バイオメディカルデバイス
(a)１種以上の重合性多価アルコールと１種以上の重合性フッ素含有モノマーとの反応生成物であるコポリマー及び(b)バイオメディカルデバイス形成性コモノマーを含む混合物の重合生成物から形成されるバイオメディカルデバイスが提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、バイオメディカルデバイスに関し、特に、コンタクトレンズ又は眼内レンズなどの目の上又は目の中に直接配置することが意図された眼科デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
コンタクトレンズなどのバイオメディカルデバイスの分野において、様々な物理的及び化学的特性、たとえば、酸素透過性、湿潤性、材料強度及び安定性は使用可能なコンタクトレンズを提供するために注意深くバランスされなければならない。たとえば、角膜はその酸素供給を、大気との接触のみから受けるので、良好な酸素透過性はあらゆるコンタクトレンズにとって重要な特性である。もしレンズが十分に湿潤性でないならば、レンズが潤滑されず、そのため、目の中で快適に装着されえないので、湿潤性も重要である。したがって、最適なコンタクトレンズは少なくとも優れた酸素透過性と優れた涙液湿潤性との両方を有するであろう。
【０００３】
フッ素化材料から製造されるコンタクトレンズは長年にわたって研究されてきた。このような材料は、一般に２つの主要なクラス、すなわち、ヒドロゲル及び非ヒドロゲルに細分できる。ヒドロゲルは水を吸収しそして平衡状態に保持することができ、一方、非ヒドロゲルは評価可能な量の水を吸収しない。その含水率に関係なく、ヒドロゲル及び非ヒドロゲルのフッ素化コンタクトレンズの両方は比較的に疎水性で、非湿潤性の表面を有する傾向がある。
【０００４】
コンタクトレンズポリマー中にフッ素含有基を導入することにより、酸素透過性を有意に増大させることができる。たとえば、米国特許第４，９９６，２７５号明細書は、オルガノシロキサン成分との組み合わせで、ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル）イタコネートを含むコモノマーの混合物を使用することを開示している。特定のポリシロキサン材料をフッ素化することによって、このような材料から製造されるコンタクトレンズ上の付着物の蓄積を減じることが示された。たとえば、米国特許第４，４４０，９１８号明細書、同第４，９５４，５８７号明細書、同第４，９９０，５８２号明細書、同第５，０１０，１４１号明細書及び同第５，０７９，３１９号明細書を参照されたい。しかしながら、フッ素化ポリマーは下記の１つ以上の欠点に悩まされる可能性がある：困難及び／又は高価な合成経路、低い加工性、低い屈折率、低い湿潤性、低い光学透明性、他のモノマー／試薬との低い混和性、及び毒性。
【０００５】
フッ素含有基をコンタクトレンズポリマー中に導入する別の例は米国特許第４，６５０，８４３号明細書に記載されており、この明細書は、(a)５０〜９５質量％の、アルキレングリコールのモノメタクリレート、(b)５〜３５質量％のフッ素含有モノマー及び(c)０．３〜４０質量％の、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、グリセリルメタクリレート、ペンタエリトリトールのモノメタクリレート及びアルキルメタクリレートからなる群より選ばれた１種以上の化合物を含む組成物をキャスト重合に付すことにより得られるソフトコンタクトレンズを開示している。
【０００６】
米国特許第５，１６２，４６９号明細書はコンタクトレンズを製造するためのワンポット合成を開示している。‘４６９号特許は、コンタクトレンズが、質量基準で、約５〜約８５％の重合性フルオロモノマー及び約５〜約７５％の重合性加水分解性シリコーンモノマーを含むコポリマーから得られることをさらに開示している。このコポリマーはグリセリルメタクリレートをさらに含むことができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
グリセリルメタクリレートは、硬化しそして水和したときに、多量の水を吸収しそして高い含水率のヒドロゲルを形成することができる親水性モノマーである。しかしながら、シリコーンヒドロゲルを形成するためにグリセリルメタクリレートをシリコーン含有モノマーとともに重合するときには、グリセリルメタクリレートはシリコーン含有モノマーなどのモノマーとあまり適合性がない。したがって、弾性率及び引裂き強さなどの物理的特性、及び、酸素透過性及び湿潤性などの化学特性が適切である、改良されたバイオメディカルデバイスを、グリセリルメタクリレートを用いて提供することは、生体適合性でありながら長時間身体と接触するためには望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１つの実施形態によると、(a)１種以上の重合性多価アルコールと１種以上の重合性フッ素含有モノマーとの反応生成物であるコポリマー及び(b)バイオメディカルデバイス形成性コモノマーを含む混合物の重合生成物から得られるバイオメディカルデバイスが提供される。
【０００９】
本発明の第二の実施形態によると、(a)１種以上の重合性多価アルコールと１種以上の重合性フッ素含有モノマーとの反応生成物であるコポリマー及び(b)コンタクトレンズ形成性コモノマーを含む混合物の重合生成物から得られるコンタクトレンズが提供される。
【００１０】
本発明の第三の実施形態によれば、(a)１種以上の重合性多価アルコールと１種以上の重合性フッ素含有モノマーとの反応生成物であるコポリマーであって、エチレン系不飽和含有基を末端に有するコポリマー及び(b)バイオメディカルデバイス形成性コモノマーを含む混合物の重合生成物から得られるバイオメディカルデバイスが提供される。
【００１１】
少なくとも重合性多価アルコールと重合性フッ素含有モノマーとの反応生成物から得られる、本発明のヒドロゲルレンズなどのバイオメディカルデバイスは有利なことに、耐付着性を有し、さらに、保水性を有し、そのため、レンズの装着快適性が改良されることになる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、体組織又は体液と直接的に接触することが意図されているバイオメディカルデバイスに関する。バイオメディカルデバイスの代表的な例として、限定するわけではないが、人工尿管、横隔膜、子宮内デバイス、心臓弁、カテーテル、義歯ライナー、プロテーゼデバイス、レンズが目の中又はその上に直接的に配置されることが意図された眼科レンズアプリケーション、たとえば、眼内デバイス及びコンタクトレンズなどが挙げられる。これらのデバイスは光学補正、創傷ケア、ドラッグデリバリー、診断機能性又は美容向上もしくは効果又はこれらの特性の組み合わせを提供することができる。本明細書中で使用されるときに、用語「眼科デバイス」は目の中又はその上に配置されるデバイスを指す。有用な眼科デバイスとしては、限定するわけではないが、眼科レンズ、たとえば、ソフトヒドロゲルレンズ、ソフト非ヒドロゲルレンズなどのソフトコンタクトレンズ、ハード通気性レンズ材料などのハードコンタクトレンズ、眼内レンズ、オーバーレイレンズ、眼科インサート、光学インサートなどが挙げられる。当業者に理解されるとおり、もし破損することなくレンズ自体を折り返すことができるならば、レンズはソフトであると考えられる。好ましいバイオメディカルデバイスは眼科デバイスであり、好ましくはコンタクトレンズであり、そして最も好ましくはシリコーンヒドロゲルから製造されるコンタクトレンズである。
【００１３】
本発明のバイオメディカルデバイスは、 (a)１種以上の重合性多価アルコールと１種以上の重合性フッ素含有モノマーとの反応生成物であるコポリマー及び(b)バイオメディカルデバイス形成性コモノマーを少なくとも含む混合物の重合生成物から形成される。上記の混合物の成分(a)のコポリマーを形成するのに使用される適切な重合性多価アルコールとして、１つ以上の重合性エチレン系不飽和含有基が結合している多価アルコールを挙げることができる。「重合性エチレン系不飽和含有基」の代表的な例としては、たとえば、（メタ）アクリレート含有基、（メタ）アクリルアミド含有基、ビニルカーボネート含有基、ビニルカルバメート含有基、スチレン含有基、イタコネート含有基、ビニル含有基、ビニルオキシ含有基、フマレート含有基、マレイミド含有基、ビニルスルホニル基などが挙げられる。本明細書中に使用されるときに、用語「（メタ）」は随意に存在しうるメチル置換基を表す。このため、たとえば、用語「（メタ）アクリレート」はメタクリレート又はアクリレートを表し、「（メタ）アクリルアミド」はメタクリルアミド又はアクリルアミドを表す。
【００１４】
１つの実施形態において、重合性エチレン系不飽和含有基は下記一般式
【化１】
【００１５】
（上式中、Ｒ１は水素又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、たとえば、メチルであり、各Ｒ２は独立に、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は−ＣＯ−Ｙ−Ｒ５基であり、ここで、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ５は１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ４は結合基（たとえば、１〜約１２個の炭素原子を有する二価のアルケニル基）であり、Ｂは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｚは−ＣＯ−、−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、Ａｒは６〜約３０個の炭素原子を有する芳香族基であり、ｗは０〜６であり、ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、そしてｃは０又は１である）によって表すことができる。エチレン系不飽和含有基はペンダント基、末端基又はそれら両方の基として多価アルコールに結合できる。
【００１６】
適切な重合性多価アルコールの代表的な例として、たとえば、２〜１０個のヒドロキシル基を有し、好ましくは２〜６個のヒドロキシル基を有しそして３〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル基を有するポリヒドロキシル（アルク）アクリレート、たとえば、２〜１０個のヒドロキシル基を有し、好ましくは２〜６個のヒドロキシル基を有しそして３〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル基を有するポリヒドロキシル（アルク）アクリルアミドなどが挙げられる。有用なポリヒドロキシル（アルク）アクリレートとしては、限定するわけではないが、グリセロール含有アクリレート、−メタクリレート及び−エタクリレート、ソルビトール含有アクリレート、−メタクリレート及び−エタクリレート、エリトリトール含有アクリレート、−メタクリレート及び−エタクリレート、キシリトール含有アクリレート、−メタクリレート及び−エタクリレート、それらの誘導体など及びそれらの混合物が挙げられる。有用なポリヒドロキシル（アルク）アクリルアミドとしては、限定するわけではないが、グリセロール含有アクリルアミド、−メタクリルアミド及び−エタクリルアミド、ソルビトール含有アクリルアミド、−メタクリルアミド及び−エタクリルアミド、エリトリトール含有アクリルアミド、−メタクリルアミド及び−エタクリルアミド、キシリトール含有アクリルアミド、−メタクリルアミド及び−エタクリルアミド、それらの誘導体など及びそれらの混合物が挙げられる。１つの実施形態において、多価アルコールはグリセロールメタクリレートである。
【００１７】
上記の混合物の成分(a)のコポリマーを形成するのに使用される適切なフッ素含有モノマーとして、１つ以上の重合性エチレン系不飽和含有基が結合しているフッ素含有モノマーが挙げられる。「重合性エチレン系不飽和含有基」の代表的な例としては、たとえば、（メタ）アクリレート含有基、（メタ）アクリルアミド含有基、ビニルカーボネート含有基、ビニルカルバメート含有基、スチレン含有基、イタコネート含有基、ビニル含有基、ビニルオキシ含有基、フマレート含有基、マレイミド含有基、ビニルスルホニル基などが挙げられ、上述の多価アルコールについて例示したとおりである。エチレン系不飽和含有基はペンダント基、末端基又はそれら両方の基としてフッ素含有モノマーに結合できる。１つの実施形態において、有用な重合性フッ素含有モノマーとして、１つ以上の重合性エチレン系不飽和含有基が結合しそして場合により１つ以上のエーテル結合を有するフッ素置換炭化水素が挙げられ、たとえば、１つ以上の重合性エチレン系不飽和含有基が結合しており、その間にエーテル結合を含んでいてよいフッ素置換直鎖もしくは枝分かれ鎖Ｃ１〜Ｃ１８アルキル基、１つ以上の重合性エチレン系不飽和含有基が結合しており、その間にエーテル結合を含んでいてよいフッ素置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、１つ以上の重合性エチレン系不飽和含有基が結合しており、その間にエーテル結合を含んでいてよいフッ素置換Ｃ５〜Ｃ３０アリール基などである。
