ハンチントン発現の修飾
動物におけるハンチントンの発現mRNAおよびタンパク質を減少させるための方法、化合物、および組成物が、本明細書中で提供される。そのような方法、化合物、および組成物は、ハンチントン病、またはその症状を治療し、予防し、遅らせ、軽減するために有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
SEQ ID NO: 6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、または36に記載された配列の少なくとも8個の隣接した核酸塩基を含む、12個〜30個の連結した連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項２】
SEQ ID NOsは、SEQ ID NO: 12、22、28、30、32、または33からなる群のいずれかである、請求項1に記載の化合物
【請求項３】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、15〜25個の連結したヌクレオシドからなる、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、18〜21個の連結したヌクレオシドからなる、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
連結したヌクレオシドが、SEQ ID NO: 1のヌクレオチド4384-4403、4605-4624、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4617-4636、4622-4639、4813-4832、4814-4833、4823-4842、4860-4877、4868-4887、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4931-4948、4955-4974、4960-4977、5801-5820、5809-5828、5809-5826、101088-101105、115066-115085、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4813-4832、4862-4881、5809-5828および4928-4947から選択される領域中で相補的な少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる、修飾されたオリゴヌクレオチドをふくむ化合物。
【請求項６】
核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、または36において記載される配列の、少なくとも15個の隣接した核酸塩基を含む、請求項3に記載の化合物。
【請求項７】
配列番号が、SEQ ID NO: 12、22、28、30、32、または33からなる群のいずれかである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、または36において記載される配列の少なくとも18個の隣接した核酸塩基を含む、請求項4に記載の化合物。
【請求項９】
配列番号が、SEQ ID NO: 12、22、28、30、32、または33からなる群のいずれかである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO 1に対して少なくとも90％相補的である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO 1に対して少なくとも95％相補的である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO 1に対して100％相補的である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドが、修飾糖を含む、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも1つの修飾糖が、2環糖である、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも1つの2環糖のそれぞれが、4'-CH2-N(R)-O-2'ブリッジを含み、ここでRは、独立して、H、C1〜C12アルキル、または保護基である、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
少なくとも1つの2環糖のぞれぞれが、4'-CH(CH3)-O-2'ブリッジを含む、請求項17に記載の化合物。
【請求項２０】
少なくとも1つの修飾糖が、2'-O-メトキシエチル基を含む、請求項16に記載の化合物。
【請求項２１】
少なくとも1つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドを含み、ここで、テトラヒドロピラン環は、フラノース環を置換する、請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも1つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドのそれぞれが、以下の構造：
【化１】
を有し、ここで、Bxは、場合により保護されたヘテロ環式塩基部分である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
少なくとも1つのヌクレオシドが、修飾核酸塩基を含む、請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
修飾核酸塩基が、5-メチルシトシンである、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
修飾されたオリゴヌクレオチドが：
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップ部分；
連結したヌクレオシドからなる5'ウィング部分；そして
連結したヌクレオシドからなる3'ウィング部分；
を含み、ここでギャップ部分は、5'ウィング部分と3'ウィング部分との間に位置し、そしてそれぞれのウィング部分のそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項1に記載の化合物。
【請求項２６】
修飾されたオリゴヌクレオチドが：
10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップ部分；
5個の連結したヌクレオシドからなる5'ウィング部分；そして
5個の連結したヌクレオシドからなる3'ウィング部分；
