ヒトＣＴＬＡ−４抗体およびその使用
【課題】ヒトＣＴＬＡ−４に対する新規なヒト配列抗体、およびヒト疾患、感染および他の状態を、これらの抗体を使用して、処置する方法を提供する。
【解決手段】ヒトＣＴＬＡ−４に対する新規なヒト配列抗体、およびヒト疾患、感染および他の状態を、これらの抗体を使用して、処置する方法。治療的に有効なヒト配列抗体は、通常のヒトＴ細胞の細胞表面上のＣＴＬＡ−４に結合する。また、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する多数のヒト配列抗体を含むポリクローナル抗体の組成物。該抗体の組成物は、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する少なくとも約２〜１０００個の異なるヒト配列抗体を含み得る。
【解決手段】ヒトＣＴＬＡ−４に対する新規なヒト配列抗体、およびヒト疾患、感染および他の状態を、これらの抗体を使用して、処置する方法。治療的に有効なヒト配列抗体は、通常のヒトＴ細胞の細胞表面上のＣＴＬＡ−４に結合する。また、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する多数のヒト配列抗体を含むポリクローナル抗体の組成物。該抗体の組成物は、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する少なくとも約２〜１０００個の異なるヒト配列抗体を含み得る。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒト配列抗体。
【請求項２】
ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する治療的に有効なヒト配列抗体。
【請求項３】
前記抗体が、正常なヒトＴ細胞の細胞表面上のＣＴＬＡ−４を結合する、請求項２に記載の治療的に有効なヒト配列抗体。
【請求項４】
前記抗体が、患者において十分に許容性である、請求項２に記載の治療的に有効なヒト配列抗体。
【請求項５】
ＣＤ抗体ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、およびＣＤ６９によって特徴付けされる前記Ｔ細胞亜集団が、前記抗体の投与の間およびその後に、安定なままである、請求項２に記載の治療的に有効なヒト配列抗体。
【請求項６】
ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する単離されたヒト配列抗体であって、該単離されたヒト配列抗体が、非免疫グロブリン関連ヒトタンパク質を実質的に含まない、単離されたヒト配列抗体。
【請求項７】
複数の請求項１に記載の抗体を含む、ポリクローナル抗体の組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の少なくとも約１０の異なる抗体を含む、請求項７に記載のポリクローナル抗体の組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の少なくとも約１００の異なる抗体を含む、請求項７に記載のポリクローナル抗体の組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の少なくとも約１０００の異なる抗体を含む、請求項７に記載のポリクローナル抗体の組成物。
【請求項１１】
前記ヒト抗体が、Ｂ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合をブロックする、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１２】
前記ヒト配列抗体が、Ｂ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合をブロックしない、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１３】
前記抗体が、少なくとも１０8Ｍ-1の平衡結合定数（Ｋa）で、ヒトＣＴＬＡ−４に結合する、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１４】
前記抗体が、少なくとも１０9Ｍ-1の平衡結合定数（Ｋa）で、ヒトＣＴＬＡ−４に結合する、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１５】
前記抗体が、Ｂ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合を、少なくとも約２０％ブロックする、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１６】
前記抗体が、Ｂ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合を、少なくとも約３０％ブロックする、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１７】
前記抗体が、Ｂ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合を、少なくとも約４０％ブロックする、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１８】
前記抗体が、Ｂ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合を、少なくとも約５０％ブロックする、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１９】
前記抗体重鎖がＩｇＧまたはＩｇＭである、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項２０】
前記ＩｇＧ抗体重鎖が、ＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3またはＩｇＧ4である、請求項１９に記載のヒト配列抗体。
【請求項２１】
