ヒドロキシ酪酸縮合物
【課題】 多様な生理活性を有する環状のヒドロキシ酪酸の縮合物を合成する。
【解決手段】 式（１）の化合物又はその塩を環化反応に付して縮合物（２）を合成する。
【解決手段】 式（１）の化合物又はその塩を環化反応に付して縮合物（２）を合成する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎖状又は環状のヒドロキシ酪酸縮合物、並びにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリＬ−乳酸混合物は、抗悪性腫瘍剤として（特開平９−２２７３８８号公報および特開平１０−１３０１５３号公報）、また癌患者のＱＯＬ改善剤として（特開２０００−２３９１７１号公報）有用であることが報告されている。また、縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリ乳酸混合物が、血糖低下作用を有し、糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び／又は治療のための医薬として有用であることも判明している（国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報）。また、上記のポリ乳酸混合物は、過剰な食欲の抑制、基礎代謝増進並びに肥満の改善及び／又は予防、のために有用であることも判明している。さらに、上記のポリ乳酸混合物は、免疫賦活、微生物感染の防御、抗アレルギー、抗ストレス、及び抗癌剤の副作用の軽減など多様な生理活性を示すことが実証されている。
【０００３】
上記したように縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のオリゴ乳酸混合物は、多種多様な薬効を示すことが実証されつつあり、今後も医薬品として開発されることが期待されている。オリゴ乳酸を医薬品として開発していくためには、乳酸単位の側鎖に置換基を有する誘導体を合成し、その生理活性を評価することにより、より高い生理活性を有するオリゴ乳酸を同定していくことが望ましい。しかしながら、オリゴ乳酸中の側鎖にエチル基を有する化合物、即ち、ヒドロキシ酪酸の縮合物の合成についての報告はない。
【０００４】
【特許文献１】特開平９−２２７３８８号公報
【特許文献２】特開平１０−１３０１５３号公報
【特許文献３】特開２０００−２３９１７１号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ヒドロキシ酪酸の縮合物を合成することを解決すべき課題とした。本発明はまた、当該化合物の製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ヒドロキシ酪酸を出発物質として使用し、ヒドロキシ酪酸中の水酸基及びカルボキシル基の保護基及び脱保護を適宜組み合わせて行い、縮合反応を複数の段階に渡って行うことにより縮合度２〜８の鎖状のヒドロキシ酪酸縮合物を合成することに成功した。さらにこれらの鎖状のヒドロキシ酪酸縮合物を所定の条件下で分子内環化反応に供することによって、環状のヒドロキシ酪酸縮合物を製造することに成功した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
【０００７】
即ち、本発明によれば、下記式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基の保護基を示す、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す、ｎは２〜８の整数を示す。）
【０００８】
本発明の別の側面によれば、下記式（２）で表される化合物又はその塩が提供される。
【化２】
（式中、ｍは１から６の整数を示す）
【０００９】
本発明の別の側面によれば、下記式（１）で表される化合物：
【化３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子を示し、ｎは３〜８の整数を示す。）
を分子内脱水縮合による環化反応に付することを特徴とする、下記式（２）で表される化合物を製造する方法が提供される。
【化４】
（式中、ｍは１から６の整数を示す）
【００１０】
好ましくは、分子内脱水縮合による環化反応を、ジイソプロピルエチルアミン、塩化2, 4, 6-トリクロロベンゾイル及び4−（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で行う。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、ヒドロキシ酪酸縮合物（即ち、側鎖にエチル基を有するオリゴ乳酸）を提供することが可能になった。本発明により提供されるヒドロキシ酪酸縮合物は、医薬品、医薬品原料、食品添加物、香粧料原料、製剤原料、製剤添加物等として有用である。また、本発明のヒドロキシ酪酸縮合物は、二次修飾によってさらに機能性を高めた誘導体の合成が可能となる。例えば、アシル化やアルキル化によって脂溶性を高めたり、ポリエチレングリコール化によって水溶性にすることが可能である。また、シリカや高分子ビーズなどの担体表面に固定化することによって、リガンドの探索や、特殊な分離カラムへの応用や、特殊な金属との選択性を有するセンサーなどの開発に応用することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する。
本発明は、下記式（１）で表される化合物又はその塩に関する。
【化５】
（式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基の保護基を示す、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す、ｎは２〜８の整数を示す。）、並びに、下記式（２）で表される化合物又はその塩に関する。
【化６】
（式中、ｍは１から６の整数を示す）
【００１３】
Ｒ1で表される水酸基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。水酸基の保護基の具体例としては、以下のものが挙げられる。
（エーテル型）
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基；
【００１４】
１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−（イソプロポキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−（フェニルセレニル）エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、シンナミル基、ｐ−クロロフェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ハロベンジル基、ｐ−シアノベンジル基、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド基、ジフェニルメチル基、５−ジベンゾスベリル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ｐ−（ｐ’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル基、９−アントリル基、９−（９−フェニル）キサンテニル基、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル基、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド基、；
【００１５】
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ基、又はＴＢＳ基とも言う）、（トリフェニルメチル）ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基；
【００１６】
（エステル型）
ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、３−ベンゾイルプロピオネート、イソブチレート、モノスクシノエート、４−オキソペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ベンゾエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート；
【００１７】
（カーボネート型）
メチルカーボネート、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート；
【００１８】
（その他）
Ｎ−フェニルカルバメート、Ｎ−イミダゾリルカルバメート、ボレート、ニトレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート：
【００１９】
Ｒ2で表されるカルボキシル基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。カルボキシル基の保護基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−，iso−，sec−，tert−ブチル、ｎ−ヘキシル基等のＣ1-8アルキル基、ブロモ−ｔ−ブチル、トリクロロエチル等のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で１ないし３置換されたＣ1-6アルキル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ｔ−ブチルベンジル等のニトロ、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）またはＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−又はｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル等）等で１または２置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−，iso−，ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（または２−）アセトキシエチル，１−（または２−または３−）アセトキシプロピル，１−（または２−または３−または４−）アセトキシブチル，１−（または２−）プロピオニルオキシエチル，１−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピル，１−（または２−）ブチリルオキシエチル，１−（または２−）イソブチリルオキシエチル，１−（または２−）ピバロイルオキシエチル，１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリルオキシメチル、２−エチルブチリルオキシメチル，３,３−ジメチルブチリルオキシメチル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチル等のＣ1-4アルカノイルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、例えば２−メシルエチル基等のＣ1-4アルカンスルホニル−Ｃ1-4アルキル基，例えばメトキシカルボニルオキシメチル，エトキシカルボニルオキシメチル，プロポキシカルボニルオキシメチル，第三級ブトキシカルボニルオキシメチル，１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル等のＣ1-4アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等のトリＣ1-4アルキルシリル基、アリル、メタ アリル等のＣ2-6アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ メチル、イソプロポキシメチル等のＣ1-4アルコキシ−メチル基、（２−メチル チオ）−エチル等のＣ1-4アルキルチオＣ1-4アルキル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−インダニル基、３−フタリジル基等が用いられる。
【００２０】
なお、上記したような保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、例えば、Teodora, W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc. (1981) などに記載されている。
【００２１】
本発明の化合物は塩としても存在することができる場合もある。このような金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられる。さらに、本発明の化合物の各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も本発明の範囲内のものである。
【００２２】
本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、全ての可能な異性体、並びに２種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明の範囲内のものである。即ち、本発明の化合物は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。
【００２３】
本発明の化合物の立体配置は、原料として使用する化合物における乳酸単位の立体配置に依存する。即ち、原料として使用する化合物における乳酸単位としてＬ体、Ｄ体またはその混合物を使用するかにより、本発明の化合物の立体配置も多様なものとなる。本発明においては、乳酸単位の立体配置としてはＬ体を使用することが好ましい。
【００２４】
次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。
式（１）：
【化７】
（式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基の保護基を示す、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す、ｎは２〜８の整数を示す。）
で表される化合物においてｎが２である化合物は、例えば、以下の方法により合成することができる。
【００２５】
【化８】
【００２６】
窒素雰囲気下、イミダゾール、tert-ブチルジメチルクロロシランの塩化メチレン溶液に、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸(1)の塩化メチレン溶液を加え撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ヘキサンで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去した後、再び窒素雰囲気下、0℃にて生成物の塩化メチレン溶液に、2M-塩化オキサリル・塩化メチレン溶液とN,N-ジメチルホルムアミド1滴を加え撹拌した後、室温で撹拌する。溶媒を除去し再び窒素雰囲気下、0℃にてピリジンのエーテル溶液、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルのエーテル溶液を加え撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離すると、エーテル:ヘキサン(1:10)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)を得ることができる。
【００２７】
上記で得られた(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)の水酸基の保護基とカルボキシル基の保護基は、それぞれの保護基に好適な脱保護反応を行うことにより選択的に脱保護することができる。脱保護反応は、例えば、以下のように行うことができる。
【００２８】
【化９】
【００２９】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)のアセトリニトリル溶液にフッ化水素酸を加え室温で撹拌し、さらに40℃で撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸を加えpH=4に調整する。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)を得ることができる。
【００３０】
【化１０】
【００３１】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステルの酢酸エチル溶液に10％-Pd/Cを加え撹拌する。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体を得ることができる。
【００３２】
式（１）で表される化合物においてｎが３である化合物は、例えば、末端の水酸基が保護されているヒドロキシ酪酸縮合物（２量体）と、カルボキシル基が保護されているヒドロキシ酪酸（１量体）とを反応することにより合成することができる。この縮合反応は例えば、以下の通り行うことができる。
【化１１】
【００３３】
窒素雰囲気下、0℃にて、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体(5)の塩化メチレン溶液に、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルの塩化メチレン溶液を加え、4-ジメチルアミノピリジンの塩化メチレン溶液、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミドの塩化メチレン溶液を加え撹拌する。室温に戻しさらに3.5時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、酢酸エチルで4回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離すると、エーテル:ヘキサン(1:10)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体ベンジルエステルを得ることができる。
【００３４】
式（１）で表される化合物においてｎが４〜８である化合物については、上記反応に準じて、所定の縮合度を有するヒドロキシ酪酸縮合物を用いて合成することができる。
【００３５】
例えば、式（１）で表される化合物においてｎが４である化合物は、ｎが２である式（１）の化合物（末端のカルボキシル基のみが保護されている化合物と末端の水酸基のみが保護されている化合物を用いる）を用いて縮合反応を行うことにより合成することができる。
【００３６】
式（１）で表される化合物においてｎが５である化合物は、ｎが４である式（１）の化合物とｎが１である式（１）の化合物を用いることにより合成することができる。
【００３７】
式（１）で表される化合物においてｎが６である化合物は、ｎが４である式（１）の化合物とｎが２である式（１）の化合物を用いることにより合成することができる。
【００３８】
式（１）で表される化合物においてｎが７である化合物は、ｎが５である式（１）の化合物とｎが３である式（１）の化合物を用いることにより合成することができる。
【００３９】
式（１）で表される化合物においてｎが８である化合物は、ｎが４である式（１）の化合物（末端のカルボキシル基のみが保護されている化合物と末端の水酸基のみが保護されている化合物を用いる）を用いることにより合成することができる。
【００４０】
一方、式（２）：
【化１２】
（式中、ｍは１から６の整数を示す）
で表される化合物は、式（１）：
【化１３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子を示し、ｎは３〜８の整数を示す。）
で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に付することによって製造することができる。
【００４１】
ここで、分子内脱水縮合による環化反応は、分子内脱水反応を伴うエステル化反応が進行できる条件下であれば任意の条件下で行うことができるが、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、塩化2, 4, 6-トリクロロベンゾイル及び4−（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で行うことができる。
【００４２】
反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは−５０℃〜室温である。
また、反応は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。反応溶媒は反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アルキルベンゼン等を用いることができる。
また、反応雰囲気としては、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を使用することができる。
【００４３】
上記反応の好ましい具体例としては、窒素雰囲気下などの不活性ガス雰囲気下において、室温で、上記式（１）で表される鎖状のヒドロキシ酪酸縮合物の溶液（例えば、塩化メチレン溶液など）にジイソプロピルエチルアミンと塩化2, 4, 6-トリクロロベンゾイルを加え、数時間撹拌し、この混合物を4−（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液（例えば、塩化メチレン溶液）に一定の時間をかけて加え、撹拌する。反応後に溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルなど)を用いて分離する。これにより、酢酸エチル：ベンゼン溶出部より、環状のヒドロキシ酪酸縮合物の混合物を得ることができる。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
【実施例】
【００４４】
実施例１： (S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(2)の合成
【化１４】
【００４５】
窒素雰囲気下、塩化メチレン(2ml)溶媒中、0.9950g(9.56mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸(1)にトリエチルアミン1.6065g(15.88mmol)存在下、臭化ベンジル1.7ml(14.01mmol)を7時間作用させた。飽和塩化アンモニウム(10ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml)で4回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ酢酸エチル:ヘキサン(1:2)の溶出部より無色透明油状の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(2)を1.6336g(87％)得た。
【００４６】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(2)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.943 (3H, t, J=7.25Hz) 1.702 (1H, ddq, J=7.25, 22.0, 7.5Hz) 1.858 (1H, ddq, J=7.21, 19.0, 4.0Hz) 2.794 (1H, brs) 4.207 (1H, dd, J=6.5, 4.5Hz) 5.218 (2H, dd, J=12.0, 17.0Hz) 7.331-7.402 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.85, 27.43, 67.26, 71.38, 128.30, 128.53, 128.62, 135.14, 175.08
IR(cm-1) : 3482(OH), 1735(C=O), 1455(C=C)
[α]D19.1 = -19.0 (c=1.435, EtOH)
【００４７】
実施例２：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)の合成
【化１５】
【００４８】
窒素雰囲気下、イミダゾール3.0749g(45.17mmol)、tert-ブチルジメチルクロロシラン4.7850g(31.75mmol)の塩化メチレン溶液(6ml)に、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸(1)0.9753g(9.369mmol)の塩化メチレン溶液(12ml)を加え16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)を加え、ヘキサン(30ml)で3回抽出し無水硫酸マグネシウムで30分乾燥した。溶媒を除去した後、再び窒素雰囲気下、0℃にて生成物の塩化メチレン溶液(3ml)に、2M-塩化オキサリル・塩化メチレン溶液10ml(20.0mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド1滴を加え1時間撹拌した後、室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し再び窒素雰囲気下、0℃にてピリジン2.3688g(29.95mmol)のエーテル溶液(5ml)、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(2)1.5600g(8.032mmol)のエーテル溶液(5ml)を加え2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)を加え酢酸エチル(20ml)で4回抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、エーテル:ヘキサン(1:10)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)を2.6929g(72％)得た。
【００４９】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.056 (3H, s) 0.084 (3H, s) 0.907 (9H, s) 0.953 (3H, t, J=7.5Hz) 0.967 (3H, t, J=7.5Hz) 1.725 (1H, ddq, J=7.08, 21.5, 7.25Hz) 1.769-1.971 (3H, m) 4.217 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.034 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.159 (1H, dd, J=12.5, 18.0Hz) 7.309-7.378 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.42, -4.96, 9.43, 9.48, 18.29, 24.52, 25.68, 28.36, 66.94, 72.81, 73.39, 128.32, 128.39, 128.54, 135.25, 169.73, 173.43
IR(cm-1) : 1753(C=O), 1463(C=C)
[α]D25.6 = -53.5 (c=1.26, CHCl3)
【００５０】
実施例３：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)の合成
【化１６】
【００５１】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)0.8036g(2.037mmol)のアセトリニトリル溶液(40ml)にフッ化水素酸40滴を加え室温で2時間撹拌し、さらに40℃で0.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(6ml)を加えpH=4に調整した。酢酸エチル(30ml)で4回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)を0.5681g(99％)得た。