【００１８】
ここでの使用のためのアルキル基の代表的な例として、たとえば、分子の残りの部分に対して、１〜約１８個の炭素原子で、炭素原子と水素原子を含み、不飽和を含む又は含まない直鎖又は枝分かれ鎖炭化水素鎖基が挙げられ、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、1−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。
【００１９】
ここでの使用のためのシクロアルキル基の代表的な例として、たとえば、約３〜約２４個の炭素原子の置換もしくは未置換の非芳香族単環系もしくは多環系、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ペルヒドロナフチル、アダマンチル及びノルボルニル基、橋架け環式基又はスピロ二環式基、たとえば、スピロ−（４，４）−ノン−２−イルなどであって、場合により１つ以上のヘテロ原子、たとえば、Ｏ及びＮを含むものなどが挙げられる。
【００２０】
ここでの使用のためのアリール基の代表的な例としては、たとえば、約５〜約３０個の炭素原子を含む、置換もしくは未置換の単環芳香族もしくは多環芳香族基、たとえば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、ビフェニルなどであって、場合により１つ以上のヘテロ原子、たとえば、Ｏ及びＮを含むものなどが挙げられる。
【００２１】
適切な重合性フッ素含有モノマーの例として、限定するわけではないが、２，２，２−トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル（メタ）アクリレート、１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート、ヘキサフルオロイソプロピル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート、ペンタフルオロフェニル（メタ）アクリレート、ペンタフルオロヘキシル（メタ）アクリレートなど及びそれらの混合物が挙げられる。
【００２２】
ここに開示されるコポリマーは、典型的には熱重合又は光化学重合である従来の重合技術によって、少なくとも１種以上の重合性多価アルコールと１種以上の重合性フッ素含有モノマーとを共重合することで得ることができる。熱重合では、マイクロ波を用いることができる。熱重合の間に使用される温度は約４０℃〜約１２０℃の範囲であることができ、通常、約５０℃〜約１００℃が使用される。光化学重合では、γ線、紫外線（ＵＶ）又は可視線などの放射線を用いることができる。
【００２３】
重合は、一般に、溶剤、たとえば、水、１〜１２個の炭素原子を有するアルカノール、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパン−２−オール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、ｎ−ヘキサノール、ノナノールなど、環式エーテル、たとえば、テトラヒドロフランなど、芳香族炭化水素、たとえば、トルエンなどを用いて、溶液又は分散体などの反応媒体中で行われる。又は、上記のいずれかの溶剤の混合物を用いることもできる。
【００２４】
重合開始剤は重合工程を促進するために混合物中に含まれることができる。代表的なフリーラジカル熱重合開始剤は、通常、過酸化物又はアゾ開始剤であり、たとえば、アセタールペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、デカノイルペルオキシド、ステアロイルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、第三級ブチルペルオキシピバレート、ペルオキシジカーボネート、２，２‘−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、ベンゾインメチルエーテルなど及びそれらの混合物である。代表的なＵＶ開始剤は当該分野に知られたもの、たとえば、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ダロキュア（Darocure）1173, 1164, 2273, 1116, 2959, 3331 (EM Industries)及びイルガキュア(Irgacure)651及び184(Ciba-Geigy)など及びそれらの混合物である。使用されうる他の重合開始剤は、たとえば、"Polymer Handbook", 4th edition, Ed. J. Brandrup, E. H. Immergut, E. A. Grulke, A. Abe及びD. R. Bloch, Pub. Wiley-Interscience, New York, 1998に開示されている。一般に、開始剤は合計混合物の約０．１〜約５質量％の濃度で混合物中に使用されうる。
【００２５】
一般に、重合は約１〜約７２時間、たとえば、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下に行われることができる。所望ならば、得られたポリマーは、たとえば、約１〜約７２時間、真空下に乾燥され、又は、使用前に水溶液中に入れておくことができる。得られた反応生成物は数平均分子量が約５００〜約５００，０００であることができ、好ましくは約１０００〜約２００，０００である。
【００２６】
ここに開示されたコポリマーを調製するために使用される様々なコモノマーの正確な割合及び性質は、本発明に係るバイオメディカルデバイスを形成するのに使用されるのに特に適切であるコポリマーを提供するように調節されうる。一般に、１種以上の重合性多価アルコールは、コポリマー形成性混合物の合計質量を基準として少なくとも約１０質量％、好ましくは約３０質量％〜約８０質量％の量で、本発明に係るコポリマーを提供するように重合に付されるコポリマー形成性混合物中に存在する。１種以上の重合性フッ素含有モノマーは、コポリマー形成性混合物の合計質量を基準として約５０質量％以下の量、好ましくは約１０質量％〜約３０質量％の量で、本発明に係るコポリマーを提供するように重合に付される混合物中に存在する。
【００２７】
所望ならば、コポリマーは当該技術分野において知られているとおりの適切なエンドキャッピング基によってエンドキャッピングされてよい。適切なエンドキャッピング基の例として、イソシアナトエチルメタクリレート（ＩＥＭ）、無水メタクリル酸、メタクリロイルクロリド、ビニルベンゾイルクロリドなどが挙げられ、それにより、カルバメート基又はエステル基などの結合基によって１つ以上の末端重合性オレフィン系基を結合させたコポリマーを生じさせる。
【００２８】
コポリマーに加えて、混合物は１種以上のバイオメディカルデバイス形成性コモノマーをさらに含む。一般に、バイオメディカルデバイス形成性コモノマーは少なくとも１つの重合性基を含む。１つの実施形態において、バイオメディカルデバイス形成性コモノマーは眼科デバイス形成性コモノマー、たとえば、コンタクトレンズ形成性コモノマーである。別の実施形態において、バイオメディカルデバイス形成性コモノマーはシリコーン含有モノマーである。シリコーンヒドロゲルなどのコンタクトレンズの形成に使用される応用可能なシリコーン含有モノマーは当該技術分野においてよく知られており、そして多くの例は、たとえば、米国特許第４，１３６，２５０号明細書、同第４，１５３，６４１号明細書、同第４，７４０，５３３号明細書、同第５，０３４，４６１号明細書、同第５，０７０，２１５号明細書、同第５，２６０，０００号明細書、同第５，３１０，７７９号明細書及び同第５，３５８，９９５号明細書に提供されている。
【００２９】
応用可能なシリコーン含有モノマーの代表的な例として、嵩高なポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリルモノマーが挙げられる。嵩高なポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリルモノマーの例は下記式Ｉの構造で表される。
【００３０】
【化２】
【００３１】
上式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ−であり、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は独立に水素又はメチルであり、各Ｒ７は独立に低級アルキル基、フェニル基又は下記式の基
【００３２】
【化３】
【００３３】
であり、ここで、各Ｒ７’は独立に低級アルキル又はフェニル基であり、ｈは１〜１０である。
【００３４】
他の応用可能なシリコーン含有モノマーの代表的な例として、限定するわけではないが、下記式Ｉａとして一般に記載される嵩高なポリシロキサニルアルキルカルバメートなどが挙げられる。
【００３５】
【化４】
【００３６】
上式中、Ｘは−ＮＲ−であり、ここで、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は水素又はメチルであり、各Ｒ７は独立に低級アルキル基、フェニル基又は下記式の基
【化５】
【００３７】
により表される基であり、ここで、各Ｒ７’は独立に低級アルキル又はフェニル基であり、ｈは１〜１０である。
【００３８】
嵩高なモノマーの例は３−メタクリロイルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン又はしばしばＴＲＩＳと呼ばれるトリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリレート及びしばしばＴＲＩＳ−ＶＣと呼ばれるトリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルビニルカルバメートならびにそれらの混合物である。
【００３９】
このような嵩高なモノマーはシリコーンマクロモノマーと共重合可能であることができ、それは分子の２つ以上の末端において不飽和基によってキャッピングされたポリ（オルガノシロキサン）である。米国特許第４，１５３，６４１号明細書は、たとえば、アクリルオキシ基又はメタクリルオキシ基などの様々な不飽和基を開示している。
【００４０】
別のクラスの代表的なシリコーン含有モノマーとしては、限定するわけではないが、シリコーン含有ビニルカーボネート又はビニルカルバメートモノマー、たとえば、１，３−ビス［４−ビニルオキシカルボニルオキシ）ブト−１−イル］テトラメチルジシロキサン、３−（トリメチルシリル）プロピルビニルカーボネート、３−（ビニルオキシカルボニルチオ）プロピル［トリス（トリメチルシロキシ）シラン］、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカルバメート、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルアリルカルバメート、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカーボネート、ｔ−ブチルジメチルシロキシエチルビニルカーボネート、トリメチルシリルエチルビニルカーボネート、トリメチルシリルメチルビニルカーボネートなどが挙げられる。
【００４１】
別のクラスのシリコーン含有モノマーとしては、ポリウレタン−ポリシロキサンマクロモノマー（時折、プレポリマーとも呼ぶ）が挙げられ、それは伝統的なウレタンエラストマーと同様のハード−ソフト−ハードブロックを有することができる。シリコーンウレタンの例はLai, Yu-Chin, “The Role of Bulky Polysiloxanylalkyl Methacrylates in Polyurethane-Polysiloxane Hydrogels,”Journal of Applied Polymer Science, Vol. 60, 1193-1199(1996)を含む様々な文献中に開示されている。国際公開ＷＯ９６／３１７９２号明細書もこのようなモノマーの例を開示しており、その内容の全体を参照により本明細書中に取り込む。シリコーンウレタンモノマーのさらなる例は式ＩＩ及びＩＩＩによって表される。
Ｅ（＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｇ）ａ＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｅ’ （ＩＩ） 又は
Ｅ（＊Ｄ＊Ｇ＊Ｄ＊Ａ）ａ＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｅ’ （ＩＩＩ）
【００４２】
Ｄはアルキル二価基、アルキルシクロアルキル二価基、シクロアルキル二価基、アリール二価基又はアルキルアリール二価基であり、６〜約３０個の炭素原子を有し、