前記抗体軽鎖が、κ軽鎖である、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項２２】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、ヒトＩｇＧ重鎖核酸およびヒトκ軽鎖核酸によってコードされ、該ヒトＩｇＧ重鎖核酸および該ヒトκ軽鎖核酸が、それぞれ、配列番号１６および配列番号６に示される、それらの可変領域のヌクレオチド配列を含む、ヒト配列抗体。
【請求項２３】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、ヒトＩｇＧ重鎖核酸およびヒトκ軽鎖核酸によってコードされ、該ヒトＩｇＧ重鎖核酸および該ヒトκ軽鎖核酸が、それぞれ、配列番号１８および配列番号８に示される、それらの可変領域のヌクレオチド配列を含む、ヒト配列抗体。
【請求項２４】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、ヒトＩｇＧ重鎖核酸およびヒトκ軽鎖核酸によってコードされ、該ヒトＩｇＧ重鎖核酸および該ヒトκ軽鎖核酸が、それぞれ、配列番号２２および配列番号１２に示される、それらの可変領域のヌクレオチド配列を含む、ヒト配列抗体。
【請求項２５】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、それぞれ、配列番号１７および配列番号７に示される、重鎖可変領域アミノ酸配列および軽鎖可変領域アミノ酸配列によってコードされる、ヒト配列抗体。
【請求項２６】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、それぞれ、配列番号１９および配列番号９に示される、重鎖可変領域アミノ酸配列および軽鎖可変領域アミノ酸配列によってコードされる、ヒト配列抗体。
【請求項２７】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、それぞれ、配列番号２３および配列番号１３に示される、重鎖可変領域アミノ酸配列および軽鎖可変領域アミノ酸配列によってコードされる、ヒト配列抗体。
【請求項２８】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、それぞれ、Ｖ遺伝子セグメントＶＨ３−３０．３およびＶＫ Ａ−２７由来の可変重鎖配列および可変軽鎖配列を含む、ヒトＩｇＧ重鎖核酸およびヒトκ軽鎖核酸によってコードされる、ヒト配列抗体。
【請求項２９】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、それぞれ、Ｖ遺伝子セグメントＶＨ３−３３およびＶＫＬ−１５由来の可変重鎖配列および可変軽鎖配列を含む、ヒトＩｇＧ重鎖核酸およびヒトκ軽鎖核酸によってコードされる、ヒト配列抗体。
【請求項３０】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、該ヒト配列抗体が、それぞれ、ＳＹＴＭＨ（配列番号２７）、ＦＩＳＹＤＧＮＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３２）およびＴＧＷＬＧＰＦＤＹ（配列番号３７）である、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、そしてそれぞれ、ＲＡＳＱＳＶＧＳＳＹＬＡ（配列番号２４）、ＧＡＦＳ
ＲＡＴ（配列番号２９）、およびＱＱＹＧＳＳＰＷＴ（配列番号３５）である、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む、ヒト配列抗体。
【請求項３１】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、該ヒト配列抗体が、それぞれ、ＳＹＴＭＨ（配列番号２７）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＨＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）およびＴＧＷＬＧＰＦＤＹ（配列番号３８）である、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、そしてそれぞれ、ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＦＬＡ（配列番号２５）、ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号３０）、およびＱＱＹＧＳＳＰＷＴ（配列番号３５）である、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む、ヒト配列抗体。
【請求項３２】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、該ヒト配列抗体が、それぞれ、ＳＹＧＭＨ（配列番号２８）、ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）およびＡＰＮＹＩＧＡＦＤＶ（配列番号３９）である、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、そしてそれぞれ、ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号２６）、ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号３１）、およびＱＱＹＮＳＹＰＰＴ（配列番号３６）である、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む、ヒト配列抗体。
【請求項３３】
前記ヒト配列抗体が、トランスジェニック非ヒト動物によって産生される、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項３４】
前記トランスジェニック非ヒト動物が、マウスである、請求項３３に記載のヒト配列抗体。
【請求項３５】
前記ヒト配列抗体が、Ｆabフラグメントである、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項３６】