を含み、ここでギャップ部分は、5'ウィング部分と3'ウィング部分との間に位置し、それぞれのウィング部分のそれぞれのヌクレオシドが2'-O-メトキシエチル糖を含み；そしてそれぞれのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
修飾されたオリゴヌクレオチドが：
8個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップ部分；
5個の連結したヌクレオシドからなる5'ウィング部分；そして
5個の連結したヌクレオシドからなる3'ウィング部分；
を含み、ここでギャップ部分は、5'ウィング部分と3'ウィング部分との間に位置し、それぞれのウィング部分のそれぞれのヌクレオシドが2'-O-メトキシエチル糖を含み；そしてそれぞれのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２８】
修飾されたオリゴヌクレオチドが：
8個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップ部分；
6個の連結したヌクレオシドからなる5'ウィング部分；そして
6個の連結したヌクレオシドからなる3'ウィング部分；
を含み、ここでギャップ部分は、5'ウィング部分と3'ウィング部分との間に位置し、それぞれのウィング部分のそれぞれのヌクレオシドは、2'-O-メトキシエチル糖を含み；そしてそれぞれのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２９】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、20個の連結したヌクレオシドからなる、請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項1〜29のいずれかの化合物またはその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、組成物。
【請求項３１】
動物に対して、請求項1〜29のいずれかの化合物または組成物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
動物がヒトである、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
化合物を投与することにより、ハンチントン病の進行を予防し、処置し、軽減しまたは遅らせる、請求項31に記載の方法。
【請求項３４】
化合物または組成物と、第2の薬剤とを共投与することを含む、請求項31に記載の方法。
【請求項３５】
化合物または組成物と、第2の薬剤とを、付随して投与する、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
投与が、CNSに対するものである、請求項31に記載の方法。
【請求項３７】
動物におけるハンチントンmRNAまたはタンパク質の発現を減少させるための方法であって、その動物に対して請求項1〜29のいずれかの化合物または組成物を投与して、動物におけるハンチントンmRNAまたはタンパク質の発現することを含む、前記方法。
【請求項３８】
動物がヒトである、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
ハンチントンmRNAまたはタンパク質発現を減少させることは、ハンチントン病の進行を予防し、治療し、軽減しまたは遅らせる、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
化合物または組成物と、第2の薬剤とを共投与することを含む、請求項37に記載の方法。
【請求項４１】
化合物または組成物と第2の薬剤とが、付随して投与される. 請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
投与がCNSに対するものである、請求項37に記載の方法。
【請求項４３】
ハンチントン病を有するヒトを治療する方法であって、その疾患を有するヒトを同定し、そしてそのヒトに対して請求項1〜29のいずれかに記載される治療的有効量の化合物または組成物を投与し、それによりハンチントン病についてそのヒトを治療することを含む、前記方法。
【請求項４４】
治療が、ヒトにおける情動不安、協調不足、意図せず開始される運動、意図せず完了されない運動、歩行不安定、舞踏病、硬直、身もだえするような運動、異常姿位、不安定性、異常な顔貌、そしゃく困難、嚥下困難、発話困難、発作、睡眠障害、計画性低下、柔軟性低下、抽象的思考低下、ルール習得低下、適切な動作の開始の低下、不適切な動作の阻害の低下、短期記憶の低下、長期記憶の低下、パラノイア、見当識障害、精神錯乱、幻覚、認知症、不安、抑鬱症、感情鈍麻、自己中心性、攻撃性、強迫行動、易刺激性、自殺念慮、脳容量の低下、筋萎縮、心不全、グルコース耐性の低下、体重減少、骨粗鬆症、および精巣萎縮の少なくとも1つを減少させる、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
化合物または組成物と第2の薬剤とを共投与することを含む、請求項43に記載の方法。
【請求項４６】
化合物または組成物と、第2の薬剤とを、付随して投与する、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
投与がCNSに対するものである、請求項43に記載の方法。
【請求項４８】
ヒトに対して、請求項1〜29のいずれかに記載の治療的有効量の化合物を投与する工程、それによりハンチントン病を弱めさせまたは予防する工程、を含む、ハンチントン病を弱めまたは予防する方法。
【請求項４９】
化合物または組成物と第2の薬剤とを共投与することを含む、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
化合物または組成物と第2の薬剤とを付随して投与する、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
投与がCNSに対するものである、請求項48に記載の方法。
【請求項５２】
ハンチントン病の症状を軽減することを必要とするヒトに対して、12〜30個の連結したヌクレオシドからなるSEQ ID NO:1に対して特異的にハイブリダイズする修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を投与して、それによりヒトにおけるハンチントン病の症状を軽減することを含む、ハンチントン病の症状を軽減するための方法。
【請求項５３】