【００５２】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.966 (3H, t, J=7.5Hz) 0.986 (3H, t, J=7.5Hz) 1.714 (1H, ddq, J=7.08, 21.5, 7.5Hz) 1.839-1.992 (3H, m) 4.225 (1H, dd, J=6.75, 4.75Hz) 5.093 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.178 (2H, dd, J=12.5, 24.0Hz) 7.325-7.388 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.75, 9.37, 67.16, 71.29, 74.05, 128.35, 128.53, 128.60, 135.05, 169.38, 174.95
IR(cm-1) : 1747(C=O), 1455(C=C)
[α]D26.0 = -32.1 (c=1.775, CHCl3)
【００５３】
実施例４：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体(5)の合成
【化１７】
【００５４】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)1.2086g(3.063mmol)の酢酸エチル溶液(10ml)に10％-Pd/C 0.1844gを加え15分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体(5)を0.8941g(95％)得た。
【００５５】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体(5)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.061 (3H, s) 0.087 (3H, s) 0.907 (9H, s) 0.975 (3H, t, J=7.25Hz) 1.023 (3H, t, J=7.5Hz) 1.756 (1H, ddq, J=7.08, 21.25, 7.0Hz) 1.796-2.002 (3H, m) 4.230 (1H, dd, J=7.0, 4.75Hz) 4.994 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.42, -4.98, 9.39, 9.49, 18.28, 24.37, 25.67, 28.31, 72.84, 72.98, 173.46, 175.60
IR(cm-1) : 1762(C=O), 1731(C=O)
[α]D25.6 = -53.0 (c=1.46, CHCl3)
【００５６】
実施例５：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(6)の合成
【化１８】
【００５７】
窒素雰囲気下、0℃にて、0.4605g(1.513mml)の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体(5)の塩化メチレン溶液(3ml)に、0.2977g(1.533mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(2)の塩化メチレン溶液(2ml)を加え、4-ジメチルアミノピリジン0.2263g(1.852mmol)の塩化メチレン溶液(2ml)、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.4977g(2.412mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)を加え1.5時間撹拌し、室温に戻しさらに3.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml)で4回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところエーテル:ヘキサン(1:10)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(6)を0.5659g(78％)得た。
【００５８】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(6)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.067 (3H, s) 0.098 (3H, s) 0.911 (9H, s) 0.962 (3H, t, J=7.25Hz) 0.984 (3H, t, J=7.5Hz) 1.004 (3H, t, J=7.25Hz) 1.764 (1H, ddq, J=7.21, 22.0, 7.75Hz) 1.809-2.017 (5H, m) 4.230 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.019 (1H, dd, J=8.25, 5.25Hz) 5.077 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.152 (2H, dd, J=12.0, 31.5Hz) 7.318-7.378 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.93, 9.32, 9.39, 9.42, 18.29, 24.46, 25.69, 28.40, 67.05, 72.76, 73.09, 73.63, 128.34, 128.45, 128.57, 135.15, 169.48, 173.46
IR(cm-1) : 1756(C=O), 1463(C=C)
[α]D27.8 = -66.5 (c=1.33, CHCl3)
【００５９】
実施例６：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(7)の合成
【化１９】
【００６０】
窒素雰囲気下、0℃にて、2.2880g(7.515mml)の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体(5)の塩化メチレン溶液(5ml)に、1.9080g(6.807mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)の塩化メチレン溶液(6ml)を加え、4-ジメチルアミノピリジン1.1127g(9.108mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド2.4603g(11.92mmol)の塩化メチレン溶液(7ml)を加え5分間撹拌し、室温に戻しさらに3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(30ml)を加えた後、酢酸エチル(50ml)で4回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところエーテル:ヘキサン(1:10)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(7)を3.3353g(86％)得た。
【００６１】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(7)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.066 (3H, s) 0.095 (3H, s) 0.908 (9H, s) 0.952 (3H, t, J=7.5Hz) 0.982 (3H, t, J=7.5Hz) 1.004 (3H, t, J=7.5Hz) 1.048 (3H, t, J=7.5Hz) 1.764 (1H, ddq, J=7.17, 22.0, 8.0Hz) 1.721-2.060 (7H, m) 4.233 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.035 (1H, dd, J=7.75, 5.25Hz) 5.055 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.064 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.154 (2H, dd, J=12.25, 32.75Hz) 7.310-7.308 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.94, 9.21, 9.27, 9.39, 9.41, 18.28, 24.41, 24.50, 25.68, 28.38, 67.07, 72.74, 73.06, 73.33, 73.76, 128.33, 128.47, 128.57, 135.10, 169.27, 169.38, 169.47, 173.45
IR(cm-1) : 1758(C=O), 1463(C=C)
[α]D24.2 = -84.5 (c=1.28, CHCl3)
【００６２】
実施例７：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(8)の合成
【化２０】
【００６３】
窒素雰囲気下、0℃にて、0.3501g(0.735mml)の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体(19)の塩化メチレン溶液(4ml)に、0.1748g(0.900mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(2)の塩化メチレン溶液(2ml)を加え、4-ジメチルアミノピリジン0.0970g(0.794mmol)の塩化メチレン溶液(2ml)、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.2228g(1.080mmol)の塩化メチレン溶液(2ml)を加え10分間撹拌し、室温に戻しさらに3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml)で3回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところエーテル:塩化メチレン:ヘキサン(2:2:7)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(8)を0.3365g(70％)得た。
【００６４】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(8)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.066 (3H, s) 0.096 (3H, s) 0.909 (9H, s) 0.953 (3H, t, J=7.25Hz) 0.982 (3H, t, J=7.25Hz) 0.996 (3H, t, J=7.0Hz) 1.045 (3H, t, J=7.5Hz) 1.050 (3H, t, J=7.5Hz) 1.765 (1H, ddq, J=7.13, 21.5 ,7.25Hz) 1.722-2.067 (9H, m) 4.233 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.037 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.047 (1H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.057 (1H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.080 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.155 (2H, dd, J=12.25, 31.75Hz) 7.309-7.378 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.94, 9.21, 9.27, 9.39, 9.41, 18.28, 24.41, 24.50, 25.68, 28.38, 67.07, 72.74, 73.06, 73.33, 73.76, 128.33, 128.47, 128.57, 135.10, 169.27, 169.38, 169.47, 173.45
IR(cm-1) : 1758(C=O), 1463(C=C)
[α]D24.2 = -84.5 (c=1.28, CHCl3)
【００６５】
実施例８：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(9)の合成
【化２１】
【００６６】
窒素雰囲気下、0℃にて、0.4514g(0.947mml)の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体(19)の塩化メチレン溶液(5ml)に、0.3058g(1.091mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)の塩化メチレン溶液(4ml)を加え、4-ジメチルアミノピリジン0.1488g(1.218mmol)の塩化メチレン溶液(2ml)、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.3470g(1.682mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)を加え10分間撹拌し、室温に戻しさらに6時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を加えた後、塩化メチレン(20ml)で4回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところエーテル:塩化メチレン:ヘキサン(1:1:9)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(9)を0.4843g(69％)得た。
【００６７】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(9)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.066 (3H, s) 0.095 (3H, s) 0.909 (9H, s) 0.952 (3H, t, J=7.5Hz) 0.982 (3H, t, J=7.25Hz) 0.996 (3H, t, J=7.25Hz) 1.041 (3H, t, J=7.5Hz) 1.016 (6H, t, J=7.25Hz) 1.764 (1H, ddq, J=7.13, 21.75, 7.25Hz) 1.809-2.060 (11H, m) 4.233 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.037 (1H, dd, J=7.75, 4.75Hz) 5.047 (1H, dd, J=7.25, 5.25Hz) 5.058 (1H, dd, J=7.5, 5.5Hz) 5.060 (1H, dd, J=6.25, 4.75Hz) 5.083 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.150 (2H, dd, J=12.5, 27.0Hz) 7.308-7.377 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.94, 9.16, 9.18, 9.23, 9.26, 9.41, 18.29, 24.38, 24.41, 24.46, 24.50, 25.69, 28.39, 67.09, 72.75, 73.07, 73.32, 73.45, 73.48, 73.79, 128.33, 128.48, 128.57, 135.10, 169.16, 169.26, 169.35, 169.47, 173.44
IR(cm-1) : 1758(C=O), 1463(C=C)
[α]D23.6 = -88.7 (c=1.565, CHCl3)
【００６８】
実施例９：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(10)の合成
【化２２】
【００６９】
窒素雰囲気下、0℃にて、0.5669g(1.452mml)の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体(18)の塩化メチレン溶液(4ml)に、0.4537g(1.003mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(13)の塩化メチレン溶液(4ml)を加え、4-ジメチルアミノピリジン0.2153g(1.762mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.4749g(2.302mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)を加え10分間撹拌し、室温に戻しさらに3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を加えた後、塩化メチレン(20ml)で4回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところエーテル:塩化メチレン:ヘキサン(1:1:9)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(10)を0.4167g(50％)得た。
【００７０】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(10)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.065 (3H, s) 0.094 (3H, s) 0.908 (9H, s) 0.951 (3H, t, J=7.75Hz) 0.981 (3H, t, J=7.25Hz) 0.995 (3H, t, J=7.0Hz) 1.037 (3H, t, J=7.5Hz) 1.040 (3H, t, J=7.25Hz) 1.045 (6H, t, J=7.25Hz) 1.763 (1H, ddq, J=7.25, 22.25, 8.0Hz) 1.809-2.060 (13H, m) 4.232 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.036 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.047 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.055 (1H, dd, J=7.25, 4.25Hz) 5.060 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.061 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.081 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.153 (2H, dd, J=12.0, 32.0Hz) 7.307-7.377 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.94, 9.16, 9.18, 9.23, 9.26, 9.40, 9.41, 18.28, 24.37, 24.41, 24.45, 24.49, 25.68, 28.38, 67.09, 72.74, 73.06, 73.31, 73.44, 73.47, 73.49, 73.79128.32, 128.48, 128.57, 135.08, 169.15, 169.18, 169.26, 169.34, 169.47, 173.45
IR(cm-1) : 1758(C=O), 1463(C=C)
[α]D23.0 = -95.0 (c=0.78, CHCl3)
【００７１】
実施例１０：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(11)の合成
【化２３】
【００７２】
窒素雰囲気下、0℃にて、0.7032g(1.475mml)の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体(19)の塩化メチレン溶液(4ml)に、0.4552g(1.006mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(13)の塩化メチレン溶液(4ml)を加え、4-ジメチルアミノピリジン0.2177g(1.782mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.4858g(2.354mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)を加え10分間撹拌し、室温に戻しさらに4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を加えた後、塩化メチレン(20ml)で4回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところエーテル:塩化メチレン:ヘキサン(1:1:9)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(11)を0.4472g(48％)得た。
【００７３】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(11)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.065 (3H, s) 0.094 (3H, s) 0.908 (9H, s) 0.951 (3H, t, J=7.75Hz) 0.981 (3H, t, J=7.25Hz) 0.995 (3H, t, J=7.0Hz) 1.037 (6H, t, J=7.5Hz) 1.040 (3H, t, J=7.5Hz) 1.045 (6H, t, J=7.5Hz) 1.763 (1H, ddq, J=7.25, 22.25, 8.0Hz) 1.809-2.067 (15H, m) 4.232 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.036 (1H, dd, J=7.75, 4.75Hz) 5.046 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.055 (2H, dd, J=7.25, 4.25Hz) 5.061 (2H, dd, J=7.75, 4.75Hz) 5.080 (1H, dd, J=8.0, 5.5Hz) 5.154 (2H, dd, J=12.0, 32.5Hz) 7.300-7.377 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.94, 9.16, 9.18, 9.23, 9.26, 9.42, 18.29, 24.42, 24.46, 24.50, 25.69, 28.39, 67.10, 72.75, 73.07, 73.32, 73.48, 73.80, 128.33, 128.49, 128.58, 135.09, 169.15, 169.48, 173.45
IR(cm-1) : 1760(C=O), 1463(C=C)
[α]D23.8 = -103.6 (c=0.67, CHCl3)
【００７４】
実施例１１：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(12)の合成
【化２４】
【００７５】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(6)0.3590g(0.747mmol)のアセトリニトリル溶液(14ml)にフッ化水素酸14滴を加え40℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(12ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(4.5ml)を加えpH=4に調整した。酢酸エチル(30ml)で4回抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(12)を0.2652g(96％)得た。
【００７６】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(12)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.974 (3H, t, J=7.5Hz) 1.007 (3H, t, J=7.5Hz) 1.028 (3H, t, J=7.5Hz) 1.767 (1H, ddq, J=7.13, 21.25, 7.0Hz) 1.845-2.032 (5H, m) 2.636 (1H, brs) 4.236 (1H, dd, J=6.5, 4.5Hz) 5.084 (1H, dd, J=7.25, 4.5Hz) 5.089 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 7.315-7.382 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.77, 9.27, 9.31, 24.43, 27.64, 67.14, 71.30, 73.77, 73.85, 128.36, 128.51, 128.59, 135.08, 169.18, 169.33, 174.93
IR(cm-1) : 3527(OH), 1751(C=O), 1457(C=C)
[α]D25.1 = -60.3 (c=1.56, CHCl3)
【００７７】
実施例１２：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(13)の合成
【化２５】
【００７８】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(7)0.2235g(0.398mmol)のアセトリニトリル溶液(8ml)にフッ化水素酸8滴を加え40℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(2ml)を加えpH=4に調整した。酢酸エチル(10ml)で4回抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(13)を0.1760g(98％)得た。
【００７９】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(13)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.956 (3H, t, J=7.5Hz) 1.017 (3H, t, J=7.5Hz) 1.027 (3H, t, J=7.25Hz) 1.050 (3H, t, J=7.5Hz) 1.773 (1H, ddq, J=7.13, 21.5, 7.25Hz) 1.834-2.091 (7H, m) 2.270 (1H, brs) 4.242 (1H, dd, J=6.5, 4.5Hz) 5.064 (1H, dd, J=6.75, 5.25Hz) 5.076 (1H, dd, J=7.25, 5.25Hz) 5.099 (1H, dd, J=7.75, 5.25Hz) 5.157 (2H, dd, J=12.0, 33.0Hz) 7.311-7.380 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.81, 9.25, 9.32, 24.44, 24.51, 27.67, 67.15, 71.34, 73.59, 73.80, 73.86, 128.37, 128.53, 128.62, 135.12, 169.18, 169.23, 169.38, 174.98
