【課題】
テロメラーゼの働きを抑制し、テロメラーゼが関与している疾患の治療に有効である新規ENAアンチセンス化合物を提供することを目的とする。
【解決手段】
一般式
E1-B1-B2-B3-B4-E2 （I）
（式中、E1は式R1-で表される基等を示し、E2は式-B7-R2で表される基等を示し、B4、B5及びB8は同一又は異なってT^p等を示し、B1、B2、B3及びB12は同一又は異なってG^p等を示し、B16はC^p等を示し、B6、B10、B14及びB18は同一又は異なってA^p等を示す。）で表わされる化合物、及び、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌細胞で特異的に発現しているテロメラーゼの働きを抑制し、癌などの疾患の治療・予防に有効であるテロメラーゼ阻害ENAオリゴヌクレオチド化合物又はその薬理上許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物、或はそれら化合物又はその薬理上許容しうる塩の薬理的な有効量を温血動物（特にヒト）に投与する疾病の予防方法又は治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
染色体の末端は「テロメア」と呼ばれる。細胞分裂時に、テロメアは、有糸分裂の間における染色体ＤＮＡの不完全な複製のために短くなる。テロメアがある臨界的長さに達すると、残存するＤＮＡは不安定になり、短くなったＤＮＡを含む細胞は、典型的には老化に入り、最終的には死滅する。このような老化および細胞死はテロメラーゼを含有する細胞では観察されない。テロメラーゼは、本酵素のＲＮＡ成分内に含有される配列を鋳型として用い、テロメリックＤＮＡの一方の鎖を合成するリボ核蛋白質酵素である。テロメラーゼ活性を有する細胞は、典型的には老化を受けず、従って不死を維持できると考えられる。テロメラーゼ活性は、皮膚、結合組織、蓄積脂肪、乳房、肺、胃、膵臓、卵巣、頸部、子宮、腎臓、膀胱、結腸、前立腺、中枢神経系、網膜および血液腫瘍細胞系を含めた、全ての悪性腫瘍のうち８５％を超えるもので見出されており、正常細胞においては、ほとんどの場合、見出されていない（非特許文献１：Fengら、1995、Science, 269：1236-1241；非特許文献２：Kimら、1994、Science, 266：2011-2014；および特許文献１：1993年11月25日に公開されたＰＣＴ出願93/23572号参照）。
【０００３】
従ってテロメラーゼを阻害する化合物は癌などを有効に治療し、また、予防し得ると考えられている。
【０００４】
一方、テロメラーゼを阻害する化合物として、テロメラーゼ内の鋳型ＲＮＡの一定の領域で相補的に結合する下記の配列
5’-tagggttagacaa-3’（配列表の配列番号 １）
を有し、各ヌクレオシド間がチオホスホロアミデートで結合した化合物（以下、「化合物A」という。）が知られている（非特許文献３：Asaiら、2003, Cancer Research 63, 3931-3939）。
【非特許文献１】Science, 269, 1236-1241 (1995)
【非特許文献２】Science, 266, 2011-2014 (1994)
【特許文献１】WO93/23572号公報
【非特許文献３】Cancer Research, 63, 3931-3939 (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
これまでに知られている化合物Aは活性及び安定性が充分では無かった。従ってより活性及び安定性が向上した化合物が期待されていた。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、テロメラーゼの働きを抑制する物質について検討した結果、一般式（I）を有する化合物が強力にテロメラーゼＲＮＡに結合することを見出し、癌などのテロメラーゼの関与する疾患の治療に有用であることを見出し、本発明を完成した。
【０００７】
即ち、本発明は、下記一般式（I）
E1-B1-B2-B3-B4-E2 （I）
（式中、E1は式R1-で表される基、式R1-B6-で表される基、又は、式R1-B5-B6-で表される基を示し、
E2は式-B7-R2で表される基、式-B8-B9-R2で表される基、式-B8-B10-B11-R2で表される基、式-B8-B10-B12-B13-R2で表される基、式-B8-B10-B12-B14-B15-R2で表される基、式-B8-B10-B12-B14-B16-B17-R2で表される基、又は、式-B8-B10-B12-B14-B16-B18-B19-R2で表される基を示し、
B4、B5及びB8は同一又は異なって式
【０００８】
【化１】

【０００９】
で表される基（以下、「T^p」と表記する。）、式
【００１０】
【化２】

【００１１】
で表される基（以下、「T^s」と表記する。）、一般式T^ep
【００１２】
【化３】

【００１３】
（式中、lは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式T^es
【００１４】
【化４】

【００１５】
（式中、mは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B1、B2、B3及びB12は同一又は異なって式
【００１６】
【化５】

【００１７】
で表される基（以下、「G^p」と表記する。）、式
【００１８】
【化６】

【００１９】
で表される基（以下、「G^s」と表記する。）、一般式G^ep
【００２０】
【化７】

【００２１】
（式中、nは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式G^es
【００２２】
【化８】

【００２３】
（式中、oは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B16は式
【００２４】
【化９】

【００２５】
で表される基（以下、「C^p」と表記する。）、式
【００２６】
【化１０】

【００２７】
で表される基（以下、「C^s」と表記する。）、一般式C^ep
【００２８】
【化１１】

【００２９】
（式中、pは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式C^es
【００３０】
【化１２】

【００３１】
（式中、qは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B6、B10、B14及びB18は同一又は異なって式
【００３２】
【化１３】

【００３３】
で表される基（以下、「A^p」と表記する。）、式
【００３４】
【化１４】

【００３５】
で表される基（以下、「A^s」と表記する。）、一般式A^ep
【００３６】
【化１５】

【００３７】
（式中、sは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式A^es
【００３８】
【化１６】

【００３９】
（式中、tは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B11は式
【００４０】
【化１７】

【００４１】
で表される基（以下、「G^t」と表記する。）、又は一般式G^et
【００４２】
【化１８】

【００４３】
（式中、uは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B15は式
【００４４】
【化１９】

【００４５】
で表される基（以下、「C^t」と表記する。）、又は、一般式C^et
【００４６】
【化２０】

【００４７】
（式中、vは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B9、B13、B17及びB19は同一又は異なって、式
【００４８】
【化２１】

【００４９】
で表される基（以下、「A^t」と表記する。）、又は、一般式A^et
【００５０】
【化２２】

【００５１】
（式中、wは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B7は式
【００５２】
【化２３】

【００５３】
で表される基（以下、「T^t」と表記する。）、又は、一般式T^et
【００５４】
【化２４】

【００５５】
（式中、xは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
R1は水酸基、式
【００５６】
【化２５】

