ハロテノイル−シクロプロパン−１−カルボン酸誘導体
式（Ｉ）（式中、Ｒは、ヒドロキシ、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ6アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であり、Ｒ1は、水素、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル、ベンジル、フェニルであり、Ｒ2は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基であるか、あるいはＲは、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基またはアシル基でアルキル化またはアシル化された１以上のヒドロキシ基を場合によっては有する、グリコシド基、またはアスコルビン酸からの第一級アルコキシ基であり、Ｘは、ハロゲン原子であり、ｎは、１または２である）の化合物は、長期持続性のキヌレニン３−モノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）阻害剤であり、また強力なグルタミン酸（ＧＬＵ）放出阻害剤である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期持続性キヌレニン３−モノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）阻害剤としての、強力なグルタミン酸（ＧＬＵ）放出阻害剤であるハロテノイル−シクロプロパン−１−カルボン酸誘導体に関する。
【０００２】
発明の背景
トリプトファン分解のキヌレニン経路の代謝産物は、いくつかのヒト脳の病気の病理発生において重要な役割を演じることが示唆されてきた。この経路における主要代謝産物の１つ、キヌレニン（ＫＹＮ）は、アミノ転移されてキヌレン酸（ＫＹＮＡ）を生成するか、またはヒドロキシ化されてフリーラジカル発生体３−ＯＨ−ＫＹＮとなるかのどちらかである。後者はさらに分解されて、興奮毒性を有するＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ＱＵＩＮ（３−ヒドロキシアントラニル酸オキシゲナーゼ）となる。３−ＯＨ−ＫＹＮとＱＵＩＮは相乗的に作用する、即ち、３−ＯＨ−ＫＹＮはＱＵＩＮの興奮毒性作用を有意に強化する。３−ＯＨ−ＫＹＮ（キヌレニン３−モノオキシゲナーゼ、ＫＭＯ；Ｅ．Ｃ．１．１４．１３．９）、ＱＵＩＮ、およびＫＹＮＡ（キヌレニンアミノトランスフェラーゼ（ＫＡＴ Ｉ および II））の生合成を担う哺乳動物脳中の鍵酸素が特性決定され、クローニングされている。ＫＭＯはフラビンを含む酵素であって、肝臓、胎盤、脾臓、腎臓、および脳のミトコンドリア外膜に局在する。
【０００３】
幾つかの研究室からの研究が、ＫＹＮ経路の代謝が３−ＯＨ−ＫＹＮ／ＱＵＩＮ枝路から離れて、脳で神経保護剤ＫＹＮＡの生成が増加すると、神経保護が起こるという証拠を提供している。
【０００４】
脳内のＫＹＮＡ含量が上昇することは、ＫＭＯが神経保護の分野の薬剤開発の新しい分子標的であることを明らかにするので、特に興味深い。この作用機構は、ＫＭＯの阻害が神経毒３−ＯＨ−ＫＹＮおよびＱＵＩＮの合成を遮断し、代謝阻害の上流にあるＫＹＮの蓄積を引き起こし、このＫＹＮの代謝を神経保護剤ＫＹＮＡの方向へ向け直すことである。
【０００５】
ＫＭＯ発現が、炎症性症状中または免疫刺激後に増大することが報告されていることは注目に値する（Saito et al.1993, J.Biol.Chem. 268, 15496-15503; Chiarugi et al. 2001, Neuroscience 102; 687-695）。その活性の生産物である３−ＯＨ−ＫＹＮは、ビタミンＢ−６が欠乏した新生ラットの脳で蓄積し（Guilarte and Wagner, 1987, J.Neurochem.49, 1918-1926）、またこれを一次培養したニューロン細胞に加えるか（Eastman and Guilarte, 1989, Brain Res. 495, 225-231）、脳に局所的に注入すると（Nakagami et al. 1996, Jpn. J. Pharmacol. 71, 183-186）、細胞毒性を引き起こす。最近、比較的低濃度（ナノモル濃度）の３−ＯＨ−ＫＹＮが、一次ニューロン培養のニューロンのアポプトシス細胞死を引き起こす可能性があることが報告された。構造活性研究は、実際、３−ＯＨ−ＫＹＮおよび他のｏ−アミノフェノールが、キノンイミンへ転換されることから始まる酸化反応を受け、このプロセスが、酸素に由来するフリーラジカルの付随的産生を伴うことになる可能性があることを示している（Hiraku et al. 1995 Carcinogenesis, 16,349-356）。このような反応性種が虚血性のニューロン死の病因に関わっていることが最近数年広く研究され、酸素に由来するフリーラジカルとグルタミン酸が媒介する神経伝達が、虚血性ニューロン死の発症に共同して働いていることが示されている（Pellegrini-Giampietro et al. 1990, J. Neurosci. 10, 1035-1041）。
【０００６】
さらに最近、ＫＭＯ活性が特に虹彩の毛様体で上昇し、新しく産生された３−ＯＨ−ＫＹＮが水晶体の液体中に分泌されることが示された。水晶体中の３−ＯＨ−ＫＹＮの過剰の蓄積は、白内障を発症させる可能性があり、ＫＭＯ阻害剤は、この蓄積を阻止する可能性がある（Chiarugi et al. 1999; FEBS Letters 453; 197-200）。
【０００７】
すでに述べたように、ＫＭＯ活性は、トリプトファンの異化とキノリン酸（ＱＵＩＮ）の合成に必要である。ＱＵＩＮは、ＮＭＤＡ受容体のサブグループのアゴニストであって（Stone and Perkins, 1981, Eur. J. Pharmacol. 72, 411-412）、脳領域に直接注入されると、ニューロン細胞体の大部分を、アンパサン型繊維とニューロン末端を残して、破壊する（Schwarcz et al. 1983, Science, 219, 316-318）。ＱＵＩＮは、ＮＲ２ＣまたはＮＲ２Ｄサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体の比較的弱いアゴニストであるが、その一方で、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体とは比較的高い親和性を持って相互作用する（Brown et al. 1998, J. Neurochem. 71, 1464-1470）。ＱＵＩＮの線条体内注入後に見出される神経毒の様相は、ハンチントン病患者の大脳基底核で見出される様相と非常によく類似している：固有の線条体ニューロンの大部分は破壊される一方で、ＮＡＤＨ−ジアフォラーゼ染色ニューロン（これは現在一酸化窒素合成酵素を発現できると考えられている）と、神経ペプチドＹを含むニューロンは、軸索末端およびアンパサン型繊維と共に生き残る（Beal et al. 1986, Nature 321,168-171)。
【０００８】
生体外では、この化合物の神経毒作用は様々なモデル系で研究され、多様な結果が出されている：器官型皮質線条体培養物を、マイクロモル濃度以下のＱＵＩＮに慢性的に曝すと、病理を示す組織学的兆候が引き起され（Whetsell and Schwarcz, 1989, Neurosci. Lett. 97,271-275）、同様な結果が、培養ニューロン細胞を慢性的に曝した後にも得られている（Chiarugi et al 2001, J. Neurochem. 77, 1310-1318）。
【０００９】
実験的アレルギー性脳炎（Flanagan et al. 1995, J. Neurochem. 64, 1192-1196）、バクテリアおよびウイルス感染（Heyes et al. 1992, Brain 115, 1249-1273; Espey et al. 1996, AIDS, 10, 151-158）、前脳の広範な虚血または脊髄の損傷のような、炎症性の神経学的障害のモデルにおいて、脳のＱＵＩＮのレベルが極度に上昇する（Heyes and Nowak, 1990 J. Cereb. Blood Flow Metab. 10, 660-667 ; Blight et al. 1995, Brain 118,735-752）。この上昇した脳のＱＵＩＮ濃度は、興奮性毒の循環濃度が上昇したためか、活性化されたミクログリア内または侵潤しているマクロファージ内での新たな合成が増加するためか、のどちらかの可能性がある。レトロウイルスに感染したマカクでは、脳の増大したＱＵＩＮ含量の大部分（約９８％）は、局所産生によるものであると提案されている。事実、ＩＤＯ、ＫＭＯおよびキヌレニナーゼの活性のロバストな増大が、脳の炎症領域で発見されている（Heyes et al. 1998; FASEB J. 12, 881-896）。
【００１０】
これまでの研究は、脳のＫＹＮＡ含量を増加させることのできる薬剤は、鎮静、軽度の痛覚消失、痙攣閾値の上昇、および興奮毒性または虚血による損傷に対する神経保護を引き起こすことを示している（Carpenedo et al 1994 Neuroscience 61, 237-244; Moroni et al. 1999 Eur. J. Pharmacol. 375, 87-100; Cozzi et al. 1999 ; J. Cereb. Blood Flow & Metab. 19, 771-777）。
【００１１】
上に報告された証拠に加えて、最近、脳内ＫＹＮＡ産生を増加させることのできる多数の化合物が、脳の細胞外間隙のグルタミン酸（ＧＬＵ）濃度を減少させることによって、ＧＬＵが媒介する神経伝達のロバストな減少を引き起こす可能性があることが示されている（Carpenedo et al. 2001, Eur. J. Neuroscience 13,2141-2147）。
【００１２】
したがって、ＫＭＯ阻害活性を持つ化合物は、多数の変性性または炎症性の症状であって、ＱＵＩＮと３−ＯＨ−ＫＹＮの脳内合成の増加を伴い、ニューロンの細胞損傷を引き起こす可能性がある病状の治療に用いることができる。これらの化合物は実際、３−ＯＨ−ＫＹＮとＱＵＩＮの双方の合成を、ＫＭＯ酵素を阻害することによって阻止し、それに伴ってＫＹＮＡの脳内増加を引き起こす。
【００１３】
ＫＭＯ阻害活性を持つ、２−置換ベンゾイル−シクロアルキル−１−カルボン酸誘導体が、ＷＯ ９８／４０３４４に開示されている。特に、前記化合物の一つ、２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸は、ＫＭＯ阻害に対するＩＣ50が０．１８μＭであるという興味深い活性を持つことが報告されたが、その効能と薬物動態学的性質は満足のいくものではなかった。
【００１４】
発明の記載
今、ハロテノイル−シクロプロパン−１−カルボン酸のいくつかの誘導体が、ＫＭＯおよびＧＬＵ放出に対して、好ましい長期持続性活性を持つことが見出された。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【００１５】
【化２】
【００１６】
（式中、Ｒは、ヒドロキシ、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ6アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であり、Ｒ1は、水素、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル、ベンジル、フェニルであり、Ｒ2は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、あるいはＲは、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基またはアシル基でアルキル化またはアシル化された１以上のヒドロキシ基を場合によっては有する、グリコシド残基、またはアスコルビン酸からの第一級アルコキシ残基であり；
Ｘは、フッ素、塩素または臭素から成る群から選ばれるハロゲン原子、好ましくは塩素であり；
ｎは、１または２の整数である）
の化合物、および、薬学的に許容できるその塩を提供する。
「グリコシド残基」という言葉は、単糖、二糖、またはオリゴ糖を意味する。
【００１７】
Ｒがグリコシド残基である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒは、好ましくは、場合によってはアルキル化またはアシル化されたβ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ残基または６−デオキシガラクトピラノシルオキシ残基である。ガラクトピラノシル残基が特に好ましい。
【００１８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒが、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであり、Ｘが塩素である化合物である。特に好ましいものは、以下の中から選ばれる式（Ｉ）の化合物である：
