ピルフェニドン療法に付随する有害事象を低減する方法
【課題】ピルフェニドン療法に付随する有害事象を低減する方法の提供。
【解決手段】本発明は、ピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ；５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）療法を受ける患者の有害事象を低減するための方法に関する。例えば、ピルフェニドン療法を受ける患者における有害事象を低減する方法であって、医薬品組成物を食物と共に該患者に投与することを包含し、該組成物が治療上有効量のピルフェニドンを含み、該投与することが１８００ｍｇ／日よりも多くのピルフェニドンを該患者に提供することを含む方法が提供される。
【解決手段】本発明は、ピルフェニドン（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ；５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）療法を受ける患者の有害事象を低減するための方法に関する。例えば、ピルフェニドン療法を受ける患者における有害事象を低減する方法であって、医薬品組成物を食物と共に該患者に投与することを包含し、該組成物が治療上有効量のピルフェニドンを含み、該投与することが１８００ｍｇ／日よりも多くのピルフェニドンを該患者に提供することを含む方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００５年１２月２日に出願した、その全体が本明細書中に参考として援用される、米国仮出願第６０／４１，９７６号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ピルフェニドン（５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）療法に付随する有害事象を低減するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
ピルフェニドンは、小さな薬剤分子であり、その化学名は５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンである。ピルフェニドンは、非ペプチド性の合成分子であり、分子量は１８５．２３ダルトンである。ピルフェニドンの化学元素は、Ｃ１２Ｈ１１ＮＯと表され、その構造および合成は公知である。ピルフェニドンは、商業生産されており、臨床的には広域性の抗線維症薬剤であると臨床評価されている。ピルフェニドンは、ＴＧＦ−β発現の低下、ＴＮＦ−α発現の低下、ＰＤＧＦ発現の低下、およびコラーゲン発現の低下、により抗線維症特性を有する。いくつかのピルフェニドン新薬治験開始申請書（ＩＮＤ）が、現在、米国の食品医薬品局に提出されている。ヒトによる第二相試験が、肺線維症、腎臓糸球体硬化症および肝硬変について、進行中であるかまたは最近終了した。良性前立腺肥大、肥厚性瘢痕（ケロイド）、および関節リウマチを処置するためにピルフェニドンを用いる他の第二相研究も行われている。
【０００４】
ピルフェニドンは、ヘルマンスキー−パドラック症候群（ＨＰＳ）に関連した肺線維症および特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維症状態を患っている患者にとって治療上の利点があるか調べられている。ピルフェニドンは、肺、皮膚、関節、腎臓、前立腺、および肝臓のものを含め、傷害を受けた組織に付随した線維症に見られる過度の瘢痕組織を予防または除去する薬理学的能力についても調べられている。公表済みおよび未公表の基礎研究および臨床研究は、ピルフェニドンが、線維性損傷の進行性拡大を安全に遅延または抑制し得、そして組織が傷害を受けた後の新しい線維症損傷の形成を予防する能力があることを示唆している。
【０００５】
ピルフェニドンがその治療効果を発揮する１つのメカニズムは、サイトカイン作用の調節であると理解されている。ピルフェニドンは、線維形成性サイトカインおよびＴＮＦ−αの強力な阻害剤である。ピルフェニドンがＴＧＦ−β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＥＧＦなどの種々の線維形成性サイトカインの過度の生合成または放出を阻害することが十分実証されている。非特許文献１。実験報告書は、ピルフェニドンが、マクロファージおよび他の細胞からの過剰量のＴＮＦ−αの合成および放出を遮断することも示している。非特許文献２。
【０００６】