【００５７】
で表される基（以下、「3,4-DBB」と表記する。）、3,4-DBB-(CH₂)₃-O-P(=O)(OH)-O-基、3,4-DBB-(CH₂)₃-O-P(=S)(OH)-O-基、3,4-DBB-(CH₂)₆-O-P(=O)(OH)-O-基、3,4-DBB-(CH₂)₆-O-P(=S)(OH)-O-基、C₁₅H₃₁C(O)O(CH₂)₂SP(=O)(OH)-O-基、C₁₆H₃₃C(O)O(CH₂)₂SP(=O)(OH)-O-基、C₁₇H₃₅C(O)O(CH₂)₂SP(=O)(OH)-O-基、C₁₈H₃₇C(O)O(CH₂)₂SP(=O)(OH)-O-基、又は、C₁₉H₃₉C(O)O(CH₂)₂SP(=O)(OH)-O-基を示し、
R2は水素原子、-P(=O)(OH)-O-CH₂-CH₂-OH基、又は、-P(=S)(OH)-O-CH₂-CH₂-OH基を示す。
但し、B4、B5及びB8が同一又は異なってT^p又はT^sであり、
B1、B2、B3及びB12が同一又は異なってG^p又はG^sであり、
B16がC^p又はC^sであり、
B6、B10、B14及びB18が同一又は異なってA^p又はA^sであり、
B11がG^tであり、
B15がC^tであり、
B9、B13、B17及びB19がA^tであり、かつ、
B7がT^tである場合は除かれる。）
を有する化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬であり、好ましくは、テロメラーゼが関与している疾患の治療又は予防に用いる医薬であり、更に好ましくは、癌の治療又は予防に用いる医薬である。
【００５８】
また、本発明は上記化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する、テロメラーゼ活性阻害剤である。
【００５９】
上記一般式（I）で表される化合物、及び、その薬理学上許容される塩において、好適には、
（１）B4、B5及びB8が同一又は異なってT^ep又はT^esであり、
B1、B2、B3及びB12が同一又は異なってG^ep又はG^esであり、
B16がC^ep又はC^esであり、
B6、B10、B14及びB18が同一又は異なってA^ep又はA^esであり、
B11がG^etであり、
B15がC^etであり、
B9、B13、B17及びB19がA^etであり、かつ、
B7がT^etである化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（２）B4、B5及びB8がT^esであり、
B1、B2、B3及びB12がG^esであり、
B16がC^esであり、
B6、B10、B14及びB18がA^esである化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（３）E1が式R1-B5-B6-で表される基である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（４）E1が式R1-B6-で表される基である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（５）E1が式R1で表される基である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（６）E2が式-B8-B10-B12-B14-B16-B18-B19-R2で表される基である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（７）E2が式-B8-B10-B12-B14-B16-B17-R2で表される基である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（８）E2が式-B8-B10-B12-B14-B-15-R2で表される基である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（９）E2が式-B8-B10-B12-B13-R2で表される基である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（１０）E2が式-B8-B10-B11-R2で表される基である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（１１）E2が式-B8-B9-R2で表される基である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（１２）E2が式-B7-R2で表される基である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（１３）R1が水酸基である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（１４）R2が-P(=O)(OH)-O-CH₂-CH₂-OH基、又は、-P(=S)(OH)-O-CH₂-CH₂-OH基である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（１５）R2が-P(=S)(OH)-O-CH₂-CH₂-OH基である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（１６）l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w及びxが同一又は異なって１又は２である化合物、及びその薬理学上許容される塩であり、
（１７）l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w及びxが同一であって１又は２である化合物、及び、その薬理学上許容される塩であり、
（１８）l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w及びxが２である化合物、及び、その薬理学上許容される塩である。
【００６０】
さらに好適には、下記（化合物群）
（化合物群）
例示化合物番号1：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号2：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号3：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号4：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号5：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号6：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号7：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号8：HO-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号9：HO-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号10：HO-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号11：HO-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号12：HO-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号13：HO-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号14：HO-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号15：HO-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号16：HO-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号17：HO-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号18：HO-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号19：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号20：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号21：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2t-H
例示化合物番号22：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号23：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2t-H
例示化合物番号24：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号25：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2t-H
例示化合物番号26：HO-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号27：HO-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号28：HO-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2t-H
例示化合物番号29：HO-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号30：HO-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2t-H
例示化合物番号31：HO-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号32：HO-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号33：HO-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号34：HO-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2t-H
例示化合物番号35：HO-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号36：HO-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2t-H
例示化合物番号37：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2p-A^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号38：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号39：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号40：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号41：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号42：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号43：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号44：HO-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2p-A^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号45：HO-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号46：HO-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号47：HO-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号48：HO-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号49：HO-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号50：HO-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2p-A^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号51：HO-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号52：HO-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号53：HO-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号54：HO-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号55：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2p-A^e2t-H
例示化合物番号56：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2t-H
例示化合物番号57：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2t-H
例示化合物番号58：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2t-H
例示化合物番号59：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2t-H
例示化合物番号60：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2t-H
例示化合物番号61：HO-T^e2p-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2t-H
例示化合物番号62：HO-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2p-A^e2t-H
例示化合物番号63：HO-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2t-H
例示化合物番号64：HO-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2t-H
例示化合物番号65：HO-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2t-H
例示化合物番号66：HO-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2t-H
例示化合物番号67：HO-A^e2p-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2t-H
例示化合物番号68：HO-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2p-A^e2t-H
例示化合物番号69：HO-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2t-H
例示化合物番号70：HO-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2t-H
例示化合物番号71：HO-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2t-H
例示化合物番号72：HO-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2t-H