少なくとも２つのヒト配列抗体を含む多価複合体であって、該ヒト配列抗体の各々が、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する、多価複合体。
【請求項３７】
前記２つの異なる抗体が、互いに共有結合される、請求項３６に記載の多価複合体。
【請求項３８】
前記２つの異なる抗体が、互いに、非共有結合的に連結される、請求項３６に記載の多価複合体。
【請求項３９】
ヒト配列抗体の重鎖をコードする核酸。
【請求項４０】
配列番号１に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項３９に記載の核酸。
【請求項４１】
ヒト配列重鎖導入遺伝子およびヒト配列軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物であって、該動物は、ヒトＣＴＬＡ−４、またはそのフラグメントもしくはアナログで免疫されており、それによって、該動物が、該ヒトＣＴＬＡ−４に対するヒト配列抗体を発現する、トランスジェニック非ヒト動物。
【請求項４２】
前記トランスジェニック非ヒト動物が、トランスジェニックマウスである、請求項４１に記載のトランスジェニック非ヒト動物。
【請求項４３】
ＨＣｏ７またはＨＣｏ１２を含む、請求項４２のトランスジェニックマウス。
【請求項４４】
ヒト配列重鎖導入遺伝子およびヒト配列軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物から得られるＢ細胞を含む細胞株であって、ここで、ハイブリドーマが、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒト配列抗体を産生する、細胞株。
【請求項４５】
前記細胞株がハイブリドーマである、請求項４４に記載の細胞株。
【請求項４６】
ヒトＣＴＬＡ−４またはその結合フラグメントを特異的に結合するヒト配列抗体を分泌するハイブリドーマであって、該抗体が、以下：
それぞれ、ＳＹＴＭＨ（配列番号２７）、ＦＩＳＹＤＧＮＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３２）およびＴＧＷＬＧＰＦＤＹ（配列番号３７）である、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、およびそれぞれ、ＲＡＳＱＳＶＧＳＳＹＬＡ（配列番号２４）、ＧＡＦＳＲＡＴ（配列番号２９）、およびＱＱＹＧＳＳＰＷＴ（配列番号３５）である、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ、配列番号１７および配列番号７に示される重鎖可変領域アミノ酸配列および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、ヒト配列抗体、
それぞれ、ＳＹＴＭＨ（配列番号２７）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＨＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）およびＴＧＷＬＧＰＦＤＹ（配列番号３８）である、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、およびそれぞれ、ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＦＬＡ（配列番号２５）、ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号３０）、およびＱＱＹＧＳＳＰＷＴ（配列番号３５）である、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ、配列番号１９および配列番号９に示される重鎖可変領域アミノ酸配列および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、ヒト配列抗体、ならびに、
それぞれ、ＳＹＧＭＨ（配列番号２８）、ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）およびＡＰＮＹＩＧＡＦＤＶ（配列番号３９）である、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、およびそれぞれ、ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号２６）、ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号３１）、およびＱＱＹＮＳＹＰＰＴ（配列番号３６）である、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、およびそれぞれ、配列番号２３および配列番号１３に示される重鎖可変領域アミノ酸配列および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項１に記載のヒト配列抗体、
からなる群から選択される、ハイブリドーマ。
【請求項４７】
請求項１に記載のヒト配列抗体および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
標的抗原に対して免疫応答を誘導するのに有効な薬剤をさらに含む、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
化学療法剤をさらに含む、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
免疫抑制分子に対する抗体をさらに含む、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
患者において、抗原に対する免疫応答を誘導、増強または延長するための方法であって、該方法は、治療有効量の、請求項４７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、該薬学的組成物が、ヒトＢ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合をブロックする、方法。