２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（３−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（３−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（３−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（２−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（３−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（３−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（３−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（２，３−ジクロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２，３−ジクロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２，３−ジクロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（２，３−ジクロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２，３−ジクロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２，３−ジクロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート。
【００１９】
Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、無機塩基、例えばアルカリ金属塩基、特にナトリウムもしくはカリウム塩基、またはアルカリ土類金属塩基、特にカルシウムもしくはマグネシウム塩基との塩、または、薬学的に許容できる有機塩基との塩を含む。
【００２０】
本発明は、その範囲に、式（Ｉ）の化合物のすべての純粋で可能な異性体およびそれらの混合物を含む。特に、好ましいものはトランス異性体、より好ましいものはＳ，Ｓ−異性体である。
【００２１】
本発明はさらに、有効成分として式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物およびキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するための薬品を調製するための、化合物（Ｉ）の使用に関する。
【００２２】
Ｒが、ヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシである式（Ｉ）の化合物は、図式１に示す、次のステップを含む方法によって得ることができる。
ａ） ジメチル、またはジエチルシクロプロパンカルボキシラート（II）をモノ加水分解して、メチル、またはエチルシクロプロパンカルボキシラート（III）を得るステップ；
ｂ） メチル、またはエチルシクロプロパンカルボキシラートを、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキサミン塩酸塩処理により、式（IV）の化合物へ転換するステップ；
ｃ） 化合物（IV）を、Ｘおよびｎが上で定義した意味を持ち、Ｘ′が臭素またはヨウ素である式（Ｖ）の適切なグリニヤール化合物で処理して、Ｒがメトキシまたはエトキシである式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
ｄ） 化合物（Ｉ）をアルカリ加水分解して、Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を得るステップ。
【００２３】
【化３】
【００２４】
ステップａ）は、化合物（II）を、メタノ−ルまたはエタノール中、還流させながら、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、好ましくはＫＯＨで処理することによって実施される。化合物（III）は、さらに精製することなく、次のステップに使用できる。
【００２５】
ステップｂ）は、化合物（III）を、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩、ＣＢｒ4、ピリジン、ＰＰｈ3、および塩化メチレン中、室温で反応させることによって実施される。反応は、化合物（IV）を５５〜７５％の収率で与える。
【００２６】
ステップｃ）は、グリニヤール反応に適する溶媒、好ましくはＴＨＦ中、室温で実施することができる。より具体的には、メチル−、またはエチル−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラートの調製の場合、ステップｃ）は、化合物（IV）をＴＨＦ中４−ブロモ−２−クロロ−チオフェンおよびマグネシウム粉末と反応させることによって実施される。４−ブロモ−２−クロロ−チオフェンは、Dettmeier et al, Angew Chem, Int. Ed. Engl. 1987, 26, 548 に記載された手順にしたがって、または２，３−ジブロモチオフェンを、酸性溶液、好ましくは酢酸中、還流させながらＮ−クロロスクシンイミドと反応させ、２，３−ジブロモ−５−クロロ−チオフェンを得て、これをブチルリチウムで処理し、加水分解する方法（図式２）によって調製される。
【００２７】
【化４】
【００２８】
この合成法は、カルボン酸からケトンを調製するきわめて効率的で安価な経路を代表しており、また、化合物（IV）の生成はラセミ化を起こさないので、光学活性の化合物にも適用できる。これによって、以下に実施例の中でより詳しく記載するように鏡像異性体的に純粋な化学式（Ｉ）の化合物を、無水コハク酸とｌ−またはｄ−メントールから従来の方法で得られる鏡像異性体的に純粋なジメチル、またはジエチルシクロプロパンカルボキシラートから出発して、得ることができる。
【００２９】
ステップｄ）は、エステル加水分解に適した通常の方法を用いて実施される。本発明の好ましい形態によれば、加水分解は、ジオキサン中の水酸化カリウム水溶液中で実施される。
【００３０】
Ｒがヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシ以外である式（Ｉ）の化合物は、Ｒがヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシである式（Ｉ）の化合物から、通常のエステルまたはアミドの調製方法によって得ることができる。
【００３１】
Ｒがクリコシド、またはアスコルビン酸残基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物と、適切に保護された糖またはアスコルビン酸の誘導体との反応を含み、場合によっては、その次に、糖またはアスコルビン酸誘導体ヒドロキシ基上に存在する保護基を取り除くことを含む方法によって調製される。
【００３２】
適切な糖誘導体の例には、１，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ガラクトピラノース、１，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−グルコピラノース、グルコピラノシルブロミドテトラアセタートまたはテトラベンゾアート、グルコピラノシルクロリドテトラアセタートまたはテトラベンゾアート、ガラクトピラノシルブロミドテトラアセタートまたはテトラベンゾアート、ガラクトピラノシルクロリドテトラアセタートまたはテトラベンゾアートなどが含まれる。好ましくは、Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、無水溶媒中、不活性雰囲気、カルボニルジイミダゾールやジシクロヘキシルカルボジイミドなどのような縮合試薬の存在下、１，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ガラクトピラノースまたはグルコピラノースと反応させる。そして、得られた化合物を、ハロゲン化炭化水素、エーテル、脂肪族または芳香族炭化水素などの中で、例えばトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のような有機酸で処理することによって、望みの化学式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００３３】
Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、無機または有機塩基を用いる通常の方法によって得られる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、強力なＫＭＯ阻害剤であり、経路に沿って生成される全ての神経活性化合物の生成を変性することができる。特に、これらは、ＱＵＩＮへと導く経路中の、３−ＯＨ−ＫＹＮおよびその代謝産物の生成を阻害する。より具体的には、本発明の化合物は、長期に持続する特に望ましい時間経過で、脳のＫＹＮＡ含量を増加させ、興奮性グルタミン酸作動性神経伝達を減少させることができる。
【００３５】
したがって、本発明の化合物は、多くの変性性または炎症性の症状であって、脳でのＱＵＩＮや３−ＯＨ−ＫＹＮの合成の増大、またはＧＬＵ放出の増大を伴い、ニューロンの損傷を起こす可能性がある症状の処置に使用することができる。前記症状の例は以下を含む。
【００３６】
パーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー型老人性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む神経変性障害；
多発性硬化症（Chiarugi et al. Neuroscience 2001,102, 687- 695; Chiarugi et al. J. Leukoc. Biol. 2000, 68, 260-266 参照）、ギラン・バレー症候群およびその他の神経病変を含む、中枢および／または末梢神経系の炎症性障害；
マラリア、敗血症性ショックなどを含むウイルス（ＡＩＤＳを含む：Heyes et al. Annals Neurol. 1991,29, 202-209 参照）、細菌、およびその他の寄生生物によって引き起こされる感染症；
免疫障害および生物学的応答を変性することを目的とした治療処置（例えばインターフェロンまたはインターロイキンの投与、Brown et al. Cancer Res. 1989, 49, 4941-4945 参照）；
リンパ腫およびその他の悪性血液障害を含む腫瘍性の障害；
大発作および小発作てんかんの諸変異型および部分複雑てんかんを含む痙攣性障害（Carpenedo et al. 1994, Neuroscience 61, 237-244 参照）；
卒中（局所性虚血）を含む虚血性障害；
心停止または心不全および出血性ショック（広域脳虚血）、一酸化炭素中毒、溺水（Cozzi et al. 1999, J. Cereb. Blood Flow Metab. l9, 771-777 参照）；
脳と脊髄への外傷性損傷；
振せん症候群と種々の運動異常障害（ジスキネシア）；
不安症、不眠症、鬱病および統合失調症を含む精神障害；
ニコチン常用癖（キヌレン酸はニコチン性受容体の拮抗剤である）。
【００３７】
アルコール依存症、大麻、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、モルヒネ、コカイン依存症を含む、他の常用癖障害（Albuquerque et al. 2001, J. Neurosci. 21, 7463-7473 参照）；
白内障形成および眼の老化（Chiarugi et al. 1999; FEBS Letters 453, 197-200 参照）。
【００３８】
考察した治療用途の場合、本発明の化合物は、経口投与、非経口投与、経粘膜投与、または局所的投与に適した医薬組成物の形で患者に投与されることになる。
【００３９】
医薬品組成物は以下に述べる通常の方法に従って調製できる。
【００４０】
例えば、固形経口の剤形は、活性化合物と共に次のものを含むことができる。それは、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ、ポテトスターチ；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばでんぷん、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；離解剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、でんぷんグリコール酸ナトリウム；発泡剤；色素；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；ならびに一般に、医薬製剤に用いられる無毒で薬理学的に不活性な物質である。前記医薬製剤は、既知の方法で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣、または膜コーティングの方法によって製造することができる。