例示化合物番号73：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-A^e1s-A^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号74：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-A^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号75：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号76：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号77：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号78：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号79：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号80：HO-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-A^e1s-A^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号81：HO-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-A^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号82：HO-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号83：HO-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号84：HO-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号85：HO-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号86：HO-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-A^e1s-A^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号87：HO-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-A^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号88：HO-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号89：HO-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号90：HO-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号91：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-A^e1s-A^e1t-H
例示化合物番号92：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-A^e1t-H
例示化合物番号93：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1t-H
例示化合物番号94：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1t-H
例示化合物番号95：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1t-H
例示化合物番号96：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1t-H
例示化合物番号97：HO-T^e1s-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1t-H
例示化合物番号98：HO-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-A^e1s-A^e1t-H
例示化合物番号99：HO-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-A^e1t-H
例示化合物番号100：HO-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1t-H
例示化合物番号101：HO-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1t-H
例示化合物番号102：HO-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1t-H
例示化合物番号103：HO-A^e1s-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1t-H
例示化合物番号104：HO-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-A^e1s-A^e1t-H
例示化合物番号105：HO-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1s-A^e1t-H
例示化合物番号106：HO-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1s-C^e1t-H
例示化合物番号107：HO-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1s-A^e1t-H
例示化合物番号108：HO-G^e1s-G^e1s-G^e1s-T^e1s-T^e1s-A^e1s-G^e1t-H
例示化合物番号109：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-A^e1p-A^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号110：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-A^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号111：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号112：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号113：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号114：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号115：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号116：HO-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-A^e1p-A^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号117：HO-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-A^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号118：HO-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号119：HO-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号120：HO-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号121：HO-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号122：HO-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-A^e1p-A^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号123：HO-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-A^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号124：HO-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号125：HO-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号126：HO-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-CH₂CH₂OH
例示化合物番号127：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-A^e1p-A^e1t-H
例示化合物番号128：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-A^e1t-H
例示化合物番号129：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1t-H
例示化合物番号130：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1t-H
例示化合物番号131：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1t-H
例示化合物番号132：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1t-H
例示化合物番号133：HO-T^e1p-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1t-H
例示化合物番号134：HO-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-A^e1p-A^e1t-H
例示化合物番号135：HO-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-A^e1t-H
例示化合物番号136：HO-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1t-H
例示化合物番号137：HO-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1t-H
例示化合物番号138：HO-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1t-H
例示化合物番号139：HO-A^e1p-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1t-H
例示化合物番号140：HO-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-A^e1p-A^e1t-H
例示化合物番号141：HO-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1p-A^e1t-H
例示化合物番号142：HO-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1p-C^e1t-H
例示化合物番号143：HO-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1p-A^e1t-H
例示化合物番号144：HO-G^e1p-G^e1p-G^e1p-T^e1p-T^e1p-A^e1p-G^e1t-H
例示化合物番号145：3,4-DBB-(CH₂)₃-O-P(=S)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号146：3,4-DBB-(CH₂)₃-O-P(=S)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号147：3,4-DBB-(CH₂)₆-O-P(=S)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号148：3,4-DBB-(CH₂)₆-O-P(=S)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号149：3,4-DBB-T^s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号150：3,4-DBB-T^s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号151：3,4-DBB-T^s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号152：3,4-DBB-T^s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号153：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号154：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2p-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2p-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号155：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号156：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2p-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2p-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号157：HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号158:HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2p-T^e2p-T^e2p-A^e2p-G^e2p-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号159:
HOP(S)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号160:
HOP(S)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号161:
C₁₇H₃₅C(O)O(CH₂)₂SP(O)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号162:
C₁₇H₃₅C(O)O(CH₂)₂SP(O)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号163:
C₁₈H₃₇C(O)O(CH₂)₂SP(O)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号164:
C₁₈H₃₇C(O)O(CH₂)₂SP(O)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号165:
C₁₉H₃₉C(O)O(CH₂)₂SP(O)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号166:
C₁₉H₃₉C(O)O(CH₂)₂SP(O)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号167:
C₁₆H₃₃C(O)O(CH₂)₂SP(O)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号168:
C₁₆H₃₃C(O)O(CH₂)₂SP(O)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
例示化合物番号169:
C₁₅H₃₁C(O)O(CH₂)₂SP(O)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OH
例示化合物番号170:
C₁₅H₃₁C(O)O(CH₂)₂SP(O)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-H
より選択される化合物、及び、その薬理学上許容される塩である。
【００６１】
なお、上記及び本明細書中においてG^e1t、C^e1t、A^e1t、T^e1t、A^e1p、G^e1p、C^e1p、T^e1p、A^e1s、G^e1s、C^e1s、T^e1s、G^e2t、C^e2t、A^e2t、T^e2t、A^e2p、G^e2p、C^e2p、T^e2p、A^e2s、G^e2s、C^e2s、及び、T^e2sは下記に示す化学構造を有する基を表す。
【００６２】
【化２６】