調査薬として、ピルフェニドンは、主として経口投与のために錠剤およびカプセル剤の形で提供される。臨床試験ならびに他の研究および実験において、種々の処方物がテストされ、採用されている。ピルフェニドン療法に付随する最も普通の有害な反応または事象としては、消化器の不調、吐き気、疲労、傾眠、めまい、頭痛、および光線過敏性発疹が挙げられる。これらの作用の多くは、日常活動および生活の質を妨げるおそれがある。これらの作用は用量に関連しているように思われる。ピルフェニドン療法に付随する有害な反応は、ピルフェニドンを比較的高用量にて投与する場合に悪化する。
【０００７】
現在、ピルフェニドン投与後の有害事象は、ピルフェニドンの用量低減または投与中止により軽減される。最近の研究では、グレード２またはもっと悪く格付けされた有害事象では、段階的に、即ち、１日あたり９錠から１日あたり６錠へと、次いで、１日あたり６錠から１日あたり３錠へと、投与量を低減された。非特許文献３。投与量を低減して１４日間観察した後、有害事象が持続しているか、または悪化したならば、投与量をさらに１段階、即ち、１日あたり６錠から１日あたり３錠へと低減した。投与量を１日３錠へと低減しても、有害事象が持続しているか、または悪化したならば、研究投与を中止した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｚｈａｎｇ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２６：Ｓ７４−Ｓ７６（１９９８）
【非特許文献２】Ｃａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０：６８５−６９５（１９９８）
【非特許文献３】Ａｚｕｍａ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １７１：１０４０−４７（２００５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
吐き気、嘔吐、消化器不調、嗜眠状態、めまい、頭痛、傾眠、およびピルフェニドン療法で起こりうる他の潜在的に危険な副作用などの有害事象を排除または最小限にする様式で患者へさらに高用量のピルフェニドンを投与する方法に関わる臨床上の必要性が満たされないまま残されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本明細書で開示した発明は、食物の摂取時またはその付近でピルフェニドンを投与すると、ヒトの経口剤形に付随した有害事象を低減させるという予期しない知見に基づいている。
【００１１】
ある実施形態では、ピルフェニドン療法を受ける患者における有害事象の可能性を低減する方法であって、ここで、ピルフェニドンが医薬品組成物の形態をしている方法が開示されている。この方法は、例えば、治療上有効量のピルフェニドンを食物と共に患者に投与することを含む。
【００１２】
ある実施形態では、ピルフェニドン療法を受ける患者における傾眠の可能性を低減する方法であって、ここで、ピルフェニドンが医薬品組成物の形態をしている方法が開示されている。この方法は、例えば、治療上有効量のピルフェニドンを食物と共に患者に投与することを含む。
【００１３】
ある実施形態では、ピルフェニドン療法を受ける患者における吐き気の可能性を低減する方法であって、ここで、ピルフェニドンが医薬品組成物の形態をしている方法が開示されている。この方法は、例えば、治療上有効量のピルフェニドンを食物と共に患者に投与することを含む。
【００１４】
ある実施形態では、ピルフェニドン療法を受ける患者における頭痛の可能性を低減する方法であって、ここで、ピルフェニドンが医薬品組成物の形態をしている方法が開示されている。この方法は、例えば、治療上有効量のピルフェニドンを食物と共に患者に投与することを含む。
【００１５】
一部の実施形態では、１つ以上の有害な作用の可能性が低減される。例えば、一部の実施形態では、吐き気および傾眠の可能性が低減される。他の実施形態では、吐き気および頭痛の可能性が低減される。さらに別の実施形態では、傾眠および頭痛の可能性が低減される。一部の実施形態では、吐き気、傾眠および頭痛の可能性が低減される。
【００１６】
一部の実施形態では、これらの方法は患者へのピルフェニドンの投与を含み、投与は単位剤形あたり約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのピルフェニドンを提供することを含む。一部の実施形態では、投与は、患者に対して１日あたり１回以上、１個以上の単位剤形を提供することを含む。ある実施形態では、投与は患者に対して１日あたり１回以上、ピルフェニドンを含む１個以上のカプセル剤を提供することを含む。ある実施形態では、投与は患者に対して１日あたり１回以上、約２６７ｍｇのピルフェニドンを含む１個以上の個数のカプセル剤を提供することを含む。
【００１７】