【００４１】
経口投与用の液体分散剤は、例えばシロップ、乳剤、および懸濁液であることができる。
【００４２】
シロップは、担体として、例えばサッカロース、またはサッカロースとグリセリンおよび／またはマニトールおよび／またはソルビトールを含むことができる。
【００４３】
懸濁液および乳剤は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含んでもよい。
【００４４】
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、薬学的に許容できる担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、および場合によっては局所麻酔剤を含むことができる。静脈注射または輸液用の溶液は、担体として、例えば、滅菌水、等張食塩水、またはプロピレングリコ−ルを含んでもよい。
【００４５】
坐薬は、薬学的に許容できる担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤、またはレシチンを含んでもよい。
【００４６】
眼科用には、化合物は、滅菌した担体、普通は等張食塩水中の点眼薬として調製することができる。
【００４７】
用量のレベルは患者の年令、体重、状態および投与経路に依存するが、それでも一般には一回当たり約１０〜１０００mgの投与量で、１日当たり１〜５回投与することになる。
【００４８】
以下の実施例が本発明をより詳細に説明する。
【００４９】
実施例
材料と方法
融点は、Buchi 535 ホットステージ装置で測定したが、修正していない。1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Brucker AC 200 スペクトロメーターで実施し、その化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場側においてppmで表した。フラッシュクロマトグラフィーは、Merck社のシリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）上で実施した。トルエンはナトリウムから蒸留し；テトラヒドロフランはナトリウム／ベンゾフェノンから、次いで水素化アルミニウムリチウムから蒸留し；メタノールはマグネシウムから蒸留し；塩化メチレンは水素化アルミニウムリチウムから蒸留した。塩化オキサリルおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジンは使用前に蒸留した。イソブチルアルデヒド、ブロモクロロメタン、ｏ−ジクロロベンゼン、２，３−ジブロモチオフェンおよび２−クロロ−５−ブロモチオフェンは、Aldrich社の最上級品を購入し、精製しないで使用した。
【００５０】
実施例１
（±）−trans−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル
水酸化カリウム（８１４mg、１４．５mmol）のメタノール溶液を、ジメチル（±）−trans−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート２．０９ｇ（１３．２mmol）のメタノール溶液に加えた。混合物を５時間還流してから、室温で冷まし、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無機層を１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、再び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発装置で濃縮した。粗生成物（１．３２ｇ、収率６９％）を次のステップに用いた。
【００５１】
【表１】
【００５２】
実施例２
（±）−trans−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチルエステル
ジエチル（±）−trans−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート（１．６０ｇ、８．５３mmol）のエタノール（１０ml）溶液に、水酸化カリウム（５０３mg、８．９６mmol）のエタノール（５ml）溶液を一度に加え、反応混合物を５時間還流した。次に、室温に冷ました後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化して、次にジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発装置で除いた。粗生成物（１．１０ｇ、収率８２％）を、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
【００５３】
【表２】
【００５４】
実施例３
メチル−（±）−trans−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−アミノカルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシラート
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（０．９５５、９．８４mmol）、ピリジン（０．８８ml、９．８４mmol）、四臭化炭素（３．２７ｇ、９．８４mmol）およびトリフェニルホスフィンを、（±）−trans−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．２９ｇ、８．９５mmol）の２５mlジクロロメタン溶液に、次々と小分けにして加えた。
混合液をアルゴン雰囲気下、室温で１４時間攪拌し、次に溶媒を留去した。残留物をジエチルエーテルに回収し、沈殿したホスフィンオキシドをろ別し、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し（溶離剤は、石油エーテル／酢酸エチル ７／３）、表記化合物１．０３ｇを得た（収率６１％）。
【００５５】
【表３】
【００５６】
実施例４
エチル（±）−trans−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−アミノカルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシラート
（±）−trans−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチルエステル（１．１０ｇ、６．９８mmol）の２０ml塩化メチレン溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（０．７４９ｇ、７．６８mmol）、ピリジン（６２０μl、７．６８mmol）、四臭化炭素（２．５４７ｇ、７．６８mmol）を加え、次にトリフェニルホスフィン（２．０１４ｇ、７．６８mmol）を小分けにして加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、室温で１４時間攪拌し、次に真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで回収し、沈殿した固体をろ過した。ろ液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝７／３）、表記化合物３．０６８ｇを得た（収率７３％）。
【００５７】
【表４】
【００５８】
実施例５
メチル（±）−trans−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート
２−クロロ−４−ブロモ−チオフェンから新しく調製したグリニヤール化合物の２Ｍ ＴＨＦ（２．５ml）溶液を、メチル−（±）−trans−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−アミノカルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシラート（２５０mg、１．３４mmol）のＴＨＦ（１．５ml）溶液に０℃で加えた。混合物をアルゴン下の室温で１４時間攪拌し、そのあとで、エタノール：１０％ＨＣｌの１：１溶液（４ml）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
【００５９】
溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ９５／５）で精製して、表記化合物１４５mgを得た（収率４４％）。
【００６０】
【表５】
【００６１】
実施例６
エチル（±）−trans−［２−（２−クロロ−４−テノイル）］−シクロプロパン−１−カルボキシラート
エチル（±）−trans−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−アミノカルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシラート（３００mg、１．４９mmol）のＴＨＦ（８ml）溶液に、０℃で、２−クロロ−４−ブロモチオフェンから新しく調製したグリニヤール試薬の２．０Ｍ ＴＨＦ溶液（２．１ml）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で０℃で２時間攪拌した。そのあと、エタノール：１０％ＨＣｌの１：１溶液８mlを加えた。２相を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で留去した。同じ量の試薬を用いて反応を２回繰り返した。集めた粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５）で精製し、その結果、表記化合物０．５６５ｇを得た（収率４９％）。
【００６２】
【表６】
【００６３】
実施例７
（±）−trans−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸
水酸化カリウム（１５mg、０．２７mmol）の水溶液を、メチル（±）−trans−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート（６５mg、０．２７mmol）のジオキサン溶液に加え、混合物を室温で５時間攪拌した。水（１ml）を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒は留去した。生成物をｎ−ヘキサンとで用いて細かく砕き、減圧下で濾過し、高真空ポンプで乾燥して、純粋な表記化合物３７mgを得た（収率６０％）。
【００６４】
【表７】
【００６５】
実施例８
（±）−trans−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸
エチル（±）−trans−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート（０．５５１ｇ、２．１３mmol）のジオキサン（１５ml）溶液に、水酸化カリウム（１．１７５ｇ、３．１２mmol）の水（７ml）溶液を加えた。反応混合物を、室温で５時間攪拌した。次に、水５mlを加えて２相を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、次にジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で除いた。粗生成物をｎ−ヘキサンとで細かく砕き、減圧下で濾過し、高真空ポンプで乾燥し、純粋な表記生成物０．４２６ｇを得た（収率８７％）。
【００６６】
【表８】
【００６７】
実施例９
２，３−ジブロモ−５−クロロチオフェン
２，３−ジブロモチオフェン（２５ｇ、１０３mmol）の酢酸（１００ml）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４．５ｇ、１０９mmol）を小分けにして加えた（小部分は室温で、またその後は還流して）。混合物を３時間還流してから、次に室温まで冷まし、水に注いだ。水層をエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をＮａＯＨ２Ｎで中性まで洗い、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で留去し、約５２％の２，３−ジブロモ−５−クロロチオフェンを含む残留物を真空下（１０mmHg）で蒸留した。６０％の表記生成物を含む画分（ｔ＝７５〜８５℃）を、そのまま次のステップに用いた。
【００６８】
【表９】
【００６９】
実施例１０
４−ブロモ−２−クロロ−チオフェン