IR(cm-1) : 1751(C=O), 1457(C=C)
[α]D27.3 = -69.0 (c=1.58, CHCl3)
【００８０】
実施例１３：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(14)の合成
【化２６】
【００８１】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(8)0.1002g(0.153mmol)のアセトリニトリル溶液(10ml)にフッ化水素酸10滴を加え40℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(6.5ml)を加えpH=4に調整した。酢酸エチル(20ml)で4回抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、酢酸エチル:塩化メチレン:ヘキサン(2:1:5)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(14)を0.0762g(92％)得た。
【００８２】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(14)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.953 (3H, t, J=7.5Hz) 0.999 (3H, t, J=7.5Hz) 1.028 (3H, t, J=7.25Hz) 1.047 (3H, t, J=7.5Hz) 1.062 (3H, t, J=7.5Hz) 1.773 (1H, ddq, J=7.17, 21.5, 7.25Hz) 1.874 (1H, ddq, J=7.21, 21.75, 7.5Hz) 1.874-2.085 (8H, m) 2.638 (1H, d, J=6.5Hz) 4.240 (1H, dd, J=10.75, 6.75Hz) 5.055 (1H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.059 (1H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.092 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.101 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.099 (1H, dd, J=7.75, 5.25Hz) 5.156 (2H, dd, J=12.25, 32.25Hz) 7.309-7.378 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.78, 9.17, 9.22, 9.27, 9.29, 24.38, 24.41, 24.47, 27.64, 67.10, 71.31, 73.55, 73.77, 73.82, 128.33, 128.49, 128.58, 135.09, 169.14, 169.18, 169.34, 174.94
IR(cm-1) : 3529(OH), 1754(C=O), 1457(C=C)
[α]D21.8 = -77.1 (c=1.525, CHCl3)
【００８３】
実施例１４：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(15)の合成
【化２７】
【００８４】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(9)0.0797g(0.108mmol)のアセトリニトリル溶液(10ml)にフッ化水素酸20滴を加え40℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(23ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(10ml)を加えpH=5に調整した。酢酸エチル(30ml)で4回抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、酢酸エチル:塩化メチレン:ヘキサン(2:1:5)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(15)を0.0569g(84％)得た。
【００８５】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(15)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.951 (3H, t, J=7.5Hz) 0.996 (3H, t, J=7.5Hz) 1.028 (3H, t, J=7.75Hz) 1.042 (3H, t, J=7.5Hz) 1.044 (3H, t, J=6.75Hz) 1.771 (1H, ddq, J=7.17, 21.5, 7.25Hz) 1.829-2.083 (11H, m) 2.653 (1H, d, J=6.5Hz) 4.238 (1H, dd, J=11.0, 6.0Hz) 5.048 (1H, dd, J=6.75, 4.25Hz) 5.057 (1H, dd, J=6.5, 4.0Hz) 5.070 (1H, dd, J=6.5, 4.5Hz) 5.094 (1H, dd, J=7.27, 4.75Hz) 5.100 (1H, dd, J=7.0, 4.0Hz) 5.154 (2H, dd, J=12.0, 32.0Hz) 7.307-7.376 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.77, 9.15, 9.18, 9.22, 9.25, 9.28, 24.37, 24.39, 24.41, 24.44, 24.46, 27.63, 67.09, 71.31, 73.51, 73.54, 73.75, 73.80, 128.32, 128.48, 128.57, 135.09, 169.13, 169.17, 169.32, 174.92
IR(cm-1) : 3529(OH), 1754(C=O), 1459(C=C)
[α]D22.7 = -85.0 (c=1.565, CHCl3)
【００８６】
実施例１５：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(16)の合成
【化２８】
【００８７】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(10)0.0505g(0.0711mmol)のアセトリニトリル溶液(10ml)にフッ化水素酸20滴を加え40℃で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(14ml)を加えpH=4に調整した。酢酸エチル(35ml)で4回抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、酢酸エチル:塩化メチレン:ヘキサン(2:1:3)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(16)を0.0411g(94％)得た。
【００８８】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(16)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.949 (3H, t, J=7.5Hz) 0.995 (3H, t, J=7.75Hz) 1.025 (3H, t, J=7.5Hz) 1.041 (6H, t, J=7.75Hz) 1.045 (3H, t, J=7.25Hz) 1.056 (3H, t, J=7.75Hz) 1.770 (1H, ddq, J=7.17, 21.5, 7.25Hz) 1.827-2.079 (13H, m) 2.667 (1H, d, J=6.0Hz) 4.237 (1H, dd, J=11.0, 6.0Hz) 5.047 (1H, dd, J=7.75, 4.75Hz) 5.055 (1H, dd, J=6.75, 4.25Hz) 5.063 (1H, dd, J=7.5, 4.0Hz) 5.071 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.092 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.098 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.152 (2H, dd, J=12.0, 32.0Hz) 7.300-7.374 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.76, 9.14, 9.16, 9.21, 9.24, 9.27, 24.36, 24.39, 24.40, 24.43, 24.45, 27.62, 67.08, 71.30, 73.49, 73.53, 73.74, 73.79, 128.31, 128.47, 128.56, 135.08, 169.12, 169.17, 169.32, 174.91
IR(cm-1) : 3527(OH), 1760(C=O), 1457(C=C)
[α]D22.1 = -88.5 (c=0.54, CHCl3)
【００８９】
実施例１６：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(17)の合成
【化２９】
【００９０】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(11)0.2054g(0.226mmol)のアセトリニトリル溶液(50ml)にフッ化水素酸100滴を加え40℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(70ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(30ml)を加えpH=4に調整した。塩化メチレン(100ml)で4回抽出し、飽和食塩水(50ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、酢酸エチル:塩化メチレン:ヘキサン(2:1:9)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(17)を0.1537g(85％)得た。
【００９１】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(17)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.951 (3H, t, J=7.5Hz) 0.995 (3H, t, J=7.75Hz) 1.028 (3H, t, J=7.25Hz) 1.042 (9H, t, J=7.5Hz) 1.048 (3H, t, J=7.5Hz) 1.058 (3H, t, J=7.75Hz) 1.058 (3H, t, J=7.75Hz) 1.773 (1H, ddq, J=7.13, 21.25, 7.0Hz) 1.829-2.067 (13H, m) 2.625 (1H, d, J=6.0Hz) 4.240 (1H, dd, J=11.0, 6.5Hz) 5.047 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.057 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.062 (1H, dd, J=7.75, 4.75Hz) 5.072 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz) 5.077 (1H, dd, J=7.25, 5.25Hz) 5.093 (1H, dd, J=7.25, 3.75Hz) 5.100 (1H, dd, J=6.75, 3.25Hz) 5.154 (2H, dd, J=12.0, 32.0Hz) 7.311-7.377 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.77, 9.15, 9.18, 9.22, 9.25, 9.28, 24.37, 24.39, 24.41, 24.44, 24.46, 27.63, 67.09, 71.31, 73.51, 73.54, 73.75, 73.80, 128.32, 128.48, 128.57, 135.09, 169.13, 169.17, 169.32, 174.92
IR(cm-1) : 3527(OH), 1760(C=O), 1461(C=C)
[α]D21.6 = -101.2 (c=0.50, CHCl3)
【００９２】
実施例１７：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体(18)の合成
【化３０】
【００９３】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(6)0.2069g(0.430mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0545gを加え10分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体(18)を0.1442g(91％)得た。
【００９４】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体(18)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.068 (3H, s) 0.097 (3H, s) 0.910 (9H, s) 0.984 (3H, t, J=7.5Hz) 1.024 (3H, t, J=8.0Hz) 1.040 (3H, t, J=7.75Hz) 1.770 (1H, ddq, J=7.08, 21.5, 7.5Hz) 1.823-2.033 (5H, m) 4.240 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.033 (2H, dd, J=7.5, 4.5Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.40, -4.94, 9.35, 3.40, 18.29, 24.33, 24.42, 25.68, 28.39, 72.76, 73.14, 169.49, 173.62
IR(cm-1) : 1758(C=O)
[α]D23.1 = -60.1 (c=1.62, CHCl3)
【００９５】
実施例１８：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体(19)の合成
【化３１】
【００９６】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(7)1.2409g(2.189mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.1060gを加え10分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体(19)を0.9529g(93％)得た。
【００９７】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体(19)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.066 (3H, s) 0.095 (3H, s) 0.909 (9H, s) 0.985 (3H, t, J=7.25Hz) 1.021 (3H, t, J=7.5Hz) 1.045 (3H, t, J=7.5Hz) 1.052 (3H, t, J=7.75Hz) 1.766 (1H, ddq, J=7.17, 22.0, 8.0Hz) 1.811-2.050 (7H, m) 4.237 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.035 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.055 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.081 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.43, -4.96, 9.17, 9.30, 9.35, 9.39, 18.27, 24.29, 24.34, 24.48, 25.67, 28.36, 72.74, 73.10, 73.35, 73.55, 169.31, 169.53, 173.54
IR(cm-1) : 1760(C=O)
[α]D24.9 = -71.2 (c=1.54, CHCl3)
【００９８】
実施例１９：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体(20)の合成
【化３２】
【００９９】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(8)0.0984g(0.151mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0545gを加え30分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体(20)を0.0760g(89％)得た。
【０１００】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体(20)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.065 (3H, s) 0.093 (3H, s) 0.907 (9H, s) 0.979 (3H, t, J=7.25Hz) 1.001 (3H, t, J=7.5Hz) 1.023 (3H, t, J=7.5Hz) 1.043 (3H, t, J=7.5Hz) 1.046 (3H, t, J=7.25Hz) 1.761 (1H, ddq, J=7.13, 21.75, 7.5Hz) 1.814-2.064 (9H, m) 4.234 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 4.981 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.037 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.046 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.078 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.40, -4.94, 9.16, 9.24, 9.37, 9.40, 18.29, 24.33, 24.50, 25.69, 28.38, 72.76, 73.12, 73.38, 73.63, 73.87, 169.28, 169.38, 169.50, 173.52
IR(cm-1) : 1758(C=O)
[α]D22.8 = -78.7 (c=1.12, CHCl3)
【０１０１】
実施例２０：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体(21)の合成
【化３３】
【０１０２】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(9)0.2076g(0.281mmol)のエタノ-ル溶液(15ml)に、10％-Pd/C 0.0659gを加え30分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体(21)を0.1669g(91％)得た。
【０１０３】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体(21)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.064 (3H, s) 0.092 (3H, s) 0.906 (9H, s) 0.979 (3H, t, J=7.25Hz) 1.009 (3H, t, J=7.75Hz) 1.023 (3H, t, J=8.25Hz) 1.039 (3H, t, J=7.25Hz) 1.042 (3H, t, J=6.75Hz) 1.045 (3H, t, J=7.25Hz) 1.761 (1H, ddq, J=7.17, 21.75, 7.5Hz) 1.815-2.048 (11H, m) 4.232 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.006 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.037 (1H, dd, J=8.0, 4.5Hz) 5.052 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.061 (1H, dd, J=7.25, 4.25Hz) 5.080 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.95, 9.14, 9.17, 9.23, 9.32, 9.39, 9.40, 18.28, 24.31, 24.40, 24.45, 24.49, 25.68, 28.38, 72.75, 73.09, 73.34, 73.48, 73.55, 73.63, 169.20, 169.27, 169.29, 169.50, 173.48
IR(cm-1) : 1758(C=O)
[α]D23.2 = -84.1 (c=1.635, CHCl3)
【０１０４】
実施例２１：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体(22)の合成
【化３４】
【０１０５】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(10)0.0541g(0.0656mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0513gを加え50分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体(22)を0.0398g(82％)得た。
【０１０６】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体(22)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.065 (3H, s) 0.094 (3H, s) 0.909 (9H, s) 0.933 (3H, t, J=7.5Hz) 0.981 (3H, t, J=7.25Hz) 0.987 (3H, t, J=7.5Hz) 1.022 (3H, t, J=7.5Hz) 1.029 (3H, t, J=7.25Hz) 1.043 (6H, t, J=7.25Hz) 1.763 (1H, ddq, J=7.21, 22.0, 7.75Hz) 1.808-2.041 (13H, m) 4.233 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 4.886 (1H, brs) 5.037 (2H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.056 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.080 (2H, dd, J=7.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.43, 4.97, 9.16, 9.19, 9.36, 9.37, 9.50, 18.26, 24, 25, 24.35, 24.42, 24.47, 25.66, 28..35, 72.72, 73.04, 73.30, 73.44, 73.48, 73.91, 169.13, 169.27, 169.40, 169.45, 169.55, 173.43
IR(cm-1) : 1766(C=O)
[α]D20.5 = -83.3 (c=0.15, CHCl3)
【０１０７】
実施例２２：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体(23)の合成
【化３５】
【０１０８】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(11)0.0529g(0.0581mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0537gを加え40分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体(23)を0.0411g(86％)得た。
【０１０９】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体(23)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.066 (3H, s) 0.095 (3H, s) 0.909 (9H, s) 0.960 (3H, t, J=7.5Hz) 0.982 (3H, t, J=7.5Hz) 1.011 (3H, t, J=7.5Hz) 1.019 (3H, t, J=7.0Hz) 1.029 (3H, t, J=7.25Hz) 1.035 (3H, t, J=7.25Hz) 1.044 (6H, t, J=7.5Hz) 1.764 (1H, ddq, J=7.17, 22.0, 7.75Hz) 1.801-2.048 (15H, m) 4.233 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 4.901 (1H, dd, J=6.0, 4.5Hz) 5.037 (1H, dd, J=7.75, 4.75Hz) 5.047 (1H, dd, J=7.25, 5.25Hz) 5.052 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.057 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.062 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.082 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.43, 4.97, 9.16, 9.19, 9.36, 9.37, 9.50, 18.26, 24, 25, 24.35, 24.42, 24.47, 25.66, 28.35, 72.72, 73.04, 73.30, 73.44, 73.48, 73.91, 169.13, 169.27, 169.40, 169.45, 169.55, 173.43
