本明細書には、少なくとも１つのシクロプロピルアミド誘導体、本明細書に記載された少なくとも１つのシクロプロピルアミド誘導体を含む少なくとも１つの薬学的組成物、及び少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体関連の状態を、それを用いて治療するための本明細書に記載された少なくとも１つのシクロプロピルアミド誘導体の少なくとも１つの使用方法が記載されている。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化１】

［式中、
Ｒ¹は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルであり；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰は、Ｈ及びＣ₁−Ｃ₃アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ¹¹及びＲ¹²は、Ｈ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ¹¹、Ｒ¹²及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル及び−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し：
ｉ）Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰の少なくとも１つは、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；
ｉｉ）Ｒ¹がフェニルにメタ結合した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²基であり、Ｒ²がイソプロピルであり、そしてＲ¹¹及びＲ¹²がＨであるとき、式Ｉは、
【化２】

ではなく；そして、
ｉｉｉ）式Ｉは、シクロプロパンでシス配置ではない］。
【請求項２】
Ｒ¹が−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²である、請求項１に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項３】
Ｒ¹¹及びＲ¹²がＨである、請求項１又は２に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項４】
Ｒ²が−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項５】
Ｒ²がＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ²がイソプロピルである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項７】
Ｒ²がシクロブチルである、請求項１〜３及び５のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項８】
Ｒ³がＨ又はメチルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ⁴がＨ又はメチルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項１０】
Ｒ⁵がＨである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項１１】
Ｒ⁵が−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項１２】
Ｒ⁵がメチル又はエチルである、請求項１〜９及び１１のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項１３】
Ｒ⁶がＨ又はメチルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項１４】
Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰が、それぞれ独立してＨから選ばれる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は該化合物の薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物。
【請求項１５】
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−イソプロピル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−エチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−２,２−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、エナンチオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、エナンチオマー混合物；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、エナンチオマー１；
４−（ｔｒａｎｓ−２−（４−シクロブチル−３,３−ジメチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、エナンチオマー２；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体１；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、異性体２；
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
４−｛（１Ｓ,２Ｓ）−２−［（（Ｒ）−４−シクロブチル−２−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］−シクロプロピル｝−ベンズアミド；及び
３−（ｔｒａｎｓ−２−（（Ｒ）−４−シクロブチル−３−メチルピペラジン−１−カルボニル）シクロプロピル）ベンズアミド、ジアステレオマー混合物；
から選ばれる化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又はそれらの混合物。
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物、及び薬学的に許容しうる担体及び／又は希釈剤を含む薬学的組成物。
【請求項１７】
薬剤として使用するための請求項１〜１５のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物。
【請求項１８】
統合失調症における認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療する薬剤の製造における請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
統合失調症における認知障害、ナルコレプシー、肥満、注意欠陥多動性障害、疼痛、及びアルツハイマー病から選ばれる少なくとも１つの障害を治療するための請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
温血動物における統合失調症の認知障害の治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２１】
温血動物におけるアルツハイマー病の治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２２】
温血動物における肥満の治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２３】
温血動物におけるナルコレプシーの治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２４】
温血動物における疼痛の治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２５】
温血動物における注意欠陥多動性障害の治療方法であって、このような治療を必要とする該動物に請求項１〜１６のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２６】
ヒスタミンＨ３受容体の調節が有益である障害の治療方法であって、このような治療を必要とする温血動物に少なくとも１つの式Ｉによる化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩、若しくはそのエナンチオマー、若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物：
【化３】

［式中、
Ｒ¹は、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−ヒドロキシ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ¹¹Ｒ¹²、−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ¹¹Ｒ¹²、複素環、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²、アルコキシ、又はハロゲンであり；
Ｒ²は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣ₃−Ｃ₆シクロアルキルであり；
Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰は、Ｈ及びＣ₁−Ｃ₃アルキルからそれぞれ独立して選ばれ；そして
Ｒ¹¹及びＲ¹²は、Ｈ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル−Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロシクロアルキル、Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール）、−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）−（Ｏ及びＮから選ばれる少なくとも１つのヘテロ原子を含む６員ヘテロアリール）、ハロアルキルからそれぞれ独立して選ばれるか、又はＲ¹¹、Ｒ¹²及びそれらが結合しているＮは一緒になってピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、及びピペラジニルから選ばれるヘテロシクロアルキルを形成し、ここにおいて該ヘテロシクロアルキルは、−Ｃ₁−Ｃ₃アルキル及び−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシから選ばれる少なくとも１つの置換基によって場合により置換されており；そして
但し：
ｉ）Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ⁹、及びＲ¹⁰の少なくとも１つは、Ｃ₁−Ｃ₃アルキルであり；
ｉｉ）Ｒ¹がフェニルにメタ結合した−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ¹¹Ｒ¹²基であり、Ｒ²がイソプロピルであり、そしてＲ¹¹及びＲ¹²がＨであるとき、式Ｉは、
【化４】

ではなく；そして、
ｉｉｉ）式Ｉは、シクロプロパンでシス配置ではない］
の治療有効量を投与することを含む、上記方法。
【請求項２７】
少なくとも１つの式Ｉの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物が、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のインバースアゴニストである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１つの式Ｉの化合物、若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又は式Ｉの薬学的に許容しうる塩若しくはそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、又はそれらの混合物が、少なくとも１つのヒスタミンＨ３受容体のアンタゴニストである、請求項２６に記載の方法。

【図１】

【公表番号】特表２０１２−５１８６３４（Ｐ２０１２−５１８６３４Ａ）
【公表日】平成２４年８月１６日（２０１２．８．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５５１０３９（Ｐ２０１１−５５１０３９）
【出願日】平成２２年２月１９日（２０１０．２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２０１０／０５０１９１
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９６０１１
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ　ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】