一部の実施形態では、投与は１８００ｍｇ／日より多いピルフェニドンを患者に提供することを含む。一部の実施形態では、投与は約２０００ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のピルフェニドンを患者に提供することを含む。一部の実施形態では、投与は約２２００ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のピルフェニドンを患者に提供することを含む。一部の実施形態では、投与は約２４００ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のピルフェニドンを患者に提供することを含む。ある実施形態では、投与は約２４０３ｍｇ／日のピルフェニドンを患者に提供することを含む。
【００１８】
一部の実施形態では、食物は、胃の中で急速に溶解して吸収されることがない、十分なカロリーおよび脂肪含有量を有する固体食品である。したがって、一部の実施形態では、食物は食事、例えば、朝食、昼食または夕食である。
【００１９】
一部の実施形態では、食事を摂る約１時間前から食事を摂ってから約２時間後までの間に、治療上有効量のピルフェニドンが患者に投与される。一部の実施形態では、約１５分間の食物摂取の約３０分以内に、ピルフェニドンは患者に投与される。
【００２０】
一部の実施形態では、本明細書で開示した方法は、さらに、ピルフェニドンを服用する時の有害事象を低減するために有用な情報を処方医およびピルフェニドン療法を受ける患者に提供することを含む。好ましい実施形態では、これらの方法は、さらに、ピルフェニドンを食物と共に服用することを患者に助言することを含む。一部の実施形態では、これらの方法は、さらに、ピルフェニドン療法に関連した有害事象を回避および／または最小限に抑制するためにピルフェニドンを食物と共に服用することを患者に助言することを含む。
【００２１】
一部の実施形態では、これらの方法は、食物と共に投与することにより有害事象の可能性が低減されることを助言する印刷ラベルを付随した容器内の組成物を患者に提供することを含む。一部の実施形態では、これらの方法は、食事摂取の約１時間前から食事摂取の約２時間後までの間に医薬品組成物を投与すべきであることを患者に助言する印刷ラベルを付随した容器内の医薬品組成物を患者に提供することを含む。一部の実施形態では、これらの方法は、食事摂取と実質的に同時に医薬品組成物を投与すべきであることを患者に助言する印刷ラベルを付随した容器内の医薬品組成物を患者に提供することを含む。
【００２２】
別の実施形態は、容器を備える製品またはキットを提供し、この容器は、単位剤形のピルフェニドンを含む医薬品組成物、ならびに医薬品組成物を食物と共に服用した場合およい食物なしに服用した場合の種々の副作用を助言する印刷ラベル指示書を保持している。一部の実施形態では、印刷指示書は、消化器の不調または傾眠が起きるならば、この組成物を食物と共に服用することを患者に助言する。
【００２３】
一部の実施形態では、印刷指示書は、さらに、この組成物を食物と共に服用すると有害事象の可能性が低減することを患者に助言する。一部の実施形態では、印刷指示書は、食事摂取の約１時間前から食事摂取の約２時間後までの間に、組成物を服用することを患者に助言する。一部の実施形態では、印刷指示書は、食事をするのと実質的に同時にこの組成物を服用することを患者に助言する。一部の実施形態では、印刷指示書は、食事摂取の約３０分前から食事摂取の約２時間後までの間にこの組成物を服用するように患者に助言する。一部の実施形態では、印刷指示書は、食事を摂った直後から食事摂取の１時間後までにこの組成物を服用することを患者に助言する。一部の実施形態では、印刷指示書は、この組成物を食事と共に服用することを患者に助言する。
【００２４】
一部の実施形態では、印刷指示書は、１日あたり２回、１個以上のカプセル剤を服用することを患者に助言する。一部の実施形態では、印刷指示書は、１日あたり３回、１個以上のカプセル剤を服用することを患者に助言する。
【００２５】
別の実施形態では、治療用量のピルフェニドンを患者に提供することと、ピルフェニドンを食物と共に服用することを患者に助言することを含む、患者にピルフェニドン療法を提供するための方法が開示されている。
【００２６】
開示された別の実施形態は、治療用量のピルフェニドンを患者に提供することと、ピルフェニドンを食物と共に服用することにより、ピルフェニドン療法により生じる有害事象の発生率を低減し得ることを患者に助言することを含む、患者にピルフェニドン療法を提供するための方法である。
【００２７】
また開示されているのは、治療用量のピルフェニドンを患者に投与することと、ピルフェニドンを食物と共に服用することにより、ピルフェニドンの平均最大血漿濃度が低減されることを患者に助言することを含む、患者にピルフェニドン療法を提供するための方法である。