２．４Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液（８．５ml）を、２，３−ジブロモ−５−クロロチオフェン（７．２１ｇ）のＴＨＦ（２０ml）溶液に−７８℃で加えた。添加が終わって１０分後、混合物を室温まで放冷し、水１０mlを加えた。水層をエチルエーテルで抽出し、次に、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下室温で留去した。残留物を真空下で蒸留し、表記化合物に富む画分を合わせ（２．２６ｇ）、そのまま使用した。
【００７０】
【表１０】
【００７１】
実施例１１
（−）−ジメンチルスクシナート
無水コハク酸（１５．２ｇ、０．１５２mol）およびｌ−メントール（４７．５ｇ、０．３０４mol）の乾燥トルエン（１２０ml）溶液に、電磁攪拌しながらｐ−トルエンスルホン酸（０．１９０ｇ、１．０４×１０-3mol）を加えた。混合物を２４時間還流して、理論量の水（２．７３ml）を集めた。冷却した混合液を石油エーテル（２００ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、メタノールおよび水の２．５：１：２混合物（５５０ml）に注いだ。有機層を分離し、水層を石油エーテルで抽出した（３×１００ml）。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い（１×１００ml）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で留去し、得られた粗生成物をメタノールから再結晶した。純粋な（−）−ジメンチルスクシナート５４ｇが得られた（８９％）。
【００７２】
【表１１】
【００７３】
実施例１２
（＋）−ジメンチル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート
ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（５６．９ml、１４２．２mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１８０mlに加え、−２０℃に冷却した。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２４ml、１４２．２mmol）を１０分間かけて滴下して加えた。得られたリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）溶液を−７８℃に冷却し、３０分間攪拌した。（−）−ジメンチルスクシナート（２６．７５ｇ、６７．７mmol）のＴＨＦ（６０ml）溶液を１時間かけて加えた。得られた黄色の溶液を１時間攪拌した。その後、ブロモクロロメタン（４．３９ml、６７．７mmol）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。イソブチルアルデヒド（２２．４６ml、２７．０８mmol）を加えることによって反応を停止させた。さらに３０分間攪拌した後、混合物を氷冷１Ｎ塩酸（２５０ml）に注ぎ、水層をジエチルエーテルで抽出した（３×１５０ml）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（２５０ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発装置を用いて濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９８／２）にかけた。追加のシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエ−テル＝９８／２）を実施して純粋な表記化合物を得た。
【００７４】
【表１２】
【００７５】
実施例１３
（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸
（＋）−ジメンチル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート（８．８ｇ、２１．６２mmol）のメタノール（３８ml）溶液に、水酸化カリウム（４．３２ｇ、mmol）水溶液（５ml）を加えた。混合物を６０℃で４時間加熱し、その後室温に冷ました。反応混合物を水（４０ml）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（４×４０ml）。水層は３Ｎ塩酸で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、ジエチルエーテルで抽出した（６×４０ml）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発装置を用いて濃縮した。表記化合物２．２７ｇが昇華の後で得られた（収率８０％）。
【００７６】
【表１３】
【００７７】
実施例１４
（＋）−ジメチル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート
（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（２．２ｇ、１６．９mmol）の塩化オキサリル（３５ml）溶液をアルゴン下で室温で４時間攪拌した。次に回転蒸発装置で塩化オキサリルを除き、油状の残留物を乾燥メタノール（１００ml）に溶解した。攪拌を１２時間続け、メタノールを蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８５／１５〜７／３）にかけ、（＋）ジメチル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート２．４８ｇを得た（収率９３％）。
【００７８】
【表１４】
【００７９】
実施例１５
（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル
水酸化カリウム（１．４４ｇ、２５．７２mmol）のメタノール溶液（１３ml）を、（＋）−ジメチル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート（３．６８ｇ、２３．２５mmol）のメタノール（２３ml）溶液に加えた。実施例１にしたがって反応させ、処理した後、表記化合物２．６９ｇを得た（収率８０％）。
【００８０】
【表１５】
【００８１】
実施例１６
メチル（１Ｓ，２Ｓ）−trans−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−アミノカルボニル］−シクロプロパン−１−カルボキシラート
実施例３の手順に従い、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステルを出発物質として使用し、反応を４時間実施することにより、表記化合物を調製した。
収率：６９％。
【００８２】
【表１６】
【００８３】
実施例１７
メチル（１Ｓ，２Ｓ）−trans−［２−（２−クロロ−４−テノイル）］−シクロプロパン−１−カルボキシラート
実施例５の手順に従い、実施例１６の化合物（ＴＨＦ４ml中０．３ｇ、１．６０mmol）を、２−クロロ−４−ブロモチオフェンから新しく調製したグリニヤ−ル試薬２．４mlと反応させ、表記化合物０．１２４ｇを得た。
【００８４】
【表１７】
【００８５】
実施例１８
（１Ｓ，２Ｓ）−trans−［２−（２−クロロ−４−テノイル）］−シクロプロパン−１−カルボン酸
実施例６の手順に従い、実施例１７の化合物０．０６５ｇ（０．２７mol）を水酸化カリウム（０．０１７ｇ、０．３０mmol）の水（１ml）溶液と反応させ、純粋な表記化合物０．０４９ｇを得た。
【００８６】
【表１８】
【００８７】
実施例１９
メチル（１Ｓ，２Ｓ）−trans−［２−（２−クロロ−５−テノイル）］−シクロプロパン−１−カルボキシラート
メチル（１Ｓ，２Ｓ）−trans−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−アミノカルボニル］−シクロプロパン−１−カルボキシラート（０．１５０g、０．８０mmol）のＴＨＦ（４ml）溶液に、０℃で、２−クロロ−４−ブロモチオフェンから新しく調製したグリニヤール試薬の１．０Ｍジエチルエーテル溶液（０．９ml）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で１時間攪拌した。次に、１／１メタノール／１０％ＨＣｌ溶液６mlを加えた。２相を分離し、水層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で除去した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５）によって精製し、表記化合物０．０６０ｇを得た（収率３１％）。
【００８８】
【表１９】
【００８９】
実施例２０
（１Ｓ，２Ｓ）−trans−［２−（２−クロロ−５−テノイル）］−シクロプロパン−１−カルボン酸
実施例１９の化合物（０．０５５ｇ、０．２２mmol）のジオキサン（１ml）溶液に水酸化カリウム（０．０１７ｇ、０．３０mmol）の水（１ml）溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次に、水２mlを加え、２相を分離して水層を１回ジエチルエーテルで抽出した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、その後ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で除去した。粗生成物をｎ−ヘキサンとで細かく砕き、減圧下でろ過し、高真空ポンプで乾燥した。純粋な表記化合物０．０５１ｇを得た（収率９８％）。
【００９０】
【表２０】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、長期持続性キヌレニン３−モノオキシゲナーゼ（ＫＭＯ）阻害剤としての、強力なグルタミン酸（ＧＬＵ）放出阻害剤であるハロテノイル−シクロプロパン−１−カルボン酸誘導体に関する。
【０００２】
発明の背景
トリプトファン分解のキヌレニン経路の代謝産物は、いくつかのヒト脳の病気の病理発生において重要な役割を演じることが示唆されてきた。この経路における主要代謝産物の１つ、キヌレニン（ＫＹＮ）は、アミノ転移されてキヌレン酸（ＫＹＮＡ）を生成するか、またはヒドロキシ化されてフリーラジカル発生体３−ＯＨ−ＫＹＮとなるかのどちらかである。後者はさらに分解されて、興奮毒性を有するＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ＱＵＩＮ（３−ヒドロキシアントラニル酸オキシゲナーゼ）となる。３−ＯＨ−ＫＹＮとＱＵＩＮは相乗的に作用する、即ち、３−ＯＨ−ＫＹＮはＱＵＩＮの興奮毒性作用を有意に強化する。３−ＯＨ−ＫＹＮ（キヌレニン３−モノオキシゲナーゼ、ＫＭＯ；Ｅ．Ｃ．１．１４．１３．９）、ＱＵＩＮ、およびＫＹＮＡ（キヌレニンアミノトランスフェラーゼ（ＫＡＴ Ｉ および II））の生合成を担う哺乳動物脳中の鍵酸素が特性決定され、クローニングされている。ＫＭＯはフラビンを含む酵素であって、肝臓、胎盤、脾臓、腎臓、および脳のミトコンドリア外膜に局在する。
【０００３】
幾つかの研究室からの研究が、ＫＹＮ経路の代謝が３−ＯＨ−ＫＹＮ／ＱＵＩＮ枝路から離れて、脳で神経保護剤ＫＹＮＡの生成が増加すると、神経保護が起こるという証拠を提供している。
【０００４】
脳内のＫＹＮＡ含量が上昇することは、ＫＭＯが神経保護の分野の薬剤開発の新しい分子標的であることを明らかにするので、特に興味深い。この作用機構は、ＫＭＯの阻害が神経毒３−ＯＨ−ＫＹＮおよびＱＵＩＮの合成を遮断し、代謝阻害の上流にあるＫＹＮの蓄積を引き起こし、このＫＹＮの代謝を神経保護剤ＫＹＮＡの方向へ向け直すことである。
【０００５】
ＫＭＯ発現が、炎症性症状中または免疫刺激後に増大することが報告されていることは注目に値する（Saito et al.1993, J.Biol.Chem. 268, 15496-15503; Chiarugi et al. 2001, Neuroscience 102; 687-695）。その活性の生産物である３−ＯＨ−ＫＹＮは、ビタミンＢ−６が欠乏した新生ラットの脳で蓄積し（Guilarte and Wagner, 1987, J.Neurochem.49, 1918-1926）、またこれを一次培養したニューロン細胞に加えるか（Eastman and Guilarte, 1989, Brain Res. 495, 225-231）、脳に局所的に注入すると（Nakagami et al. 1996, Jpn. J. Pharmacol. 71, 183-186）、細胞毒性を引き起こす。最近、比較的低濃度（ナノモル濃度）の３−ＯＨ−ＫＹＮが、一次ニューロン培養のニューロンのアポプトシス細胞死を引き起こす可能性があることが報告された。構造活性研究は、実際、３−ＯＨ−ＫＹＮおよび他のｏ−アミノフェノールが、キノンイミンへ転換されることから始まる酸化反応を受け、このプロセスが、酸素に由来するフリーラジカルの付随的産生を伴うことになる可能性があることを示している（Hiraku et al. 1995 Carcinogenesis, 16,349-356）。このような反応性種が虚血性のニューロン死の病因に関わっていることが最近数年広く研究され、酸素に由来するフリーラジカルとグルタミン酸が媒介する神経伝達が、虚血性ニューロン死の発症に共同して働いていることが示されている（Pellegrini-Giampietro et al. 1990, J. Neurosci. 10, 1035-1041）。