Ｇはアルキル二価基、シクロアルキル二価基、アルキルシクロアルキル二価基、アリール二価基又はアルキルアリール二価基であり、１〜約４０個の炭素原子を有し、そしてそれは、エーテル、チオ又はアミン結合を主鎖に含むことができ、
＊はウレタン又はウレイド結合であり、
ａは少なくとも１であり、
Ａは式ＩＶの二価ポリマー基であり、
【００４３】
【化６】
【００４４】
各ＲＳは独立に１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル又はフルオロ置換アルキルであり、それは炭素原子の間にエーテル結合を含むことができ、
ｍ’は少なくとも１であり、ｐは約４００〜約１０，０００の部分分子量を提供する数であり、
各Ｅ及びＥ’は独立に式Ｖにより表される重合性不飽和有機基であり、
【００４５】
【化７】
【００４６】
上式中、Ｒ８は水素又はメチルであり、
Ｒ９は独立に、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、又は、−ＣＯ−Ｙ−Ｒ１１基であり、ここで、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ１０は１〜約１０個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
Ｒ１１は１〜約１２個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｘは−ＣＯ−又は−ＯＣＯ−であり、
Ｚは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａｒは約６〜約３０個の炭素原子を有する芳香族基であり、
ｗは０〜６であり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、ｚは０又は１である。
【００４７】
好ましいシリコーン含有ウレタンモノマーは下記式ＶＩにより表される。
【化８】
【００４８】
上式中、ｍは少なくとも１であり、好ましくは３又は４であり、ａは少なくとも１であり、好ましくは１であり、ｐは約４００〜約１０，０００の部分分子量を提供する数であり、好ましくは少なくとも約３０であり、Ｒ１２はイソシアネート基を取り除いた後のジイソシアネートの二価基であり、たとえば、イソホロンジイソシアネートの二価基であり、各Ｅ”は下記の基である。
【００４９】
【化９】
【００５０】
別のクラスの代表的なシリコーン含有モノマーとしては、フッ素化モノマーが挙げられる。このようなモノマーはフルオロシリコーンヒドロゲルの生成に使用されており、結果として、それから作られたコンタクトレンズ上の付着物の堆積を抑制し、そのことは、たとえば、米国特許第４，９５４，５８７号明細書、同第５，０１０，１４１号明細書及び同第５，０７９，３１９号明細書に記載されるとおりである。特定のフッ素化側基、すなわち、−（ＣＦ２）−Ｈを有するシリコーン含有モノマーの使用は、親水性モノマー単位とシリコーン含有モノマー単位との相容性を改良することが発見されており、たとえば、米国特許第５，３２１，１０８号明細書及び同第５，３８７，６６２号明細書を参照されたい。
【００５１】
上記のシリコーン材料は単なる例示であり、そして本発明に係るバイオメディカルデバイスを形成するのに使用され、様々な刊行物中に開示され、コンタクトレンズ及び他のバイオメディカルデバイスにおける使用のために継続的に開発されている他の材料も、また、使用できる。たとえば、バイオメディカルデバイス形成性コモノマーはカチオン性モノマー、たとえば、カチオン性シリコーン含有モノマー又はカチオン性フッ素化シリコーン含有モノマーであることができる。
【００５２】
混合物は、また、１種以上の親水性モノマーを含むことができる。適切な親水性モノマーは、１種以上の不飽和カルボン酸、ビニルラクタム、アミド、重合性アミン、ビニルカーボネート、ビニルカルバメート、オキサゾロンモノマーなど及びそれらの混合物が挙げられる。有用な不飽和カルボン酸として、メタクリル酸又はアクリル酸が挙げられる。有用なアミドとして、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミドなどのアクリルアミドが挙げられる。有用なビニルラクタムとして、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンなどの環式ラクタムが挙げられる。他の親水性モノマーの例として、重合性基によって官能化されたポリ（アルケングリコール）が挙げられる。有用な官能化ポリ（アルケングリコール）の例として、様々な鎖長でモノメタクリレートもしくはジメタクリレートエンドキャップを含むポリ（ジエチレングリコール）が挙げられる。好ましい実施形態において、ポリ（アルケングリコール）ポリマーは少なくとも２つのアルケングリコールモノマー単位を含む。なおもさらなる例は、米国特許第５，０７０，２１５号明細書に開示された親水性ビニルカーボネート又はビニルカルバメートであり、米国特許第４，９１０，２７７号明細書に開示された親水性オキサゾロンである。他の適切な親水性モノマーは当業者に明らかであろう。親水性モノマーは混合物の合計質量を基準として０〜約７０質量％の量でモノマー混合物中に存在することができる。
【００５３】
混合物は１種以上の疎水性モノマーをさらに含むことができる。適切な疎水性モノマーとしては、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル及びＣ３〜Ｃ２０シクロアルキル（メタ）アクリレート、置換及び未置換Ｃ６〜Ｃ３０アリール（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロニトリル、フッ素化アルキルメタクリレート、長鎖アクリルアミド、たとえば、オクチルアクリルアミドなどが挙げられる。疎水性モノマーは混合物の合計質量を基準として０〜約３０質量％の量でモノマー混合物中に存在することができる。
【００５４】
混合物は１種以上の架橋性モノマーをさらに含むことができる。架橋性モノマーは、複数の重合性官能基、好ましくはビニル官能基を有する材料であることができる。架橋性モノマーの代表的な例として、ジビニルベンゼン、アリルメタクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、グリコールジ（メタ）アクリレートのビニルカーボネート誘導体などが挙げられる。架橋性モノマーは混合物の合計質量を基準として０〜約４０質量％の量でモノマー混合物中に存在することができる。
【００５５】
本発明のバイオメディカルデバイス、たとえば、コンタクトレンズ又は眼内レンズは、上記のモノマー混合物を重合して生成物を形成することで調製されうる。この生成物は、次いで、たとえば、旋盤切削、射出成形、圧縮成形、切断などを行うことで適切な形状に加工されうる。たとえば、コンタクトレンズの製造において、初期のモノマー混合物をチューブ状に重合し、ロッド形状の製品を提供し、その後、それをボタン状物へと切断する。そのボタン状物は、その後、コンタクトレンズへと旋盤切削されうる。
【００５６】
又は、コンタクトレンズはスピンキャスティング法及び静的キャスティング法などによってモノマー混合物からモールド、たとえば、ポリプロピレンモールドに直接的にキャスティングされてよい。スピンキャスティング法は米国特許第３，４０８，４２９号明細書及び同第３，６６０，５４５号明細書に開示されており、そして静的キャスティング法は米国特許第４，１１３，２２４号明細書、同第４，１９７，２６６号明細書及び同第５，２７１，８７５号明細書に開示されている。スピンキャスティング法はモノマー混合物をモールドに装填し、モノマー混合物をＵＶ光などの放射線源に暴露しながら、制御した様式でモールドをスピンさせることを含む。静的キャスティング法は、一方のモールドセクションは前方レンズ表面を形成する形状であり、他方のモールドセクションは後方レンズ表面を形成する形状である、２つのモールドセクションの間にモノマー混合物を装填し、レンズを形成するためのモールドアセンブリー中にモノマー混合物を保持しながら、モノマー混合物のラジカル重合などによってモノマー混合物を硬化させることを含む。レンズ材料を硬化させるためのラジカル反応技術の例としては、熱照射、赤外線、電子ビーム線、γ線、紫外（ＵＶ）線などが挙げられ、又はこのような技術の組み合わせを用いることができる。米国特許第５，２７１，８７５号明細書は後方モールド及び前方モールドによって画定されるモールドキャビティーにおいて最終のレンズの成形を行うことができる静的キャストモールディング法を記載している。追加の方法として、米国特許第４，５５５，７３２号明細書は、前方レンズ表面及び比較的に大きい厚さを有する成形品を形成するモールド中にスピンキャスティングすることで硬化させ、次いで、その硬化したスピンキャスティングされた製品の後方表面を旋盤切削して、所望の厚さ及び後方レンズ表面を有するコンタクトレンズを提供する方法を開示している。
【００５７】
重合は熱及び／又は紫外線光、可視光又は高エネルギー線などの放射線に混合物を暴露することにより促進されうる。重合開始剤は重合工程を促進するために混合物中に含まれることができる。代表的なフリーラジカル熱重合開始剤として、有機過酸化物、たとえば、アセタールペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、デカノイルペルオキシド、ステアロイルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、第三級ブチルペルオキシピバレート、ペルオキシジカーボネートなどが挙げられる。代表的なＵＶ開始剤は当該分野に知られたものであり、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ダロキュア（Darocure）1173, 1164, 2273, 1116, 2959, 3331 (EM Industries)及びイルガキュア(Irgacure)651及び184(Ciba-Geigy)などが挙げられる。一般に、開始剤は合計混合物の約０．０１〜１質量％の濃度でモノマー混合物中に使用されうる。
【００５８】
混合物の重合によりポリマーを生じ、そのポリマーが水和されるときにヒドロゲルを形成する。一般に、混合物は混合物の合計質量を基準として約０．１〜５０質量％の量で、好ましくは約０．２５〜約３０質量％、そして最も好ましくは約１〜約１０質量％の量でコポリマーを、そして、混合物の合計質量を基準として約５０〜９９．９質量％の量で、好ましくは約７０〜約９９．７５質量％、そして最も好ましくは約９０〜約９９質量％の量でバイオメディカルデバイス形成性コモノマーを含むであろう。
【００５９】
ヒドロゲルレンズを製造するときに、混合物は少なくとも１種の希釈剤をさらに含んでよく、その希釈剤は重合生成物が水和されてヒドロゲルを形成するときに最終的に水で置換される。一般に、ヒドロゲルの含水率は約５質量％より大きく、より一般的には約１０質量％〜約８０質量％である。使用される希釈剤の量は約５０質量％未満とすべきであり、ほとんどの場合には希釈剤含有率は約３０質量％未満であろう。しかしながら、特定のポリマー系では、実際の制限は希釈剤中の様々なモノマーの溶解度によって決まるであろう。光学的に透明なコポリマーを製造するためには、視覚的な不透明性を生じさせる相分離がコモノマーと希釈剤の間又は希釈剤と最終コポリマーとの間に起こらないことが重要である。
【００６０】
さらに、使用されうる希釈剤の最大量は希釈剤が最終のポリマーに生じさせる膨潤の量によって決まるであろう。過度の膨潤は水和時に希釈剤を水で置き換えるときにコポリマーを崩壊させる又は崩壊させうる。適切な希釈剤としては、限定するわけではないが、エチレングリコール、グリセリン、液体ポリ（エチレングリコール）、アルコール、アルコール／水混合物、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー、低分子量直鎖ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、乳酸のグリコールエステル、ホルムアミド、ケトン、ジアルキルスルホキシド、ブチルカルビトールなど及びそれらの混合物が挙げられる。
【００６１】
必要ならば、周囲圧力もしくはその付近又は真空下での蒸発によって行うことができる縁仕上げ操作の前に、レンズから残存希釈剤を除去することが望ましいことがある。希釈剤を蒸発させるのに必要な時間を短縮するために高温を用いることができる。溶剤除去工程の時間、温度及び圧力条件は、希釈剤及び特定のモノマー成分の揮発性などの因子によって様々であることができ、当業者によって容易に決定することができる。所望ならば、ヒドロゲルレンズを製造するために使用される混合物はヒドロゲル材料を製造するための従来技術で知られた架橋剤及び湿潤剤をさらに含むことができる。
【００６２】
ここで得られるコンタクトレンズなどのバイオメディカルデバイスは随意の機械加工操作を受けることができる。たとえば、随意の機械加工工程としては、レンズ縁及び／又は表面のバフ研磨又はポリッシングが挙げられる。一般に、このような機械加工処理は製品がモールド部品から解放される前又は後に行われてよく、たとえば、真空ピンセットを用いてモールドからレンズを持ち上げることによってレンズをモールドから乾燥開放し、その後、レンズを機械ピンセット手段によって第二の真空ピンセットに移し、そして回転表面に置くことで表面又は縁をなめらかにする。その後、レンズをひっくり返してレンズの反対面を機械加工することができる。