IR(cm-1) : 1766(C=O)
[α]D21.2 = -126.4 (c=0.11, CHCl3)
【０１１０】
実施例２３：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体(24)の合成
【化３６】
【０１１１】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)0.4403g(1.571mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0452gを加え10分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体(24)を0.2751g(92％)得た。
【０１１２】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体(24)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.019 (3H, t, J=7.5Hz) 1.031 (3H, t, J=7.5Hz) 1.766 (1H, ddq, J=7.13, 21.25, 7.0Hz) 1.888-2.032 (3H, m) 4.259 (1H, dd, J=6.5, 4.5Hz) 4.259 (1H, dd, J=6.5, 4.5Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.70, 9.38, 24.32, 27.50, 71.32, 73.52, 174.81, 174.91
IR(cm-1) : 3448(OH), 1743(C=O)
[α]D27.8 = -30.6 (c=0.84, CHCl3)
【０１１３】
実施例２４：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体(25)の合成
【化３７】
【０１１４】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(12)0.1612g(0.440mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0705gを加え5分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体(25)を0.1082g(89％)得た。
【０１１５】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体(25)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.031 (3H, t, J=7.25Hz) 1.033 (3H, t, J=7.25Hz) 1.042 (3H, t, J=7.25Hz) 1.775 (1H, ddq, J=7.21, 21.75, 7.5Hz) 1.872-2.068 (5H, m) 4.250 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.059 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.097 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.82, 9.24, 9.36, 24.32, 24.40, 27.60, 71.40, 73.52, 73.83, 169.27, 175.04
IR(cm-1) : 3455(OH), 1747(C=O)
[α]D25.0 = -51.1 (c=1.61, CHCl3)
【０１１６】
実施例２５：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体(26)の合成
【化３８】
【０１１７】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(13)0.3033g(0.670mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、5％-Pd/C 0.0961gを加え5分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体(26)を0.2263g(98％)得た。
【０１１８】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体(26)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.018 (3H, t, J=7.75Hz) 1.024 (3H, t, J=7.5Hz) 1.048 (6H, t, J=7.25Hz) 1.771 (1H, ddq, J=7.13, 21.5, 7.25Hz) 1.859-2.080 (7H, m) 4.248 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.028 (1H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.091 (1H, dd, J=8.25, 5.75Hz) 5.100 (1H, dd, J=8.0, 5.5Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.80, 9.17, 9.26, 9.31, 24.30, 24.36, 24.46, 27.58, 71.38, 73.52, 73.59, 73.79, 169.16, 169.27, 174.95
IR(cm-1) : 3517(OH), 1754(C=O)
[α]D24.7 = -67.5 (c=1.51, CHCl3)
【０１１９】
実施例２６：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体(27)の合成
【化３９】
【０１２０】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(14)0.0262g(0.0486mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0545gを加え45分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体(27)を0.0191g(87％)得た。
【０１２１】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体(27)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.026 (6H, t, J=7.25Hz) 1.033 (3H, t, J=6.75Hz) 1.047 (3H, t, J=7.25Hz) 1.061 (3H, t, J=7.0Hz) 1.770 (1H, ddq, J=7.08, 21.24, 7.0Hz) 1.843-2.100 (9H, m) 4.246 (1H, dd, J=6.75, 4.75Hz) 5.003 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.065 (1H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.095 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.104 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.83, 9.15, 9.25, 9.29, 24.30, 24.34, 24.43, 24.47, 27.59, 71.35, 73.58, 73.81, 169.15, 169.22, 174.99
IR(cm-1) : 3507(OH), 1758(C=O)
[α]D22.1 = -79.7 (c=0.64, CHCl3)
【０１２２】
実施例２７：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体(28)の合成
【化４０】
【０１２３】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(15)0.1646g(0.263mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0534gを加え35分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体(28)を0.1340g(95％)得た。
【０１２４】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体(28)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.016 (3H, t, J=7.5Hz) 1.031 (3H, t, J=7.25Hz) 1.037 (3H, t, J=7.5Hz) 1.045 (3H, t, J=7.25Hz) 1.048 (3H, t, J=7.5Hz) 1.060 (3H, t, J=7.25Hz) 1.772 (1H, ddq, J=7.38, 22.0, 7.25Hz) 1.860-2.079 (11H, m) 4.242 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.044 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.066 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.081 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.100 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.105 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.82, 9.15, 9.20, 9.24, 9.29, 9.32, 24.33, 24.35, 24.43, 24.48, 27.61, 71.37, 73.60, 73.81, 169.14, 169.18, 174.96
IR(cm-1) : 3507(OH), 1754(C=O)
[α]D22.1 = -77.0 (c=1.65, CHCl3)
【０１２５】
実施例２８：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体(29)の合成
【化４１】
【０１２６】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(16)0.0672g(0.0945mmol)のエタノ-ル溶液(30ml)に、10％-Pd/C 0.0960gを加え50分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体(29)を0.0582g(99％)得た。
【０１２７】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体(29)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.958 (3H, t, J=7.5Hz) 1.011 (3H, t, J=7.25Hz) 1.025 (3H, t, J=7.5Hz) 1.031 (3H, t, J=7.75Hz) 1.036 (6H, t, J=7.0Hz) 1.047 (3H, t, J=7.75Hz) 1.760 (1H, ddq, J=7.25, 22.0, 7.75Hz) 1.805-2.039 (13H, m) 4.255 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 4.905 (1H, dd, J=6.25, 4.75Hz) 5.048 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.053 (1H, dd, J=7.5, 5.5Hz) 5.056 (1H, dd, J=6.5, 4.0Hz) 5.063 (1H, dd, J=8.0, 4.5Hz) 5.069 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.02, 9.29, 9.31, 9.33, 9.39, 9.61, 24.35, 24.39, 24.47, 24.50, 27.46, 71.27, 73.76, 73.80, 73.85, 73.96, 74.09, 169.23, 169.26, 169.39, 169.53, 175.27
IR(cm-1) : 3507(OH), 1770(C=O)
[α]D21.0 = -66.0 (c=0.48, CHCl3)
【０１２８】
実施例２９：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体(30)の合成
【化４２】
【０１２９】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(17)0.1012g(0.127mmol)のエタノ-ル溶液(30ml)に、10％-Pd/C 0.1060gを加え50分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体(30)を0.0857g(95％)得た。
【０１３０】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体(30)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.961 (3H, t, J=7.5Hz) 1.008 (3H, t, J=7.5Hz) 1.023 (3H, t, J=7.25Hz) 1.028 (3H, t, J=7.5Hz) 1.037 (6H, t, J=6.75Hz) 1.040 (3H, t, J=7.5Hz) 1.050 (3H, t, J=7.75Hz) 1.764 (1H, ddq, J=7.17, 21.25, 7.5Hz) 1.808-2.057 (15H, m) 4.248 (1H, dd, J=6.75, 4.75Hz) 4.906 (1H, dd, J=6.75, 4.75Hz) 5.034 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.058 (2H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.072 (1H, dd, J=6.75, 4.25Hz) 5.093 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.093 (1H, dd, J=6.75, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.89, 9.23, 9.29, 9.56, 24.32, 24.39, 24.46, 27.56, 71.30, 73.63, 73.68, 73.79, 169.17, 169.25, 169.28, 169.35, 175.07
IR(cm-1) : 3509(OH), 1770(C=O)
[α]D20.7 = -80.3 (c=0.39, CHCl3)
【０１３１】
実施例３０：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体(25)の環化反応(1.8mmol/l条件)
【化４３】
【０１３２】
窒素雰囲気下、室温で、0.1166g(0.422mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体(25)の塩化メチレン溶液(117ml)にジイソプロピルエチルアミン0.225ml(1.226mmol)、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル0.135ml(0.849mmol)を加え3時間撹拌した。これを4-ジメチルアミノピリジン0.2113g(1.730mmol)の塩化メチレン溶液(117ml)に16時間かけて加え、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、エーテル:ベンゼン(1:5)溶出部より、環状(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3n量体の混合物を0.0606g(51％)得た。
【０１３３】
実施例３１：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体(26)の環化反応(1.8mmol/l条件)
【化４４】
【０１３４】
窒素雰囲気下、室温で、0.3461g(0.955mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体(26)の塩化メチレン溶液(265ml)にジイソプロピルエチルアミン0.509ml(2.864mmol)、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル0.305ml(1.913mmol)を加え2時間撹拌した。これを4-ジメチルアミノピリジン0.2113g(1.730mmol)の塩化メチレン溶液(117ml)に19時間かけて加え、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、酢酸エチル:ベンゼン(1:8)溶出部およびエーテル:ベンゼン(1:5)より、環状(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4n量体の混合物を0.1683g(57％)得た。
【０１３５】
環状物1
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.009 (t, J=7.5Hz) 1.908 (ddq, J=7.38, 22.0, 7.5Hz) 2.004 (ddq, J=7.23, 19.95, 5.0Hz) 5.167 (dd, J=8.0, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.64, 24.46, 73.98, 168.41
IR(cm-1) : 1739(C=O)
[α]D25.3 = -62.0 (c=0.10, CHCl3)
【０１３６】
環状物2
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.016 (t, J=7.5Hz) 1.920 (ddq, J=7.33, 22.0, 7.25Hz) 1.998 (ddq, J=7.23, 19.75, 5.0Hz) 5.118 (dd, J=7.5, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.28, 24.40, 73.64, 168.75
IR(cm-1) : 1747(C=O)
[α]D24.9 = -129.5 (c=0.21, CHCl3)
【０１３７】
実施例３２：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体(27)の環化反応(1.8mmol/l条件)
【化４５】
【０１３８】
窒素雰囲気下、室温で、0.0748g(0.167mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体(27)の塩化メチレン溶液(41.5ml)にジイソプロピルエチルアミン0.120ml(0.675mmol)、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル0.089ml(0.558mmol)を加え3時間撹拌した。これを4-ジメチルアミノピリジン0.0881g(0.721mmol)の塩化メチレン溶液(51.5ml)に16時間かけて加え、さらに2.5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、エーテル:ベンゼン(1:5)溶出部に、環状(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5n量体の混合物を0.0437g(58％)得た。
【０１３９】
環状物1
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.017 (t, =7.25Hz) 1.923 (ddq, J=7.38, 22.5, 8.0Hz) 1.996 (ddq, J=7.45, 20.5, 5.0Hz) 5.137 (dd, J=7.5, 4.5Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.31, 24.39, 73.76, 168.67
IR(cm-1) : 1749(C=O)
[α]D23.1 = -88.5 (c=0.46, CHCl3)
【０１４０】
実施例３３：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体(28)の環化反応(1.8mmol/l条件)
【化４６】
【０１４１】
窒素雰囲気下、室温で、0.1152g(0.216mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体(28)の塩化メチレン溶液(60ml)にジイソプロピルエチルアミン0.08ml(0.450mmol)、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル0.10ml(0.627mmol)を加え3時間撹拌した。これを4-ジメチルアミノピリジン0.1060g(0.868mmol)の塩化メチレン溶液(60ml)に14時間かけて加え、さらに4時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、酢酸エチル:ベンゼン(1:10)溶出部に、環状(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6n量体の混合物を0.1683g(56％)得た。
【０１４２】
実施例３４：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体(29)の環化反応(1.8mmol/l条件)
【化４７】
【０１４３】
窒素雰囲気下、室温で、0.0534g(0.0860mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体(29)の塩化メチレン溶液(24ml)にジイソプロピルエチルアミン0.060ml(0.338mmol)、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル0.040ml(0.251mmol)を加え3時間撹拌した。これを4-ジメチルアミノピリジン0.0462g(0.378mmol)の塩化メチレン溶液(24ml)に16時間かけて加え、さらに2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、エーテル:ベンゼン(1:8)溶出部に、環状(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7n量体の混合物を0.0401g(58％)得た。
【０１４４】
環状物1
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.015 (t, J=7.5Hz) 1.915 (ddq, J=7.42, 22.25, 7.25Hz) 2.023 (ddq, J=7.25, 19.5, 5.0Hz) 5.157 (dd, J=8.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.69, 24.41, 74.03, 168.09
IR(cm-1) : 1747(C=O)
[α]D25.9 = -84.5 (c=0.88, CHCl3)
【０１４５】
実施例３５：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体(30)の環化反応(1.8mmol/l条件)
【化４８】
【０１４６】
窒素雰囲気下、室温で、0.0818g(0.116mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体(30)の塩化メチレン溶液(32ml)にジイソプロピルエチルアミン0.080ml(0.450mmol)、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル0.060ml(0.376mmol)を加え3時間撹拌した。これを4-ジメチルアミノピリジン0.0585g(0.479mmol)の塩化メチレン溶液(32ml)に16時間かけて加え、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、エーテル:ベンゼン(1:10)溶出部に、環状(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8n量体の混合物を0.0690g(84％)得た。
【０１４７】
環状物1
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.025 (t, J=7.25Hz) 1.929 (ddq, J=7.25, 21.75, 7.25Hz) 2.009 (ddq, J=7.23, 19.5, 4.5Hz) 5.095 (dd, J=4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.28, 24.42, 73.61, 168.89
IR(cm-1) : 1749(C=O)
[α]D25.3 = -109.0 (c=1.42, CHCl3)
【０１４８】
環状物2
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.013 (t, J=7.5Hz) 1.911 (ddq, J-7.38, 22.25, 7.5Hz) 2.009 (ddq, J=7.27, 20.0, 5.5Hz) 5.170 (dd, J=8.0, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.63, 24.48, 74.01, 168.41
IR(cm-1) : 1747(C=O)
[α]D22.2 = -86.0 (c=0.20, CHCl3)
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鎖状又は環状のヒドロキシ酪酸縮合物、並びにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリＬ−乳酸混合物は、抗悪性腫瘍剤として（特開平９−２２７３８８号公報および特開平１０−１３０１５３号公報）、また癌患者のＱＯＬ改善剤として（特開２０００−２３９１７１号公報）有用であることが報告されている。また、縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリ乳酸混合物が、血糖低下作用を有し、糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び／又は治療のための医薬として有用であることも判明している（国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報）。また、上記のポリ乳酸混合物は、過剰な食欲の抑制、基礎代謝増進並びに肥満の改善及び／又は予防、のために有用であることも判明している。さらに、上記のポリ乳酸混合物は、免疫賦活、微生物感染の防御、抗アレルギー、抗ストレス、及び抗癌剤の副作用の軽減など多様な生理活性を示すことが実証されている。