【請求項５２】
前記抗原が、腫瘍抗原または病原体由来の抗原である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記患者がまた、二重特異性抗体で処置され、該二重特異性抗体が、腫瘍または病原体由来の抗原に対する親和性を有する抗体配列を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記病原体が、ウイルス、細菌、真菌または寄生生物である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記病原体がＨＩＶである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項５１に記載の方法であって、前記抗原またはそのフラグメントもしくはアナログを患者に投与する工程をさらに包含し、それによって、前記ヒト配列抗体と組み合わせた該抗原が、免疫応答を誘導、増強または延長する、方法。
【請求項５７】
前記抗原が腫瘍抗原または病原体由来の抗原である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記腫瘍抗原が、テロメラーゼである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗原が、患者におけるアミロイド形成の成分である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記患者が、アルツハイマー病を罹患し、そして前記抗原がＡＢペプチドである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
患者にサイトカインを投与する工程をさらに包含する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６２】
患者において免疫応答を抑制する方法であって、該方法は、該患者に治療有効用量の多価調製物を投与する工程を包含し、該多価調製物が、ヒトＣＴＬＡ−４に対する、互いに連結した、少なくとも２つのヒト配列抗体を含む、方法。
【請求項６３】
患者において免疫応答を抑制する方法であって、該方法は、該患者に治療
有効用量のポリクローナル調製物を投与する工程を包含し、該ポリクローナル調製物が、ヒトＣＴＬＡ−４に対する、少なくとも２つのヒト配列抗体を含む、方法。
【請求項６４】
被験体において、Ｔ細胞の増加した活性によって引き起こされたかまたは増悪された自己免疫疾患を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の、請求項４７に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する工程からなる、方法。
【請求項６５】
被験体において癌を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の、請求項４７に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する工程からなる、方法。
【請求項６６】
前記癌が、前立腺癌、黒色腫、または上皮癌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
さらにワクチンを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記ワクチンが、腫瘍細胞ワクチン、ＧＭ−ＣＳＦ改変腫瘍細胞ワクチン、または抗原負荷樹状細胞ワクチンである、請求項６７に記載の方法。
【請求項１】
ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒト配列抗体。
【請求項２】
ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する治療的に有効なヒト配列抗体。
【請求項３】
前記抗体が、正常なヒトＴ細胞の細胞表面上のＣＴＬＡ−４を結合する、請求項２に記載の治療的に有効なヒト配列抗体。
【請求項４】
前記抗体が、患者において十分に許容性である、請求項２に記載の治療的に有効なヒト配列抗体。
【請求項５】
ＣＤ抗体ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ２５、およびＣＤ６９によって特徴付けされる前記Ｔ細胞亜集団が、前記抗体の投与の間およびその後に、安定なままである、請求項２に記載の治療的に有効なヒト配列抗体。
【請求項６】
ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する単離されたヒト配列抗体であって、該単離されたヒト配列抗体が、非免疫グロブリン関連ヒトタンパク質を実質的に含まない、単離されたヒト配列抗体。
【請求項７】
複数の請求項１に記載の抗体を含む、ポリクローナル抗体の組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の少なくとも約１０の異なる抗体を含む、請求項７に記載のポリクローナル抗体の組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の少なくとも約１００の異なる抗体を含む、請求項７に記載のポリクローナル抗体の組成物。
【請求項１０】
請求項１に記載の少なくとも約１０００の異なる抗体を含む、請求項７に記載のポリクローナル抗体の組成物。
【請求項１１】
前記ヒト抗体が、Ｂ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合をブロックする、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１２】
前記ヒト配列抗体が、Ｂ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合をブロックしない、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１３】