【００６３】
その後、レンズを緩衝塩類溶液を含む個々のレンズパッケージに移すことができる。レンズの輸送前又は後のいずれでもパッケージに塩類溶液を添加することができる。適切なパッケージングデザイン及び材料は当該技術分野で知られている。プラスチックパッケージはフィルムによって開放可能にシールされる。適切なシーリングフィルムは当該技術分野で知られており、ホイル、ポリマーフィルム及びそれらの混合物が挙げられる。レンズを含むシール済みパッケージはその後、無菌化されて無菌製品とする。適切な無菌化手段及び条件は当該技術分野で知られており、たとえば、オートクレービングが挙げられる。
【００６４】
当業者が容易に理解するとおり、上記のモールディング及びパッケージングプロセスに他の工程が含まれてよい。このような他の工程としては、たとえば、形成されたレンズのコーティング、（たとえば、モールド輸送による）形成の間のレンズの表面処理、レンズの検査、欠陥レンズの廃棄、モールドハーフのクリーニング、モールドハーフの再使用など及びそれらの組み合わせを挙げることができる。
【実施例】
【００６５】
下記の実施例は当業者が本発明を実施することができるように提供されるものであって、本発明の単なる例示である。実施例は特許請求の範囲に記載されるとおりの発明の範囲を限定するものとして読まれるべきでない。実施例において下記の略語を用いる。
Ｉ２Ｄ５Ｓ４Ｈ：イソホロンジイソシアネート、ジエチレングリコール及びＭｎが４０００であるα，ω−ビス−ヒドロキシブチルポリジメチルシロキサンで、モル比が８：２：５であるものから誘導され、そして２−ヒドロキシエチルメタクリレートでエンドキャップされた、メタクリレートキャップされたプレポリマー、
ＴＲＩＳ：トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリレート、
ＮＶＰ：Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、
ＶＤＭＯ：ビニルジメチルオキサゾロン、
ＨＥＭＡ：２−ヒドロキシエチルメタクリレート、
ＨＥＭＡＶＣ：メタクリルオキシエチルビニルカーボネート、
Ｄ１１７３：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン（Darocur1173開始剤として入手可能）、
ＩＭＶＴ：１，４−ビス（４−（２−メタクリルオキシエチル）フェニルアミノ）アントラキノン、
ＰＰ：ポリプロピレン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
Ｉ２Ｄ５Ｓ４．８Ｈ：イソホロンジイソシアネート、ジエチレングリコール及びＭｎが４８００であるα，ω−ビス−ヒドロキシブチルポリジメチルシロキサンで、モル比が８：２：５であるものから誘導され、そして２−ヒドロキシエチルメタクリレートでエンドキャップされた、メタクリレートキャップされたプレポリマー、
ＤＢＴＤＬ：ジブチルスズジラウレート、
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール。
【００６６】
例１
ポリ（グリセリルメタクリレート−コ−オクタフルオロペンチルメタクリレート）（Ｐ（ＧＭ−コ−ＯＦＰＭＡ）の合成
凝縮器及び窒素インレット管を装備した５００ ｌ（リットル）３つ口フラスコに、グリセリルメタクリレート（９．７２４ｇ；６０．７１１ミリモル）、ＴＨＦ（２００ｍｌ）、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルメタクリレート（４．４８１ｇ；１４．９２７ミリモル）及びＡＩＢＮ（０．２１４ｇ；１．３０３ミリモル）を添加した。その内容物を窒素で２０分間激しくバブリングした。その後、それを一定の窒素流下に一晩、加熱還流した。第二日目に白色生成物が沈殿した。この生成物を溶剤の除去によって回収した。
【００６７】
例２及び比較例Ａ
コンタクトレンズの調製
表１に示す下記成分を質量基準での量で混合することによって混合物を製造した。
【００６８】
【表１】
【００６９】
得られた混合物を前方表面用のＰＰモールド及び後方表面用のＰＰモールドからなるモールドアセンブリーに導入し、そしてその混合物を１００℃で２時間熱硬化させることによって、混合物をコンタクトレンズへとキャスティングした。例１のコポリマーを用いて形成した例２の得られたコンタクトレンズは、例１のコポリマーが存在しないで形成された比較例Ａのコンタクトレンズよりも比較的に容易にモールドから開放された。
【００７０】
例３
イソシアナトエチルメタクリレート官能化ポリ（グリセリルメタクリレート−コ−オクタフルオロペンチルメタクリレート）の調製
凝縮器及び窒素インレット管を装備した１００ｍｌ ３つ口フラスコに、グリセリルメタクリレート（２．７４６ｇ；１７．１４６ミリモル）、メタノール（５０ｍｌ）、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルメタクリレート（１．２６１ｇ；４．１９９ミリモル）及びＡＩＢＮ（０．０６８ｇ；０．４１４ミリモル）を添加した。その内容物を窒素で２０分間激しくバブリングした。次に、混合物を一定の窒素流下に２日間、加熱還流した。その後、溶剤を最初に減圧下に除去し、その後、高真空下に３時間除去し、白色ポリマー固形分を提供した。乾燥窒素流下に、白色ポリマー固形分を含むフラスコに無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）を移し、その後、ＤＢＴＤＬ（０．０４ｇ）及びイソシアナトエチルメタクリレート（０．６５８５ｇ；（４．２４４ミリモル））をフラスコに添加した。その後、窒素パージ下に内容物を室温で２日間攪拌した。その溶液を、その後、５００のカットオフ分子量（数平均）のセルロースエステル塩析フィルムを用いて、２５００ｍｌの５０／５０ＩＰＡ／水の溶液中で６日間塩析した。マクロモノマー生成物を溶剤を除去することにより回収した。
【００７１】
例４及び比較例Ｂ
シリコーンヒドロゲルレンズの調製
表２に示す下記成分を質量基準での量で混合することによって混合物を製造した。
【００７２】
【表２】
【００７３】
得られた混合物を前方表面用のＰＰモールド及び後方表面用のＰＰモールドからなるモールドアセンブリーに導入し、そしてそのモノマー混合物を１００℃で２時間熱硬化させることによって、混合物をシリコーンヒドロゲルレンズへとキャスティングした。例３のマクロモノマーを用いて形成した例４の得られたシリコーンヒドロゲルレンズは、例３のマクロモノマーが存在しないで形成された比較例Ｂのシリコーンヒドロゲルレンズよりも比較的に容易にモールドから開放された。
【００７４】
本明細書中に開示された実施形態に対して様々な変更がなされてよいことが理解されるであろう。それゆえ、上記の記載は限定するのではなく、好ましい実施形態の単なる例示として解釈されるべきである。たとえば、本発明を操作するのに最良の形態として上記しそして実施した機能は単なる例示の目的である。本発明の精神と範囲を逸脱することなく、他の態様及び方法が当業者によって実施されうる。さらに、当業者はここに添付された特徴及び利点の範囲及び精神の範囲内で他の変更を考えるであろう。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、バイオメディカルデバイスに関し、特に、コンタクトレンズ又は眼内レンズなどの目の上又は目の中に直接配置することが意図された眼科デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
コンタクトレンズなどのバイオメディカルデバイスの分野において、様々な物理的及び化学的特性、たとえば、酸素透過性、湿潤性、材料強度及び安定性は使用可能なコンタクトレンズを提供するために注意深くバランスされなければならない。たとえば、角膜はその酸素供給を、大気との接触のみから受けるので、良好な酸素透過性はあらゆるコンタクトレンズにとって重要な特性である。もしレンズが十分に湿潤性でないならば、レンズが潤滑されず、そのため、目の中で快適に装着されえないので、湿潤性も重要である。したがって、最適なコンタクトレンズは少なくとも優れた酸素透過性と優れた涙液湿潤性との両方を有するであろう。
【０００３】
フッ素化材料から製造されるコンタクトレンズは長年にわたって研究されてきた。このような材料は、一般に２つの主要なクラス、すなわち、ヒドロゲル及び非ヒドロゲルに細分できる。ヒドロゲルは水を吸収しそして平衡状態に保持することができ、一方、非ヒドロゲルは評価可能な量の水を吸収しない。その含水率に関係なく、ヒドロゲル及び非ヒドロゲルのフッ素化コンタクトレンズの両方は比較的に疎水性で、非湿潤性の表面を有する傾向がある。
【０００４】
コンタクトレンズポリマー中にフッ素含有基を導入することにより、酸素透過性を有意に増大させることができる。たとえば、米国特許第４，９９６，２７５号明細書は、オルガノシロキサン成分との組み合わせで、ビス（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル）イタコネートを含むコモノマーの混合物を使用することを開示している。特定のポリシロキサン材料をフッ素化することによって、このような材料から製造されるコンタクトレンズ上の付着物の蓄積を減じることが示された。たとえば、米国特許第４，４４０，９１８号明細書、同第４，９５４，５８７号明細書、同第４，９９０，５８２号明細書、同第５，０１０，１４１号明細書及び同第５，０７９，３１９号明細書を参照されたい。しかしながら、フッ素化ポリマーは下記の１つ以上の欠点に悩まされる可能性がある：困難及び／又は高価な合成経路、低い加工性、低い屈折率、低い湿潤性、低い光学透明性、他のモノマー／試薬との低い混和性、及び毒性。
【０００５】
フッ素含有基をコンタクトレンズポリマー中に導入する別の例は米国特許第４，６５０，８４３号明細書に記載されており、この明細書は、(a)５０〜９５質量％の、アルキレングリコールのモノメタクリレート、(b)５〜３５質量％のフッ素含有モノマー及び(c)０．３〜４０質量％の、アクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸、グリセリルメタクリレート、ペンタエリトリトールのモノメタクリレート及びアルキルメタクリレートからなる群より選ばれた１種以上の化合物を含む組成物をキャスト重合に付すことにより得られるソフトコンタクトレンズを開示している。
【０００６】
米国特許第５，１６２，４６９号明細書はコンタクトレンズを製造するためのワンポット合成を開示している。‘４６９号特許は、コンタクトレンズが、質量基準で、約５〜約８５％の重合性フルオロモノマー及び約５〜約７５％の重合性加水分解性シリコーンモノマーを含むコポリマーから得られることをさらに開示している。このコポリマーはグリセリルメタクリレートをさらに含むことができる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
グリセリルメタクリレートは、硬化しそして水和したときに、多量の水を吸収しそして高い含水率のヒドロゲルを形成することができる親水性モノマーである。しかしながら、シリコーンヒドロゲルを形成するためにグリセリルメタクリレートをシリコーン含有モノマーとともに重合するときには、グリセリルメタクリレートはシリコーン含有モノマーなどのモノマーとあまり適合性がない。したがって、弾性率及び引裂き強さなどの物理的特性、及び、酸素透過性及び湿潤性などの化学特性が適切である、改良されたバイオメディカルデバイスを、グリセリルメタクリレートを用いて提供することは、生体適合性でありながら長時間身体と接触するためには望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の１つの実施形態によると、(a)１種以上の重合性多価アルコールと１種以上の重合性フッ素含有モノマーとの反応生成物であるコポリマー及び(b)バイオメディカルデバイス形成性コモノマーを含む混合物の重合生成物から得られるバイオメディカルデバイスが提供される。
【０００９】
本発明の第二の実施形態によると、(a)１種以上の重合性多価アルコールと１種以上の重合性フッ素含有モノマーとの反応生成物であるコポリマー及び(b)コンタクトレンズ形成性コモノマーを含む混合物の重合生成物から得られるコンタクトレンズが提供される。
【００１０】
本発明の第三の実施形態によれば、(a)１種以上の重合性多価アルコールと１種以上の重合性フッ素含有モノマーとの反応生成物であるコポリマーであって、エチレン系不飽和含有基を末端に有するコポリマー及び(b)バイオメディカルデバイス形成性コモノマーを含む混合物の重合生成物から得られるバイオメディカルデバイスが提供される。
【００１１】