【０００６】
さらに最近、ＫＭＯ活性が特に虹彩の毛様体で上昇し、新しく産生された３−ＯＨ−ＫＹＮが水晶体の液体中に分泌されることが示された。水晶体中の３−ＯＨ−ＫＹＮの過剰の蓄積は、白内障を発症させる可能性があり、ＫＭＯ阻害剤は、この蓄積を阻止する可能性がある（Chiarugi et al. 1999; FEBS Letters 453; 197-200）。
【０００７】
すでに述べたように、ＫＭＯ活性は、トリプトファンの異化とキノリン酸（ＱＵＩＮ）の合成に必要である。ＱＵＩＮは、ＮＭＤＡ受容体のサブグループのアゴニストであって（Stone and Perkins, 1981, Eur. J. Pharmacol. 72, 411-412）、脳領域に直接注入されると、ニューロン細胞体の大部分を、アンパサン型繊維とニューロン末端を残して、破壊する（Schwarcz et al. 1983, Science, 219, 316-318）。ＱＵＩＮは、ＮＲ２ＣまたはＮＲ２Ｄサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体の比較的弱いアゴニストであるが、その一方で、ＮＲ２Ｂサブユニットを含むＮＭＤＡ受容体複合体とは比較的高い親和性を持って相互作用する（Brown et al. 1998, J. Neurochem. 71, 1464-1470）。ＱＵＩＮの線条体内注入後に見出される神経毒の様相は、ハンチントン病患者の大脳基底核で見出される様相と非常によく類似している：固有の線条体ニューロンの大部分は破壊される一方で、ＮＡＤＨ−ジアフォラーゼ染色ニューロン（これは現在一酸化窒素合成酵素を発現できると考えられている）と、神経ペプチドＹを含むニューロンは、軸索末端およびアンパサン型繊維と共に生き残る（Beal et al. 1986, Nature 321,168-171)。
【０００８】
生体外では、この化合物の神経毒作用は様々なモデル系で研究され、多様な結果が出されている：器官型皮質線条体培養物を、マイクロモル濃度以下のＱＵＩＮに慢性的に曝すと、病理を示す組織学的兆候が引き起され（Whetsell and Schwarcz, 1989, Neurosci. Lett. 97,271-275）、同様な結果が、培養ニューロン細胞を慢性的に曝した後にも得られている（Chiarugi et al 2001, J. Neurochem. 77, 1310-1318）。
【０００９】
実験的アレルギー性脳炎（Flanagan et al. 1995, J. Neurochem. 64, 1192-1196）、バクテリアおよびウイルス感染（Heyes et al. 1992, Brain 115, 1249-1273; Espey et al. 1996, AIDS, 10, 151-158）、前脳の広範な虚血または脊髄の損傷のような、炎症性の神経学的障害のモデルにおいて、脳のＱＵＩＮのレベルが極度に上昇する（Heyes and Nowak, 1990 J. Cereb. Blood Flow Metab. 10, 660-667 ; Blight et al. 1995, Brain 118,735-752）。この上昇した脳のＱＵＩＮ濃度は、興奮性毒の循環濃度が上昇したためか、活性化されたミクログリア内または侵潤しているマクロファージ内での新たな合成が増加するためか、のどちらかの可能性がある。レトロウイルスに感染したマカクでは、脳の増大したＱＵＩＮ含量の大部分（約９８％）は、局所産生によるものであると提案されている。事実、ＩＤＯ、ＫＭＯおよびキヌレニナーゼの活性のロバストな増大が、脳の炎症領域で発見されている（Heyes et al. 1998; FASEB J. 12, 881-896）。
【００１０】
これまでの研究は、脳のＫＹＮＡ含量を増加させることのできる薬剤は、鎮静、軽度の痛覚消失、痙攣閾値の上昇、および興奮毒性または虚血による損傷に対する神経保護を引き起こすことを示している（Carpenedo et al 1994 Neuroscience 61, 237-244; Moroni et al. 1999 Eur. J. Pharmacol. 375, 87-100; Cozzi et al. 1999 ; J. Cereb. Blood Flow & Metab. 19, 771-777）。
【００１１】
上に報告された証拠に加えて、最近、脳内ＫＹＮＡ産生を増加させることのできる多数の化合物が、脳の細胞外間隙のグルタミン酸（ＧＬＵ）濃度を減少させることによって、ＧＬＵが媒介する神経伝達のロバストな減少を引き起こす可能性があることが示されている（Carpenedo et al. 2001, Eur. J. Neuroscience 13,2141-2147）。
【００１２】
したがって、ＫＭＯ阻害活性を持つ化合物は、多数の変性性または炎症性の症状であって、ＱＵＩＮと３−ＯＨ−ＫＹＮの脳内合成の増加を伴い、ニューロンの細胞損傷を引き起こす可能性がある病状の治療に用いることができる。これらの化合物は実際、３−ＯＨ−ＫＹＮとＱＵＩＮの双方の合成を、ＫＭＯ酵素を阻害することによって阻止し、それに伴ってＫＹＮＡの脳内増加を引き起こす。
【００１３】
ＫＭＯ阻害活性を持つ、２−置換ベンゾイル−シクロアルキル−１−カルボン酸誘導体が、ＷＯ ９８／４０３４４に開示されている。特に、前記化合物の一つ、２−（３，４−ジクロロベンゾイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸は、ＫＭＯ阻害に対するＩＣ50が０．１８μＭであるという興味深い活性を持つことが報告されたが、その効能と薬物動態学的性質は満足のいくものではなかった。
【００１４】
発明の記載
今、ハロテノイル−シクロプロパン−１−カルボン酸のいくつかの誘導体が、ＫＭＯおよびＧＬＵ放出に対して、好ましい長期持続性活性を持つことが見出された。
したがって、本発明は、式（Ｉ）
【００１５】
【化２】
【００１６】
（式中、Ｒは、ヒドロキシ、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ6アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であり、Ｒ1は、水素、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル、ベンジル、フェニルであり、Ｒ2は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、あるいはＲは、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基またはアシル基でアルキル化またはアシル化された１以上のヒドロキシ基を場合によっては有する、グリコシド残基、またはアスコルビン酸からの第一級アルコキシ残基であり；
Ｘは、フッ素、塩素または臭素から成る群から選ばれるハロゲン原子、好ましくは塩素であり；
ｎは、１または２の整数である）
の化合物、および、薬学的に許容できるその塩を提供する。
「グリコシド残基」という言葉は、単糖、二糖、またはオリゴ糖を意味する。
【００１７】
Ｒがグリコシド残基である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒは、好ましくは、場合によってはアルキル化またはアシル化されたβ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ残基または６−デオキシガラクトピラノシルオキシ残基である。ガラクトピラノシル残基が特に好ましい。
【００１８】
好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒが、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシであり、Ｘが塩素である化合物である。特に好ましいものは、以下の中から選ばれる式（Ｉ）の化合物である：
２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（３−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（３−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（３−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（２−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（３−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（３−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（３−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（２，３−ジクロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２，３−ジクロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２，３−ジクロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（２，３−ジクロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２，３−ジクロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２，３−ジクロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート。
【００１９】
Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、無機塩基、例えばアルカリ金属塩基、特にナトリウムもしくはカリウム塩基、またはアルカリ土類金属塩基、特にカルシウムもしくはマグネシウム塩基との塩、または、薬学的に許容できる有機塩基との塩を含む。
【００２０】
本発明は、その範囲に、式（Ｉ）の化合物のすべての純粋で可能な異性体およびそれらの混合物を含む。特に、好ましいものはトランス異性体、より好ましいものはＳ，Ｓ−異性体である。
【００２１】
本発明はさらに、有効成分として式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物およびキヌレニン−３−ヒドロキシラーゼ阻害剤として使用するための薬品を調製するための、化合物（Ｉ）の使用に関する。
【００２２】
Ｒが、ヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシである式（Ｉ）の化合物は、図式１に示す、次のステップを含む方法によって得ることができる。
ａ） ジメチル、またはジエチルシクロプロパンカルボキシラート（II）をモノ加水分解して、メチル、またはエチルシクロプロパンカルボキシラート（III）を得るステップ；
ｂ） メチル、またはエチルシクロプロパンカルボキシラートを、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキサミン塩酸塩処理により、式（IV）の化合物へ転換するステップ；
ｃ） 化合物（IV）を、Ｘおよびｎが上で定義した意味を持ち、Ｘ′が臭素またはヨウ素である式（Ｖ）の適切なグリニヤール化合物で処理して、Ｒがメトキシまたはエトキシである式（Ｉ）の化合物を得るステップ；
ｄ） 化合物（Ｉ）をアルカリ加水分解して、Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を得るステップ。
【００２３】
【化３】
【００２４】
ステップａ）は、化合物（II）を、メタノ−ルまたはエタノール中、還流させながら、ＮａＯＨまたはＫＯＨ、好ましくはＫＯＨで処理することによって実施される。化合物（III）は、さらに精製することなく、次のステップに使用できる。
【００２５】
ステップｂ）は、化合物（III）を、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミン塩酸塩、ＣＢｒ4、ピリジン、ＰＰｈ3、および塩化メチレン中、室温で反応させることによって実施される。反応は、化合物（IV）を５５〜７５％の収率で与える。
【００２６】