【００２８】
一部の実施形態では、患者は、８０１ｍｇのピルフェニドンを食物と共に摂取することにより、食物なしにピルフェニドンを摂取する場合に比べて、ピルフェニドンの平均最大血漿濃度を１５７２４ｎｇ／ｍＬから７８７４ｎｇ／ｍＬへと低下させることを助言され得る。さらに、患者は、８０１ｍｇのピルフェニドンを食物と共に摂取することは、食物なしにピルフェニドンを摂取する場合に比べて、ピルフェニドンの平均吸収半減期を０．５７２時間から１．７８時間へと延ばすことを助言されている。すべての実施形態において、患者は書面または口答で助言され得ること、および書面情報は、（例えば、）ラベル、ステッカー、製品挿入物、製品情報、または処方情報に含まれ得ることが意図される。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
ピルフェニドン療法を受ける患者における有害事象を低減する方法であって、医薬品組成物を食物と共に該患者に投与することを包含し、該組成物が治療上有効量のピルフェニドンを含み、該投与することが１８００ｍｇ／日よりも多くのピルフェニドンを該患者に提供することを含む、方法。
（項目２）
前記患者がヒトである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記投与することが前記医薬品組成物を経口投与することを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記患者へ投与することが、食物摂取３０分前と食物摂取２時間後との間に行われる、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記患者へ投与することが、前記食物の摂取と実質的に同時に行われる、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記患者へ投与することが、食物の摂取の直後から該摂取の１時間後までに行われる、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記食物と共に投与することが、食事と共にピルフェニドンを投与することを含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記投与することが、ピルフェニドンを含む単位剤形を提供することを含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記投与することが、錠剤またはカプセル剤を提供することを含み、前記錠剤またはカプセル剤がピルフェニドンを含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記投与することが、１日あたり１回以上の回数で、前記患者に、ピルフェニドンを含む錠剤またはカプセル剤を１個以上提供することを含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記投与することが、１日あたり２回、被験者に、ピルフェニドンを含むカプセル剤を１個以上提供することを含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記投与することが、１日あたり３回、被験者に、ピルフェニドンを含むカプセル剤を１個以上提供することを含む、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記投与することが、ピルフェニドンの単位剤形を提供することを含み、前記単位剤形が１単位あたり約１００〜約４００ｍｇのピルフェニドンを含有する、項目１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記投与することが、ピルフェニドンの単位剤形を提供することを含み、前記単位剤形が１単位あたり約２６７ｍｇのピルフェニドンを含む、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記投与することが、前記患者に約２０００ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のピルフェニドンを提供することを含む、項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記投与することが、前記患者に約２２００ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のピルフェニドンを提供することを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