【０００３】
上記したように縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のオリゴ乳酸混合物は、多種多様な薬効を示すことが実証されつつあり、今後も医薬品として開発されることが期待されている。オリゴ乳酸を医薬品として開発していくためには、乳酸単位の側鎖に置換基を有する誘導体を合成し、その生理活性を評価することにより、より高い生理活性を有するオリゴ乳酸を同定していくことが望ましい。しかしながら、オリゴ乳酸中の側鎖にエチル基を有する化合物、即ち、ヒドロキシ酪酸の縮合物の合成についての報告はない。
【０００４】
【特許文献１】特開平９−２２７３８８号公報
【特許文献２】特開平１０−１３０１５３号公報
【特許文献３】特開２０００−２３９１７１号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、ヒドロキシ酪酸の縮合物を合成することを解決すべき課題とした。本発明はまた、当該化合物の製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、ヒドロキシ酪酸を出発物質として使用し、ヒドロキシ酪酸中の水酸基及びカルボキシル基の保護基及び脱保護を適宜組み合わせて行い、縮合反応を複数の段階に渡って行うことにより縮合度２〜８の鎖状のヒドロキシ酪酸縮合物を合成することに成功した。さらにこれらの鎖状のヒドロキシ酪酸縮合物を所定の条件下で分子内環化反応に供することによって、環状のヒドロキシ酪酸縮合物を製造することに成功した。本発明はこれらの知見に基づいて完成したものである。
【０００７】
即ち、本発明によれば、下記式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基の保護基を示す、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す、ｎは２〜８の整数を示す。）
【０００８】
本発明の別の側面によれば、下記式（２）で表される化合物又はその塩が提供される。
【化２】
（式中、ｍは１から６の整数を示す）
【０００９】
本発明の別の側面によれば、下記式（１）で表される化合物：
【化３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子を示し、ｎは３〜８の整数を示す。）
を分子内脱水縮合による環化反応に付することを特徴とする、下記式（２）で表される化合物を製造する方法が提供される。
【化４】
（式中、ｍは１から６の整数を示す）
【００１０】
好ましくは、分子内脱水縮合による環化反応を、ジイソプロピルエチルアミン、塩化2, 4, 6-トリクロロベンゾイル及び4−（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で行う。
【発明の効果】
【００１１】
本発明により、ヒドロキシ酪酸縮合物（即ち、側鎖にエチル基を有するオリゴ乳酸）を提供することが可能になった。本発明により提供されるヒドロキシ酪酸縮合物は、医薬品、医薬品原料、食品添加物、香粧料原料、製剤原料、製剤添加物等として有用である。また、本発明のヒドロキシ酪酸縮合物は、二次修飾によってさらに機能性を高めた誘導体の合成が可能となる。例えば、アシル化やアルキル化によって脂溶性を高めたり、ポリエチレングリコール化によって水溶性にすることが可能である。また、シリカや高分子ビーズなどの担体表面に固定化することによって、リガンドの探索や、特殊な分離カラムへの応用や、特殊な金属との選択性を有するセンサーなどの開発に応用することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する。
本発明は、下記式（１）で表される化合物又はその塩に関する。
【化５】
（式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基の保護基を示す、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す、ｎは２〜８の整数を示す。）、並びに、下記式（２）で表される化合物又はその塩に関する。
【化６】
（式中、ｍは１から６の整数を示す）
【００１３】
Ｒ1で表される水酸基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。水酸基の保護基の具体例としては、以下のものが挙げられる。
（エーテル型）
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基；
【００１４】
１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−（イソプロポキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−（フェニルセレニル）エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、シンナミル基、ｐ−クロロフェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ハロベンジル基、ｐ−シアノベンジル基、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド基、ジフェニルメチル基、５−ジベンゾスベリル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ｐ−（ｐ’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル基、９−アントリル基、９−（９−フェニル）キサンテニル基、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル基、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド基、；
【００１５】
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ基、又はＴＢＳ基とも言う）、（トリフェニルメチル）ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基；
【００１６】
（エステル型）
ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、３−ベンゾイルプロピオネート、イソブチレート、モノスクシノエート、４−オキソペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ベンゾエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート；
【００１７】
（カーボネート型）
メチルカーボネート、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート；
【００１８】
（その他）
Ｎ−フェニルカルバメート、Ｎ−イミダゾリルカルバメート、ボレート、ニトレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート：
【００１９】
Ｒ2で表されるカルボキシル基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。カルボキシル基の保護基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−，iso−，sec−，tert−ブチル、ｎ−ヘキシル基等のＣ1-8アルキル基、ブロモ−ｔ−ブチル、トリクロロエチル等のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で１ないし３置換されたＣ1-6アルキル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ｔ−ブチルベンジル等のニトロ、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）またはＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−又はｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル等）等で１または２置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−，iso−，ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（または２−）アセトキシエチル，１−（または２−または３−）アセトキシプロピル，１−（または２−または３−または４−）アセトキシブチル，１−（または２−）プロピオニルオキシエチル，１−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピル，１−（または２−）ブチリルオキシエチル，１−（または２−）イソブチリルオキシエチル，１−（または２−）ピバロイルオキシエチル，１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリルオキシメチル、２−エチルブチリルオキシメチル，３,３−ジメチルブチリルオキシメチル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチル等のＣ1-4アルカノイルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、例えば２−メシルエチル基等のＣ1-4アルカンスルホニル−Ｃ1-4アルキル基，例えばメトキシカルボニルオキシメチル，エトキシカルボニルオキシメチル，プロポキシカルボニルオキシメチル，第三級ブトキシカルボニルオキシメチル，１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル等のＣ1-4アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等のトリＣ1-4アルキルシリル基、アリル、メタ アリル等のＣ2-6アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ メチル、イソプロポキシメチル等のＣ1-4アルコキシ−メチル基、（２−メチル チオ）−エチル等のＣ1-4アルキルチオＣ1-4アルキル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−インダニル基、３−フタリジル基等が用いられる。
【００２０】
なお、上記したような保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、例えば、Teodora, W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc. (1981) などに記載されている。
【００２１】
本発明の化合物は塩としても存在することができる場合もある。このような金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられる。さらに、本発明の化合物の各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も本発明の範囲内のものである。
【００２２】
本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、全ての可能な異性体、並びに２種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明の範囲内のものである。即ち、本発明の化合物は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。
【００２３】
本発明の化合物の立体配置は、原料として使用する化合物における乳酸単位の立体配置に依存する。即ち、原料として使用する化合物における乳酸単位としてＬ体、Ｄ体またはその混合物を使用するかにより、本発明の化合物の立体配置も多様なものとなる。本発明においては、乳酸単位の立体配置としてはＬ体を使用することが好ましい。
【００２４】
次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。
式（１）：
【化７】
（式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基の保護基を示す、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す、ｎは２〜８の整数を示す。）
で表される化合物においてｎが２である化合物は、例えば、以下の方法により合成することができる。
【００２５】
【化８】
【００２６】
窒素雰囲気下、イミダゾール、tert-ブチルジメチルクロロシランの塩化メチレン溶液に、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸(1)の塩化メチレン溶液を加え撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、ヘキサンで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去した後、再び窒素雰囲気下、0℃にて生成物の塩化メチレン溶液に、2M-塩化オキサリル・塩化メチレン溶液とN,N-ジメチルホルムアミド1滴を加え撹拌した後、室温で撹拌する。溶媒を除去し再び窒素雰囲気下、0℃にてピリジンのエーテル溶液、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルのエーテル溶液を加え撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離すると、エーテル:ヘキサン(1:10)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)を得ることができる。
【００２７】
上記で得られた(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)の水酸基の保護基とカルボキシル基の保護基は、それぞれの保護基に好適な脱保護反応を行うことにより選択的に脱保護することができる。脱保護反応は、例えば、以下のように行うことができる。
【００２８】
【化９】
【００２９】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)のアセトリニトリル溶液にフッ化水素酸を加え室温で撹拌し、さらに40℃で撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸を加えpH=4に調整する。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)を得ることができる。
【００３０】
【化１０】
【００３１】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステルの酢酸エチル溶液に10％-Pd/Cを加え撹拌する。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体を得ることができる。
【００３２】
式（１）で表される化合物においてｎが３である化合物は、例えば、末端の水酸基が保護されているヒドロキシ酪酸縮合物（２量体）と、カルボキシル基が保護されているヒドロキシ酪酸（１量体）とを反応することにより合成することができる。この縮合反応は例えば、以下の通り行うことができる。
【化１１】
【００３３】
窒素雰囲気下、0℃にて、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体(5)の塩化メチレン溶液に、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルの塩化メチレン溶液を加え、4-ジメチルアミノピリジンの塩化メチレン溶液、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミドの塩化メチレン溶液を加え撹拌する。室温に戻しさらに3.5時間撹拌する。飽和塩化アンモニウム溶液を加えた後、酢酸エチルで4回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離すると、エーテル:ヘキサン(1:10)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体ベンジルエステルを得ることができる。
【００３４】
式（１）で表される化合物においてｎが４〜８である化合物については、上記反応に準じて、所定の縮合度を有するヒドロキシ酪酸縮合物を用いて合成することができる。
【００３５】
例えば、式（１）で表される化合物においてｎが４である化合物は、ｎが２である式（１）の化合物（末端のカルボキシル基のみが保護されている化合物と末端の水酸基のみが保護されている化合物を用いる）を用いて縮合反応を行うことにより合成することができる。
【００３６】
式（１）で表される化合物においてｎが５である化合物は、ｎが４である式（１）の化合物とｎが１である式（１）の化合物を用いることにより合成することができる。
【００３７】
式（１）で表される化合物においてｎが６である化合物は、ｎが４である式（１）の化合物とｎが２である式（１）の化合物を用いることにより合成することができる。
【００３８】
式（１）で表される化合物においてｎが７である化合物は、ｎが５である式（１）の化合物とｎが３である式（１）の化合物を用いることにより合成することができる。
【００３９】
式（１）で表される化合物においてｎが８である化合物は、ｎが４である式（１）の化合物（末端のカルボキシル基のみが保護されている化合物と末端の水酸基のみが保護されている化合物を用いる）を用いることにより合成することができる。
【００４０】
一方、式（２）：
【化１２】
（式中、ｍは１から６の整数を示す）
で表される化合物は、式（１）：
【化１３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子を示し、ｎは３〜８の整数を示す。）
で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に付することによって製造することができる。
【００４１】
ここで、分子内脱水縮合による環化反応は、分子内脱水反応を伴うエステル化反応が進行できる条件下であれば任意の条件下で行うことができるが、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、塩化2, 4, 6-トリクロロベンゾイル及び4−（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で行うことができる。
【００４２】
反応温度は、反応が進行する限り特に限定されないが、好ましくは−５０℃〜室温である。
また、反応は、好ましくは反応溶媒の存在下で実施される。反応溶媒は反応に不活性な溶媒であれば特に制限されないが、好ましくは、塩化メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、アルキルベンゼン等を用いることができる。
また、反応雰囲気としては、窒素ガスやアルゴンガス等の不活性ガス雰囲気を使用することができる。
【００４３】
上記反応の好ましい具体例としては、窒素雰囲気下などの不活性ガス雰囲気下において、室温で、上記式（１）で表される鎖状のヒドロキシ酪酸縮合物の溶液（例えば、塩化メチレン溶液など）にジイソプロピルエチルアミンと塩化2, 4, 6-トリクロロベンゾイルを加え、数時間撹拌し、この混合物を4−（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の溶液（例えば、塩化メチレン溶液）に一定の時間をかけて加え、撹拌する。反応後に溶媒を除去して、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルなど)を用いて分離する。これにより、酢酸エチル：ベンゼン溶出部より、環状のヒドロキシ酪酸縮合物の混合物を得ることができる。
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
【実施例】
【００４４】
実施例１： (S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(2)の合成
【化１４】
【００４５】
窒素雰囲気下、塩化メチレン(2ml)溶媒中、0.9950g(9.56mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸(1)にトリエチルアミン1.6065g(15.88mmol)存在下、臭化ベンジル1.7ml(14.01mmol)を7時間作用させた。飽和塩化アンモニウム(10ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml)で4回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ酢酸エチル:ヘキサン(1:2)の溶出部より無色透明油状の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(2)を1.6336g(87％)得た。
【００４６】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(2)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.943 (3H, t, J=7.25Hz) 1.702 (1H, ddq, J=7.25, 22.0, 7.5Hz) 1.858 (1H, ddq, J=7.21, 19.0, 4.0Hz) 2.794 (1H, brs) 4.207 (1H, dd, J=6.5, 4.5Hz) 5.218 (2H, dd, J=12.0, 17.0Hz) 7.331-7.402 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.85, 27.43, 67.26, 71.38, 128.30, 128.53, 128.62, 135.14, 175.08
IR(cm-1) : 3482(OH), 1735(C=O), 1455(C=C)
[α]D19.1 = -19.0 (c=1.435, EtOH)
【００４７】
実施例２：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)の合成
【化１５】
【００４８】
窒素雰囲気下、イミダゾール3.0749g(45.17mmol)、tert-ブチルジメチルクロロシラン4.7850g(31.75mmol)の塩化メチレン溶液(6ml)に、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸(1)0.9753g(9.369mmol)の塩化メチレン溶液(12ml)を加え16時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)を加え、ヘキサン(30ml)で3回抽出し無水硫酸マグネシウムで30分乾燥した。溶媒を除去した後、再び窒素雰囲気下、0℃にて生成物の塩化メチレン溶液(3ml)に、2M-塩化オキサリル・塩化メチレン溶液10ml(20.0mmol)とN,N-ジメチルホルムアミド1滴を加え1時間撹拌した後、室温で3時間撹拌した。溶媒を除去し再び窒素雰囲気下、0℃にてピリジン2.3688g(29.95mmol)のエーテル溶液(5ml)、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(2)1.5600g(8.032mmol)のエーテル溶液(5ml)を加え2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)を加え酢酸エチル(20ml)で4回抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、エーテル:ヘキサン(1:10)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)を2.6929g(72％)得た。
【００４９】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.056 (3H, s) 0.084 (3H, s) 0.907 (9H, s) 0.953 (3H, t, J=7.5Hz) 0.967 (3H, t, J=7.5Hz) 1.725 (1H, ddq, J=7.08, 21.5, 7.25Hz) 1.769-1.971 (3H, m) 4.217 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.034 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.159 (1H, dd, J=12.5, 18.0Hz) 7.309-7.378 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.42, -4.96, 9.43, 9.48, 18.29, 24.52, 25.68, 28.36, 66.94, 72.81, 73.39, 128.32, 128.39, 128.54, 135.25, 169.73, 173.43
IR(cm-1) : 1753(C=O), 1463(C=C)
[α]D25.6 = -53.5 (c=1.26, CHCl3)
【００５０】
実施例３：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)の合成
【化１６】
【００５１】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)0.8036g(2.037mmol)のアセトリニトリル溶液(40ml)にフッ化水素酸40滴を加え室温で2時間撹拌し、さらに40℃で0.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(6ml)を加えpH=4に調整した。酢酸エチル(30ml)で4回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)を0.5681g(99％)得た。
【００５２】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.966 (3H, t, J=7.5Hz) 0.986 (3H, t, J=7.5Hz) 1.714 (1H, ddq, J=7.08, 21.5, 7.5Hz) 1.839-1.992 (3H, m) 4.225 (1H, dd, J=6.75, 4.75Hz) 5.093 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.178 (2H, dd, J=12.5, 24.0Hz) 7.325-7.388 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.75, 9.37, 67.16, 71.29, 74.05, 128.35, 128.53, 128.60, 135.05, 169.38, 174.95
IR(cm-1) : 1747(C=O), 1455(C=C)
[α]D26.0 = -32.1 (c=1.775, CHCl3)
【００５３】
実施例４：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体(5)の合成
【化１７】
【００５４】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(3)1.2086g(3.063mmol)の酢酸エチル溶液(10ml)に10％-Pd/C 0.1844gを加え15分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体(5)を0.8941g(95％)得た。