前記抗体が、少なくとも１０8Ｍ-1の平衡結合定数（Ｋa）で、ヒトＣＴＬＡ−４に結合する、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１４】
前記抗体が、少なくとも１０9Ｍ-1の平衡結合定数（Ｋa）で、ヒトＣＴＬＡ−４に結合する、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１５】
前記抗体が、Ｂ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合を、少なくとも約２０％ブロックする、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１６】
前記抗体が、Ｂ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合を、少なくとも約３０％ブロックする、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１７】
前記抗体が、Ｂ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合を、少なくとも約４０％ブロックする、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１８】
前記抗体が、Ｂ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合を、少なくとも約５０％ブロックする、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項１９】
前記抗体重鎖がＩｇＧまたはＩｇＭである、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項２０】
前記ＩｇＧ抗体重鎖が、ＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3またはＩｇＧ4である、請求項１９に記載のヒト配列抗体。
【請求項２１】
前記抗体軽鎖が、κ軽鎖である、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項２２】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、ヒトＩｇＧ重鎖核酸およびヒトκ軽鎖核酸によってコードされ、該ヒトＩｇＧ重鎖核酸および該ヒトκ軽鎖核酸が、それぞれ、配列番号１６および配列番号６に示される、それらの可変領域のヌクレオチド配列を含む、ヒト配列抗体。
【請求項２３】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、ヒトＩｇＧ重鎖核酸およびヒトκ軽鎖核酸によってコードされ、該ヒトＩｇＧ重鎖核酸および該ヒトκ軽鎖核酸が、それぞれ、配列番号１８および配列番号８に示される、それらの可変領域のヌクレオチド配列を含む、ヒト配列抗体。
【請求項２４】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、ヒトＩｇＧ重鎖核酸およびヒトκ軽鎖核酸によってコードされ、該ヒトＩｇＧ重鎖核酸および該ヒトκ軽鎖核酸が、それぞれ、配列番号２２および配列番号１２に示される、それらの可変領域のヌクレオチド配列を含む、ヒト配列抗体。
【請求項２５】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、それぞれ、配列番号１７および配列番号７に示される、重鎖可変領域アミノ酸配列および軽鎖可変領域アミノ酸配列によってコードされる、ヒト配列抗体。
【請求項２６】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、それぞれ、配列番号１９および配列番号９に示される、重鎖可変領域アミノ酸配列および軽鎖可変領域アミノ酸配列によってコードされる、ヒト配列抗体。
【請求項２７】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、それぞれ、配列番号２３および配列番号１３に示される、重鎖可変領域アミノ酸配列および軽鎖可変領域アミノ酸配列によってコードされる、ヒト配列抗体。
【請求項２８】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、それぞれ、Ｖ遺伝子セグメントＶＨ３−３０．３およびＶＫ Ａ−２７由来の可変重鎖配列および可変軽鎖配列を含む、ヒトＩｇＧ重鎖核酸およびヒトκ軽鎖核酸によってコードされる、ヒト配列抗体。
【請求項２９】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、ここで、該ヒト配列抗体が、それぞれ、Ｖ遺伝子セグメントＶＨ３−３３およびＶＫＬ−１５由来の可変重鎖配列および可変軽鎖配列を含む、ヒトＩｇＧ重鎖核酸およびヒトκ軽鎖核酸によってコードされる、ヒト配列抗体。
【請求項３０】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、該ヒト配列抗体が、それぞれ、ＳＹＴＭＨ（配列番号２７）、ＦＩＳＹＤＧＮＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３２）およびＴＧＷＬＧＰＦＤＹ（配列番号３７）である、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、そしてそれぞれ、ＲＡＳＱＳＶＧＳＳＹＬＡ（配列番号２４）、ＧＡＦＳ
ＲＡＴ（配列番号２９）、およびＱＱＹＧＳＳＰＷＴ（配列番号３５）である、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む、ヒト配列抗体。
