５−フルオロウラシル、カエシタビン、シトシンアラビノシド、及びヒドロキシ尿素、又は例えば、挿入抗生物質、例えば、アドリアマイシン、及びブレオマイシン；免疫賦活薬、例えば、トラスツズマブ；ＤＮＡ合成阻害剤、例えば、ゲムシタビン；酵素、例えば、アスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、エトポシド；生物応答修飾因子、例えば、インターフェロン；及び抗ホルモン、例えば、抗エストロゲン、例えば、タモキシフェン、又は例えば、抗アンドロゲン、例えば、（４’−シアノ−３−（４−フルオロフェニルスルホニル）−２−ヒドロキシ−２−メチル−３’−（トリフルオロメチル）−プロピオンアニリド、あるいはCancer: Principles & Practice of Oncology, Vincent T. DeVita, Jr., Samuel Hellmann, Steven A. Rosenberg; 5th ed., Lippincott- Raven Publishers, 1997に記載される他の治療薬及び原理を含んでよい。このような共同治療は、同時に、順番に、又は別々に個々の治療成分を投与することにより達成することができる。本発明の当該観点に従い、本明細書に定義された、式Ｉのチオフェンジカルボン酸誘導体、及び更に癌の共同治療のために本明細書に定義された抗腫瘍物質、を含んで成る医薬品を供する。
【０２２４】
以下の実施例及び参考文献は、付随の特許請求の範囲に記載される真の範囲である、本発明の理解を助けるために供される。改変は本発明の精神から離れることなく記載された手順において行うことができることが理解される。
【実施例】
【０２２５】
実施例１
工程１：１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン
１５ｍｌのアセトン中の３００．０ｍｇ（２．２０３ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシアセトフェノン及び３０５ｍｇ（２．２０７ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物に８６８．７ｍｇ（３．３０４ｍｍｏｌ）の４−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミドを滴下し、そして還流温度で１日（ｄ）加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残渣に酢酸エチルを添加した。有機相を１ＭのＨＣｌ水溶液及び水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。当該溶媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘプタン １：２）にかけ、５５２ｍｇ（１．７７９ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノンを産生した。
【０２２６】
工程２：１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミン
１０ｍｌのメタノール中の５５２．０ｍｇ（１．７７９ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エタノン及び分子ふるいの混合物に１６７９．０ｍｇ（２１．３５ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウム及び７８．０ｍｇ（１．２４１ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、そして当該反応混合物を５０℃で２６時間（ＨＰＬＣ制御）撹拌した。室温に冷却後、分子ふるいを濾過により除き、そしてメタノールで洗浄した。併せた濾液の溶媒を蒸発させ、そして当該残渣にジエチルエーテルと水を添加した。撹拌しながら当該混合物を６ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ２に酸性化した。水相を分離し、そして有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液で２回抽出した。酢酸エチルを併せた水相に添加し、そして当該混合物を６ＮのＮａＯＨでｐＨ１０に塩基化した。有機相を分離し、そして水相を酢酸エチルで更に２回抽出した。併せた有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させ、２６８．０ｍｇ（０．８６１ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミンを産生した。
【０２２７】
工程３：５−｛１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
２５ｍｌのジクロロメタン中の１６０．０ｍｇ（０．８５９ｍｍｏｌ）のチオフェン−２，５−ジカルボン酸モノメチルエステルの溶液に２５３．０ｍｇ（１．２９３ｍｍｏｌ）のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩、１７５ｍｇ（１．２９５ｍｍｏｌ）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、及び１３０．７ｇ（１．２９１ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。室温で３０分後、２６８．０ｍｇ（０．８６１ｍｍｏｌ）の１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルアミンを添加した。当該反応混合物を６．５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣に酢酸エチルを添加し、そして有機相を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液及び水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。当該残渣をジイソプロピルで倍散し、２４９ｍｇ（０．５１９ｍｍｏｌ）の５−｛１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを供した。
【０２２８】
工程４：チオフェン−２，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシアミド５−（｛１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド）（化合物１−１）