ハンチントン病に関連する症状の進行速度を減少させることが必要なヒトに対して、12〜30個の連結したヌクレオシドからなるSEQ ID NO:1に対して特異的にハイブリダイズする修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を投与して、それによりヒトにおけるハンチントン病の症状の進行速度を減少させる、ハンチントン病に関連する症状の進行速度を減少させるための方法。
【請求項５４】
ハンチントン病に関連する症状により示される分解を反転させることを必要とするヒトに対して、12〜30個の連結したヌクレオシドからなるSEQ ID NO:1に対して特異的にハイブリダイズする修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を投与して、それによりヒトにおいてハンチントン病の症状により示される分解を反転させる、ハンチントン病に関連する症状により示される分解を反転させるための方法。
【請求項５５】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項52、53、または54に記載の方法。
【請求項５６】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO 1に対して少なくとも90％相補的である、請求項52、53、または54に記載の方法。
【請求項５７】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO 1に対して少なくとも95％相補的である、請求項52、53、または54に記載の方法。
【請求項５８】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO 1に対して100％相補的である、請求項52、53、または54に記載の方法。
【請求項５９】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、20個の連結したヌクレオシドからなる、請求項52、53、または54に記載の方法。
【請求項６０】
症状が、少なくとも1つの身体的症状、少なくとも1つの認知症状、少なくとも1つの精神医学的症状、そして少なくとも1つの末梢症状のうちの少なくとも1つである、請求項52、53、または54に記載の方法。
【請求項６１】
少なくとも1つの身体的症状が、情動不安、協調不足、意図せず開始される運動、意図せず完了されない運動、歩行不安定、舞踏病、硬直、身もだえするような運動、異常姿位、不安定性、異常な顔貌、そしゃく困難、嚥下困難、発話困難、発作、および睡眠障害からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
少なくとも1つの認知症状が、計画性低下、柔軟性低下、抽象的思考低下、ルール習得低下、適切な動作の開始の低下、不適切な動作の阻害の低下、短期記憶の低下、長期記憶の低下、パラノイア、見当識障害、精神錯乱、幻覚および認知症からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項６３】
少なくとも1つの精神医学的症状が、不安、抑鬱症、感情鈍麻、自己中心性、攻撃性、強迫行動、易刺激性および自殺念慮からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも1つの末梢症状、脳容量の低下、筋萎縮、心不全、グルコース耐性の低下、体重減少、骨粗鬆症、および精巣萎縮からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項６５】
化合物が、SEQ ID NO: 6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、または36に記載された配列の少なくとも12個の隣接した核酸塩基を含む、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、請求項52〜64のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６６】
化合物が、SEQ ID NO: 12、22、28、30、32、または33に記載される配列の少なくとも12個の隣接した核酸塩基を含む12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、請求項1〜29のいずれかに記載される化合物。
【請求項６７】
動物に対して、治療的有効量の請求項1〜29のいずれかに記載される化合物を投与し、それによりハンチントンの発現を阻害することにより、ハンチントンと関連する疾患または症状を有する動物を治療する際に使用するための、請求項1〜29のいずれかに記載される化合物
【請求項６８】
疾患または症状が、神経学的障害である、請求項67に記載の化合物。
【請求項６９】
疾患または症状がハンチントン病である、請求項68に記載の化合物。
【請求項７０】
動物がヒトである、請求項67に記載の化合物。
【請求項７１】
動物に対して治療的有効量の化合物を投与し、それによりハンチントンの発現を阻害することにより、ハンチントンと関連する疾患または症状を有する動物において使用するための、SEQ ID NO: 6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、または36において記載される配列の少なくとも8個の隣接した核酸塩基を含む、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項７２】
動物に対して治療的有効量の化合物を投与して、ハンチントン病の進行を予防し、治療し、軽減し、または遅らせることにより、ハンチントンに関連した疾患または症状を有する動物において使用するための、SEQ ID NO: 6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、または36において記載される配列の少なくとも8個の隣接した核酸塩基を含む12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項７３】
動物に対して治療的有効量の化合物を投与して、それによりハンチントンの発現を阻害することにより、ハンチントンに関連した疾患または症状を有する動物において使用するための、SEQ ID NO: 12、22、28、30、32、または33において記載される配列の少なくとも8個の隣接した核酸塩基を含む12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項７４】