【００５５】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体(5)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.061 (3H, s) 0.087 (3H, s) 0.907 (9H, s) 0.975 (3H, t, J=7.25Hz) 1.023 (3H, t, J=7.5Hz) 1.756 (1H, ddq, J=7.08, 21.25, 7.0Hz) 1.796-2.002 (3H, m) 4.230 (1H, dd, J=7.0, 4.75Hz) 4.994 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.42, -4.98, 9.39, 9.49, 18.28, 24.37, 25.67, 28.31, 72.84, 72.98, 173.46, 175.60
IR(cm-1) : 1762(C=O), 1731(C=O)
[α]D25.6 = -53.0 (c=1.46, CHCl3)
【００５６】
実施例５：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(6)の合成
【化１８】
【００５７】
窒素雰囲気下、0℃にて、0.4605g(1.513mml)の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体(5)の塩化メチレン溶液(3ml)に、0.2977g(1.533mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(2)の塩化メチレン溶液(2ml)を加え、4-ジメチルアミノピリジン0.2263g(1.852mmol)の塩化メチレン溶液(2ml)、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.4977g(2.412mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)を加え1.5時間撹拌し、室温に戻しさらに3.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml)で4回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところエーテル:ヘキサン(1:10)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(6)を0.5659g(78％)得た。
【００５８】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(6)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.067 (3H, s) 0.098 (3H, s) 0.911 (9H, s) 0.962 (3H, t, J=7.25Hz) 0.984 (3H, t, J=7.5Hz) 1.004 (3H, t, J=7.25Hz) 1.764 (1H, ddq, J=7.21, 22.0, 7.75Hz) 1.809-2.017 (5H, m) 4.230 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.019 (1H, dd, J=8.25, 5.25Hz) 5.077 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.152 (2H, dd, J=12.0, 31.5Hz) 7.318-7.378 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.93, 9.32, 9.39, 9.42, 18.29, 24.46, 25.69, 28.40, 67.05, 72.76, 73.09, 73.63, 128.34, 128.45, 128.57, 135.15, 169.48, 173.46
IR(cm-1) : 1756(C=O), 1463(C=C)
[α]D27.8 = -66.5 (c=1.33, CHCl3)
【００５９】
実施例６：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(7)の合成
【化１９】
【００６０】
窒素雰囲気下、0℃にて、2.2880g(7.515mml)の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸2量体(5)の塩化メチレン溶液(5ml)に、1.9080g(6.807mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)の塩化メチレン溶液(6ml)を加え、4-ジメチルアミノピリジン1.1127g(9.108mmol)の塩化メチレン溶液(5ml)、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド2.4603g(11.92mmol)の塩化メチレン溶液(7ml)を加え5分間撹拌し、室温に戻しさらに3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(30ml)を加えた後、酢酸エチル(50ml)で4回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところエーテル:ヘキサン(1:10)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(7)を3.3353g(86％)得た。
【００６１】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(7)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.066 (3H, s) 0.095 (3H, s) 0.908 (9H, s) 0.952 (3H, t, J=7.5Hz) 0.982 (3H, t, J=7.5Hz) 1.004 (3H, t, J=7.5Hz) 1.048 (3H, t, J=7.5Hz) 1.764 (1H, ddq, J=7.17, 22.0, 8.0Hz) 1.721-2.060 (7H, m) 4.233 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.035 (1H, dd, J=7.75, 5.25Hz) 5.055 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.064 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.154 (2H, dd, J=12.25, 32.75Hz) 7.310-7.308 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.94, 9.21, 9.27, 9.39, 9.41, 18.28, 24.41, 24.50, 25.68, 28.38, 67.07, 72.74, 73.06, 73.33, 73.76, 128.33, 128.47, 128.57, 135.10, 169.27, 169.38, 169.47, 173.45
IR(cm-1) : 1758(C=O), 1463(C=C)
[α]D24.2 = -84.5 (c=1.28, CHCl3)
【００６２】
実施例７：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(8)の合成
【化２０】
【００６３】
窒素雰囲気下、0℃にて、0.3501g(0.735mml)の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体(19)の塩化メチレン溶液(4ml)に、0.1748g(0.900mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル(2)の塩化メチレン溶液(2ml)を加え、4-ジメチルアミノピリジン0.0970g(0.794mmol)の塩化メチレン溶液(2ml)、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.2228g(1.080mmol)の塩化メチレン溶液(2ml)を加え10分間撹拌し、室温に戻しさらに3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を加えた後、酢酸エチル(20ml)で3回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところエーテル:塩化メチレン:ヘキサン(2:2:7)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(8)を0.3365g(70％)得た。
【００６４】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(8)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.066 (3H, s) 0.096 (3H, s) 0.909 (9H, s) 0.953 (3H, t, J=7.25Hz) 0.982 (3H, t, J=7.25Hz) 0.996 (3H, t, J=7.0Hz) 1.045 (3H, t, J=7.5Hz) 1.050 (3H, t, J=7.5Hz) 1.765 (1H, ddq, J=7.13, 21.5 ,7.25Hz) 1.722-2.067 (9H, m) 4.233 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.037 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.047 (1H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.057 (1H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.080 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.155 (2H, dd, J=12.25, 31.75Hz) 7.309-7.378 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.94, 9.21, 9.27, 9.39, 9.41, 18.28, 24.41, 24.50, 25.68, 28.38, 67.07, 72.74, 73.06, 73.33, 73.76, 128.33, 128.47, 128.57, 135.10, 169.27, 169.38, 169.47, 173.45
IR(cm-1) : 1758(C=O), 1463(C=C)
[α]D24.2 = -84.5 (c=1.28, CHCl3)
【００６５】
実施例８：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(9)の合成
【化２１】
【００６６】
窒素雰囲気下、0℃にて、0.4514g(0.947mml)の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体(19)の塩化メチレン溶液(5ml)に、0.3058g(1.091mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)の塩化メチレン溶液(4ml)を加え、4-ジメチルアミノピリジン0.1488g(1.218mmol)の塩化メチレン溶液(2ml)、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.3470g(1.682mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)を加え10分間撹拌し、室温に戻しさらに6時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を加えた後、塩化メチレン(20ml)で4回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところエーテル:塩化メチレン:ヘキサン(1:1:9)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(9)を0.4843g(69％)得た。
【００６７】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(9)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.066 (3H, s) 0.095 (3H, s) 0.909 (9H, s) 0.952 (3H, t, J=7.5Hz) 0.982 (3H, t, J=7.25Hz) 0.996 (3H, t, J=7.25Hz) 1.041 (3H, t, J=7.5Hz) 1.016 (6H, t, J=7.25Hz) 1.764 (1H, ddq, J=7.13, 21.75, 7.25Hz) 1.809-2.060 (11H, m) 4.233 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.037 (1H, dd, J=7.75, 4.75Hz) 5.047 (1H, dd, J=7.25, 5.25Hz) 5.058 (1H, dd, J=7.5, 5.5Hz) 5.060 (1H, dd, J=6.25, 4.75Hz) 5.083 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.150 (2H, dd, J=12.5, 27.0Hz) 7.308-7.377 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.94, 9.16, 9.18, 9.23, 9.26, 9.41, 18.29, 24.38, 24.41, 24.46, 24.50, 25.69, 28.39, 67.09, 72.75, 73.07, 73.32, 73.45, 73.48, 73.79, 128.33, 128.48, 128.57, 135.10, 169.16, 169.26, 169.35, 169.47, 173.44
IR(cm-1) : 1758(C=O), 1463(C=C)
[α]D23.6 = -88.7 (c=1.565, CHCl3)
【００６８】
実施例９：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(10)の合成
【化２２】
【００６９】
窒素雰囲気下、0℃にて、0.5669g(1.452mml)の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体(18)の塩化メチレン溶液(4ml)に、0.4537g(1.003mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(13)の塩化メチレン溶液(4ml)を加え、4-ジメチルアミノピリジン0.2153g(1.762mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.4749g(2.302mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)を加え10分間撹拌し、室温に戻しさらに3時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を加えた後、塩化メチレン(20ml)で4回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところエーテル:塩化メチレン:ヘキサン(1:1:9)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(10)を0.4167g(50％)得た。
【００７０】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(10)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.065 (3H, s) 0.094 (3H, s) 0.908 (9H, s) 0.951 (3H, t, J=7.75Hz) 0.981 (3H, t, J=7.25Hz) 0.995 (3H, t, J=7.0Hz) 1.037 (3H, t, J=7.5Hz) 1.040 (3H, t, J=7.25Hz) 1.045 (6H, t, J=7.25Hz) 1.763 (1H, ddq, J=7.25, 22.25, 8.0Hz) 1.809-2.060 (13H, m) 4.232 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.036 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.047 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.055 (1H, dd, J=7.25, 4.25Hz) 5.060 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.061 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.081 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.153 (2H, dd, J=12.0, 32.0Hz) 7.307-7.377 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.94, 9.16, 9.18, 9.23, 9.26, 9.40, 9.41, 18.28, 24.37, 24.41, 24.45, 24.49, 25.68, 28.38, 67.09, 72.74, 73.06, 73.31, 73.44, 73.47, 73.49, 73.79128.32, 128.48, 128.57, 135.08, 169.15, 169.18, 169.26, 169.34, 169.47, 173.45
IR(cm-1) : 1758(C=O), 1463(C=C)
[α]D23.0 = -95.0 (c=0.78, CHCl3)
【００７１】
実施例１０：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(11)の合成
【化２３】
【００７２】
窒素雰囲気下、0℃にて、0.7032g(1.475mml)の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体(19)の塩化メチレン溶液(4ml)に、0.4552g(1.006mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(13)の塩化メチレン溶液(4ml)を加え、4-ジメチルアミノピリジン0.2177g(1.782mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)、N,N'-ジシクロへキシルカルボジイミド0.4858g(2.354mmol)の塩化メチレン溶液(3ml)を加え10分間撹拌し、室温に戻しさらに4時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10ml)を加えた後、塩化メチレン(20ml)で4回抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところエーテル:塩化メチレン:ヘキサン(1:1:9)溶出部に無色透明油状の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(11)を0.4472g(48％)得た。
【００７３】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(11)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.065 (3H, s) 0.094 (3H, s) 0.908 (9H, s) 0.951 (3H, t, J=7.75Hz) 0.981 (3H, t, J=7.25Hz) 0.995 (3H, t, J=7.0Hz) 1.037 (6H, t, J=7.5Hz) 1.040 (3H, t, J=7.5Hz) 1.045 (6H, t, J=7.5Hz) 1.763 (1H, ddq, J=7.25, 22.25, 8.0Hz) 1.809-2.067 (15H, m) 4.232 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.036 (1H, dd, J=7.75, 4.75Hz) 5.046 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.055 (2H, dd, J=7.25, 4.25Hz) 5.061 (2H, dd, J=7.75, 4.75Hz) 5.080 (1H, dd, J=8.0, 5.5Hz) 5.154 (2H, dd, J=12.0, 32.5Hz) 7.300-7.377 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.94, 9.16, 9.18, 9.23, 9.26, 9.42, 18.29, 24.42, 24.46, 24.50, 25.69, 28.39, 67.10, 72.75, 73.07, 73.32, 73.48, 73.80, 128.33, 128.49, 128.58, 135.09, 169.15, 169.48, 173.45
IR(cm-1) : 1760(C=O), 1463(C=C)
[α]D23.8 = -103.6 (c=0.67, CHCl3)
【００７４】
実施例１１：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(12)の合成
【化２４】
【００７５】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(6)0.3590g(0.747mmol)のアセトリニトリル溶液(14ml)にフッ化水素酸14滴を加え40℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(12ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(4.5ml)を加えpH=4に調整した。酢酸エチル(30ml)で4回抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(12)を0.2652g(96％)得た。
【００７６】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(12)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.974 (3H, t, J=7.5Hz) 1.007 (3H, t, J=7.5Hz) 1.028 (3H, t, J=7.5Hz) 1.767 (1H, ddq, J=7.13, 21.25, 7.0Hz) 1.845-2.032 (5H, m) 2.636 (1H, brs) 4.236 (1H, dd, J=6.5, 4.5Hz) 5.084 (1H, dd, J=7.25, 4.5Hz) 5.089 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 7.315-7.382 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.77, 9.27, 9.31, 24.43, 27.64, 67.14, 71.30, 73.77, 73.85, 128.36, 128.51, 128.59, 135.08, 169.18, 169.33, 174.93
IR(cm-1) : 3527(OH), 1751(C=O), 1457(C=C)
[α]D25.1 = -60.3 (c=1.56, CHCl3)
【００７７】
実施例１２：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(13)の合成
【化２５】
【００７８】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(7)0.2235g(0.398mmol)のアセトリニトリル溶液(8ml)にフッ化水素酸8滴を加え40℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(2ml)を加えpH=4に調整した。酢酸エチル(10ml)で4回抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、酢酸エチル:ヘキサン(1:3)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(13)を0.1760g(98％)得た。
【００７９】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(13)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.956 (3H, t, J=7.5Hz) 1.017 (3H, t, J=7.5Hz) 1.027 (3H, t, J=7.25Hz) 1.050 (3H, t, J=7.5Hz) 1.773 (1H, ddq, J=7.13, 21.5, 7.25Hz) 1.834-2.091 (7H, m) 2.270 (1H, brs) 4.242 (1H, dd, J=6.5, 4.5Hz) 5.064 (1H, dd, J=6.75, 5.25Hz) 5.076 (1H, dd, J=7.25, 5.25Hz) 5.099 (1H, dd, J=7.75, 5.25Hz) 5.157 (2H, dd, J=12.0, 33.0Hz) 7.311-7.380 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.81, 9.25, 9.32, 24.44, 24.51, 27.67, 67.15, 71.34, 73.59, 73.80, 73.86, 128.37, 128.53, 128.62, 135.12, 169.18, 169.23, 169.38, 174.98
IR(cm-1) : 1751(C=O), 1457(C=C)
[α]D27.3 = -69.0 (c=1.58, CHCl3)
【００８０】
実施例１３：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(14)の合成
【化２６】
【００８１】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(8)0.1002g(0.153mmol)のアセトリニトリル溶液(10ml)にフッ化水素酸10滴を加え40℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(6.5ml)を加えpH=4に調整した。酢酸エチル(20ml)で4回抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、酢酸エチル:塩化メチレン:ヘキサン(2:1:5)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(14)を0.0762g(92％)得た。