記投与することが、前記患者に約２４００ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のピルフェニドンを提供することを含む、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記投与することが、前記患者に約２４０３ｍｇ／日のピルフェニドンを投与することを含む、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記医薬品組成物を食物と共に投与することにより有害事象の可能性が低減することになることを前記患者に助言することをさらに含む、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記投与することが、前記医薬品組成物を食物と共に投与すべきであることを前記患者に助言する印刷ラベルを付随している容器内の前記医薬品組成物を該患者に提供することを含む、項目１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記有害事象が吐き気である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記有害事象が傾眠である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記有害事象が頭痛である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
医薬品組成物、処方情報、および容器を備えるキットであって、該医薬品組成物は治療上有効量のピルフェニドンを含む、キット。
（項目２５）
前記処方情報が、前記医薬品組成物を食物と共に服用することを患者に助言する、項目２４に記載のキット。
（項目２６）
錠剤またはカプセル剤が前記組成物を含む、項目２４または２５のいずれかの項に記載のキット。
（項目２７）
前記処方情報が、１日あたり１回以上、１個以上の錠剤またはカプセル剤を服用することを患者に助言する、項目２６に記載のキット。
（項目２８）
前記組成物が、１単位あたり約１００〜約４００ｍｇのピルフェニドンを含んでいる単位剤形を含む、項目２４〜２７のいずれか１項に記載のキット。
（項目２９）
患者にピルフェニドン療法を提供するための方法であって、治療用量のピルフェニドンを該患者に提供することと、該ピルフェニドンを食物と共に服用することを該患者に助言することを含む、方法。
（項目３０）
患者にピルフェニドン療法を提供するための方法であって、治療用量のピルフェニドンを該患者に提供することと、該ピルフェニドンを食物と共に服用することにより、ピルフェニドン療法により生じる有害事象の発生率を低減し得ることを該患者に助言することを含む、方法。
（項目３１）
患者にピルフェニドン療法を提供するための方法であって、治療用量のピルフェニドンを該患者に提供することと、該ピルフェニドンを食物と共に服用することにより、ピルフェニドンの平均最高血漿濃度が低減されることを該患者に助言することを含む、方法。
（項目３２）
項目３１に記載の方法であって、８０１ｍｇのピルフェニドンを食物と共に摂取することにより、食物なしにピルフェニドンを摂取する場合に比べて、ピルフェニドンの平均最高血漿濃度を１５７２４ｎｇ／ｍＬから７８７４ｎｇ／ｍＬへと低下させることを前記患者に助言することをさらに含む、方法。
（項目３３）
項目３１に記載の方法であって、８０１ｍｇのピルフェニドンを食物と共に摂取することは、食物なしに該ピルフェニドンを摂取する場合に比べて、該ピルフェニドンの平均吸収半減期を０．５７２時間から１．７８時間へと延ばすことを前記患者に助言することをさらに含む、方法。
（項目３４）
前記患者に書面で助言する、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記患者に口頭で助言する、項目３１に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１Ａおよび図１Ｂは、絶食させられた患者および食事を与えられた患者の薬物動態学的データを要約しているグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
好ましい実施形態の詳細な説明
ピルフェニドン療法中に報告された最も普通の有害な反応または事象としては、消化器の不調、吐き気、疲労、傾眠、めまい、頭痛、および光線過敏性発疹が挙げられる。これらの作用の大部分は、日常活動および生活の質を妨げ得る。これらの作用は用量に関連しているように思われ、通常、ピルフェニドン療法の用量低減または投与中止により軽減される。食物摂取時またはその付近にピルフェニドンを投与すると、ヒトにおけるピルフェニドンの経口剤形に付随した有害事象を軽減させることは、新規な知見である。