動物に対して治療的有効量の化合物を投与して、ハンチントン病の進行を予防し、治療し、軽減し、または遅らせることにより、ハンチントンに関連した疾患または症状を有する動物において使用するための、SEQ ID NO: 12、22、28、30、32、または33において記載された配列の少なくとも8個の隣接した核酸塩基を含む12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物
【請求項７５】
動物に対して治療的有効量の化合物を投与して、それによりハンチントンの発現を阻害することにより、ハンチントンに関連した疾患または症状を有する動物において使用するための、SEQ ID NO: 1のヌクレオチド4384-4403、4605-4624、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4617-4636、4622-4639、4813-4832、4814-4833、4823-4842、4860-4877、4868-4887、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4931-4948、4955-4974、4960-4977、5801-5820、5809-5828、5809-5826、101088-101105、115066-115085、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4813-4832、4862-4881、5809-5828および4928-4947〜選択される領域内部において相補的な少なくとも8個の隣接した核酸塩基部分を含む、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項７６】
動物に対して治療的有効量の化合物を投与して、ハンチントン病の進行を予防し、治療し、軽減し、または遅らせることにより、ハンチントンに関連した疾患または症状を有する動物において使用するための、SEQ ID NO: 1のヌクレオチド4384-4403、4605-4624、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4617-4636、4622-4639、4813-4832、4814-4833、4823-4842、4860-4877、4868-4887、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4931-4948、4955-4974、4960-4977、5801-5820、5809-5828、5809-5826、101088-101105、115066-115085、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4813-4832、4862-4881、5809-5828および4928-4947〜選択される領域内部において相補的な少なくとも8個の隣接した核酸塩基部分を含む、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項１】
SEQ ID NO: 6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、または36に記載された配列の少なくとも8個の隣接した核酸塩基を含む、12個〜30個の連結した連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項２】
SEQ ID NOsは、SEQ ID NO: 12、22、28、30、32、または33からなる群のいずれかである、請求項1に記載の化合物
【請求項３】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、15〜25個の連結したヌクレオシドからなる、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、18〜21個の連結したヌクレオシドからなる、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
連結したヌクレオシドが、SEQ ID NO: 1のヌクレオチド4384-4403、4605-4624、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4617-4636、4622-4639、4813-4832、4814-4833、4823-4842、4860-4877、4868-4887、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4931-4948、4955-4974、4960-4977、5801-5820、5809-5828、5809-5826、101088-101105、115066-115085、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4813-4832、4862-4881、5809-5828および4928-4947から選択される領域中で相補的な少なくとも8個の連続した核酸塩基を含む、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる、修飾されたオリゴヌクレオチドをふくむ化合物。
【請求項６】
核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、または36において記載される配列の、少なくとも15個の隣接した核酸塩基を含む、請求項3に記載の化合物。
【請求項７】
配列番号が、SEQ ID NO: 12、22、28、30、32、または33からなる群のいずれかである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
核酸塩基配列が、SEQ ID NO: 6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、または36において記載される配列の少なくとも18個の隣接した核酸塩基を含む、請求項4に記載の化合物。
【請求項９】
配列番号が、SEQ ID NO: 12、22、28、30、32、または33からなる群のいずれかである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO 1に対して少なくとも90％相補的である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO 1に対して少なくとも95％相補的である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO 1に対して100％相補的である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