【請求項３１】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、該ヒト配列抗体が、それぞれ、ＳＹＴＭＨ（配列番号２７）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＨＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）およびＴＧＷＬＧＰＦＤＹ（配列番号３８）である、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、そしてそれぞれ、ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＦＬＡ（配列番号２５）、ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号３０）、およびＱＱＹＧＳＳＰＷＴ（配列番号３５）である、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む、ヒト配列抗体。
【請求項３２】
請求項１に記載のヒト配列抗体であって、該ヒト配列抗体が、それぞれ、ＳＹＧＭＨ（配列番号２８）、ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）およびＡＰＮＹＩＧＡＦＤＶ（配列番号３９）である、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含み、そしてそれぞれ、ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号２６）、ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号３１）、およびＱＱＹＮＳＹＰＰＴ（配列番号３６）である、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列を含む、ヒト配列抗体。
【請求項３３】
前記ヒト配列抗体が、トランスジェニック非ヒト動物によって産生される、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項３４】
前記トランスジェニック非ヒト動物が、マウスである、請求項３３に記載のヒト配列抗体。
【請求項３５】
前記ヒト配列抗体が、Ｆabフラグメントである、請求項１に記載のヒト配列抗体。
【請求項３６】
少なくとも２つのヒト配列抗体を含む多価複合体であって、該ヒト配列抗体の各々が、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合する、多価複合体。
【請求項３７】
前記２つの異なる抗体が、互いに共有結合される、請求項３６に記載の多価複合体。
【請求項３８】
前記２つの異なる抗体が、互いに、非共有結合的に連結される、請求項３６に記載の多価複合体。
【請求項３９】
ヒト配列抗体の重鎖をコードする核酸。
【請求項４０】
配列番号１に示されるヌクレオチド配列を含む、請求項３９に記載の核酸。
【請求項４１】
ヒト配列重鎖導入遺伝子およびヒト配列軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物であって、該動物は、ヒトＣＴＬＡ−４、またはそのフラグメントもしくはアナログで免疫されており、それによって、該動物が、該ヒトＣＴＬＡ−４に対するヒト配列抗体を発現する、トランスジェニック非ヒト動物。
【請求項４２】
前記トランスジェニック非ヒト動物が、トランスジェニックマウスである、請求項４１に記載のトランスジェニック非ヒト動物。
【請求項４３】
ＨＣｏ７またはＨＣｏ１２を含む、請求項４２のトランスジェニックマウス。
【請求項４４】
ヒト配列重鎖導入遺伝子およびヒト配列軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物から得られるＢ細胞を含む細胞株であって、ここで、ハイブリドーマが、ヒトＣＴＬＡ−４に特異的に結合するヒト配列抗体を産生する、細胞株。
【請求項４５】
前記細胞株がハイブリドーマである、請求項４４に記載の細胞株。
【請求項４６】
ヒトＣＴＬＡ−４またはその結合フラグメントを特異的に結合するヒト配列抗体を分泌するハイブリドーマであって、該抗体が、以下：
それぞれ、ＳＹＴＭＨ（配列番号２７）、ＦＩＳＹＤＧＮＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３２）およびＴＧＷＬＧＰＦＤＹ（配列番号３７）である、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、およびそれぞれ、ＲＡＳＱＳＶＧＳＳＹＬＡ（配列番号２４）、ＧＡＦＳＲＡＴ（配列番号２９）、およびＱＱＹＧＳＳＰＷＴ（配列番号３５）である、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ、配列番号１７および配列番号７に示される重鎖可変領域アミノ酸配列および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、ヒト配列抗体、
それぞれ、ＳＹＴＭＨ（配列番号２７）、ＦＩＳＹＤＧＳＮＫＨＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３３）およびＴＧＷＬＧＰＦＤＹ（配列番号３８）である、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、およびそれぞれ、ＲＡＳＱＳＶＳＳＳＦＬＡ（配列番号２５）、ＧＡＳＳＲＡＴ（配列番号３０）、およびＱＱＹＧＳＳＰＷＴ（配列番号３５）である、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、ならびにそれぞれ、配列番号１９および配列番号９に示される重鎖可変領域アミノ酸配列および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、ヒト配列抗体、ならびに、