【００６３】
【化２７】

【００６４】
上記化合物群において、更に好適な化合物は例示化合物番号１乃至１３、１９乃至３１、３７乃至３９、７３乃至７９、及び、１４５乃至１５８の化合物であり、更により好適な化合物は、例示化合物番号１乃至３、１３乃至１５、３１乃至３３、４３乃至４５、６１乃至６３、７３乃至７５、９１乃至９３、及び、１０３乃至１０５の化合物である。
【００６５】
「その薬理学上許容される塩」とは、本発明の化合物は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン原子化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００６６】
なお、本発明の化合物（Ｉ）は、水和物としても存在することができ、本発明は、それらの水和物をも包含する。
【発明の効果】
【００６７】
本発明の化合物は、強力にテロメラーゼＲＮＡに結合し、癌などのテロメラーゼが関与している疾患の治療及び予防に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６８】
本発明の化合物（I）は、ＤＮＡ合成機、例えばパーキンエルマー社のホスホロアミダイト法によるモデル３９２などを用いて文献（Nucleic Acids Research, 12, 4539(1984)）記載の方法に準じて合成することができる。
【００６９】
その際に用いられるホスホロアミダイト試薬は、天然型のヌクレオシドについては市販の試薬を用いることができ、その他のヌクレオシドについて、l乃至wが１であるヌクレオシドについてはWO99/14226、l乃至wが２乃至5であるヌクレオシドについてWO 00/47599に記載の方法にしたがって得ることができる。
【００７０】
又、所望により、チオエート化する場合は、３価のリンに反応してチオエーテルを形成する試薬、例えば、硫黄、テトラエチルチウラムジスルフィド（ＴＥＴＤ、アプライドバイオシステムズ社）、キサンタンヒドリド又はBeaucage試薬（Glen Research社）を用い、文献（Tetarhedron Letters, 32, 3005(1991)、J. Am. Chem. Soc., 112, 1253(1990)）記載の方法に準じてチオエート誘導体を得ることができる。
【００７１】
3,4-DBB基を有する化合物（I）は、特開平7-87892または特開平11-199597記載の方法により合成することができる。また、アシルオキシエチルチオリン酸基を有する化合物（I）は、特開2004-182725記載の方法により合成することができる。
【００７２】
本発明の化合物（I）又はその薬理学上許容される塩は、テロメラーゼの抑制活性を示す。又、本発明の化合物（I）は、吸収、体内分布、血中半減期などの体内動態に優れ、腎臓、肝臓等の臓器に対する毒性も低い。従って、本発明の化合物（I）、は、例えば医薬として有用であり、特に種々のテロメラーゼが関与している疾患（特に癌）を治療若しくは予防する医薬として有用である。
【００７３】
本発明の化合物を、上記疾患の予防薬又は治療薬として使用する場合には、前記一般式（Ｉ）を有する化合物、又は、その薬理学上許容される塩を、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等により経口的に、又は、注射剤、坐剤、貼付剤、若しくは、外用剤等により非経口的に投与することができる。
【００７４】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００７５】
本発明の化合物を患者へ導入する方法については、上記に加えてコロイド分散系を用いることができる。コロイド分散系は化合物の生体内の安定性を高める効果や、特定の臓器、組織又は細胞へ化合物を効率的に輸送する効果が期待される。コロイド分散系は、通常用いられるものであれば限定しないが、高分子複合体、ナノカプセル、ミクロスフェア、ビーズ、及び水中油系の乳化剤、ミセル、混合ミセル及びリポソームを包含する脂質をベースとする分散系を挙げる事ができ、好ましくは、特定の臓器、組織又は細胞へ化合物を効率的に輸送する効果のある、複数のリポソーム、人工膜の小胞である（Mannino et al.,Biotechniques,1988,6,682;Blume and Cevc,Biochem.et Biophys.Acta,1990,1029,91;Lappalainen et al.,Antiviral Res.,1994,23,119;Chonn and Cullis,Current Op.Biotech.,1995,6,698 ）。
【００７６】
0.2-0.4μｍのサイズ範囲をとる単膜リポソームは、巨大分子を含有する水性緩衝液のかなりの割合を被包化し得、化合物はこの水性内膜に被胞化され、生物学的に活性な形態で脳細胞へ輸送される（Fraley et al.,Trends Biochem.Sci.,1981,6,77 ）。リポソームの組成は、通常、脂質、特にリン脂質、とりわけ相転移温度の高いリン脂質を１ 種又はそれ以上のステロイド、特にコレステロールと通常複合したものである。リポソーム生産に有用な脂質の例は、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、スフィンゴ脂質、ホスファチジルエタノールアミン、セレブロシド及びガングリオシドのようなホスファチジル化合物を包含する。特に有用なのはジアシルホスファチジルグリセロールであり、ここでは脂質部分が14-18の炭素原子、特に16-18の炭素原子を含有し、飽和している（14-18の炭素原子鎖の内部に二重結合を欠いている）。代表的なリン脂質は、ホスファチジルコリン、ジパルミトイルホスファチジルコリン及びジステアロイルホスファチジルコリンを包含する。
【００７７】
リポソームを包含するコロイド分散系の標的化は、受動的又は能動的のいずれかであってもよい。受動的な標的化は、洞様毛細血管を含有する臓器の網内系細胞へ分布しようとするリポソーム本来の傾向を利用することによって達成される。一方、能動的な標的化は、例えば、ウイルスのタンパク質コート（Morishita et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.(U.S.A.),1993,90,8474 ）、モノクローナル抗体（又はその適切な結合部分）、糖、糖脂質又はタンパク質（又はその適切なオリゴペプチドフラグメント）のような特定のリガンドをリポソームへ結合させること、又は天然に存在する局在部位以外の臓器及び細胞型への分布を達成するためにリポソームの組成を変えることによってリポソームを修飾する手法等を挙げる事ができる。標的化されたコロイド分散系の表面は様々なやり方で修飾され得る。リポソームで標的したデリバリーシステムでは、脂質二重層との緊密な会合において標的リガンドを維持するために、リポソームの脂質二重層へ脂質基が取込まれ得る。脂質鎖を標的リガンドと結びつけるために様々な連結基が使用され得る。本発明のオリゴヌクレオチドのデリバリーが所望される細胞の上に支配的に見出される特定の細胞表面分子に結合する標的リガンドは、例えば、（１ ）デリバリーが所望される細胞によって支配的に発現される特定の細胞受容体と結合している、ホルモン、成長因子又はその適切なオリゴペプチドフラグメント、又は（２ ）標的細胞上で支配的に見出される抗原性エピトープと特異的に結合する、ポリクローナル又はモノクローナル抗体、又はその適切なフラグメント（例えば、Ｆａｂ ；Ｆ （ａｂ'）2 ）、であり得る。２ 種又はそれ以上の生物活性剤（例えば、化合物（I）とその他の薬剤）は、単一のリポソーム内部で複合し、投与することもできる。内容物の細胞内安定性及び／又は標的化を高める薬剤をコロイド分散系へ追加することも可能である。
【００７８】
本発明化合物（I）又はその薬理学上許容される塩の使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１mg（好適には、３０mg）、上限２０００mg（好適には、１５００mg）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．５mg（好適には、５mg）、上限５００mg（好適には、２５０mg）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状にに応じて投与することが望ましい。
【００７９】
以下、実施例、参考例、試験例及び製剤例をあげて、本発明をさらに詳しく説明する。
【実施例】
【００８０】
（実施例１）
HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OHの合成(例示化合物番号１)
核酸自動合成機（パーキンエルマー社製 ABI model 394 DNA/RNA synthesizer）を用い、1 μmolスケールで行った。各合成サイクルにおける溶媒、試薬、ホスホロアミダイトの濃度は天然オリゴヌクレオチド合成の場合と同じものを用いた。硫化は0.3％キサンタンヒドリド/ピリジン：アセトニトリル＝1：9 (v/v)（900秒）を用い、その他の溶媒、試薬はアプライドバイシステムズ社製のものを用いた。非天然型のホスホロアミダイトは特開２０００−２９７０９７の実施例14(5’-O-ジメトキシトリチル-2’-O,4’-C-エチレン-6-N-ベンゾイルアデノシン-3’-O-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト)、実施例27 (5’-O-ジメトキシトリチル-2’-O,4’-C-エチレン-2-N-イソブチリルグアノシン-3’-O-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト)、実施例22（5’-O-ジメトキシトリチル-2’-O,4’-C-エチレン-4-N-ベンゾイル-5-メチルシチジン-3’-O-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト）、実施例9（5’-O-ジメトキシトリチル-2’-O,4’-C-エチレン-5-メチルウリジン-3’-O-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイト）、の化合物を用いた。固相担体として、ジメトキシトリチルエチレングリコールで修飾されたコントロールドポアグラス（CPG）（特開平７−８７９８２の実施例１２ｂに記載）を1.2μmol用い、表記の化合物を合成した。
【００８１】
目的配列を有する保護されたオリゴヌクレオチド類縁体を濃アンモニア水で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基と核酸塩基上の保護基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣を逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：20%→ 60%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、 ジメトキシトリチル基を有する目的物のピークを集めた。水を加え、減圧下留去することで、TEAAを除いた。80%酢酸水溶液（200μl）を加え、20分放置することで、ジメトキシトリチル基の脱保護を行った。溶媒を留去したのちイオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、目的物のピークを集めた。減圧下溶媒を留去後、水2mlに溶かし、Sephadex G-25 (15×300mm)でゲルろ過による脱塩を行った。目的物にあたる分画を集め、留去したのち残渣を1mlの水に溶解し、0.45μmのフィルター（MILLIPORE, Ultrafree-MC）でろ過し、目的とするオリゴヌクレオチドを得た。本化合物は、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、6.39分に溶出された（26.4 A₂₆₀ units）（λmax(H₂O) =257 nm）。また、化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：4916.10、測定値：4916．09）。