２４９ｍｇ（０．５１９ｍｍｏｌ）の５−｛１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルと２．５９７ｍｌ（５．１９４ｍｍｏｌ）のヒドロキシルアミンの２Ｍ溶液の溶液に少量のメタノール中の３４．５ｍｇ（０．５２３ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを添加した。室温で４時間後、当該混合物を濾過し、そして固形物をメタノールで洗浄した。濾液を乾燥した氷で処理し、ｐＨ値をほぼ中性に下げた。撹拌を１５分間続け、そして形成した沈殿を濾過した。固形物をメタノールで洗浄し、そして併せた有機濾液を蒸発させた。当該残渣をジイソプロピルエーテル及び水で倍散し、１２６ｍｇ（０．２４４ｍｍｏｌ）のチオフェン−２，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシアミド５−（｛１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−エチル｝−アミド）（化合物１−１）を産生した：計算（culculated) ＭＷ４８０．７４，実測(found) ＭＷ（Ｍ＋Ｈ）４８１．０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．８７（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．０７（ｔ，１Ｈ），１．４５（ｄ，３Ｈ）。
【０２２９】
実施例２
工程１：１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミン
表題の化合物は、実施例１の工程２に記載されるものと同様の方法において、４−ニトロアセトフェノンからを調製した（反応時間３日（ｄ））。
【０２３０】
工程２：５−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
表題の化合物は、実施例１の工程３に記載されるものと同様の方法において、１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルアミンとチオフェン−２，５−ジカルボン酸モノメチルエステルから調製した。
【０２３１】
工程３：５−［１−（４−アミノ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
５００ｍｇ（１．４９７ｍｍｏｌ）の５−［１−（４−ニトロ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、２００ｍｇの木炭上のパラジウム（１０％）、１０ｍｌのメタノール、及び５ｍｌのＴＨＦの混合物を３０ｍｂａｒで３時間水素付加した。当該触媒を濾過により除き、溶媒を蒸発させ、５−［１−（４−アミノ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。
【０２３２】
工程４：５−｛１−［４−（３−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル
３０４．０ｍｇ（ｌ．０ｍｍｏｌ）の５−［１−（４−アミノ−フェニル）−エチルカルバモイル］−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル、１２０．０ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のｍ−トルアルデヒド、及び２ｍｌのエタノールの混合物を還流温度で１時間加熱した。当該溶媒を蒸発させ、そして３ｍｌのＴＨＦ及び３１５ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウムを当該残渣に添加した。１８時間後、５ｍｌの塩化アンモニウム水溶液及び１０ｍｌの水を添加した。水相をジクロロメタンで抽出し、そして併せた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル １：１）にかけ、１７５ｍｇ（０．４３ｍｍｏｌ）の５−｛１−［４−（３−メチル−ベンジルアミノ）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを産生した。
【０２３３】
工程５：チオフェン−２，５−ジカルボン酸２−ヒドロキシアミド５−（｛１−［４−（３−メチルベンジルアミノ）−フェニル］−エチル｝−アミド）（化合物２−１）
表題の化合物は、実施例１の工程４に記載されるものと同様の方法において、５−（｛１−［４−（３−メチルベンジルアミノ）−フェニル］−エチルカルバモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルから調製した。化合物２−１：計算ＭＷ４０９．５１，実測ＭＷ（Ｍ＋Ｈ）４１０．０；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ＝８．５６（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，３Ｈ），６．５１（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）。
【０２３４】
【表３】
【表４】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉに従う化合物
【化１】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｖは、フェニレン、又はヘテロアリーレンであり；
Ｙは、−Ｏ−；
−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−Ｏ−；
−アルキレン−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−ＮＨ−；
−ＮＨ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−ＮＨ−；
−アルキレン−ＮＨ−ＣＨＲ2−；又は
−アルケニレン−であり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基であり、これらはアルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）2であり；ここで当該アルキル基は１又は数個のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい）、
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記式中、
Ｙが、−アルキレン−Ｏ−、又は−アルキレン−ＮＨ−であり；そして
Ｗが、アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）2により１〜３回置換されているフェニル基であり；