少なくとも重合性多価アルコールと重合性フッ素含有モノマーとの反応生成物から得られる、本発明のヒドロゲルレンズなどのバイオメディカルデバイスは有利なことに、耐付着性を有し、さらに、保水性を有し、そのため、レンズの装着快適性が改良されることになる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
本発明は、体組織又は体液と直接的に接触することが意図されているバイオメディカルデバイスに関する。バイオメディカルデバイスの代表的な例として、限定するわけではないが、人工尿管、横隔膜、子宮内デバイス、心臓弁、カテーテル、義歯ライナー、プロテーゼデバイス、レンズが目の中又はその上に直接的に配置されることが意図された眼科レンズアプリケーション、たとえば、眼内デバイス及びコンタクトレンズなどが挙げられる。これらのデバイスは光学補正、創傷ケア、ドラッグデリバリー、診断機能性又は美容向上もしくは効果又はこれらの特性の組み合わせを提供することができる。本明細書中で使用されるときに、用語「眼科デバイス」は目の中又はその上に配置されるデバイスを指す。有用な眼科デバイスとしては、限定するわけではないが、眼科レンズ、たとえば、ソフトヒドロゲルレンズ、ソフト非ヒドロゲルレンズなどのソフトコンタクトレンズ、ハード通気性レンズ材料などのハードコンタクトレンズ、眼内レンズ、オーバーレイレンズ、眼科インサート、光学インサートなどが挙げられる。当業者に理解されるとおり、もし破損することなくレンズ自体を折り返すことができるならば、レンズはソフトであると考えられる。好ましいバイオメディカルデバイスは眼科デバイスであり、好ましくはコンタクトレンズであり、そして最も好ましくはシリコーンヒドロゲルから製造されるコンタクトレンズである。
【００１３】
本発明のバイオメディカルデバイスは、 (a)１種以上の重合性多価アルコールと１種以上の重合性フッ素含有モノマーとの反応生成物であるコポリマー及び(b)バイオメディカルデバイス形成性コモノマーを少なくとも含む混合物の重合生成物から形成される。上記の混合物の成分(a)のコポリマーを形成するのに使用される適切な重合性多価アルコールとして、１つ以上の重合性エチレン系不飽和含有基が結合している多価アルコールを挙げることができる。「重合性エチレン系不飽和含有基」の代表的な例としては、たとえば、（メタ）アクリレート含有基、（メタ）アクリルアミド含有基、ビニルカーボネート含有基、ビニルカルバメート含有基、スチレン含有基、イタコネート含有基、ビニル含有基、ビニルオキシ含有基、フマレート含有基、マレイミド含有基、ビニルスルホニル基などが挙げられる。本明細書中に使用されるときに、用語「（メタ）」は随意に存在しうるメチル置換基を表す。このため、たとえば、用語「（メタ）アクリレート」はメタクリレート又はアクリレートを表し、「（メタ）アクリルアミド」はメタクリルアミド又はアクリルアミドを表す。
【００１４】
１つの実施形態において、重合性エチレン系不飽和含有基は下記一般式
【化１】
【００１５】
（上式中、Ｒ１は水素又は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基、たとえば、メチルであり、各Ｒ２は独立に、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は−ＣＯ−Ｙ−Ｒ５基であり、ここで、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、Ｒ５は１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ４は結合基（たとえば、１〜約１２個の炭素原子を有する二価のアルケニル基）であり、Ｂは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、Ｚは−ＣＯ−、−ＯＣＯ−又は−ＣＯＯ−であり、Ａｒは６〜約３０個の炭素原子を有する芳香族基であり、ｗは０〜６であり、ａは０又は１であり、ｂは０又は１であり、そしてｃは０又は１である）によって表すことができる。エチレン系不飽和含有基はペンダント基、末端基又はそれら両方の基として多価アルコールに結合できる。
【００１６】
適切な重合性多価アルコールの代表的な例として、たとえば、２〜１０個のヒドロキシル基を有し、好ましくは２〜６個のヒドロキシル基を有しそして３〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル基を有するポリヒドロキシル（アルク）アクリレート、たとえば、２〜１０個のヒドロキシル基を有し、好ましくは２〜６個のヒドロキシル基を有しそして３〜１２個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれ鎖アルキル基を有するポリヒドロキシル（アルク）アクリルアミドなどが挙げられる。有用なポリヒドロキシル（アルク）アクリレートとしては、限定するわけではないが、グリセロール含有アクリレート、−メタクリレート及び−エタクリレート、ソルビトール含有アクリレート、−メタクリレート及び−エタクリレート、エリトリトール含有アクリレート、−メタクリレート及び−エタクリレート、キシリトール含有アクリレート、−メタクリレート及び−エタクリレート、それらの誘導体など及びそれらの混合物が挙げられる。有用なポリヒドロキシル（アルク）アクリルアミドとしては、限定するわけではないが、グリセロール含有アクリルアミド、−メタクリルアミド及び−エタクリルアミド、ソルビトール含有アクリルアミド、−メタクリルアミド及び−エタクリルアミド、エリトリトール含有アクリルアミド、−メタクリルアミド及び−エタクリルアミド、キシリトール含有アクリルアミド、−メタクリルアミド及び−エタクリルアミド、それらの誘導体など及びそれらの混合物が挙げられる。１つの実施形態において、多価アルコールはグリセロールメタクリレートである。
【００１７】
上記の混合物の成分(a)のコポリマーを形成するのに使用される適切なフッ素含有モノマーとして、１つ以上の重合性エチレン系不飽和含有基が結合しているフッ素含有モノマーが挙げられる。「重合性エチレン系不飽和含有基」の代表的な例としては、たとえば、（メタ）アクリレート含有基、（メタ）アクリルアミド含有基、ビニルカーボネート含有基、ビニルカルバメート含有基、スチレン含有基、イタコネート含有基、ビニル含有基、ビニルオキシ含有基、フマレート含有基、マレイミド含有基、ビニルスルホニル基などが挙げられ、上述の多価アルコールについて例示したとおりである。エチレン系不飽和含有基はペンダント基、末端基又はそれら両方の基としてフッ素含有モノマーに結合できる。１つの実施形態において、有用な重合性フッ素含有モノマーとして、１つ以上の重合性エチレン系不飽和含有基が結合しそして場合により１つ以上のエーテル結合を有するフッ素置換炭化水素が挙げられ、たとえば、１つ以上の重合性エチレン系不飽和含有基が結合しており、その間にエーテル結合を含んでいてよいフッ素置換直鎖もしくは枝分かれ鎖Ｃ１〜Ｃ１８アルキル基、１つ以上の重合性エチレン系不飽和含有基が結合しており、その間にエーテル結合を含んでいてよいフッ素置換Ｃ３〜Ｃ２４シクロアルキル基、１つ以上の重合性エチレン系不飽和含有基が結合しており、その間にエーテル結合を含んでいてよいフッ素置換Ｃ５〜Ｃ３０アリール基などである。
【００１８】
ここでの使用のためのアルキル基の代表的な例として、たとえば、分子の残りの部分に対して、１〜約１８個の炭素原子で、炭素原子と水素原子を含み、不飽和を含む又は含まない直鎖又は枝分かれ鎖炭化水素鎖基が挙げられ、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、1−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチルなどが挙げられる。
【００１９】
ここでの使用のためのシクロアルキル基の代表的な例として、たとえば、約３〜約２４個の炭素原子の置換もしくは未置換の非芳香族単環系もしくは多環系、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ペルヒドロナフチル、アダマンチル及びノルボルニル基、橋架け環式基又はスピロ二環式基、たとえば、スピロ−（４，４）−ノン−２−イルなどであって、場合により１つ以上のヘテロ原子、たとえば、Ｏ及びＮを含むものなどが挙げられる。
【００２０】
ここでの使用のためのアリール基の代表的な例としては、たとえば、約５〜約３０個の炭素原子を含む、置換もしくは未置換の単環芳香族もしくは多環芳香族基、たとえば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデニル、ビフェニルなどであって、場合により１つ以上のヘテロ原子、たとえば、Ｏ及びＮを含むものなどが挙げられる。
【００２１】
適切な重合性フッ素含有モノマーの例として、限定するわけではないが、２，２，２−トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル（メタ）アクリレート、１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート、ヘキサフルオロイソプロピル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート、ペンタフルオロフェニル（メタ）アクリレート、ペンタフルオロヘキシル（メタ）アクリレートなど及びそれらの混合物が挙げられる。
【００２２】
ここに開示されるコポリマーは、典型的には熱重合又は光化学重合である従来の重合技術によって、少なくとも１種以上の重合性多価アルコールと１種以上の重合性フッ素含有モノマーとを共重合することで得ることができる。熱重合では、マイクロ波を用いることができる。熱重合の間に使用される温度は約４０℃〜約１２０℃の範囲であることができ、通常、約５０℃〜約１００℃が使用される。光化学重合では、γ線、紫外線（ＵＶ）又は可視線などの放射線を用いることができる。
【００２３】
重合は、一般に、溶剤、たとえば、水、１〜１２個の炭素原子を有するアルカノール、たとえば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、プロパン−２−オール、ｔ−ブタノール、ｔ−アミルアルコール、ｎ−ヘキサノール、ノナノールなど、環式エーテル、たとえば、テトラヒドロフランなど、芳香族炭化水素、たとえば、トルエンなどを用いて、溶液又は分散体などの反応媒体中で行われる。又は、上記のいずれかの溶剤の混合物を用いることもできる。
【００２４】
重合開始剤は重合工程を促進するために混合物中に含まれることができる。代表的なフリーラジカル熱重合開始剤は、通常、過酸化物又はアゾ開始剤であり、たとえば、アセタールペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、デカノイルペルオキシド、ステアロイルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、第三級ブチルペルオキシピバレート、ペルオキシジカーボネート、２，２‘−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）、ベンゾインメチルエーテルなど及びそれらの混合物である。代表的なＵＶ開始剤は当該分野に知られたもの、たとえば、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ダロキュア（Darocure）1173, 1164, 2273, 1116, 2959, 3331 (EM Industries)及びイルガキュア(Irgacure)651及び184(Ciba-Geigy)など及びそれらの混合物である。使用されうる他の重合開始剤は、たとえば、"Polymer Handbook", 4th edition, Ed. J. Brandrup, E. H. Immergut, E. A. Grulke, A. Abe及びD. R. Bloch, Pub. Wiley-Interscience, New York, 1998に開示されている。一般に、開始剤は合計混合物の約０．１〜約５質量％の濃度で混合物中に使用されうる。
【００２５】
一般に、重合は約１〜約７２時間、たとえば、窒素又はアルゴンなどの不活性雰囲気下に行われることができる。所望ならば、得られたポリマーは、たとえば、約１〜約７２時間、真空下に乾燥され、又は、使用前に水溶液中に入れておくことができる。得られた反応生成物は数平均分子量が約５００〜約５００，０００であることができ、好ましくは約１０００〜約２００，０００である。
【００２６】
ここに開示されたコポリマーを調製するために使用される様々なコモノマーの正確な割合及び性質は、本発明に係るバイオメディカルデバイスを形成するのに使用されるのに特に適切であるコポリマーを提供するように調節されうる。一般に、１種以上の重合性多価アルコールは、コポリマー形成性混合物の合計質量を基準として少なくとも約１０質量％、好ましくは約３０質量％〜約８０質量％の量で、本発明に係るコポリマーを提供するように重合に付されるコポリマー形成性混合物中に存在する。１種以上の重合性フッ素含有モノマーは、コポリマー形成性混合物の合計質量を基準として約５０質量％以下の量、好ましくは約１０質量％〜約３０質量％の量で、本発明に係るコポリマーを提供するように重合に付される混合物中に存在する。