【００３１】
本明細書で使われる場合、用語「有害事象」および「有害反応」は、疑わしい原因とは関係なく、処置中および処置後の期間に患者に起こる身体的徴候、症状、および／または臨床的に有意な検査所見の異常により示されたとおりの、ピルフェニドン療法を受けている患者における好ましくない、有害な、または病的な変化をいう。この定義には、併発性疾病；傷害；既存の状態の悪化；生成物の退薬、乱用、または過量投与の結果として生じる有害事象；および、担当医が臨床上有意であると考えるか、あるいはそれによって臨床医が製品の使用を低減もしくは中止させるか、または手順書によらない治療または方法を開始する（またはそうしたはずである）場合の、検査変数の変化が含まれる。
【００３２】
用語「ピルフェニドン」は、その塩類を包含する。
【００３３】
本明細書で使われる場合、用語「食物と共に」は、一般に、ピルフェニドン投与の約１時間前からピルフェニドン投与の約２時間後までの間の期間中に食物を摂った状態を意味すると定義される。一部の実施形態では、食物は、胃の中で迅速に溶解して吸収されることのない、十分な嵩と脂肪含有量を有する固体の食物である。食物は、朝食、昼食または夕食などの食事であることが好ましい。一部の実施形態では、食物は、少なくとも約１００カロリー、約２００カロリー、約２５０カロリー、約３００カロリー、約４００カロリー、約５００カロリー、約６００カロリー、約７００カロリー、約８００カロリー、約９００カロリー、約１０００カロリー、約１２５０カロリー、約１５００カロリーである。
【００３４】
用語「食物なし」、「絶食させられた」または「空の胃へ」は、ピルフェニドン投与の約１時間前からピルフェニドン投与の約２時間後までの期間中に食物を摂取しなかった状態を意味すると定義される。一部の実施形態では、ピルフェニドン投与の約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前まで食物は摂取されなかった。
【００３５】
用語「患者」または「被験者」は、ヒトの患者をいう。
【００３６】
本明細書で開示した方法は、ピルフェニドンを食物と共に患者に投与することを含む。ピルフェニドンは、１日の何時でも、食物と共に投与され得る。例えば、一部の実施形態では、食物は、ピルフェニドン投与の約２時間前からピルフェニドン投与の２時間後までの期間中であれば何時摂取してもよい。一部の実施形態では、食物は、ピルフェニドン投与の前の約２時間、約１．５時間、約１時間、約４５分、約３０分、約１５分、約１０分、または約５分という期間中に摂取してもよい。一部の実施形態では、食物は、ピルフェニドンの投与の後の約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、または約２時間という期間中に摂取してもよい。一部の実施形態では、患者へのピルフェニドンの投与は、食物の摂取の直後（例えば、食物摂取後約１分以内）から食物摂取約１時間後までである。一部の実施形態では、ピルフェニドンは、食物の摂取と実質的に同じ時間に投与される。
【００３７】
一部の実施形態では、１日あたりのピルフェニドンの有効摂取量は１８００ｍｇ／日より多い。一部の実施形態では、ピルフェニドンの１日あたりの有効摂取量は、１日あたり約２０００ｍｇ〜約４００５ｍｇである。一部の実施形態では、ピルフェニドンの１日あたりの有効摂取量は、１日あたり約２２００ｍｇと約４０００ｍｇとの間である。一部の実施形態では、ピルフェニドンの１日あたりの有効摂取量は、１日あたり約２４００ｍｇと約３６００ｍｇとの間である。一部の実施形態では、ピルフェニドンの１日あたりの有効摂取量は、約２４０３ｍｇ／日である。
【００３８】
ある実施形態では、ピルフェニドンは、１単位あたり約１００〜約４００ｍｇのピルフェニドンを含む単位剤形として被験者に投与される。ある実施形態では、ピルフェニドンは、１カプセルあたり約２６７ｍｇのピルフェニドンを含む単位剤形として被験者に投与される。好ましい実施形態では、単位剤形はカプセル剤である。
【００３９】
投薬は、１日あたり１回、２回または３回であり得、１回に１以上の単位を投与する。一部の実施形態では、１日あたりのピルフェニドンの有効摂取量は、１日を通して適切な間隔をあけて別々に投与される、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、またはそれより多くの用量として投与される。一部の実施形態では、各用量は１個、２個、３個、またはそれより多くの単位剤形を含む。例えば、一部の実施形態では、１またはそれより多くの単位が、１日あたり１回またはそれより多くの回数で被験者に投与される。一部の実施形態では、１またはそれより多くの単位が、１日あたり２回被験者に投与される。一部の実施形態では、１またはそれより多くの単位が、１日あたり３回被験者に投与される。一部の実施形態では、３単位が１日あたり３回投与される。一部の実施形態では、ピルフェニドンは、１日を通して間隔をあけて複数の用量として投与され、各用量は治療上有効量のピルフェニドンを含む。一部の実施形態では、ピルフェニドンは１日あたり１回食物と共に投与される。