【００８２】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(14)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.953 (3H, t, J=7.5Hz) 0.999 (3H, t, J=7.5Hz) 1.028 (3H, t, J=7.25Hz) 1.047 (3H, t, J=7.5Hz) 1.062 (3H, t, J=7.5Hz) 1.773 (1H, ddq, J=7.17, 21.5, 7.25Hz) 1.874 (1H, ddq, J=7.21, 21.75, 7.5Hz) 1.874-2.085 (8H, m) 2.638 (1H, d, J=6.5Hz) 4.240 (1H, dd, J=10.75, 6.75Hz) 5.055 (1H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.059 (1H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.092 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.101 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.099 (1H, dd, J=7.75, 5.25Hz) 5.156 (2H, dd, J=12.25, 32.25Hz) 7.309-7.378 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.78, 9.17, 9.22, 9.27, 9.29, 24.38, 24.41, 24.47, 27.64, 67.10, 71.31, 73.55, 73.77, 73.82, 128.33, 128.49, 128.58, 135.09, 169.14, 169.18, 169.34, 174.94
IR(cm-1) : 3529(OH), 1754(C=O), 1457(C=C)
[α]D21.8 = -77.1 (c=1.525, CHCl3)
【００８３】
実施例１４：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(15)の合成
【化２７】
【００８４】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(9)0.0797g(0.108mmol)のアセトリニトリル溶液(10ml)にフッ化水素酸20滴を加え40℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(23ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(10ml)を加えpH=5に調整した。酢酸エチル(30ml)で4回抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、酢酸エチル:塩化メチレン:ヘキサン(2:1:5)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(15)を0.0569g(84％)得た。
【００８５】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(15)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.951 (3H, t, J=7.5Hz) 0.996 (3H, t, J=7.5Hz) 1.028 (3H, t, J=7.75Hz) 1.042 (3H, t, J=7.5Hz) 1.044 (3H, t, J=6.75Hz) 1.771 (1H, ddq, J=7.17, 21.5, 7.25Hz) 1.829-2.083 (11H, m) 2.653 (1H, d, J=6.5Hz) 4.238 (1H, dd, J=11.0, 6.0Hz) 5.048 (1H, dd, J=6.75, 4.25Hz) 5.057 (1H, dd, J=6.5, 4.0Hz) 5.070 (1H, dd, J=6.5, 4.5Hz) 5.094 (1H, dd, J=7.27, 4.75Hz) 5.100 (1H, dd, J=7.0, 4.0Hz) 5.154 (2H, dd, J=12.0, 32.0Hz) 7.307-7.376 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.77, 9.15, 9.18, 9.22, 9.25, 9.28, 24.37, 24.39, 24.41, 24.44, 24.46, 27.63, 67.09, 71.31, 73.51, 73.54, 73.75, 73.80, 128.32, 128.48, 128.57, 135.09, 169.13, 169.17, 169.32, 174.92
IR(cm-1) : 3529(OH), 1754(C=O), 1459(C=C)
[α]D22.7 = -85.0 (c=1.565, CHCl3)
【００８６】
実施例１５：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(16)の合成
【化２８】
【００８７】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(10)0.0505g(0.0711mmol)のアセトリニトリル溶液(10ml)にフッ化水素酸20滴を加え40℃で2時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(14ml)を加えpH=4に調整した。酢酸エチル(35ml)で4回抽出し、飽和食塩水(20ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、酢酸エチル:塩化メチレン:ヘキサン(2:1:3)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(16)を0.0411g(94％)得た。
【００８８】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(16)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.949 (3H, t, J=7.5Hz) 0.995 (3H, t, J=7.75Hz) 1.025 (3H, t, J=7.5Hz) 1.041 (6H, t, J=7.75Hz) 1.045 (3H, t, J=7.25Hz) 1.056 (3H, t, J=7.75Hz) 1.770 (1H, ddq, J=7.17, 21.5, 7.25Hz) 1.827-2.079 (13H, m) 2.667 (1H, d, J=6.0Hz) 4.237 (1H, dd, J=11.0, 6.0Hz) 5.047 (1H, dd, J=7.75, 4.75Hz) 5.055 (1H, dd, J=6.75, 4.25Hz) 5.063 (1H, dd, J=7.5, 4.0Hz) 5.071 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.092 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.098 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.152 (2H, dd, J=12.0, 32.0Hz) 7.300-7.374 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.76, 9.14, 9.16, 9.21, 9.24, 9.27, 24.36, 24.39, 24.40, 24.43, 24.45, 27.62, 67.08, 71.30, 73.49, 73.53, 73.74, 73.79, 128.31, 128.47, 128.56, 135.08, 169.12, 169.17, 169.32, 174.91
IR(cm-1) : 3527(OH), 1760(C=O), 1457(C=C)
[α]D22.1 = -88.5 (c=0.54, CHCl3)
【００８９】
実施例１６：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(17)の合成
【化２９】
【００９０】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(11)0.2054g(0.226mmol)のアセトリニトリル溶液(50ml)にフッ化水素酸100滴を加え40℃で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液(70ml)を加えpH=8とし、さらに10％-塩酸(30ml)を加えpH=4に調整した。塩化メチレン(100ml)で4回抽出し、飽和食塩水(50ml)で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離したところ、酢酸エチル:塩化メチレン:ヘキサン(2:1:9)溶出部に無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(17)を0.1537g(85％)得た。
【００９１】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(17)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.951 (3H, t, J=7.5Hz) 0.995 (3H, t, J=7.75Hz) 1.028 (3H, t, J=7.25Hz) 1.042 (9H, t, J=7.5Hz) 1.048 (3H, t, J=7.5Hz) 1.058 (3H, t, J=7.75Hz) 1.058 (3H, t, J=7.75Hz) 1.773 (1H, ddq, J=7.13, 21.25, 7.0Hz) 1.829-2.067 (13H, m) 2.625 (1H, d, J=6.0Hz) 4.240 (1H, dd, J=11.0, 6.5Hz) 5.047 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.057 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.062 (1H, dd, J=7.75, 4.75Hz) 5.072 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz) 5.077 (1H, dd, J=7.25, 5.25Hz) 5.093 (1H, dd, J=7.25, 3.75Hz) 5.100 (1H, dd, J=6.75, 3.25Hz) 5.154 (2H, dd, J=12.0, 32.0Hz) 7.311-7.377 (5H, m)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.77, 9.15, 9.18, 9.22, 9.25, 9.28, 24.37, 24.39, 24.41, 24.44, 24.46, 27.63, 67.09, 71.31, 73.51, 73.54, 73.75, 73.80, 128.32, 128.48, 128.57, 135.09, 169.13, 169.17, 169.32, 174.92
IR(cm-1) : 3527(OH), 1760(C=O), 1461(C=C)
[α]D21.6 = -101.2 (c=0.50, CHCl3)
【００９２】
実施例１７：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体(18)の合成
【化３０】
【００９３】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(6)0.2069g(0.430mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0545gを加え10分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体(18)を0.1442g(91％)得た。
【００９４】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸3量体(18)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.068 (3H, s) 0.097 (3H, s) 0.910 (9H, s) 0.984 (3H, t, J=7.5Hz) 1.024 (3H, t, J=8.0Hz) 1.040 (3H, t, J=7.75Hz) 1.770 (1H, ddq, J=7.08, 21.5, 7.5Hz) 1.823-2.033 (5H, m) 4.240 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.033 (2H, dd, J=7.5, 4.5Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.40, -4.94, 9.35, 3.40, 18.29, 24.33, 24.42, 25.68, 28.39, 72.76, 73.14, 169.49, 173.62
IR(cm-1) : 1758(C=O)
[α]D23.1 = -60.1 (c=1.62, CHCl3)
【００９５】
実施例１８：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体(19)の合成
【化３１】
【００９６】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(7)1.2409g(2.189mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.1060gを加え10分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体(19)を0.9529g(93％)得た。
【００９７】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸4量体(19)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.066 (3H, s) 0.095 (3H, s) 0.909 (9H, s) 0.985 (3H, t, J=7.25Hz) 1.021 (3H, t, J=7.5Hz) 1.045 (3H, t, J=7.5Hz) 1.052 (3H, t, J=7.75Hz) 1.766 (1H, ddq, J=7.17, 22.0, 8.0Hz) 1.811-2.050 (7H, m) 4.237 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.035 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.055 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.081 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.43, -4.96, 9.17, 9.30, 9.35, 9.39, 18.27, 24.29, 24.34, 24.48, 25.67, 28.36, 72.74, 73.10, 73.35, 73.55, 169.31, 169.53, 173.54
IR(cm-1) : 1760(C=O)
[α]D24.9 = -71.2 (c=1.54, CHCl3)
【００９８】
実施例１９：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体(20)の合成
【化３２】
【００９９】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(8)0.0984g(0.151mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0545gを加え30分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体(20)を0.0760g(89％)得た。
【０１００】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸5量体(20)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.065 (3H, s) 0.093 (3H, s) 0.907 (9H, s) 0.979 (3H, t, J=7.25Hz) 1.001 (3H, t, J=7.5Hz) 1.023 (3H, t, J=7.5Hz) 1.043 (3H, t, J=7.5Hz) 1.046 (3H, t, J=7.25Hz) 1.761 (1H, ddq, J=7.13, 21.75, 7.5Hz) 1.814-2.064 (9H, m) 4.234 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 4.981 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.037 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.046 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.078 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.40, -4.94, 9.16, 9.24, 9.37, 9.40, 18.29, 24.33, 24.50, 25.69, 28.38, 72.76, 73.12, 73.38, 73.63, 73.87, 169.28, 169.38, 169.50, 173.52
IR(cm-1) : 1758(C=O)
[α]D22.8 = -78.7 (c=1.12, CHCl3)
【０１０１】
実施例２０：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体(21)の合成
【化３３】
【０１０２】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(9)0.2076g(0.281mmol)のエタノ-ル溶液(15ml)に、10％-Pd/C 0.0659gを加え30分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体(21)を0.1669g(91％)得た。
【０１０３】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸6量体(21)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.064 (3H, s) 0.092 (3H, s) 0.906 (9H, s) 0.979 (3H, t, J=7.25Hz) 1.009 (3H, t, J=7.75Hz) 1.023 (3H, t, J=8.25Hz) 1.039 (3H, t, J=7.25Hz) 1.042 (3H, t, J=6.75Hz) 1.045 (3H, t, J=7.25Hz) 1.761 (1H, ddq, J=7.17, 21.75, 7.5Hz) 1.815-2.048 (11H, m) 4.232 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.006 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.037 (1H, dd, J=8.0, 4.5Hz) 5.052 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.061 (1H, dd, J=7.25, 4.25Hz) 5.080 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.41, -4.95, 9.14, 9.17, 9.23, 9.32, 9.39, 9.40, 18.28, 24.31, 24.40, 24.45, 24.49, 25.68, 28.38, 72.75, 73.09, 73.34, 73.48, 73.55, 73.63, 169.20, 169.27, 169.29, 169.50, 173.48
IR(cm-1) : 1758(C=O)
[α]D23.2 = -84.1 (c=1.635, CHCl3)
【０１０４】
実施例２１：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体(22)の合成
【化３４】
【０１０５】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(10)0.0541g(0.0656mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0513gを加え50分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体(22)を0.0398g(82％)得た。
【０１０６】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸7量体(22)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.065 (3H, s) 0.094 (3H, s) 0.909 (9H, s) 0.933 (3H, t, J=7.5Hz) 0.981 (3H, t, J=7.25Hz) 0.987 (3H, t, J=7.5Hz) 1.022 (3H, t, J=7.5Hz) 1.029 (3H, t, J=7.25Hz) 1.043 (6H, t, J=7.25Hz) 1.763 (1H, ddq, J=7.21, 22.0, 7.75Hz) 1.808-2.041 (13H, m) 4.233 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 4.886 (1H, brs) 5.037 (2H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.056 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.080 (2H, dd, J=7.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.43, 4.97, 9.16, 9.19, 9.36, 9.37, 9.50, 18.26, 24, 25, 24.35, 24.42, 24.47, 25.66, 28..35, 72.72, 73.04, 73.30, 73.44, 73.48, 73.91, 169.13, 169.27, 169.40, 169.45, 169.55, 173.43
IR(cm-1) : 1766(C=O)
[α]D20.5 = -83.3 (c=0.15, CHCl3)
【０１０７】
実施例２２：(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体(23)の合成
【化３５】
【０１０８】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(11)0.0529g(0.0581mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0537gを加え40分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体(23)を0.0411g(86％)得た。
【０１０９】
(S)-(-)-2-tert-ブチルジメチルシロキシ酪酸8量体(23)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.066 (3H, s) 0.095 (3H, s) 0.909 (9H, s) 0.960 (3H, t, J=7.5Hz) 0.982 (3H, t, J=7.5Hz) 1.011 (3H, t, J=7.5Hz) 1.019 (3H, t, J=7.0Hz) 1.029 (3H, t, J=7.25Hz) 1.035 (3H, t, J=7.25Hz) 1.044 (6H, t, J=7.5Hz) 1.764 (1H, ddq, J=7.17, 22.0, 7.75Hz) 1.801-2.048 (15H, m) 4.233 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 4.901 (1H, dd, J=6.0, 4.5Hz) 5.037 (1H, dd, J=7.75, 4.75Hz) 5.047 (1H, dd, J=7.25, 5.25Hz) 5.052 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.057 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.062 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.082 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = -5.43, 4.97, 9.16, 9.19, 9.36, 9.37, 9.50, 18.26, 24, 25, 24.35, 24.42, 24.47, 25.66, 28.35, 72.72, 73.04, 73.30, 73.44, 73.48, 73.91, 169.13, 169.27, 169.40, 169.45, 169.55, 173.43
IR(cm-1) : 1766(C=O)
[α]D21.2 = -126.4 (c=0.11, CHCl3)
【０１１０】
実施例２３：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体(24)の合成
【化３６】
【０１１１】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体ベンジルエステル(4)0.4403g(1.571mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0452gを加え10分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体(24)を0.2751g(92％)得た。
【０１１２】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸2量体(24)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.019 (3H, t, J=7.5Hz) 1.031 (3H, t, J=7.5Hz) 1.766 (1H, ddq, J=7.13, 21.25, 7.0Hz) 1.888-2.032 (3H, m) 4.259 (1H, dd, J=6.5, 4.5Hz) 4.259 (1H, dd, J=6.5, 4.5Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.70, 9.38, 24.32, 27.50, 71.32, 73.52, 174.81, 174.91