【００８２】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（GenBank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 136-148に相補的な配列である。
【００８３】
（実施例２）
HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OHの合成 （例示化合物番号２）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例２の化合物を実施例１と同じCPG 1.2μmolを用いて合成した。脱保護後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 50%(10min, linear gradient)60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、ジメトキシトリチル基を有する目的物のピークを集めた。
【００８４】
ジメトキシトリチル基の脱保護を行い、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、目的物のピークを集めた。Sephadex G-25 (15×300mm)でゲルろ過による脱塩を行った。また、最終的に精製した本化合物は、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、5.73分に溶出された（11.5 A₂₆₀ units）（λmax(H₂O) =259 nm）。また、化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：4544.79、測定値：4543.92）。
【００８５】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（GenBank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 137-148に相補的な配列である。
【００８６】
（実施例３）
HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OHの合成（例示化合物番号４）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例３の化合物を実施例１と同じCPG 1.2μmolを用いて合成した。脱保護後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 50%(10min, linear gradient)60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、ジメトキシトリチル基を有する目的物のピークを集めた。
【００８７】
ジメトキシトリチル基の脱保護を行い、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、目的物のピークを集めた。Sephadex G-25 (15×300mm)でゲルろ過による脱塩を行った。また、最終的に精製した本化合物は、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、4.54分に溶出された（6.88 A₂₆₀ units）（λmax(H₂O) =254 nm）。また、化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：3812.16、測定値：3811.17）。
【００８８】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（GenBank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 139-148に相補的な配列である。
【００８９】
（実施例４）
HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OHの合成（例示化合物番号６）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例４の化合物を実施例１と同じCPG 1.2μmolを用いて合成した。脱保護後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 50%(10min, linear gradient)60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、ジメトキシトリチル基を有する目的物のピークを集めた。
【００９０】
ジメトキシトリチル基の脱保護を行い、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 PH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、目的物のピークを集めた。Sephadex G-25 (15×300mm)でゲルろ過による脱塩を行った。また、最終的に精製した本化合物は、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、5.53分に溶出された（8.73 A₂₆₀ units）（λmax(H₂O) =260 nm）。また、化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：3053.53、測定値：3053.09）。
【００９１】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（GenBank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 141-148に相補的な配列である。
【００９２】
（実施例５）
HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-CH₂CH₂OHの合成（例示化合物番号７）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例５の化合物を実施例１と同じCPG 1.2μmolを用いて合成した。脱保護後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 50%(10min, linear gradient)60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、ジメトキシトリチル基を有する目的物のピークを集めた。
【００９３】
ジメトキシトリチル基の脱保護を行い、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、目的物のピークを集めた。Sephadex G-25 (15×300mm)でゲルろ過による脱塩を行った。また、最終的に精製した本化合物は、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、7.10分に溶出された（8.92 A₂₆₀ units）（λmax(H₂O) =255 nm）。また、化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：2682.22、測定値：2682.10）。
【００９４】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（GenBank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 142-148に相補的な配列である。
【００９５】
（実施例６）
HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-CH₂CH₂OHの合成（例示化合物番号５）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例６の化合物を実施例１と同じCPG 1.2μmolを用いて合成した。脱保護後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 50%(10min, linear gradient)60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、ジメトキシトリチル基を有する目的物のピークを集めた。
【００９６】
ジメトキシトリチル基の脱保護を行い、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、目的物のピークを集め、Sephadex G-25 (15×300mm)でゲルろ過による脱塩を行った。また、最終的に精製した本化合物は、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、7.67分に溶出された（19.5 A₂₆₀ units）（λmax(H₂O) =259 nm）。また、化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：3440.85、測定値：3439.47）。
【００９７】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（GenBank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 140-148に相補的な配列である。
【００９８】
（実施例７）
HO-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OHの合成（例示化合物番号１１）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例７の化合物を実施例１と同じCPG 1.2μmolを用いて合成した。脱保護後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 50%(10min, linear gradient)60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、ジメトキシトリチル基を有する目的物のピークを集めた。
【００９９】
ジメトキシトリチル基の脱保護を行い、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、目的物のピークを集めた。Sephadex G-25 (15×300mm)でゲルろ過による脱塩を行った。また、最終的に精製した本化合物は、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、7.60分に溶出された（18.6 A₂₆₀ units）（λmax(H₂O) =257 nm）。また、化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：3449.86、測定値：3449.42）。
【０１００】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（GenBank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 139-147に相補的な配列である。
【０１０１】
（実施例８）
HO-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2t-Hの合成（例示化合物番号１９