それぞれ、ＳＹＧＭＨ（配列番号２８）、ＶＩＷＹＤＧＳＮＫＹＹＡＤＳＶＫＧ（配列番号３４）およびＡＰＮＹＩＧＡＦＤＶ（配列番号３９）である、重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、およびそれぞれ、ＲＡＳＱＧＩＳＳＷＬＡ（配列番号２６）、ＡＡＳＳＬＱＳ（配列番号３１）、およびＱＱＹＮＳＹＰＰＴ（配列番号３６）である、軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３配列、およびそれぞれ、配列番号２３および配列番号１３に示される重鎖可変領域アミノ酸配列および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、請求項１に記載のヒト配列抗体、
からなる群から選択される、ハイブリドーマ。
【請求項４７】
請求項１に記載のヒト配列抗体および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項４８】
標的抗原に対して免疫応答を誘導するのに有効な薬剤をさらに含む、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
化学療法剤をさらに含む、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
免疫抑制分子に対する抗体をさらに含む、請求項４７に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
患者において、抗原に対する免疫応答を誘導、増強または延長するための方法であって、該方法は、治療有効量の、請求項４７に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、該薬学的組成物が、ヒトＢ７リガンドへのヒトＣＴＬＡ−４の結合をブロックする、方法。
【請求項５２】
前記抗原が、腫瘍抗原または病原体由来の抗原である、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
前記患者がまた、二重特異性抗体で処置され、該二重特異性抗体が、腫瘍または病原体由来の抗原に対する親和性を有する抗体配列を含む、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記病原体が、ウイルス、細菌、真菌または寄生生物である、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記病原体がＨＩＶである、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
請求項５１に記載の方法であって、前記抗原またはそのフラグメントもしくはアナログを患者に投与する工程をさらに包含し、それによって、前記ヒト配列抗体と組み合わせた該抗原が、免疫応答を誘導、増強または延長する、方法。
【請求項５７】
前記抗原が腫瘍抗原または病原体由来の抗原である、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
前記腫瘍抗原が、テロメラーゼである、請求項５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記抗原が、患者におけるアミロイド形成の成分である、請求項５６に記載の方法。
【請求項６０】
前記患者が、アルツハイマー病を罹患し、そして前記抗原がＡＢペプチドである、請求項５６に記載の方法。
【請求項６１】
患者にサイトカインを投与する工程をさらに包含する、請求項５１に記載の方法。
【請求項６２】
患者において免疫応答を抑制する方法であって、該方法は、該患者に治療有効用量の多価調製物を投与する工程を包含し、該多価調製物が、ヒトＣＴＬＡ−４に対する、互いに連結した、少なくとも２つのヒト配列抗体を含む、方法。
【請求項６３】
患者において免疫応答を抑制する方法であって、該方法は、該患者に治療
有効用量のポリクローナル調製物を投与する工程を包含し、該ポリクローナル調製物が、ヒトＣＴＬＡ−４に対する、少なくとも２つのヒト配列抗体を含む、方法。
【請求項６４】
被験体において、Ｔ細胞の増加した活性によって引き起こされたかまたは増悪された自己免疫疾患を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の、請求項４７に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する工程からなる、方法。
【請求項６５】
被験体において癌を処置する方法であって、該方法は、治療有効量の、請求項４７に記載の薬学的組成物を、該患者に投与する工程からなる、方法。
【請求項６６】
前記癌が、前立腺癌、黒色腫、または上皮癌である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
さらにワクチンを含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項６８】
前記ワクチンが、腫瘍細胞ワクチン、ＧＭ−ＣＳＦ改変腫瘍細胞ワクチン、または抗原負荷樹状細胞ワクチンである、請求項６７に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【公開番号】特開２００９−２１３４７８（Ｐ２００９−２１３４７８Ａ）
【公開日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−１１１６５５（Ｐ２００９−１１１６５５）
【出願日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【分割の表示】特願２００６−２９０５７（Ｐ２００６−２９０５７）の分割
【原出願日】平成１２年８月２４日（２０００．８．２４）
【出願人】（５０２０６６６４９）メダレックス， インコーポレイテッド (13)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月３０日（２００９．４．３０）
【分割の表示】特願２００６−２９０５７（Ｐ２００６−２９０５７）の分割
【原出願日】平成１２年８月２４日（２０００．８．２４）
【出願人】（５０２０６６６４９）メダレックス， インコーポレイテッド (13)
【Ｆターム（参考）】
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