少なくとも1つのヌクレオシド間結合が、修飾ヌクレオシド間結合である、請求項1に記載の化合物。
【請求項１５】
各ヌクレオシド間結合が、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
修飾されたオリゴヌクレオチドの少なくとも1つのヌクレオシドが、修飾糖を含む、請求項1に記載の化合物。
【請求項１７】
少なくとも1つの修飾糖が、2環糖である、請求項16に記載の化合物。
【請求項１８】
少なくとも1つの2環糖のそれぞれが、4'-CH2-N(R)-O-2'ブリッジを含み、ここでRは、独立して、H、C1〜C12アルキル、または保護基である、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
少なくとも1つの2環糖のぞれぞれが、4'-CH(CH3)-O-2'ブリッジを含む、請求項17に記載の化合物。
【請求項２０】
少なくとも1つの修飾糖が、2'-O-メトキシエチル基を含む、請求項16に記載の化合物。
【請求項２１】
少なくとも1つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドを含み、ここで、テトラヒドロピラン環は、フラノース環を置換する、請求項1に記載の化合物。
【請求項２２】
少なくとも1つのテトラヒドロピラン修飾ヌクレオシドのそれぞれが、以下の構造：
【化１】
を有し、ここで、Bxは、場合により保護されたヘテロ環式塩基部分である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
少なくとも1つのヌクレオシドが、修飾核酸塩基を含む、請求項1に記載の化合物。
【請求項２４】
修飾核酸塩基が、5-メチルシトシンである、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
修飾されたオリゴヌクレオチドが：
連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップ部分；
連結したヌクレオシドからなる5'ウィング部分；そして
連結したヌクレオシドからなる3'ウィング部分；
を含み、ここでギャップ部分は、5'ウィング部分と3'ウィング部分との間に位置し、そしてそれぞれのウィング部分のそれぞれのヌクレオシドは修飾糖を含む、請求項1に記載の化合物。
【請求項２６】
修飾されたオリゴヌクレオチドが：
10個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップ部分；
5個の連結したヌクレオシドからなる5'ウィング部分；そして
5個の連結したヌクレオシドからなる3'ウィング部分；
を含み、ここでギャップ部分は、5'ウィング部分と3'ウィング部分との間に位置し、それぞれのウィング部分のそれぞれのヌクレオシドが2'-O-メトキシエチル糖を含み；そしてそれぞれのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２７】
修飾されたオリゴヌクレオチドが：
8個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップ部分；
5個の連結したヌクレオシドからなる5'ウィング部分；そして
5個の連結したヌクレオシドからなる3'ウィング部分；
を含み、ここでギャップ部分は、5'ウィング部分と3'ウィング部分との間に位置し、それぞれのウィング部分のそれぞれのヌクレオシドが2'-O-メトキシエチル糖を含み；そしてそれぞれのヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２８】
修飾されたオリゴヌクレオチドが：
8個の連結したデオキシヌクレオシドからなるギャップ部分；
6個の連結したヌクレオシドからなる5'ウィング部分；そして
6個の連結したヌクレオシドからなる3'ウィング部分；
を含み、ここでギャップ部分は、5'ウィング部分と3'ウィング部分との間に位置し、それぞれのウィング部分のそれぞれのヌクレオシドは、2'-O-メトキシエチル糖を含み；そしてそれぞれのヌクレオシド間結合はホスホロチオエート結合である、請求項25に記載の化合物。
【請求項２９】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、20個の連結したヌクレオシドからなる、請求項1に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項1〜29のいずれかの化合物またはその塩、および少なくとも1つの薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、組成物。
【請求項３１】
動物に対して、請求項1〜29のいずれかの化合物または組成物を投与することを含む方法。
【請求項３２】
動物がヒトである、請求項31に記載の方法。
【請求項３３】
化合物を投与することにより、ハンチントン病の進行を予防し、処置し、軽減しまたは遅らせる、請求項31に記載の方法。
【請求項３４】
化合物または組成物と、第2の薬剤とを共投与することを含む、請求項31に記載の方法。
【請求項３５】
化合物または組成物と、第2の薬剤とを、付随して投与する、請求項34に記載の方法。
【請求項３６】
投与が、CNSに対するものである、請求項31に記載の方法。
【請求項３７】
動物におけるハンチントンmRNAまたはタンパク質の発現を減少させるための方法であって、その動物に対して請求項1〜29のいずれかの化合物または組成物を投与して、動物におけるハンチントンmRNAまたはタンパク質の発現することを含む、前記方法。
【請求項３８】
動物がヒトである、請求項37に記載の方法。
【請求項３９】
ハンチントンmRNAまたはタンパク質発現を減少させることは、ハンチントン病の進行を予防し、治療し、軽減しまたは遅らせる、請求項37に記載の方法。
【請求項４０】
化合物または組成物と、第2の薬剤とを共投与することを含む、請求項37に記載の方法。
【請求項４１】
化合物または組成物と第2の薬剤とが、付随して投与される. 請求項40に記載の方法。
【請求項４２】
投与がCNSに対するものである、請求項37に記載の方法。
【請求項４３】
ハンチントン病を有するヒトを治療する方法であって、その疾患を有するヒトを同定し、そしてそのヒトに対して請求項1〜29のいずれかに記載される治療的有効量の化合物または組成物を投与し、それによりハンチントン病についてそのヒトを治療することを含む、前記方法。
【請求項４４】