【００４０】
本明細書で使われる用語「単位剤形」は、ヒトおよび動物の被験者への単位投与量として適切な物理的に別々の単位であって、各単位が、医薬品として許容できる希釈剤、担体またはベヒクルとともに、所望の効果を生じるのに十分な量の計算された所定量のピルフェニドンを含んでいる単位をいう。一部の実施形態では、単位剤形は、例えば、丸剤、カプセル剤、または錠剤である。一部の実施形態では、単位剤形はカプセル剤である。一部の実施形態では、単位剤形中のピルフェニドンの量は約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである。ある実施形態では、単位剤形は約２６７ｍｇのピルフェニドンを含み、カプセル剤の形をしている。一部の実施形態では、各々が約２６７ｍｇのピルフェニドンを含む２個または３個のカプセル剤が、１日あたり１回、２回または３回患者に投与される（例えば、１日の総摂取量は約５３４ｍｇ／日〜約２４０３ｍｇ／日）。
【００４１】
一部の実施形態では、これらの方法は、治療上許容できる量のピルフェニドンの投与を含む。本明細書で使われる場合、用語「治療上有効な量」および「予防上有効な量」は、確認された疾患または状態を処置、緩和または予防するか、あるいは検出可能な治療効果、予防効果または抑制効果を示すのに十分なピルフェニドンの量をいう。この効果は、当該技術分野で公知の任意の手段により検出することができる。一部の実施形態では、被験者に対して正確な有効量は、被験者の体重、サイズ、および健康状態；状態の特性および程度；投与のために選択された治療薬または治療薬の組み合わせに依存し得る。所定の状況に対して治療上および予防上の有効な量は、臨床医の技量および判断の範囲にある慣用実験により決めることができる。
【００４２】
治療上または予防上の有効量のピルフェニドンは、まず、細胞培養アッセイまたは動物モデル（普通、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタ）のいずれかにおいて、評価され得る。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路の決定にも使用され得る。次いで、この種の情報は、ヒトの場合の有用な用量および投与経路の決定に使用され得る。
【００４３】
治療上／予防上の効能および毒性（例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量））は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬品手順により決定され得る。治療作用と毒性作用との間の用量比は治療指数であり、比ＥＤ５０／ＬＤ５０と表され得る。大きな治療指数を示す医薬品組成物が好ましい。しかし、狭い治療指数を示す医薬品組成物もまた、本実施形態の範囲内にある。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトでの用途のためにある範囲の投与量で処方する際に使用され得る。この種の組成物に含まれる投与量は、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含むある範囲の循環濃度内にあるのが好ましい。投与量は、用いた剤形、患者の感受性、および投与経路に依存してこの範囲内で変動し得る。
【００４４】
より詳細に述べると、ピルフェニドンの最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、投与経路に依存して、約６５μＭ〜約１１５μＭ、または約７５μＭ〜約１０５μＭ、または約８５μＭ〜約９５μＭ、または約８５μＭ〜約９０μＭの範囲にあり得る。一般に、１日の摂取量は、体重が約４０〜約１００ｋｇの範囲の患者（この範囲よりも上または下の患者、特に４０ｋｇ未満の子供の場合は用量を調節してよい）の場合、単一の、分割した、または連続した用量として、約１００ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、または約２００ｍｇ／日〜約５ｇ／日、または約４００ｍｇ／日〜約３ｇ／日、または約５００ｍｇ／日〜約２ｇ／日の範囲にある。一般に、１日の摂取量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、ピルフェニドンの１日の最高摂取量は、４ｇ／日である。