IR(cm-1) : 3448(OH), 1743(C=O)
[α]D27.8 = -30.6 (c=0.84, CHCl3)
【０１１３】
実施例２４：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体(25)の合成
【化３７】
【０１１４】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体ベンジルエステル(12)0.1612g(0.440mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0705gを加え5分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体(25)を0.1082g(89％)得た。
【０１１５】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体(25)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.031 (3H, t, J=7.25Hz) 1.033 (3H, t, J=7.25Hz) 1.042 (3H, t, J=7.25Hz) 1.775 (1H, ddq, J=7.21, 21.75, 7.5Hz) 1.872-2.068 (5H, m) 4.250 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.059 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.097 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.82, 9.24, 9.36, 24.32, 24.40, 27.60, 71.40, 73.52, 73.83, 169.27, 175.04
IR(cm-1) : 3455(OH), 1747(C=O)
[α]D25.0 = -51.1 (c=1.61, CHCl3)
【０１１６】
実施例２５：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体(26)の合成
【化３８】
【０１１７】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体ベンジルエステル(13)0.3033g(0.670mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、5％-Pd/C 0.0961gを加え5分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体(26)を0.2263g(98％)得た。
【０１１８】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体(26)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.018 (3H, t, J=7.75Hz) 1.024 (3H, t, J=7.5Hz) 1.048 (6H, t, J=7.25Hz) 1.771 (1H, ddq, J=7.13, 21.5, 7.25Hz) 1.859-2.080 (7H, m) 4.248 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.028 (1H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.091 (1H, dd, J=8.25, 5.75Hz) 5.100 (1H, dd, J=8.0, 5.5Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.80, 9.17, 9.26, 9.31, 24.30, 24.36, 24.46, 27.58, 71.38, 73.52, 73.59, 73.79, 169.16, 169.27, 174.95
IR(cm-1) : 3517(OH), 1754(C=O)
[α]D24.7 = -67.5 (c=1.51, CHCl3)
【０１１９】
実施例２６：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体(27)の合成
【化３９】
【０１２０】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体ベンジルエステル(14)0.0262g(0.0486mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0545gを加え45分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体(27)を0.0191g(87％)得た。
【０１２１】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体(27)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.026 (6H, t, J=7.25Hz) 1.033 (3H, t, J=6.75Hz) 1.047 (3H, t, J=7.25Hz) 1.061 (3H, t, J=7.0Hz) 1.770 (1H, ddq, J=7.08, 21.24, 7.0Hz) 1.843-2.100 (9H, m) 4.246 (1H, dd, J=6.75, 4.75Hz) 5.003 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.065 (1H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.095 (1H, dd, J=7.5, 4.5Hz) 5.104 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.83, 9.15, 9.25, 9.29, 24.30, 24.34, 24.43, 24.47, 27.59, 71.35, 73.58, 73.81, 169.15, 169.22, 174.99
IR(cm-1) : 3507(OH), 1758(C=O)
[α]D22.1 = -79.7 (c=0.64, CHCl3)
【０１２２】
実施例２７：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体(28)の合成
【化４０】
【０１２３】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体ベンジルエステル(15)0.1646g(0.263mmol)のエタノ-ル溶液(10ml)に、10％-Pd/C 0.0534gを加え35分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体(28)を0.1340g(95％)得た。
【０１２４】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体(28)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.016 (3H, t, J=7.5Hz) 1.031 (3H, t, J=7.25Hz) 1.037 (3H, t, J=7.5Hz) 1.045 (3H, t, J=7.25Hz) 1.048 (3H, t, J=7.5Hz) 1.060 (3H, t, J=7.25Hz) 1.772 (1H, ddq, J=7.38, 22.0, 7.25Hz) 1.860-2.079 (11H, m) 4.242 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.044 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.066 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.081 (1H, dd, J=7.5, 5.0Hz) 5.100 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.105 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.82, 9.15, 9.20, 9.24, 9.29, 9.32, 24.33, 24.35, 24.43, 24.48, 27.61, 71.37, 73.60, 73.81, 169.14, 169.18, 174.96
IR(cm-1) : 3507(OH), 1754(C=O)
[α]D22.1 = -77.0 (c=1.65, CHCl3)
【０１２５】
実施例２８：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体(29)の合成
【化４１】
【０１２６】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体ベンジルエステル(16)0.0672g(0.0945mmol)のエタノ-ル溶液(30ml)に、10％-Pd/C 0.0960gを加え50分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体(29)を0.0582g(99％)得た。
【０１２７】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体(29)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.958 (3H, t, J=7.5Hz) 1.011 (3H, t, J=7.25Hz) 1.025 (3H, t, J=7.5Hz) 1.031 (3H, t, J=7.75Hz) 1.036 (6H, t, J=7.0Hz) 1.047 (3H, t, J=7.75Hz) 1.760 (1H, ddq, J=7.25, 22.0, 7.75Hz) 1.805-2.039 (13H, m) 4.255 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 4.905 (1H, dd, J=6.25, 4.75Hz) 5.048 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.053 (1H, dd, J=7.5, 5.5Hz) 5.056 (1H, dd, J=6.5, 4.0Hz) 5.063 (1H, dd, J=8.0, 4.5Hz) 5.069 (1H, dd, J=8.0, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.02, 9.29, 9.31, 9.33, 9.39, 9.61, 24.35, 24.39, 24.47, 24.50, 27.46, 71.27, 73.76, 73.80, 73.85, 73.96, 74.09, 169.23, 169.26, 169.39, 169.53, 175.27
IR(cm-1) : 3507(OH), 1770(C=O)
[α]D21.0 = -66.0 (c=0.48, CHCl3)
【０１２８】
実施例２９：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体(30)の合成
【化４２】
【０１２９】
水素雰囲気下、(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体ベンジルエステル(17)0.1012g(0.127mmol)のエタノ-ル溶液(30ml)に、10％-Pd/C 0.1060gを加え50分間撹拌した。ロ過後、溶媒を除去し、無色透明の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体(30)を0.0857g(95％)得た。
【０１３０】
(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体(30)
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 0.961 (3H, t, J=7.5Hz) 1.008 (3H, t, J=7.5Hz) 1.023 (3H, t, J=7.25Hz) 1.028 (3H, t, J=7.5Hz) 1.037 (6H, t, J=6.75Hz) 1.040 (3H, t, J=7.5Hz) 1.050 (3H, t, J=7.75Hz) 1.764 (1H, ddq, J=7.17, 21.25, 7.5Hz) 1.808-2.057 (15H, m) 4.248 (1H, dd, J=6.75, 4.75Hz) 4.906 (1H, dd, J=6.75, 4.75Hz) 5.034 (1H, dd, J=7.25, 4.75Hz) 5.058 (2H, dd, J=7.0, 5.0Hz) 5.072 (1H, dd, J=6.75, 4.25Hz) 5.093 (1H, dd, J=7.0, 4.5Hz) 5.093 (1H, dd, J=6.75, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 8.89, 9.23, 9.29, 9.56, 24.32, 24.39, 24.46, 27.56, 71.30, 73.63, 73.68, 73.79, 169.17, 169.25, 169.28, 169.35, 175.07
IR(cm-1) : 3509(OH), 1770(C=O)
[α]D20.7 = -80.3 (c=0.39, CHCl3)
【０１３１】
実施例３０：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体(25)の環化反応(1.8mmol/l条件)
【化４３】
【０１３２】
窒素雰囲気下、室温で、0.1166g(0.422mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3量体(25)の塩化メチレン溶液(117ml)にジイソプロピルエチルアミン0.225ml(1.226mmol)、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル0.135ml(0.849mmol)を加え3時間撹拌した。これを4-ジメチルアミノピリジン0.2113g(1.730mmol)の塩化メチレン溶液(117ml)に16時間かけて加え、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、エーテル:ベンゼン(1:5)溶出部より、環状(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸3n量体の混合物を0.0606g(51％)得た。
【０１３３】
実施例３１：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体(26)の環化反応(1.8mmol/l条件)
【化４４】
【０１３４】
窒素雰囲気下、室温で、0.3461g(0.955mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4量体(26)の塩化メチレン溶液(265ml)にジイソプロピルエチルアミン0.509ml(2.864mmol)、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル0.305ml(1.913mmol)を加え2時間撹拌した。これを4-ジメチルアミノピリジン0.2113g(1.730mmol)の塩化メチレン溶液(117ml)に19時間かけて加え、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、酢酸エチル:ベンゼン(1:8)溶出部およびエーテル:ベンゼン(1:5)より、環状(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸4n量体の混合物を0.1683g(57％)得た。
【０１３５】
環状物1
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.009 (t, J=7.5Hz) 1.908 (ddq, J=7.38, 22.0, 7.5Hz) 2.004 (ddq, J=7.23, 19.95, 5.0Hz) 5.167 (dd, J=8.0, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.64, 24.46, 73.98, 168.41
IR(cm-1) : 1739(C=O)
[α]D25.3 = -62.0 (c=0.10, CHCl3)
【０１３６】
環状物2
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.016 (t, J=7.5Hz) 1.920 (ddq, J=7.33, 22.0, 7.25Hz) 1.998 (ddq, J=7.23, 19.75, 5.0Hz) 5.118 (dd, J=7.5, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.28, 24.40, 73.64, 168.75
IR(cm-1) : 1747(C=O)
[α]D24.9 = -129.5 (c=0.21, CHCl3)
【０１３７】
実施例３２：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体(27)の環化反応(1.8mmol/l条件)
【化４５】
【０１３８】
窒素雰囲気下、室温で、0.0748g(0.167mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5量体(27)の塩化メチレン溶液(41.5ml)にジイソプロピルエチルアミン0.120ml(0.675mmol)、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル0.089ml(0.558mmol)を加え3時間撹拌した。これを4-ジメチルアミノピリジン0.0881g(0.721mmol)の塩化メチレン溶液(51.5ml)に16時間かけて加え、さらに2.5時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、エーテル:ベンゼン(1:5)溶出部に、環状(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸5n量体の混合物を0.0437g(58％)得た。
【０１３９】
環状物1
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.017 (t, =7.25Hz) 1.923 (ddq, J=7.38, 22.5, 8.0Hz) 1.996 (ddq, J=7.45, 20.5, 5.0Hz) 5.137 (dd, J=7.5, 4.5Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.31, 24.39, 73.76, 168.67
IR(cm-1) : 1749(C=O)
[α]D23.1 = -88.5 (c=0.46, CHCl3)
【０１４０】
実施例３３：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体(28)の環化反応(1.8mmol/l条件)
【化４６】
【０１４１】
窒素雰囲気下、室温で、0.1152g(0.216mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6量体(28)の塩化メチレン溶液(60ml)にジイソプロピルエチルアミン0.08ml(0.450mmol)、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル0.10ml(0.627mmol)を加え3時間撹拌した。これを4-ジメチルアミノピリジン0.1060g(0.868mmol)の塩化メチレン溶液(60ml)に14時間かけて加え、さらに4時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、酢酸エチル:ベンゼン(1:10)溶出部に、環状(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸6n量体の混合物を0.1683g(56％)得た。
【０１４２】
実施例３４：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体(29)の環化反応(1.8mmol/l条件)
【化４７】
【０１４３】
窒素雰囲気下、室温で、0.0534g(0.0860mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7量体(29)の塩化メチレン溶液(24ml)にジイソプロピルエチルアミン0.060ml(0.338mmol)、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル0.040ml(0.251mmol)を加え3時間撹拌した。これを4-ジメチルアミノピリジン0.0462g(0.378mmol)の塩化メチレン溶液(24ml)に16時間かけて加え、さらに2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、エーテル:ベンゼン(1:8)溶出部に、環状(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸7n量体の混合物を0.0401g(58％)得た。
【０１４４】
環状物1
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.015 (t, J=7.5Hz) 1.915 (ddq, J=7.42, 22.25, 7.25Hz) 2.023 (ddq, J=7.25, 19.5, 5.0Hz) 5.157 (dd, J=8.25, 4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.69, 24.41, 74.03, 168.09
IR(cm-1) : 1747(C=O)
[α]D25.9 = -84.5 (c=0.88, CHCl3)
【０１４５】
実施例３５：(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体(30)の環化反応(1.8mmol/l条件)
【化４８】
【０１４６】
窒素雰囲気下、室温で、0.0818g(0.116mmol)の(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8量体(30)の塩化メチレン溶液(32ml)にジイソプロピルエチルアミン0.080ml(0.450mmol)、塩化2,4,6-トリクロロベンゾイル0.060ml(0.376mmol)を加え3時間撹拌した。これを4-ジメチルアミノピリジン0.0585g(0.479mmol)の塩化メチレン溶液(32ml)に16時間かけて加え、さらに1時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて分離し、エーテル:ベンゼン(1:10)溶出部に、環状(S)-(-)-2-ヒドロキシ酪酸8n量体の混合物を0.0690g(84％)得た。
【０１４７】
環状物1
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.025 (t, J=7.25Hz) 1.929 (ddq, J=7.25, 21.75, 7.25Hz) 2.009 (ddq, J=7.23, 19.5, 4.5Hz) 5.095 (dd, J=4.75Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.28, 24.42, 73.61, 168.89
IR(cm-1) : 1749(C=O)
[α]D25.3 = -109.0 (c=1.42, CHCl3)
【０１４８】
環状物2
1H-NMR (500MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 1.013 (t, J=7.5Hz) 1.911 (ddq, J-7.38, 22.25, 7.5Hz) 2.009 (ddq, J=7.27, 20.0, 5.5Hz) 5.170 (dd, J=8.0, 5.0Hz)
13C-NMR (125MHz, CDCl3)
δ(ppm) = 9.63, 24.48, 74.01, 168.41
IR(cm-1) : 1747(C=O)
[α]D22.2 = -86.0 (c=0.20, CHCl3)
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表される化合物又はその塩。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基の保護基を示す、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す、ｎは２〜８の整数を示す。）
【請求項２】
下記式（２）で表される化合物又はその塩。
【化２】
（式中、ｍは１から６の整数を示す）
【請求項３】
下記式（１）で表される化合物：
【化３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子を示し、ｎは３〜８の整数を示す。）
を分子内脱水縮合による環化反応に付することを特徴とする、下記式（２）で表される化合物を製造する方法。
【化４】
（式中、ｍは１から６の整数を示す）
【請求項４】
分子内脱水縮合による環化反応を、ジイソプロピルエチルアミン、塩化2, 4, 6-トリクロロベンゾイル及び4−（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で行う、請求項３に記載の製造方法。
【請求項１】
下記式（１）で表される化合物又はその塩。
【化１】
（式中、Ｒ1は水素原子又は水酸基の保護基を示す、Ｒ2は水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す、ｎは２〜８の整数を示す。）
【請求項２】
下記式（２）で表される化合物又はその塩。
【化２】
（式中、ｍは１から６の整数を示す）
【請求項３】
下記式（１）で表される化合物：
【化３】
（式中、Ｒ1及びＲ2は水素原子を示し、ｎは３〜８の整数を示す。）
を分子内脱水縮合による環化反応に付することを特徴とする、下記式（２）で表される化合物を製造する方法。
【化４】
（式中、ｍは１から６の整数を示す）
【請求項４】
分子内脱水縮合による環化反応を、ジイソプロピルエチルアミン、塩化2, 4, 6-トリクロロベンゾイル及び4−（N,N-ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下で行う、請求項３に記載の製造方法。
【公開番号】特開２００６−２３２６９２（Ｐ２００６−２３２６９２Ａ）
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００５−４６８８６（Ｐ２００５−４６８８６）
【出願日】平成１７年２月２３日（２００５．２．２３）
【出願人】（０００１２５３６９）学校法人東海大学 (352)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成１８年９月７日（２００６．９．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年２月２３日（２００５．２．２３）
【出願人】（０００１２５３６９）学校法人東海大学 (352)
【Ｆターム（参考）】
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