治療が、ヒトにおける情動不安、協調不足、意図せず開始される運動、意図せず完了されない運動、歩行不安定、舞踏病、硬直、身もだえするような運動、異常姿位、不安定性、異常な顔貌、そしゃく困難、嚥下困難、発話困難、発作、睡眠障害、計画性低下、柔軟性低下、抽象的思考低下、ルール習得低下、適切な動作の開始の低下、不適切な動作の阻害の低下、短期記憶の低下、長期記憶の低下、パラノイア、見当識障害、精神錯乱、幻覚、認知症、不安、抑鬱症、感情鈍麻、自己中心性、攻撃性、強迫行動、易刺激性、自殺念慮、脳容量の低下、筋萎縮、心不全、グルコース耐性の低下、体重減少、骨粗鬆症、および精巣萎縮の少なくとも1つを減少させる、請求項43に記載の方法。
【請求項４５】
化合物または組成物と第2の薬剤とを共投与することを含む、請求項43に記載の方法。
【請求項４６】
化合物または組成物と、第2の薬剤とを、付随して投与する、請求項45に記載の方法。
【請求項４７】
投与がCNSに対するものである、請求項43に記載の方法。
【請求項４８】
ヒトに対して、請求項1〜29のいずれかに記載の治療的有効量の化合物を投与する工程、それによりハンチントン病を弱めさせまたは予防する工程、を含む、ハンチントン病を弱めまたは予防する方法。
【請求項４９】
化合物または組成物と第2の薬剤とを共投与することを含む、請求項48に記載の方法。
【請求項５０】
化合物または組成物と第2の薬剤とを付随して投与する、請求項49に記載の方法。
【請求項５１】
投与がCNSに対するものである、請求項48に記載の方法。
【請求項５２】
ハンチントン病の症状を軽減することを必要とするヒトに対して、12〜30個の連結したヌクレオシドからなるSEQ ID NO:1に対して特異的にハイブリダイズする修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を投与して、それによりヒトにおけるハンチントン病の症状を軽減することを含む、ハンチントン病の症状を軽減するための方法。
【請求項５３】
ハンチントン病に関連する症状の進行速度を減少させることが必要なヒトに対して、12〜30個の連結したヌクレオシドからなるSEQ ID NO:1に対して特異的にハイブリダイズする修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を投与して、それによりヒトにおけるハンチントン病の症状の進行速度を減少させる、ハンチントン病に関連する症状の進行速度を減少させるための方法。
【請求項５４】
ハンチントン病に関連する症状により示される分解を反転させることを必要とするヒトに対して、12〜30個の連結したヌクレオシドからなるSEQ ID NO:1に対して特異的にハイブリダイズする修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物を投与して、それによりヒトにおいてハンチントン病の症状により示される分解を反転させる、ハンチントン病に関連する症状により示される分解を反転させるための方法。
【請求項５５】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項52、53、または54に記載の方法。
【請求項５６】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO 1に対して少なくとも90％相補的である、請求項52、53、または54に記載の方法。
【請求項５７】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO 1に対して少なくとも95％相補的である、請求項52、53、または54に記載の方法。
【請求項５８】
修飾されたオリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、SEQ ID NO 1に対して100％相補的である、請求項52、53、または54に記載の方法。
【請求項５９】
修飾されたオリゴヌクレオチドが、20個の連結したヌクレオシドからなる、請求項52、53、または54に記載の方法。
【請求項６０】
症状が、少なくとも1つの身体的症状、少なくとも1つの認知症状、少なくとも1つの精神医学的症状、そして少なくとも1つの末梢症状のうちの少なくとも1つである、請求項52、53、または54に記載の方法。
【請求項６１】
少なくとも1つの身体的症状が、情動不安、協調不足、意図せず開始される運動、意図せず完了されない運動、歩行不安定、舞踏病、硬直、身もだえするような運動、異常姿位、不安定性、異常な顔貌、そしゃく困難、嚥下困難、発話困難、発作、および睡眠障害からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項６２】
少なくとも1つの認知症状が、計画性低下、柔軟性低下、抽象的思考低下、ルール習得低下、適切な動作の開始の低下、不適切な動作の阻害の低下、短期記憶の低下、長期記憶の低下、パラノイア、見当識障害、精神錯乱、幻覚および認知症からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項６３】
少なくとも1つの精神医学的症状が、不安、抑鬱症、感情鈍麻、自己中心性、攻撃性、強迫行動、易刺激性および自殺念慮からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項６４】
少なくとも1つの末梢症状、脳容量の低下、筋萎縮、心不全、グルコース耐性の低下、体重減少、骨粗鬆症、および精巣萎縮からなる群から選択される、請求項60に記載の方法。
【請求項６５】
化合物が、SEQ ID NO: 6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、または36に記載された配列の少なくとも12個の隣接した核酸塩基を含む、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、請求項52〜64のいずれか1項に記載の方法。
【請求項６６】
化合物が、SEQ ID NO: 12、22、28、30、32、または33に記載される配列の少なくとも12個の隣接した核酸塩基を含む12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む、請求項1〜29のいずれかに記載される化合物。
【請求項６７】
動物に対して、治療的有効量の請求項1〜29のいずれかに記載される化合物を投与し、それによりハンチントンの発現を阻害することにより、ハンチントンと関連する疾患または症状を有する動物を治療する際に使用するための、請求項1〜29のいずれかに記載される化合物
【請求項６８】
疾患または症状が、神経学的障害である、請求項67に記載の化合物。
【請求項６９】