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例８の化合物をuniversal-Q 500 CPG(Glen Research製) 1.2μmolを用いて合成した。脱保護後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 50%(10min, linear gradient)60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、ジメトキシトリチル基を有する目的物のピークを集めた。
【０１０２】
ジメトキシトリチル基の脱保護を行い、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、目的物のピークを集めた。Sephadex G-25 (15×300mm)でゲルろ過による脱塩を行った。また、最終的に精製した本化合物は、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 70%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、9.55分に溶出された（18.6 A₂₆₀ units）（λmax(H₂O) =264 nm）。また、化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：4776.00、測定値：4775.23）。
【０１０３】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（GenBank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 136-148に相補的な配列である。
【０１０４】
（実施例９）
3,4-DBB-(CH₂)₆-O-P(=S)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OHの合成 （例示化合物番号１４７）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例９の化合物を実施例１と同じCPG 2.7μmolを用いて合成した。特開平11−199597の実施例13b記載の6-O-[(3,4-ジベンジルオキシ)ベンジル]-ヘキサンジオール-1-O-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイトを最後に縮合した。脱保護後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 50%(8min, linear gradient)60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、3,4-DBB基を有する目的物のピークを集めた。
【０１０５】
また、最終的に精製した本化合物は、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル水溶液、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、 B%：10%→ 50%(8min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、8.33分に溶出された（34.8 A₂₆₀ units）（λmax(H₂O) =258 nm）。また、化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：5414.69、測定値：5414.48）。
【０１０６】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（GenBank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 137-148に相補的な配列である。
【０１０７】
（実施例１０）
3,4-DBB-(CH₂)₃-O-P(=S)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OHの合成 （例示化合物番号１４５）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例１０の化合物を実施例１と同じCPG 2.7μmolを用いて合成した。特開平11−199597の実施例12b記載の6-O-[(3,4-ジベンジルオキシ)ベンジル]-プロパンジオール-1-O-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイトを最後に縮合した。脱保護後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 50%(8min, linear gradient)60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、3,4-DBB基を有する目的物のピークを集めた。
【０１０８】
また、最終的に精製した本化合物は、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル水溶液、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、 B%：10%→ 50%(8min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、7.52分に溶出された（28.4 A₂₆₀ units）（λmax(H₂O) =258 nm）。また、化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：5372.61、測定値：5372.40）。
【０１０９】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（GenBank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 137-148に相補的な配列である。
【０１１０】
（実施例１１）
3,4-DBB-T^s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OHの合成（例示化合物番号１５１）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例１１の化合物を実施例１と同じCPG 2.7μmolを用いて合成した。特開平7−87982の実施例12b記載の5’-O-[(3,4-ジベンジルオキシ)ベンジル]-チミジン-3’-O-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイトを最後に縮合した。脱保護後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 50%(8min, linear gradient)60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、3,4-DBB基を有する目的物のピークを集めた。
【０１１１】
また、最終的に精製した本化合物は、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル水溶液、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、 B%：10%→ 50%(8min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、7.30分に溶出された（42.9 A₂₆₀ units）（λmax(H₂O) =258 nm）。また、化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：5538.75、測定値：5538.30）。
【０１１２】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（GenBank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 137-148に相補的な配列である。
【０１１３】
（実施例１２）
3,4-DBB-T^s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OHの合成（例示化合物番号１５０）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例１２の化合物を実施例１と同じCPG 2.7μmolを用いて合成した。特開平7−87982の実施例12b記載の5’-O-[(3,4-ジベンジルオキシ)ベンジル]-チミジン-3’-O-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピル)ホスホロアミダイトを最後に縮合した。脱保護後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：10%→ 40%(8min, linear gradient)60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、3,4-DBB基を有する目的物のピークを集めた。
【０１１４】
また、最終的に精製した本化合物は、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：10%→ 60%(8min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、8.23分に溶出された（33.2 A₂₆₀ units）（λmax(H₂O) =259 nm）。また、化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：5176.45、測定値：5175.63）。
【０１１５】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（GenBank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 137-149に相補的な配列である。
【０１１６】
（実施例１３）
HOP(S)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OHの合成（例示化合物番号１５９）
実施例１の化合物と同様に目的配列を有する実施例１３の化合物を実施例１と同じCPG 1.0μmolを用いて合成した。但し、5’末端にチオリン酸基を導入するために、フォスファリンク(アプライドバイオシステムズ製)を添付のプロトコールに従って、縮合の最後に用いた。脱保護後、逆相ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：0%→ 80%(10 min, linear gradient)60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、目的物のピークを集めた。
【０１１７】
最終的に精製した本化合物は、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50 mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5 M 臭化カリウム水溶液 pH 6.8 B%：10%→ 80%(8 min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、7.27分に溶出された（33.6 A₂₆₀ units）（λmax(H₂O) =259 nm）。また、本化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：5012.26、測定値：5011.54）。
【０１１８】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（Gene Bank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 136-148に相補的な配列である。
【０１１９】
（実施例１４）