ここで当該アルキルは１又は数個のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉの化合物の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）鏡像異性体、又はラセミ体の製造方法であって、適当な活性剤の存在下において、式IVの化合物
【化２】
（式中、
Ｒ3は、アルキル基である）
と、式Ｘのラセミ体、又は（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−アミン
【化３】
（式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＲ1は請求項１に与えられた意味を有する）
を反応させることにより、
式ＸＩの化合物
【化４】
（式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＲ1は請求項１に与えられた意味を有し、そしてＲ3はアルキル基である）を与え、これをヒドロキシルアミンで処理し、式Ｉの各化合物を与え；そして
所望する場合には、上記化合物をこれらの医薬的に許容される塩に変換することによる、方法。
【請求項４】
医薬的に許容されるアジュバントと一緒に活性成分として請求項１又は２のいずれかに記載の１又は複数の化合物を含む医薬。
【請求項５】
腫瘍細胞増殖の阻害のための請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
腫瘍細胞におけるヒストンアセチル化の誘導による腫瘍細胞増殖の阻害のための医薬の製造のための請求項１又は２のいずれかに記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項７】
腫瘍細胞に対して有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の１又は複数の化合物を投与することによる、腫瘍細胞におけるヒストンアセチル化の誘導による腫瘍細胞増殖を阻害するための方法。
【請求項１】
式Ｉに従う化合物
【化１】
（式中、
Ｒ1は、ハロゲンにより１又は数回任意的に置換されたアルキルであり；
Ｖは、フェニレン、又はヘテロアリーレンであり；
Ｙは、−Ｏ−；
−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−Ｏ−；
−アルキレン−Ｏ−ＣＨＲ2−；
−ＮＨ−；
−ＮＨ−ＣＨＲ2−；
−アルキレン−ＮＨ−；
−アルキレン−ＮＨ−ＣＨＲ2−；又は
−アルケニレン−であり；
Ｒ2は、アルキル、又は水素であり；
Ｗは、飽和した炭素環式基；
飽和した複素環式基；
ヘテロアリール基；又は
置換されたフェニル基であり、これらはアルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）2であり；ここで当該アルキル基は１又は数個のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい）、
並びにこれらの全ての医薬的に許容される塩。
【請求項２】
前記式中、
Ｙが、−アルキレン−Ｏ−、又は−アルキレン−ＮＨ−であり；そして
Ｗが、アルキル、ハロゲン、−Ｏ−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2−アルキル、−ＮＨ（アルキル）、又は−Ｎ（アルキル）2により１〜３回置換されているフェニル基であり；
ここで当該アルキルは１又は数個のハロゲン原子で任意的に置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式Ｉの化合物の（Ｒ）−若しくは（Ｓ）鏡像異性体、又はラセミ体の製造方法であって、適当な活性剤の存在下において、式IVの化合物
【化２】
（式中、
Ｒ3は、アルキル基である）
と、式Ｘのラセミ体、又は（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−アミン
【化３】
（式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＲ1は請求項１に与えられた意味を有する）
を反応させることにより、
式ＸＩの化合物
【化４】
（式中、
Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＲ1は請求項１に与えられた意味を有し、そしてＲ3はアルキル基である）を与え、これをヒドロキシルアミンで処理し、式Ｉの各化合物を与え；そして
所望する場合には、上記化合物をこれらの医薬的に許容される塩に変換することによる、方法。
【請求項４】
医薬的に許容されるアジュバントと一緒に活性成分として請求項１又は２のいずれかに記載の１又は複数の化合物を含む医薬。
【請求項５】
腫瘍細胞増殖の阻害のための請求項４に記載の医薬。
【請求項６】
腫瘍細胞におけるヒストンアセチル化の誘導による腫瘍細胞増殖の阻害のための医薬の製造のための請求項１又は２のいずれかに記載の１又は複数の化合物の使用。
【請求項７】
腫瘍細胞に対して有効量の請求項１〜６のいずれかに記載の１又は複数の化合物を投与することによる、腫瘍細胞におけるヒストンアセチル化の誘導による腫瘍細胞増殖を阻害するための方法。
【公表番号】特表２００８−５０１６６５（Ｐ２００８−５０１６６５Ａ）
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１３８８２（Ｐ２００７−５１３８８２）
【出願日】平成１７年６月１３日（２００５．６．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６２９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２１１２０
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１月２４日（２００８．１．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年６月１３日（２００５．６．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００６２９４
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１２１１２０
【国際公開日】平成１７年１２月２２日（２００５．１２．２２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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