疾患または症状がハンチントン病である、請求項68に記載の化合物。
【請求項７０】
動物がヒトである、請求項67に記載の化合物。
【請求項７１】
動物に対して治療的有効量の化合物を投与し、それによりハンチントンの発現を阻害することにより、ハンチントンと関連する疾患または症状を有する動物において使用するための、SEQ ID NO: 6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、または36において記載される配列の少なくとも8個の隣接した核酸塩基を含む、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項７２】
動物に対して治療的有効量の化合物を投与して、ハンチントン病の進行を予防し、治療し、軽減し、または遅らせることにより、ハンチントンに関連した疾患または症状を有する動物において使用するための、SEQ ID NO: 6、9、10、11、12、13、14、15、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、33、35、または36において記載される配列の少なくとも8個の隣接した核酸塩基を含む12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項７３】
動物に対して治療的有効量の化合物を投与して、それによりハンチントンの発現を阻害することにより、ハンチントンに関連した疾患または症状を有する動物において使用するための、SEQ ID NO: 12、22、28、30、32、または33において記載される配列の少なくとも8個の隣接した核酸塩基を含む12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項７４】
動物に対して治療的有効量の化合物を投与して、ハンチントン病の進行を予防し、治療し、軽減し、または遅らせることにより、ハンチントンに関連した疾患または症状を有する動物において使用するための、SEQ ID NO: 12、22、28、30、32、または33において記載された配列の少なくとも8個の隣接した核酸塩基を含む12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物
【請求項７５】
動物に対して治療的有効量の化合物を投与して、それによりハンチントンの発現を阻害することにより、ハンチントンに関連した疾患または症状を有する動物において使用するための、SEQ ID NO: 1のヌクレオチド4384-4403、4605-4624、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4617-4636、4622-4639、4813-4832、4814-4833、4823-4842、4860-4877、4868-4887、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4931-4948、4955-4974、4960-4977、5801-5820、5809-5828、5809-5826、101088-101105、115066-115085、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4813-4832、4862-4881、5809-5828および4928-4947〜選択される領域内部において相補的な少なくとも8個の隣接した核酸塩基部分を含む、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
【請求項７６】
動物に対して治療的有効量の化合物を投与して、ハンチントン病の進行を予防し、治療し、軽減し、または遅らせることにより、ハンチントンに関連した疾患または症状を有する動物において使用するための、SEQ ID NO: 1のヌクレオチド4384-4403、4605-4624、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4617-4636、4622-4639、4813-4832、4814-4833、4823-4842、4860-4877、4868-4887、4925-4944、4928-4947、4931-4950、4931-4948、4955-4974、4960-4977、5801-5820、5809-5828、5809-5826、101088-101105、115066-115085、4607-4626、4608-4627、4609-4628、4610-4629、4813-4832、4862-4881、5809-5828および4928-4947〜選択される領域内部において相補的な少なくとも8個の隣接した核酸塩基部分を含む、12〜30個の連結したヌクレオシドからなる修飾されたオリゴヌクレオチドを含む化合物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【公表番号】特表２０１３−５０４３２９（Ｐ２０１３−５０４３２９Ａ）
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２８９４９（Ｐ２０１２−５２８９４９）
【出願日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４８５３２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３２０４５
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５９５１０４３２３）アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド (53)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年２月７日（２０１３．２．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年９月１０日（２０１０．９．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０４８５３２
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０３２０４５
【国際公開日】平成２３年３月１７日（２０１１．３．１７）
【出願人】（５９５１０４３２３）アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド (53)
【Ｆターム（参考）】
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