C₁₇H₃₅C(O)O(CH₂)₂SP(O)(OH)-O-T^e2s-A^e2s-G^e2s-G^e2s-G^e2s-T^e2s-T^e2s-A^e2s-G^e2s-A^e2s-C^e2s-A^e2s-A^e2s-CH₂CH₂OHの合成（例示化合物番号１６１）
実施例１３の化合物(18 A₂₆₀units)をDMF 0.8 mLに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（4.96 μL）を加えた後、2-(stearoyloxy)ethyl bromide (Ackrman et al. J.Am.Chem.Soc., 78, (1956) 6025) 19 mgをDMF 0.8 mL に加熱し溶解した溶液を加えた。42℃で4日間反応させた。反応終了後、n-ヘキサン5 mLで3回洗浄し、水2 ｍLを加え、析出した不溶物をメンブランフィルターでろ過して除いたのち、逆相HPLC（島津製作所製LC−10VP、カラム（Merck, Chromolith Performance RP-18e (4.6×100mm)）、A溶液：5%アセトニトリル、0.1M酢酸トリエチルアミン水溶液(TEAA), pH 7.0、B溶液：アセトニトリル、B%：0%→ 30%(10 min), 30%→ 80%(5 min), 60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、目的物のピークを集めた。
【０１２０】
最終的に精製した本化合物は、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50 mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5 M 臭化カリウム水溶液 pH 6.8 B%：10%→ 80%(10 min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、8.23分に溶出された（3.9 A₂₆₀ units）。また、本化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：5322.33、測定値：5322.80）。
【０１２１】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（Gene Bank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 136-148に相補的な配列である。
【０１２２】
（参考例１）
化合物Aの合成
核酸自動合成機（パーキンエルマー社製 ABI model 394 DNA/RNA synthesizer）を用い、1 μmolスケールで行った。各合成サイクルにおける溶媒、試薬、ホスホロアミダイトの濃度は天然オリゴヌクレオチド合成の場合と同じとし、脱トリチル化は3％ジクロロ酢酸/ジクロロメタン溶媒（80秒間）、カップリングは4,5-ジシアノイミダゾール/アセトニトリル溶媒（Chem Genes社製、900秒）、硫化は0.3％キサンタンヒドリド/ピリジン：アセトニトリル＝1：9 (v/v)（900秒）を用い、その他の溶媒、試薬はアプライドバイシステムズ社製のものを用いた。A^a,G^a部分の非天然型のホスホロアミダイトは、6-N-ベンゾイル-3’-(トリチル)アミノ-2’,3’-ジデオキシアデノシン5’-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト)、または、2-N-イソブチリル-3’-(トリチル)アミノ-2’,3’-ジデオキシグアノシン5’-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト)をTransgenomic社から購入し、それぞれ用いた。C^a,T^a部分は、4-N-ベンゾイル-3’-(トリチル)アミノ-2’,3’-ジデオキシ-5-メチルシチジン 5’-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト)、または、3’-(トリチル)アミノ-3’-デオキシチミジン5’-(2-シアノエチル N,N-ジイソプロピルホスホロアミダイト)を文献（Nelson,J.S. et al. J. Org. Chem. (1997) 62, 7278-7287）に従って合成した。固相担体は、3’-(トリチル)アミノ-3’-デオキシチミジンが5’位でコハク酸を介して結合したコントロールポアグラス（CPG）を文献（Nelson,J.S. et al. J. Org. Chem. (1997) 62, 7278-7287）に従って合成し用い、表記の化合物をトリチルOFFで合成した。
【０１２３】
目的配列を有する保護されたオリゴヌクレオチド類縁体を濃アンモニア水で処理することによってオリゴマーを支持体から切り出すとともに、リン原子上の保護基シアノエチル基と核酸塩基上の保護基をはずした。溶媒を減圧下留去し、残った残渣をイオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 40%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）にて精製し、目的物のピークを集めた。減圧下溶媒を留去後、水2mlに溶かし、Sephadex G-25 (15×300mm)でゲルろ過による脱塩を行った。目的物にあたる分画を集め、留去したのち残渣を1mlの水に溶解し、0.45μmのフィルター（MILLIPORE, Ultrafree-MC）でろ過し、目的とするオリゴヌクレオチドを得た。本化合物は、イオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67mMリン酸バッファー 1.5M 臭化カリウム水溶液 pH6.8 B%：20%→ 40%(10min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析すると、5.92分に溶出された。また、化合物は、負イオンESI質量分析により同定した（計算値：4216.71、測定値：4215.81）。
【０１２４】
本化合物は、Asaiら、2003, Cancer Research 63, 3931-3939に記載されたGRN163と同配列を有し、シトシン塩基を5-メチルシトシン塩基としたものである。
【０１２５】
本化合物の塩基配列は、Human telomerase RNA（GenBank accession No. U86046）のヌクレオチド番号 136-148に相補的な配列である。
【０１２６】
（試験例１）融解温度測定試験
実施例の化合物を融解温度（Tm）測定用溶液（10 mM リン酸ナトリウム緩衝液（pH 7.2））に溶解し、実施例の化合物の最終濃度が3.4 μMになるように、さらにテロメラーゼRNAの配列（5’-UUGUCUAACCCUA-3’）を有するRNAオリゴヌクレオチド(3.4 μM)が同液に存在するように調製した。両鎖が入った溶液（1.1 mL）を90℃で5分間加温し、室温まで徐冷した。サンプル溶液は分光光度計（島津UV-3100PC）を用いて測定した。サンプルはセル（セル厚10 mm, 円筒ジャケット型）内に入れ、インキュベーター（EKO製、Haake FE2）で加温した循環水により加温した。温度はデジタル温度計（SATO SK-1250MC）を使用してモニターしながら、20℃から95℃まで上昇させ、1℃間隔で260 nmにおける吸光度を測定した。1℃あたりの吸光度の変化量が最大になる温度をTmとし、実施例の化合物を評価した。その結果を表１に示す。
【０１２７】
（表１）各化合物の融解温度
―――――――――――――――――――――――
試験化合物 Tm（℃）
―――――――――――――――――――――――
実施例１の化合物 ８５
実施例２の化合物 ８７
実施例３の化合物 ７４
実施例４の化合物 ６２
実施例５の化合物 ５２
実施例６の化合物 ７１
― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ― ―
参考例１の化合物（化合物A） ５１
―――――――――――――――――――――――
実施例の化合物は、化合物Aに比べ、高いTm値を示した。このことは、テロメラーゼ阻害活性を持つことが知られる化合物Aよりもテロメラーゼに強く結合することを意味し、実施例の化合物はテロメラーゼの酵素活性を阻害することが示唆される。
【０１２８】
（試験例２）pH 5.0でのオリゴヌクレオチドの安定性試験
実施例１の化合物(約3.6 nmol)または、参考例１で得た化合物A(約3.6 nmol)を500 μLの20 mM酢酸ナトリウム水溶液（pH 5.0）に溶解し、37℃で加温し、一定時間に73 μLをサンプリングし、27μlのホウ酸ナトリウム水溶液（pH 9.18）を加え中和した。これらをイオン交換ＨＰＬＣ（島津製作所製LC−10VP、カラム（東ソー株式会社, DEAE-5PW (10×50mm)）、A溶液：20%アセトニトリル水溶液、B溶液：20％アセトニトリル 67 mMリン酸バッファー 1.5 M 臭化カリウム水溶液 pH 6.8 B%：20%→ 70%(10 min, linear gradient)；60℃；2 ml/min；254 nm）で分析し、反応前のHPLCチャート上のそれぞれの化合物の面積値（A）と反応後の面積値（B）の比（B/A x 100）オリゴヌクレオチドの残存率（％）とした。結果を図１に示した。
【０１２９】
図より明らかであるように実施例１の化合物は約100時間後においても全く加水分解されることはなかったのに対し、化合物Aは、約24時間後60%の分解が観察された。この結果より、実施例１の化合物は化合物Aと比較し、エンドサイトースで取り込まれた細胞内での生理的条件と同様の酸性条件下で、極めて安定であることが分かった。
【０１３０】
（製剤例１）ソフトカプセル剤
消化性油状物、例えば、大豆油、綿実油又はオリ−ブ油中に入れた、実施例１の化合物の混合物を調製し、正置換ポンプでゼラチン中に注入して、100 mgの活性成分を含有するソフトカプセルを得、洗浄後、乾燥する。
【０１３１】
（製剤例２）錠剤
常法に従って、100 mgの実施例２の化合物、0.2 mgのコロイド性二酸化珪素、5 mgのステアリン酸マグネシウム、275 mgの微結晶性セルロ−ス、11 mg のデンプン及び98.8 mg のラクト−スを用いて製造する。
【０１３２】
尚、所望により、剤皮を塗布する。
【０１３３】
（製剤例３）懸濁剤
5 ml中に、100 mgの実施例１の化合物、100 mgのナトリウムカルボキシ基メチルセルロ−ス、5 mgの安息香酸ナトリウム、1.0 g のソルビト−ル溶液 (日本薬局方) 及び0.025 mlのバニリンを含有するように製造する。
【０１３４】
（製剤例４）注射剤
1.5 重量% の実施例２の化合物を、10容量% のプロピレングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造した。
【０１３５】
（製剤例５）注射剤
Ｎ−（α−トリメチルアンモニオアセチル）−ジドデシル−Ｄ−グルタメート クロリド（最終濃度30nmol/ml）、ジラウロイルホスファチジルコリン（最終濃度60nmol/ml）、及び、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミン（最終濃度60nmol/ml）、及び、1.5 重量% の実施例２の化合物、及び、を、10容量% のプロピレングリコ−ル中で撹拌し、次いで、注射用水で一定容量にした後、滅菌して製造した。
【産業上の利用可能性】
【０１３６】
本発明の化合物は、強力にテロメラーゼＲＮＡに結合し、癌などのテロメラーゼが関与している疾患の治療及び予防に有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１３７】
【図１】試験例２における安定性試験結果
【符号の説明】
【０１３８】
時間：試験開始からの経過時間
残存量：試験開始時を100％としたときの残存量
【配列表フリーテキスト】
【０１３９】
配列番号１： Human telomerase RNAに対するアンチセンス配列