【００２７】
所望ならば、コポリマーは当該技術分野において知られているとおりの適切なエンドキャッピング基によってエンドキャッピングされてよい。適切なエンドキャッピング基の例として、イソシアナトエチルメタクリレート（ＩＥＭ）、無水メタクリル酸、メタクリロイルクロリド、ビニルベンゾイルクロリドなどが挙げられ、それにより、カルバメート基又はエステル基などの結合基によって１つ以上の末端重合性オレフィン系基を結合させたコポリマーを生じさせる。
【００２８】
コポリマーに加えて、混合物は１種以上のバイオメディカルデバイス形成性コモノマーをさらに含む。一般に、バイオメディカルデバイス形成性コモノマーは少なくとも１つの重合性基を含む。１つの実施形態において、バイオメディカルデバイス形成性コモノマーは眼科デバイス形成性コモノマー、たとえば、コンタクトレンズ形成性コモノマーである。別の実施形態において、バイオメディカルデバイス形成性コモノマーはシリコーン含有モノマーである。シリコーンヒドロゲルなどのコンタクトレンズの形成に使用される応用可能なシリコーン含有モノマーは当該技術分野においてよく知られており、そして多くの例は、たとえば、米国特許第４，１３６，２５０号明細書、同第４，１５３，６４１号明細書、同第４，７４０，５３３号明細書、同第５，０３４，４６１号明細書、同第５，０７０，２１５号明細書、同第５，２６０，０００号明細書、同第５，３１０，７７９号明細書及び同第５，３５８，９９５号明細書に提供されている。
【００２９】
応用可能なシリコーン含有モノマーの代表的な例として、嵩高なポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリルモノマーが挙げられる。嵩高なポリシロキサニルアルキル（メタ）アクリルモノマーの例は下記式Ｉの構造で表される。
【００３０】
【化２】
【００３１】
上式中、Ｘは−Ｏ−又は−ＮＲ−であり、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は独立に水素又はメチルであり、各Ｒ７は独立に低級アルキル基、フェニル基又は下記式の基
【００３２】
【化３】
【００３３】
であり、ここで、各Ｒ７’は独立に低級アルキル又はフェニル基であり、ｈは１〜１０である。
【００３４】
他の応用可能なシリコーン含有モノマーの代表的な例として、限定するわけではないが、下記式Ｉａとして一般に記載される嵩高なポリシロキサニルアルキルカルバメートなどが挙げられる。
【００３５】
【化４】
【００３６】
上式中、Ｘは−ＮＲ−であり、ここで、Ｒは水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ６は水素又はメチルであり、各Ｒ７は独立に低級アルキル基、フェニル基又は下記式の基
【化５】
【００３７】
により表される基であり、ここで、各Ｒ７’は独立に低級アルキル又はフェニル基であり、ｈは１〜１０である。
【００３８】
嵩高なモノマーの例は３−メタクリロイルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シラン又はしばしばＴＲＩＳと呼ばれるトリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリレート及びしばしばＴＲＩＳ−ＶＣと呼ばれるトリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルビニルカルバメートならびにそれらの混合物である。
【００３９】
このような嵩高なモノマーはシリコーンマクロモノマーと共重合可能であることができ、それは分子の２つ以上の末端において不飽和基によってキャッピングされたポリ（オルガノシロキサン）である。米国特許第４，１５３，６４１号明細書は、たとえば、アクリルオキシ基又はメタクリルオキシ基などの様々な不飽和基を開示している。
【００４０】
別のクラスの代表的なシリコーン含有モノマーとしては、限定するわけではないが、シリコーン含有ビニルカーボネート又はビニルカルバメートモノマー、たとえば、１，３−ビス［４−ビニルオキシカルボニルオキシ）ブト−１−イル］テトラメチルジシロキサン、３−（トリメチルシリル）プロピルビニルカーボネート、３−（ビニルオキシカルボニルチオ）プロピル［トリス（トリメチルシロキシ）シラン］、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカルバメート、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルアリルカルバメート、３−［トリス（トリメチルシロキシ）シリル］プロピルビニルカーボネート、ｔ−ブチルジメチルシロキシエチルビニルカーボネート、トリメチルシリルエチルビニルカーボネート、トリメチルシリルメチルビニルカーボネートなどが挙げられる。
【００４１】
別のクラスのシリコーン含有モノマーとしては、ポリウレタン−ポリシロキサンマクロモノマー（時折、プレポリマーとも呼ぶ）が挙げられ、それは伝統的なウレタンエラストマーと同様のハード−ソフト−ハードブロックを有することができる。シリコーンウレタンの例はLai, Yu-Chin, “The Role of Bulky Polysiloxanylalkyl Methacrylates in Polyurethane-Polysiloxane Hydrogels,”Journal of Applied Polymer Science, Vol. 60, 1193-1199(1996)を含む様々な文献中に開示されている。国際公開ＷＯ９６／３１７９２号明細書もこのようなモノマーの例を開示しており、その内容の全体を参照により本明細書中に取り込む。シリコーンウレタンモノマーのさらなる例は式ＩＩ及びＩＩＩによって表される。
Ｅ（＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｇ）ａ＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｅ’ （ＩＩ） 又は
Ｅ（＊Ｄ＊Ｇ＊Ｄ＊Ａ）ａ＊Ｄ＊Ａ＊Ｄ＊Ｅ’ （ＩＩＩ）
【００４２】
Ｄはアルキル二価基、アルキルシクロアルキル二価基、シクロアルキル二価基、アリール二価基又はアルキルアリール二価基であり、６〜約３０個の炭素原子を有し、
Ｇはアルキル二価基、シクロアルキル二価基、アルキルシクロアルキル二価基、アリール二価基又はアルキルアリール二価基であり、１〜約４０個の炭素原子を有し、そしてそれは、エーテル、チオ又はアミン結合を主鎖に含むことができ、
＊はウレタン又はウレイド結合であり、
ａは少なくとも１であり、
Ａは式ＩＶの二価ポリマー基であり、
【００４３】
【化６】
【００４４】
各ＲＳは独立に１〜約１０個の炭素原子を有するアルキル又はフルオロ置換アルキルであり、それは炭素原子の間にエーテル結合を含むことができ、
ｍ’は少なくとも１であり、ｐは約４００〜約１０，０００の部分分子量を提供する数であり、
各Ｅ及びＥ’は独立に式Ｖにより表される重合性不飽和有機基であり、
【００４５】
【化７】
【００４６】
上式中、Ｒ８は水素又はメチルであり、
Ｒ９は独立に、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基であり、又は、−ＣＯ−Ｙ−Ｒ１１基であり、ここで、Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＨ−であり、
Ｒ１０は１〜約１０個の炭素原子を有する二価のアルキレン基であり、
Ｒ１１は１〜約１２個の炭素原子を有するアルキル基であり、
Ｘは−ＣＯ−又は−ＯＣＯ−であり、
Ｚは−Ｏ−又は−ＮＨ−であり、
Ａｒは約６〜約３０個の炭素原子を有する芳香族基であり、
ｗは０〜６であり、ｘは０又は１であり、ｙは０又は１であり、ｚは０又は１である。
【００４７】
好ましいシリコーン含有ウレタンモノマーは下記式ＶＩにより表される。
【化８】
【００４８】
上式中、ｍは少なくとも１であり、好ましくは３又は４であり、ａは少なくとも１であり、好ましくは１であり、ｐは約４００〜約１０，０００の部分分子量を提供する数であり、好ましくは少なくとも約３０であり、Ｒ１２はイソシアネート基を取り除いた後のジイソシアネートの二価基であり、たとえば、イソホロンジイソシアネートの二価基であり、各Ｅ”は下記の基である。
【００４９】
【化９】
【００５０】
別のクラスの代表的なシリコーン含有モノマーとしては、フッ素化モノマーが挙げられる。このようなモノマーはフルオロシリコーンヒドロゲルの生成に使用されており、結果として、それから作られたコンタクトレンズ上の付着物の堆積を抑制し、そのことは、たとえば、米国特許第４，９５４，５８７号明細書、同第５，０１０，１４１号明細書及び同第５，０７９，３１９号明細書に記載されるとおりである。特定のフッ素化側基、すなわち、−（ＣＦ２）−Ｈを有するシリコーン含有モノマーの使用は、親水性モノマー単位とシリコーン含有モノマー単位との相容性を改良することが発見されており、たとえば、米国特許第５，３２１，１０８号明細書及び同第５，３８７，６６２号明細書を参照されたい。
【００５１】
上記のシリコーン材料は単なる例示であり、そして本発明に係るバイオメディカルデバイスを形成するのに使用され、様々な刊行物中に開示され、コンタクトレンズ及び他のバイオメディカルデバイスにおける使用のために継続的に開発されている他の材料も、また、使用できる。たとえば、バイオメディカルデバイス形成性コモノマーはカチオン性モノマー、たとえば、カチオン性シリコーン含有モノマー又はカチオン性フッ素化シリコーン含有モノマーであることができる。
【００５２】
混合物は、また、１種以上の親水性モノマーを含むことができる。適切な親水性モノマーは、１種以上の不飽和カルボン酸、ビニルラクタム、アミド、重合性アミン、ビニルカーボネート、ビニルカルバメート、オキサゾロンモノマーなど及びそれらの混合物が挙げられる。有用な不飽和カルボン酸として、メタクリル酸又はアクリル酸が挙げられる。有用なアミドとして、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド及びＮ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミドなどのアクリルアミドが挙げられる。有用なビニルラクタムとして、Ｎ−ビニル−２−ピロリドンなどの環式ラクタムが挙げられる。他の親水性モノマーの例として、重合性基によって官能化されたポリ（アルケングリコール）が挙げられる。有用な官能化ポリ（アルケングリコール）の例として、様々な鎖長でモノメタクリレートもしくはジメタクリレートエンドキャップを含むポリ（ジエチレングリコール）が挙げられる。好ましい実施形態において、ポリ（アルケングリコール）ポリマーは少なくとも２つのアルケングリコールモノマー単位を含む。なおもさらなる例は、米国特許第５，０７０，２１５号明細書に開示された親水性ビニルカーボネート又はビニルカルバメートであり、米国特許第４，９１０，２７７号明細書に開示された親水性オキサゾロンである。他の適切な親水性モノマーは当業者に明らかであろう。親水性モノマーは混合物の合計質量を基準として０〜約７０質量％の量でモノマー混合物中に存在することができる。
【００５３】
混合物は１種以上の疎水性モノマーをさらに含むことができる。適切な疎水性モノマーとしては、Ｃ１〜Ｃ２０アルキル及びＣ３〜Ｃ２０シクロアルキル（メタ）アクリレート、置換及び未置換Ｃ６〜Ｃ３０アリール（メタ）アクリレート、（メタ）アクリロニトリル、フッ素化アルキルメタクリレート、長鎖アクリルアミド、たとえば、オクチルアクリルアミドなどが挙げられる。疎水性モノマーは混合物の合計質量を基準として０〜約３０質量％の量でモノマー混合物中に存在することができる。
【００５４】
混合物は１種以上の架橋性モノマーをさらに含むことができる。架橋性モノマーは、複数の重合性官能基、好ましくはビニル官能基を有する材料であることができる。架橋性モノマーの代表的な例として、ジビニルベンゼン、アリルメタクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、テトラエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、グリコールジ（メタ）アクリレートのビニルカーボネート誘導体などが挙げられる。架橋性モノマーは混合物の合計質量を基準として０〜約４０質量％の量でモノマー混合物中に存在することができる。
【００５５】
本発明のバイオメディカルデバイス、たとえば、コンタクトレンズ又は眼内レンズは、上記のモノマー混合物を重合して生成物を形成することで調製されうる。この生成物は、次いで、たとえば、旋盤切削、射出成形、圧縮成形、切断などを行うことで適切な形状に加工されうる。たとえば、コンタクトレンズの製造において、初期のモノマー混合物をチューブ状に重合し、ロッド形状の製品を提供し、その後、それをボタン状物へと切断する。そのボタン状物は、その後、コンタクトレンズへと旋盤切削されうる。