ステップｃ）は、グリニヤール反応に適する溶媒、好ましくはＴＨＦ中、室温で実施することができる。より具体的には、メチル−、またはエチル−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラートの調製の場合、ステップｃ）は、化合物（IV）をＴＨＦ中４−ブロモ−２−クロロ−チオフェンおよびマグネシウム粉末と反応させることによって実施される。４−ブロモ−２−クロロ−チオフェンは、Dettmeier et al, Angew Chem, Int. Ed. Engl. 1987, 26, 548 に記載された手順にしたがって、または２，３−ジブロモチオフェンを、酸性溶液、好ましくは酢酸中、還流させながらＮ−クロロスクシンイミドと反応させ、２，３−ジブロモ−５−クロロ−チオフェンを得て、これをブチルリチウムで処理し、加水分解する方法（図式２）によって調製される。
【００２７】
【化４】
【００２８】
この合成法は、カルボン酸からケトンを調製するきわめて効率的で安価な経路を代表しており、また、化合物（IV）の生成はラセミ化を起こさないので、光学活性の化合物にも適用できる。これによって、以下に実施例の中でより詳しく記載するように鏡像異性体的に純粋な化学式（Ｉ）の化合物を、無水コハク酸とｌ−またはｄ−メントールから従来の方法で得られる鏡像異性体的に純粋なジメチル、またはジエチルシクロプロパンカルボキシラートから出発して、得ることができる。
【００２９】
ステップｄ）は、エステル加水分解に適した通常の方法を用いて実施される。本発明の好ましい形態によれば、加水分解は、ジオキサン中の水酸化カリウム水溶液中で実施される。
【００３０】
Ｒがヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシ以外である式（Ｉ）の化合物は、Ｒがヒドロキシ、メトキシ、またはエトキシである式（Ｉ）の化合物から、通常のエステルまたはアミドの調製方法によって得ることができる。
【００３１】
Ｒがクリコシド、またはアスコルビン酸残基である式（Ｉ）の化合物は、Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物と、適切に保護された糖またはアスコルビン酸の誘導体との反応を含み、場合によっては、その次に、糖またはアスコルビン酸誘導体ヒドロキシ基上に存在する保護基を取り除くことを含む方法によって調製される。
【００３２】
適切な糖誘導体の例には、１，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ガラクトピラノース、１，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−グルコピラノース、グルコピラノシルブロミドテトラアセタートまたはテトラベンゾアート、グルコピラノシルクロリドテトラアセタートまたはテトラベンゾアート、ガラクトピラノシルブロミドテトラアセタートまたはテトラベンゾアート、ガラクトピラノシルクロリドテトラアセタートまたはテトラベンゾアートなどが含まれる。好ましくは、Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を、無水溶媒中、不活性雰囲気、カルボニルジイミダゾールやジシクロヘキシルカルボジイミドなどのような縮合試薬の存在下、１，２，３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−ガラクトピラノースまたはグルコピラノースと反応させる。そして、得られた化合物を、ハロゲン化炭化水素、エーテル、脂肪族または芳香族炭化水素などの中で、例えばトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のような有機酸で処理することによって、望みの化学式（Ｉ）の化合物に転換することができる。
【００３３】
Ｒがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる塩は、無機または有機塩基を用いる通常の方法によって得られる。
【００３４】
式（Ｉ）の化合物は、強力なＫＭＯ阻害剤であり、経路に沿って生成される全ての神経活性化合物の生成を変性することができる。特に、これらは、ＱＵＩＮへと導く経路中の、３−ＯＨ−ＫＹＮおよびその代謝産物の生成を阻害する。より具体的には、本発明の化合物は、長期に持続する特に望ましい時間経過で、脳のＫＹＮＡ含量を増加させ、興奮性グルタミン酸作動性神経伝達を減少させることができる。
【００３５】
したがって、本発明の化合物は、多くの変性性または炎症性の症状であって、脳でのＱＵＩＮや３−ＯＨ−ＫＹＮの合成の増大、またはＧＬＵ放出の増大を伴い、ニューロンの損傷を起こす可能性がある症状の処置に使用することができる。前記症状の例は以下を含む。
【００３６】
パーキンソン症候群、ハンチントン舞踏病、アルツハイマー型老人性認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む神経変性障害；
多発性硬化症（Chiarugi et al. Neuroscience 2001,102, 687- 695; Chiarugi et al. J. Leukoc. Biol. 2000, 68, 260-266 参照）、ギラン・バレー症候群およびその他の神経病変を含む、中枢および／または末梢神経系の炎症性障害；
マラリア、敗血症性ショックなどを含むウイルス（ＡＩＤＳを含む：Heyes et al. Annals Neurol. 1991,29, 202-209 参照）、細菌、およびその他の寄生生物によって引き起こされる感染症；
免疫障害および生物学的応答を変性することを目的とした治療処置（例えばインターフェロンまたはインターロイキンの投与、Brown et al. Cancer Res. 1989, 49, 4941-4945 参照）；
リンパ腫およびその他の悪性血液障害を含む腫瘍性の障害；
大発作および小発作てんかんの諸変異型および部分複雑てんかんを含む痙攣性障害（Carpenedo et al. 1994, Neuroscience 61, 237-244 参照）；
卒中（局所性虚血）を含む虚血性障害；
心停止または心不全および出血性ショック（広域脳虚血）、一酸化炭素中毒、溺水（Cozzi et al. 1999, J. Cereb. Blood Flow Metab. l9, 771-777 参照）；
脳と脊髄への外傷性損傷；
振せん症候群と種々の運動異常障害（ジスキネシア）；
不安症、不眠症、鬱病および統合失調症を含む精神障害；
ニコチン常用癖（キヌレン酸はニコチン性受容体の拮抗剤である）。
【００３７】
アルコール依存症、大麻、ベンゾジアゼピン、バルビツール酸、モルヒネ、コカイン依存症を含む、他の常用癖障害（Albuquerque et al. 2001, J. Neurosci. 21, 7463-7473 参照）；
白内障形成および眼の老化（Chiarugi et al. 1999; FEBS Letters 453, 197-200 参照）。
【００３８】
考察した治療用途の場合、本発明の化合物は、経口投与、非経口投与、経粘膜投与、または局所的投与に適した医薬組成物の形で患者に投与されることになる。
【００３９】
医薬品組成物は以下に述べる通常の方法に従って調製できる。
【００４０】
例えば、固形経口の剤形は、活性化合物と共に次のものを含むことができる。それは、希釈剤、例えばラクトース、デキストロース、サッカロース、スクロース、セルロース、コーンスターチ、ポテトスターチ；滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくはカルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばでんぷん、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；離解剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩、でんぷんグリコール酸ナトリウム；発泡剤；色素；甘味料；湿潤剤、例えばレシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩；ならびに一般に、医薬製剤に用いられる無毒で薬理学的に不活性な物質である。前記医薬製剤は、既知の方法で、例えば、混合、顆粒化、錠剤化、糖衣、または膜コーティングの方法によって製造することができる。
【００４１】
経口投与用の液体分散剤は、例えばシロップ、乳剤、および懸濁液であることができる。
【００４２】
シロップは、担体として、例えばサッカロース、またはサッカロースとグリセリンおよび／またはマニトールおよび／またはソルビトールを含むことができる。
【００４３】
懸濁液および乳剤は、担体として、例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含んでもよい。
【００４４】
筋肉内注射用の懸濁液または溶液は、薬学的に許容できる担体、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、および場合によっては局所麻酔剤を含むことができる。静脈注射または輸液用の溶液は、担体として、例えば、滅菌水、等張食塩水、またはプロピレングリコ−ルを含んでもよい。
【００４５】
坐薬は、薬学的に許容できる担体、例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤、またはレシチンを含んでもよい。
【００４６】
眼科用には、化合物は、滅菌した担体、普通は等張食塩水中の点眼薬として調製することができる。
【００４７】
用量のレベルは患者の年令、体重、状態および投与経路に依存するが、それでも一般には一回当たり約１０〜１０００mgの投与量で、１日当たり１〜５回投与することになる。
【００４８】
以下の実施例が本発明をより詳細に説明する。
【００４９】
実施例
材料と方法
融点は、Buchi 535 ホットステージ装置で測定したが、修正していない。1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Brucker AC 200 スペクトロメーターで実施し、その化学シフトは、テトラメチルシランの低磁場側においてppmで表した。フラッシュクロマトグラフィーは、Merck社のシリカゲル（０．０４０〜０．０６３mm）上で実施した。トルエンはナトリウムから蒸留し；テトラヒドロフランはナトリウム／ベンゾフェノンから、次いで水素化アルミニウムリチウムから蒸留し；メタノールはマグネシウムから蒸留し；塩化メチレンは水素化アルミニウムリチウムから蒸留した。塩化オキサリルおよび２，２，６，６−テトラメチルピペリジンは使用前に蒸留した。イソブチルアルデヒド、ブロモクロロメタン、ｏ−ジクロロベンゼン、２，３−ジブロモチオフェンおよび２−クロロ−５−ブロモチオフェンは、Aldrich社の最上級品を購入し、精製しないで使用した。
【００５０】
実施例１
（±）−trans−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル
水酸化カリウム（８１４mg、１４．５mmol）のメタノール溶液を、ジメチル（±）−trans−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート２．０９ｇ（１３．２mmol）のメタノール溶液に加えた。混合物を５時間還流してから、室温で冷まし、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無機層を１０％ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、再び酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発装置で濃縮した。粗生成物（１．３２ｇ、収率６９％）を次のステップに用いた。
【００５１】
【表１】
【００５２】
実施例２
（±）−trans−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチルエステル
ジエチル（±）−trans−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート（１．６０ｇ、８．５３mmol）のエタノール（１０ml）溶液に、水酸化カリウム（５０３mg、８．９６mmol）のエタノール（５ml）溶液を一度に加え、反応混合物を５時間還流した。次に、室温に冷ました後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化して、次にジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を回転蒸発装置で除いた。粗生成物（１．１０ｇ、収率８２％）を、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
【００５３】
【表２】
【００５４】
実施例３
メチル−（±）−trans−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−アミノカルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシラート
Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（０．９５５、９．８４mmol）、ピリジン（０．８８ml、９．８４mmol）、四臭化炭素（３．２７ｇ、９．８４mmol）およびトリフェニルホスフィンを、（±）−trans−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル（１．２９ｇ、８．９５mmol）の２５mlジクロロメタン溶液に、次々と小分けにして加えた。
混合液をアルゴン雰囲気下、室温で１４時間攪拌し、次に溶媒を留去した。残留物をジエチルエーテルに回収し、沈殿したホスフィンオキシドをろ別し、濾液を真空で濃縮した。粗残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し（溶離剤は、石油エーテル／酢酸エチル ７／３）、表記化合物１．０３ｇを得た（収率６１％）。
【００５５】
【表３】
【００５６】
実施例４
エチル（±）−trans−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−アミノカルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシラート
（±）−trans−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノエチルエステル（１．１０ｇ、６．９８mmol）の２０ml塩化メチレン溶液に、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（０．７４９ｇ、７．６８mmol）、ピリジン（６２０μl、７．６８mmol）、四臭化炭素（２．５４７ｇ、７．６８mmol）を加え、次にトリフェニルホスフィン（２．０１４ｇ、７．６８mmol）を小分けにして加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下で、室温で１４時間攪拌し、次に真空で濃縮した。残留物をジエチルエーテルで回収し、沈殿した固体をろ過した。ろ液を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製し（石油エーテル／酢酸エチル＝７／３）、表記化合物３．０６８ｇを得た（収率７３％）。
【００５７】
【表４】
【００５８】
実施例５
メチル（±）−trans−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート
２−クロロ−４−ブロモ−チオフェンから新しく調製したグリニヤール化合物の２Ｍ ＴＨＦ（２．５ml）溶液を、メチル−（±）−trans−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−アミノカルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシラート（２５０mg、１．３４mmol）のＴＨＦ（１．５ml）溶液に０℃で加えた。混合物をアルゴン下の室温で１４時間攪拌し、そのあとで、エタノール：１０％ＨＣｌの１：１溶液（４ml）を加えた。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。
【００５９】
溶媒を留去し、残留物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：石油エーテル／酢酸エチル ９５／５）で精製して、表記化合物１４５mgを得た（収率４４％）。
【００６０】
【表５】
【００６１】
実施例６
エチル（±）−trans−［２−（２−クロロ−４−テノイル）］−シクロプロパン−１−カルボキシラート
エチル（±）−trans−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−アミノカルボニル］シクロプロパン−１−カルボキシラート（３００mg、１．４９mmol）のＴＨＦ（８ml）溶液に、０℃で、２−クロロ−４−ブロモチオフェンから新しく調製したグリニヤール試薬の２．０Ｍ ＴＨＦ溶液（２．１ml）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下で０℃で２時間攪拌した。そのあと、エタノール：１０％ＨＣｌの１：１溶液８mlを加えた。２相を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で留去した。同じ量の試薬を用いて反応を２回繰り返した。集めた粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５）で精製し、その結果、表記化合物０．５６５ｇを得た（収率４９％）。
【００６２】
【表６】
【００６３】
実施例７
（±）−trans−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸
水酸化カリウム（１５mg、０．２７mmol）の水溶液を、メチル（±）−trans−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート（６５mg、０．２７mmol）のジオキサン溶液に加え、混合物を室温で５時間攪拌した。水（１ml）を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒は留去した。生成物をｎ−ヘキサンとで用いて細かく砕き、減圧下で濾過し、高真空ポンプで乾燥して、純粋な表記化合物３７mgを得た（収率６０％）。
【００６４】
【表７】
【００６５】
実施例８
（±）−trans−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸
エチル（±）−trans−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート（０．５５１ｇ、２．１３mmol）のジオキサン（１５ml）溶液に、水酸化カリウム（１．１７５ｇ、３．１２mmol）の水（７ml）溶液を加えた。反応混合物を、室温で５時間攪拌した。次に、水５mlを加えて２相を分離し、水層を酢酸エチルで１回抽出した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、次にジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で除いた。粗生成物をｎ−ヘキサンとで細かく砕き、減圧下で濾過し、高真空ポンプで乾燥し、純粋な表記生成物０．４２６ｇを得た（収率８７％）。
【００６６】
【表８】
【００６７】
実施例９
２，３−ジブロモ−５−クロロチオフェン
２，３−ジブロモチオフェン（２５ｇ、１０３mmol）の酢酸（１００ml）溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（１４．５ｇ、１０９mmol）を小分けにして加えた（小部分は室温で、またその後は還流して）。混合物を３時間還流してから、次に室温まで冷まし、水に注いだ。水層をエチルエーテルで抽出し、合わせた有機層をＮａＯＨ２Ｎで中性まで洗い、次に飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で留去し、約５２％の２，３−ジブロモ−５−クロロチオフェンを含む残留物を真空下（１０mmHg）で蒸留した。６０％の表記生成物を含む画分（ｔ＝７５〜８５℃）を、そのまま次のステップに用いた。
【００６８】
【表９】
【００６９】
実施例１０
４−ブロモ−２−クロロ−チオフェン
２．４Ｍブチルリチウムのヘキサン溶液（８．５ml）を、２，３−ジブロモ−５−クロロチオフェン（７．２１ｇ）のＴＨＦ（２０ml）溶液に−７８℃で加えた。添加が終わって１０分後、混合物を室温まで放冷し、水１０mlを加えた。水層をエチルエーテルで抽出し、次に、合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下室温で留去した。残留物を真空下で蒸留し、表記化合物に富む画分を合わせ（２．２６ｇ）、そのまま使用した。
【００７０】
【表１０】
【００７１】
実施例１１
（−）−ジメンチルスクシナート
無水コハク酸（１５．２ｇ、０．１５２mol）およびｌ−メントール（４７．５ｇ、０．３０４mol）の乾燥トルエン（１２０ml）溶液に、電磁攪拌しながらｐ−トルエンスルホン酸（０．１９０ｇ、１．０４×１０-3mol）を加えた。混合物を２４時間還流して、理論量の水（２．７３ml）を集めた。冷却した混合液を石油エーテル（２００ml）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、メタノールおよび水の２．５：１：２混合物（５５０ml）に注いだ。有機層を分離し、水層を石油エーテルで抽出した（３×１００ml）。集めた有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い（１×１００ml）、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で留去し、得られた粗生成物をメタノールから再結晶した。純粋な（−）−ジメンチルスクシナート５４ｇが得られた（８９％）。
【００７２】
【表１１】
【００７３】
実施例１２
（＋）−ジメンチル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート
ブチルリチウムの２．５Ｍヘキサン溶液（５６．９ml、１４２．２mmol）を乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１８０mlに加え、−２０℃に冷却した。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２４ml、１４２．２mmol）を１０分間かけて滴下して加えた。得られたリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）溶液を−７８℃に冷却し、３０分間攪拌した。（−）−ジメンチルスクシナート（２６．７５ｇ、６７．７mmol）のＴＨＦ（６０ml）溶液を１時間かけて加えた。得られた黄色の溶液を１時間攪拌した。その後、ブロモクロロメタン（４．３９ml、６７．７mmol）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。イソブチルアルデヒド（２２．４６ml、２７．０８mmol）を加えることによって反応を停止させた。さらに３０分間攪拌した後、混合物を氷冷１Ｎ塩酸（２５０ml）に注ぎ、水層をジエチルエーテルで抽出した（３×１５０ml）。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム（２５０ml）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発装置を用いて濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９８／２）にかけた。追加のシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ジエチルエ−テル＝９８／２）を実施して純粋な表記化合物を得た。
【００７４】
【表１２】
【００７５】
実施例１３
（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸
（＋）−ジメンチル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート（８．８ｇ、２１．６２mmol）のメタノール（３８ml）溶液に、水酸化カリウム（４．３２ｇ、mmol）水溶液（５ml）を加えた。混合物を６０℃で４時間加熱し、その後室温に冷ました。反応混合物を水（４０ml）で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した（４×４０ml）。水層は３Ｎ塩酸で酸性化し、塩化ナトリウムで飽和させ、ジエチルエーテルで抽出した（６×４０ml）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発装置を用いて濃縮した。表記化合物２．２７ｇが昇華の後で得られた（収率８０％）。
【００７６】
【表１３】
【００７７】
実施例１４
（＋）−ジメチル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート
（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸（２．２ｇ、１６．９mmol）の塩化オキサリル（３５ml）溶液をアルゴン下で室温で４時間攪拌した。次に回転蒸発装置で塩化オキサリルを除き、油状の残留物を乾燥メタノール（１００ml）に溶解した。攪拌を１２時間続け、メタノールを蒸発させた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝８５／１５〜７／３）にかけ、（＋）ジメチル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート２．４８ｇを得た（収率９３％）。
【００７８】
【表１４】