【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）
E1-B1-B2-B3-B4-E2 （I）
（式中、E1は式R1-で表される基、式R1-B6-で表される基、又は、式R1-B5-B6-で表される基を示し、
E2は式-B7-R2で表される基、式-B8-B9-R2で表される基、式-B8-B10-B11-R2で表される基、式-B8-B10-B12-B13-R2で表される基、式-B8-B10-B12-B14-B15-R2で表される基、式-B8-B10-B12-B14-B16-B17-R2で表される基、又は、式-B8-B10-B12-B14-B16-B18-B19-R2で表される基を示し、
B4、B5及びB8は同一又は異なって式
【化１】


で表される基（以下、「T^p」と表記する。）、式
【化２】


で表される基（以下、「T^s」と表記する。）、一般式T^ep
【化３】


（式中、lは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式T^es
【化４】


（式中、mは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B1、B2、B3及びB12は同一又は異なって式
【化５】


で表される基（以下、「G^p」と表記する。）、式
【化６】


で表される基（以下、「G^s」と表記する。）、一般式G^ep
【化７】


（式中、nは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式G^es
【化８】


（式中、oは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B16は式
【化９】


で表される基（以下、「C^p」と表記する。）、式
【化１０】


で表される基（以下、「C^s」と表記する。）、一般式C^ep
【化１１】


（式中、pは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式C^es
【化１２】


（式中、qは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B6、B10、B14及びB18は同一又は異なって式
【化１３】


で表される基（以下、「A^p」と表記する。）、式
【化１４】


で表される基（以下、「A^s」と表記する。）、一般式A^ep
【化１５】


（式中、sは1乃至5の整数を示す。）で表される基、又は、一般式A^es
【化１６】


（式中、tは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B11は式
【化１７】


で表される基（以下、「G^t」と表記する。）、又は一般式G^et
【化１８】


（式中、uは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B15は式
【化１９】


で表される基（以下、「C^t」と表記する。）、又は、一般式C^et
【化２０】


（式中、vは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B9、B13、B17及びB19は同一又は異なって、式
【化２１】


で表される基（以下、「A^t」と表記する。）、又は、一般式A^et
【化２２】


（式中、wは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
B7は式
【化２３】


で表される基（以下、「T^t」と表記する。）、又は、一般式T^et
【化２４】


（式中、xは1乃至5の整数を示す。）で表される基を示し、
R1は水酸基、式
【化２５】


で表される基（以下、「3,4-DBB」と表記する。）、3,4-DBB-(CH₂)₃-O-P(=O)(OH)-O-基、3,4-DBB-(CH₂)₃-O-P(=S)(OH)-O-基、3,4-DBB-(CH₂)₆-O-P(=O)(OH)-O-基、3,4-DBB-(CH₂)₆-O-P(=S)(OH)-O-基、C₁₅H₃₁C(O)O(CH₂)₂SP(=O)(OH)-O-基、C₁₆H₃₃C(O)O(CH₂)₂SP(=O)(OH)-O-基、C₁₇H₃₅C(O)O(CH₂)₂SP(=O)(OH)-O-基、C₁₈H₃₇C(O)O(CH₂)₂SP(=O)(OH)-O-基、又は、C₁₉H₃₉C(O)O(CH₂)₂SP(=O)(OH)-O-基を示し、
R2は水素原子、-P(=O)(OH)-O-CH₂-CH₂-OH基、又は、-P(=S)(OH)-O-CH₂-CH₂-OH基を示す。
但し、B4、B5及びB8が同一又は異なってT^p又はT^sであり、
B1、B2、B3及びB12が同一又は異なってG^p又はG^sであり、
B16がC^p又はC^sであり、
B6、B10、B14及びB18が同一又は異なってA^p又はA^sであり、
B11がG^tであり、
B15がC^tであり、
B9、B13、B17及びB19がA^tであり、かつ、
B7がT^tである場合は除かれる。）
を有する化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
B4、B5及びB8が同一又は異なってT^ep又はT^esであり、
B1、B2、B3及びB12が同一又は異なってG^ep又はG^esであり、
B16がC^ep又はC^esであり、
B6、B10、B14及びB18が同一又は異なってA^ep又はA^esであり、
B11がG^etであり、
B15がC^etであり、
B9、B13、B17及びB19がA^etであり、かつ、
B7がT^etである請求項１に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
B4、B5及びB8がT^esであり、
B1、B2、B3及びB12がG^esであり、
B16がC^esであり、
B6、B10、B14及びB18がA^esである請求項１又は２に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項４】
E1が式R1-B5-B6-で表される基である請求項１乃至３の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
E1が式R1-B6-で表される基である請求項１乃至３の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
E1が式R1で表される基である請求項１乃至３の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
E2が式-B8-B10-B12-B14-B16-B18-B19-R2で表される基である請求項１乃至６の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
E2が式-B8-B10-B12-B14-B16-B17-R2で表される基である請求項１乃至６の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項９】
E2が式-B8-B10-B12-B14-B15-R2で表される基である請求項１乃至６の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
E2が式-B8-B10-B12-B13-R2で表される基である請求項１乃至６の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
E2が式-B8-B10-B11-R2で表される基である請求項１乃至６の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１２】
E2が式-B8-B9-R2で表される基である請求項１乃至６の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１３】
E2が式-B7-R2で表される基である請求項１乃至６の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
R1が水酸基である請求項１乃至１３の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１５】
R2が-P(=O)(OH)-O-CH₂-CH₂-OH基、又は、-P(=S)(OH)-O-CH₂-CH₂-OH基である請求項１乃至１４の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１６】
R2が-P(=S)(OH)-O-CH₂-CH₂-OH基である請求項１乃至１４の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１７】
l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w及びxが同一又は異なって１又は２である請求項１乃至１６の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１８】
l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w及びxが同一であって１又は２である請求項１乃至１６の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１９】
l、m、n、o、p、q、r、s、t、u、v、w及びxがいずれも２である請求項１乃至１６の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２０】
請求項１乃至１９の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する、テロメラーゼが関与している疾患の治療又は予防に用いる医薬。
【請求項２１】
請求項１乃至１９の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する、癌の治療又は予防に用いる医薬。
【請求項２２】
請求項１乃至１９の何れか１項に記載の化合物、又は、その薬理学上許容される塩を有効成分として含有する、テロメラーゼ活性阻害剤。

【図１】

【公開番号】特開２００７−１６９２６９（Ｐ２００７−１６９２６９Ａ）
【公開日】平成１９年７月５日（２００７．７．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−３１５０６０（Ｐ２００６−３１５０６０）
【出願日】平成１８年１１月２２日（２００６．１１．２２）
【出願人】（０００００１８５６）三共株式会社 (98)
【Ｆターム（参考）】