【００５６】
又は、コンタクトレンズはスピンキャスティング法及び静的キャスティング法などによってモノマー混合物からモールド、たとえば、ポリプロピレンモールドに直接的にキャスティングされてよい。スピンキャスティング法は米国特許第３，４０８，４２９号明細書及び同第３，６６０，５４５号明細書に開示されており、そして静的キャスティング法は米国特許第４，１１３，２２４号明細書、同第４，１９７，２６６号明細書及び同第５，２７１，８７５号明細書に開示されている。スピンキャスティング法はモノマー混合物をモールドに装填し、モノマー混合物をＵＶ光などの放射線源に暴露しながら、制御した様式でモールドをスピンさせることを含む。静的キャスティング法は、一方のモールドセクションは前方レンズ表面を形成する形状であり、他方のモールドセクションは後方レンズ表面を形成する形状である、２つのモールドセクションの間にモノマー混合物を装填し、レンズを形成するためのモールドアセンブリー中にモノマー混合物を保持しながら、モノマー混合物のラジカル重合などによってモノマー混合物を硬化させることを含む。レンズ材料を硬化させるためのラジカル反応技術の例としては、熱照射、赤外線、電子ビーム線、γ線、紫外（ＵＶ）線などが挙げられ、又はこのような技術の組み合わせを用いることができる。米国特許第５，２７１，８７５号明細書は後方モールド及び前方モールドによって画定されるモールドキャビティーにおいて最終のレンズの成形を行うことができる静的キャストモールディング法を記載している。追加の方法として、米国特許第４，５５５，７３２号明細書は、前方レンズ表面及び比較的に大きい厚さを有する成形品を形成するモールド中にスピンキャスティングすることで硬化させ、次いで、その硬化したスピンキャスティングされた製品の後方表面を旋盤切削して、所望の厚さ及び後方レンズ表面を有するコンタクトレンズを提供する方法を開示している。
【００５７】
重合は熱及び／又は紫外線光、可視光又は高エネルギー線などの放射線に混合物を暴露することにより促進されうる。重合開始剤は重合工程を促進するために混合物中に含まれることができる。代表的なフリーラジカル熱重合開始剤として、有機過酸化物、たとえば、アセタールペルオキシド、ラウロイルペルオキシド、デカノイルペルオキシド、ステアロイルペルオキシド、ベンゾイルペルオキシド、第三級ブチルペルオキシピバレート、ペルオキシジカーボネートなどが挙げられる。代表的なＵＶ開始剤は当該分野に知られたものであり、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ダロキュア（Darocure）1173, 1164, 2273, 1116, 2959, 3331 (EM Industries)及びイルガキュア(Irgacure)651及び184(Ciba-Geigy)などが挙げられる。一般に、開始剤は合計混合物の約０．０１〜１質量％の濃度でモノマー混合物中に使用されうる。
【００５８】
混合物の重合によりポリマーを生じ、そのポリマーが水和されるときにヒドロゲルを形成する。一般に、混合物は混合物の合計質量を基準として約０．１〜５０質量％の量で、好ましくは約０．２５〜約３０質量％、そして最も好ましくは約１〜約１０質量％の量でコポリマーを、そして、混合物の合計質量を基準として約５０〜９９．９質量％の量で、好ましくは約７０〜約９９．７５質量％、そして最も好ましくは約９０〜約９９質量％の量でバイオメディカルデバイス形成性コモノマーを含むであろう。
【００５９】
ヒドロゲルレンズを製造するときに、混合物は少なくとも１種の希釈剤をさらに含んでよく、その希釈剤は重合生成物が水和されてヒドロゲルを形成するときに最終的に水で置換される。一般に、ヒドロゲルの含水率は約５質量％より大きく、より一般的には約１０質量％〜約８０質量％である。使用される希釈剤の量は約５０質量％未満とすべきであり、ほとんどの場合には希釈剤含有率は約３０質量％未満であろう。しかしながら、特定のポリマー系では、実際の制限は希釈剤中の様々なモノマーの溶解度によって決まるであろう。光学的に透明なコポリマーを製造するためには、視覚的な不透明性を生じさせる相分離がコモノマーと希釈剤の間又は希釈剤と最終コポリマーとの間に起こらないことが重要である。
【００６０】
さらに、使用されうる希釈剤の最大量は希釈剤が最終のポリマーに生じさせる膨潤の量によって決まるであろう。過度の膨潤は水和時に希釈剤を水で置き換えるときにコポリマーを崩壊させる又は崩壊させうる。適切な希釈剤としては、限定するわけではないが、エチレングリコール、グリセリン、液体ポリ（エチレングリコール）、アルコール、アルコール／水混合物、エチレンオキシド／プロピレンオキシドブロックコポリマー、低分子量直鎖ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、乳酸のグリコールエステル、ホルムアミド、ケトン、ジアルキルスルホキシド、ブチルカルビトールなど及びそれらの混合物が挙げられる。
【００６１】
必要ならば、周囲圧力もしくはその付近又は真空下での蒸発によって行うことができる縁仕上げ操作の前に、レンズから残存希釈剤を除去することが望ましいことがある。希釈剤を蒸発させるのに必要な時間を短縮するために高温を用いることができる。溶剤除去工程の時間、温度及び圧力条件は、希釈剤及び特定のモノマー成分の揮発性などの因子によって様々であることができ、当業者によって容易に決定することができる。所望ならば、ヒドロゲルレンズを製造するために使用される混合物はヒドロゲル材料を製造するための従来技術で知られた架橋剤及び湿潤剤をさらに含むことができる。
【００６２】
ここで得られるコンタクトレンズなどのバイオメディカルデバイスは随意の機械加工操作を受けることができる。たとえば、随意の機械加工工程としては、レンズ縁及び／又は表面のバフ研磨又はポリッシングが挙げられる。一般に、このような機械加工処理は製品がモールド部品から解放される前又は後に行われてよく、たとえば、真空ピンセットを用いてモールドからレンズを持ち上げることによってレンズをモールドから乾燥開放し、その後、レンズを機械ピンセット手段によって第二の真空ピンセットに移し、そして回転表面に置くことで表面又は縁をなめらかにする。その後、レンズをひっくり返してレンズの反対面を機械加工することができる。
【００６３】
その後、レンズを緩衝塩類溶液を含む個々のレンズパッケージに移すことができる。レンズの輸送前又は後のいずれでもパッケージに塩類溶液を添加することができる。適切なパッケージングデザイン及び材料は当該技術分野で知られている。プラスチックパッケージはフィルムによって開放可能にシールされる。適切なシーリングフィルムは当該技術分野で知られており、ホイル、ポリマーフィルム及びそれらの混合物が挙げられる。レンズを含むシール済みパッケージはその後、無菌化されて無菌製品とする。適切な無菌化手段及び条件は当該技術分野で知られており、たとえば、オートクレービングが挙げられる。
【００６４】
当業者が容易に理解するとおり、上記のモールディング及びパッケージングプロセスに他の工程が含まれてよい。このような他の工程としては、たとえば、形成されたレンズのコーティング、（たとえば、モールド輸送による）形成の間のレンズの表面処理、レンズの検査、欠陥レンズの廃棄、モールドハーフのクリーニング、モールドハーフの再使用など及びそれらの組み合わせを挙げることができる。
【実施例】
【００６５】
下記の実施例は当業者が本発明を実施することができるように提供されるものであって、本発明の単なる例示である。実施例は特許請求の範囲に記載されるとおりの発明の範囲を限定するものとして読まれるべきでない。実施例において下記の略語を用いる。
Ｉ２Ｄ５Ｓ４Ｈ：イソホロンジイソシアネート、ジエチレングリコール及びＭｎが４０００であるα，ω−ビス−ヒドロキシブチルポリジメチルシロキサンで、モル比が８：２：５であるものから誘導され、そして２−ヒドロキシエチルメタクリレートでエンドキャップされた、メタクリレートキャップされたプレポリマー、
ＴＲＩＳ：トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリレート、
ＮＶＰ：Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、
ＶＤＭＯ：ビニルジメチルオキサゾロン、
ＨＥＭＡ：２−ヒドロキシエチルメタクリレート、
ＨＥＭＡＶＣ：メタクリルオキシエチルビニルカーボネート、
Ｄ１１７３：２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン（Darocur1173開始剤として入手可能）、
ＩＭＶＴ：１，４−ビス（４−（２−メタクリルオキシエチル）フェニルアミノ）アントラキノン、
ＰＰ：ポリプロピレン、
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、
Ｉ２Ｄ５Ｓ４．８Ｈ：イソホロンジイソシアネート、ジエチレングリコール及びＭｎが４８００であるα，ω−ビス−ヒドロキシブチルポリジメチルシロキサンで、モル比が８：２：５であるものから誘導され、そして２−ヒドロキシエチルメタクリレートでエンドキャップされた、メタクリレートキャップされたプレポリマー、
ＤＢＴＤＬ：ジブチルスズジラウレート、
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール。
【００６６】
例１
ポリ（グリセリルメタクリレート−コ−オクタフルオロペンチルメタクリレート）（Ｐ（ＧＭ−コ−ＯＦＰＭＡ）の合成
凝縮器及び窒素インレット管を装備した５００ ｌ（リットル）３つ口フラスコに、グリセリルメタクリレート（９．７２４ｇ；６０．７１１ミリモル）、ＴＨＦ（２００ｍｌ）、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルメタクリレート（４．４８１ｇ；１４．９２７ミリモル）及びＡＩＢＮ（０．２１４ｇ；１．３０３ミリモル）を添加した。その内容物を窒素で２０分間激しくバブリングした。その後、それを一定の窒素流下に一晩、加熱還流した。第二日目に白色生成物が沈殿した。この生成物を溶剤の除去によって回収した。
【００６７】
例２及び比較例Ａ
コンタクトレンズの調製
表１に示す下記成分を質量基準での量で混合することによって混合物を製造した。
【００６８】
【表１】
【００６９】
得られた混合物を前方表面用のＰＰモールド及び後方表面用のＰＰモールドからなるモールドアセンブリーに導入し、そしてその混合物を１００℃で２時間熱硬化させることによって、混合物をコンタクトレンズへとキャスティングした。例１のコポリマーを用いて形成した例２の得られたコンタクトレンズは、例１のコポリマーが存在しないで形成された比較例Ａのコンタクトレンズよりも比較的に容易にモールドから開放された。
【００７０】
例３
イソシアナトエチルメタクリレート官能化ポリ（グリセリルメタクリレート−コ−オクタフルオロペンチルメタクリレート）の調製
凝縮器及び窒素インレット管を装備した１００ｍｌ ３つ口フラスコに、グリセリルメタクリレート（２．７４６ｇ；１７．１４６ミリモル）、メタノール（５０ｍｌ）、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチルメタクリレート（１．２６１ｇ；４．１９９ミリモル）及びＡＩＢＮ（０．０６８ｇ；０．４１４ミリモル）を添加した。その内容物を窒素で２０分間激しくバブリングした。次に、混合物を一定の窒素流下に２日間、加熱還流した。その後、溶剤を最初に減圧下に除去し、その後、高真空下に３時間除去し、白色ポリマー固形分を提供した。乾燥窒素流下に、白色ポリマー固形分を含むフラスコに無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）を移し、その後、ＤＢＴＤＬ（０．０４ｇ）及びイソシアナトエチルメタクリレート（０．６５８５ｇ；（４．２４４ミリモル））をフラスコに添加した。その後、窒素パージ下に内容物を室温で２日間攪拌した。その溶液を、その後、５００のカットオフ分子量（数平均）のセルロースエステル塩析フィルムを用いて、２５００ｍｌの５０／５０ＩＰＡ／水の溶液中で６日間塩析した。マクロモノマー生成物を溶剤を除去することにより回収した。
【００７１】
例４及び比較例Ｂ
シリコーンヒドロゲルレンズの調製
表２に示す下記成分を質量基準での量で混合することによって混合物を製造した。
【００７２】
【表２】
【００７３】
得られた混合物を前方表面用のＰＰモールド及び後方表面用のＰＰモールドからなるモールドアセンブリーに導入し、そしてそのモノマー混合物を１００℃で２時間熱硬化させることによって、混合物をシリコーンヒドロゲルレンズへとキャスティングした。例３のマクロモノマーを用いて形成した例４の得られたシリコーンヒドロゲルレンズは、例３のマクロモノマーが存在しないで形成された比較例Ｂのシリコーンヒドロゲルレンズよりも比較的に容易にモールドから開放された。
【００７４】