【００７９】
実施例１５
（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステル
水酸化カリウム（１．４４ｇ、２５．７２mmol）のメタノール溶液（１３ml）を、（＋）−ジメチル（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボキシラート（３．６８ｇ、２３．２５mmol）のメタノール（２３ml）溶液に加えた。実施例１にしたがって反応させ、処理した後、表記化合物２．６９ｇを得た（収率８０％）。
【００８０】
【表１５】
【００８１】
実施例１６
メチル（１Ｓ，２Ｓ）−trans−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−アミノカルボニル］−シクロプロパン−１−カルボキシラート
実施例３の手順に従い、（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−シクロプロパン−１，２−ジカルボン酸モノメチルエステルを出発物質として使用し、反応を４時間実施することにより、表記化合物を調製した。
収率：６９％。
【００８２】
【表１６】
【００８３】
実施例１７
メチル（１Ｓ，２Ｓ）−trans−［２−（２−クロロ−４−テノイル）］−シクロプロパン−１−カルボキシラート
実施例５の手順に従い、実施例１６の化合物（ＴＨＦ４ml中０．３ｇ、１．６０mmol）を、２−クロロ−４−ブロモチオフェンから新しく調製したグリニヤ−ル試薬２．４mlと反応させ、表記化合物０．１２４ｇを得た。
【００８４】
【表１７】
【００８５】
実施例１８
（１Ｓ，２Ｓ）−trans−［２−（２−クロロ−４−テノイル）］−シクロプロパン−１−カルボン酸
実施例６の手順に従い、実施例１７の化合物０．０６５ｇ（０．２７mol）を水酸化カリウム（０．０１７ｇ、０．３０mmol）の水（１ml）溶液と反応させ、純粋な表記化合物０．０４９ｇを得た。
【００８６】
【表１８】
【００８７】
実施例１９
メチル（１Ｓ，２Ｓ）−trans−［２−（２−クロロ−５−テノイル）］−シクロプロパン−１−カルボキシラート
メチル（１Ｓ，２Ｓ）−trans−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）−アミノカルボニル］−シクロプロパン−１−カルボキシラート（０．１５０g、０．８０mmol）のＴＨＦ（４ml）溶液に、０℃で、２−クロロ−４−ブロモチオフェンから新しく調製したグリニヤール試薬の１．０Ｍジエチルエーテル溶液（０．９ml）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下室温で１時間攪拌した。次に、１／１メタノール／１０％ＨＣｌ溶液６mlを加えた。２相を分離し、水層をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で除去した。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝９５／５）によって精製し、表記化合物０．０６０ｇを得た（収率３１％）。
【００８８】
【表１９】
【００８９】
実施例２０
（１Ｓ，２Ｓ）−trans−［２−（２−クロロ−５−テノイル）］−シクロプロパン−１−カルボン酸
実施例１９の化合物（０．０５５ｇ、０．２２mmol）のジオキサン（１ml）溶液に水酸化カリウム（０．０１７ｇ、０．３０mmol）の水（１ml）溶液を加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。次に、水２mlを加え、２相を分離して水層を１回ジエチルエーテルで抽出した。水層を１０％ＨＣｌで酸性化し、その後ジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を回転蒸発装置で除去した。粗生成物をｎ−ヘキサンとで細かく砕き、減圧下でろ過し、高真空ポンプで乾燥した。純粋な表記化合物０．０５１ｇを得た（収率９８％）。
【００９０】
【表２０】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒは、ヒドロキシ、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ6アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であり、Ｒ1は、水素、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル、ベンジル、フェニルであり、Ｒ2は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、あるいはＲは、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基またはアシル基でアルキル化またはアシル化された１以上のヒドロキシを場合によっては有する、グリコシド残基、またはアスコルビン酸からの第一級アルコキシ残基であり；
Ｘは、フッ素、塩素、または臭素から成る群から選ばれるハロゲン原子、好ましくは塩素であり；
ｎは、１または２の整数である）
の化合物、および、薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
ハロゲン原子が塩素である、式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１〜２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒがヒドロキシである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒがメトキシである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒがエトキシである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、場合によってはアルキル化またはアシル化されたβ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ残基または６−デオキシガラクトピラノシルオキシ残基から選ばれるグリコシド残基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒがガラクトピラノシル残基である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒがアスコルビン酸残基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（２−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（２，３−ジクロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２，３−ジクロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２，３−ジクロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラートから選ばれる化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＫＭＯ阻害剤として用いる医薬の調製のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
（式中、Ｒは、ヒドロキシ、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ6アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、−Ｎ（Ｒ1Ｒ2）であり、Ｒ1は、水素、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル、ベンジル、フェニルであり、Ｒ2は、水素、または直鎖もしくは分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、あるいはＲは、直鎖または分岐鎖のＣ1〜Ｃ4アルキル基またはアシル基でアルキル化またはアシル化された１以上のヒドロキシを場合によっては有する、グリコシド残基、またはアスコルビン酸からの第一級アルコキシ残基であり；
Ｘは、フッ素、塩素、または臭素から成る群から選ばれるハロゲン原子、好ましくは塩素であり；
ｎは、１または２の整数である）
の化合物、および、薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
ハロゲン原子が塩素である、式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
ｎが１である、請求項１〜２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒがヒドロキシである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒがメトキシである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒがエトキシである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、場合によってはアルキル化またはアシル化されたβ−Ｄ−グルコピラノシルオキシ残基または６−デオキシガラクトピラノシルオキシ残基から選ばれるグリコシド残基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒがガラクトピラノシル残基である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒがアスコルビン酸残基である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２−クロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（２−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２−クロロ−５−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
２−（２，３−ジクロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボン酸、
メチル−２−（２，３−ジクロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラート、
エチル−２−（２，３−ジクロロ−４−テノイル）−シクロプロパン−１−カルボキシラートから選ばれる化合物。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＫＭＯ阻害剤として用いる医薬の調製のための、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００６−５０９７５３（Ｐ２００６−５０９７５３Ａ）
【公表日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５４４６３（Ｐ２００４−５５４４６３）
【出願日】平成１５年１１月２５日（２００３．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１３２４４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４８３６１
【国際公開日】平成１６年６月１０日（２００４．６．１０）
【出願人】（５０５１９６８１９）ニューロン・ファーマシューティカルズ・ソチエタ・ペル・アチオニ (12)
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＷＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ Ｓ．Ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月２３日（２００６．３．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１１月２５日（２００３．１１．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００３／０１３２４４
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４８３６１
【国際公開日】平成１６年６月１０日（２００４．６．１０）
【出願人】（５０５１９６８１９）ニューロン・ファーマシューティカルズ・ソチエタ・ペル・アチオニ (12)
【氏名又は名称原語表記】ＮＥＷＲＯＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬＳ Ｓ．Ｐ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]