本明細書中に開示された実施形態に対して様々な変更がなされてよいことが理解されるであろう。それゆえ、上記の記載は限定するのではなく、好ましい実施形態の単なる例示として解釈されるべきである。たとえば、本発明を操作するのに最良の形態として上記しそして実施した機能は単なる例示の目的である。本発明の精神と範囲を逸脱することなく、他の態様及び方法が当業者によって実施されうる。さらに、当業者はここに添付された特徴及び利点の範囲及び精神の範囲内で他の変更を考えるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a)１種以上の重合性多価アルコールと１種以上の重合性フッ素含有モノマーとの反応生成物であるコポリマー及び(b)バイオメディカルデバイス形成性コモノマーを含む混合物の重合生成物から得られるバイオメディカルデバイス。
【請求項２】
前記重合性多価アルコールは重合性エチレン系不飽和基を末端に有する多価アルコールであり、そして前記重合性フッ素含有モノマーは重合性エチレン系不飽和基を末端に有するフッ素含有モノマーである、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項３】
前記重合性多価アルコールは重合性グリセロール、重合性エリトリトール、重合性キシリトール、重合性ソルビトール及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項４】
前記重合性多価アルコールはグリセロール（メタ）アクリレート、エリトリトール（メタ）アクリレート、キシリトール（メタ）アクリレート、ソルビトール（メタ）アクリレート及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項５】
前記重合性フッ素含有モノマーはフッ素化（メタ）アクリレートモノマーである、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項６】
前記重合性フッ素含有モノマーは２，２，２−トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル（メタ）アクリレート、１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート、ヘキサフルオロイソプロピル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項７】
前記コポリマーはエチレン系不飽和含有基を末端に有する、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項８】
前記バイオメディカルデバイス形成性コモノマーはシリコーン含有モノマーである、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項９】
前記混合物は親水性モノマー、疎水性モノマー又はその両方をさらに含む、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１０】
前記親水性モノマーは２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、グリセリルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリル酸、メタクリル酸及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項９記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１１】
前記疎水性モノマーは１〜約２０個のケイ素原子を有するシリコーン含有モノマーである、請求項９記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１２】
シリコーンモノマーは３−メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シランである、請求項１１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１３】
前記疎水性モノマーはイソボルニルアクリレート、イソボルニルメタクリレート、シクロヘキシルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、脂肪族環含有モノマーである、請求項９記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１４】
前記成分(a)は前記混合物の約０．１〜約５０質量％を占めそして前記バイオメディカルデバイス形成性コモノマー成分(b)は前記混合物の約５０〜約９９．９質量％を占める、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１５】
前記成分(a)は前記混合物の約０．２５〜約３０質量％を占めそして前記バイオメディカルデバイス形成性コモノマー成分(b)は前記混合物の約７０〜約９９．７５質量％を占める、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１６】
前記成分(a)は前記混合物の約１〜約１０質量％を占め、そして前記バイオメディカルデバイス形成性コモノマー成分(b)は前記混合物の約９０〜約９９質量％を占める、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１７】
眼科用レンズである、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１８】
前記眼科レンズはコンタクトレンズである、請求項１７記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１９】
前記コンタクトレンズは剛性通気性レンズである、請求項１８記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項２０】
ヒドロゲルである、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１】
(a)１種以上の重合性多価アルコールと１種以上の重合性フッ素含有モノマーとの反応生成物であるコポリマー及び(b)バイオメディカルデバイス形成性コモノマーを含む混合物の重合生成物から得られるバイオメディカルデバイス。
【請求項２】
前記重合性多価アルコールは重合性エチレン系不飽和基を末端に有する多価アルコールであり、そして前記重合性フッ素含有モノマーは重合性エチレン系不飽和基を末端に有するフッ素含有モノマーである、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項３】
前記重合性多価アルコールは重合性グリセロール、重合性エリトリトール、重合性キシリトール、重合性ソルビトール及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項４】
前記重合性多価アルコールはグリセロール（メタ）アクリレート、エリトリトール（メタ）アクリレート、キシリトール（メタ）アクリレート、ソルビトール（メタ）アクリレート及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項５】
前記重合性フッ素含有モノマーはフッ素化（メタ）アクリレートモノマーである、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項６】
前記重合性フッ素含有モノマーは２，２，２−トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル（メタ）アクリレート、１−トリフルオロメチル−２，２，２−トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート、ヘキサフルオロイソプロピル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項７】
前記コポリマーはエチレン系不飽和含有基を末端に有する、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項８】
前記バイオメディカルデバイス形成性コモノマーはシリコーン含有モノマーである、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項９】
前記混合物は親水性モノマー、疎水性モノマー又はその両方をさらに含む、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１０】
前記親水性モノマーは２−ヒドロキシエチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルアクリレート、グリセリルメタクリレート、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニル−Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、アクリル酸、メタクリル酸及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項９記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１１】
前記疎水性モノマーは１〜約２０個のケイ素原子を有するシリコーン含有モノマーである、請求項９記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１２】
シリコーンモノマーは３−メタクリルオキシプロピルトリス（トリメチルシロキシ）シランである、請求項１１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１３】
前記疎水性モノマーはイソボルニルアクリレート、イソボルニルメタクリレート、シクロヘキシルアクリレート、シクロヘキシルメタクリレート及びそれらの混合物からなる群より選ばれる、脂肪族環含有モノマーである、請求項９記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１４】
前記成分(a)は前記混合物の約０．１〜約５０質量％を占めそして前記バイオメディカルデバイス形成性コモノマー成分(b)は前記混合物の約５０〜約９９．９質量％を占める、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１５】
前記成分(a)は前記混合物の約０．２５〜約３０質量％を占めそして前記バイオメディカルデバイス形成性コモノマー成分(b)は前記混合物の約７０〜約９９．７５質量％を占める、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１６】
前記成分(a)は前記混合物の約１〜約１０質量％を占め、そして前記バイオメディカルデバイス形成性コモノマー成分(b)は前記混合物の約９０〜約９９質量％を占める、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１７】
眼科用レンズである、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１８】
前記眼科レンズはコンタクトレンズである、請求項１７記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項１９】
前記コンタクトレンズは剛性通気性レンズである、請求項１８記載のバイオメディカルデバイス。
【請求項２０】
ヒドロゲルである、請求項１記載のバイオメディカルデバイス。
【公表番号】特表２０１１−５０７５６３（Ｐ２０１１−５０７５６３Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３８０６９（Ｐ２０１０−５３８０６９）
【出願日】平成２０年１２月８日（２００８．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８５７９２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７９２４５
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（５０６０７６６４０）ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド (99)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月８日（２００８．１２．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８５７９２
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０７９２４５
【国際公開日】平成２１年６月２５日（２００９．６．２５）
【出願人】（５０６０７６６４０）ボーシュ アンド ローム インコーポレイティド (99)
【Ｆターム（参考）】
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