【００４５】
正確な投与量は、通常、処置を必要とする被験者に関連する諸因子を考慮して実践者によって決定される。投与量および投与は、一般に、十分なレベルのピルフェニドンを提供するように、または所望の効果を維持するように、調節される。考慮され得る因子としては、疾患状態の重症度、被験者の全般的な健康状態、被験者の年齢、体重、性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、および治療に対する耐性／応答が挙げられる。長時間作用型の医薬品組成物は、個々の処方物の半減期および／またはクリアランス速度に依存して、３〜４日毎、毎週、または２週間に１回投与してよい。
【００４６】
本明細書で説明した単位剤形の詳細は、用いた個々の用量、達成されるべき効果、および宿主におけるピルフェニドンに付随した薬力学に依存する。
【００４７】
ピルフェニドン療法を受けている患者における有害事象の持続期間または回数の低下は、何らかの適切な様式で証明され得る。望ましくは、食物と共にピルフェニドンを経口投与すると、食物なしでのピルフェニドンの投与と比べて、ピルフェニドン投与後の有害事象を精査することにより証明されるように、有害事象の頻度および／または重症度が低減する結果になる。
【００４８】
一部の実施形態では、ピルフェニドンは、医薬品組成物を食物と共に摂取することを患者に助言する処方情報が添付された容器中に患者に提供される。一部の実施形態では、この組成物を食物と共に摂取することが、ピルフェニドン療法に付随した有害事象の持続期間、可能性、および／または重症度を低減することになることを患者にさらに助言する。一部の実施形態では、処方情報は、胃の不調および／または傾眠が起きるならばこの組成物を食物と共に摂取することを患者に助言する。
【００４９】
一部の実施形態では、これらの方法は、ピルフェニドン療法に付随する有害事象の危険性があるかまたはそれに罹患している患者を同定し、治療上有効量のピルフェニドンを食物と共に投与することを含み得る。本明細書で使われる場合、用語「の危険性があるかまたはそれに罹患している」は、ピルフェニドン療法に付随する有害事象を、以前に経験したか、または現在経験しているか、または経験する可能性が高い被験者をいう。この種の有害事象の危険性があるかまたはそれに罹患している患者を同定するための方法は、当該技術分野において公知である。
【００５０】
ある実施形態では、これらの方法は、本明細書で開示した方法の恩恵を受け得る患者を同定することを含む。一部の実施形態では、本明細書で記載した方法は、ピルフェニドン投与後に、消化器症状、傾眠、および／または頭痛などの有害事象を経験したか、または経験している被験者を同定することを含む。この種の被験者の同定は、例えば、臨床診断、ラボテスト、または同定手段のあらゆる組み合わせを含む、当業者に公知の任意の他の手段により、本明細書で開示した方法から恩恵を受け得る被験者を示す任意の手段により達成することができる。
【００５１】
本明細書に記載した方法が、ピルフェニドン療法に付随する有害事象の持続期間および／または重症度を防止、軽減、および／または最小限にすることを含むことが認識される。
【００５２】
ある実施形態では、本明細書で開示した方法は、食物なし（絶食）でピルフェニドン療法を受けた患者に比べて、食物（摂食）と共にピルフェニドン療法を受けた患者での吐き気の可能性を低下させる結果になる。好ましくは、摂食した集団の吐き気の可能性は、絶食した集団の吐き気の可能性に比べて、少なくとも約２５％低減し、より好ましくは吐き気の可能性が少なくとも約３０％低減し、より好ましくは少なくとも約３３％低減し、より好ましくは少なくとも約４０％低減し、より好ましくは少なくとも約５０％低減し、より好ましくは少なくとも約６０％低減し、さらにより好ましくは少なくとも約７０％低減し、最も好ましくは少なくとも約７５％低減する。吐き気の可能性は、任意の再現性のある測定手段により測定され得る。
【００５３】
ある実施形態では、本明細書で開示した方法は、食物なし（絶食）でピルフェニドン療法を受けた患者に比べて、食物（摂食）と共にピルフェニドン療法を受けた患者での傾眠お可能性を低下させる結果になる。好ましくは、摂食した集団の傾眠の可能性は、絶食した集団の傾眠の可能性に比べて、少なくとも約２５％低減し、より好ましくは傾眠の可能性が少なくとも約３０％低減し、より好ましくは少なくとも約３３％低減し、より好ましくは少なくとも約４０％低減し、より好ましくは少なくとも約５０％低減し、より好ましくは少なくとも約６０％低減し、さらにより好ましくは少なくとも約７０％低減し、最も好ましくは少なくとも約７５％低減する。傾眠の可能性は、任意の再現性のある測定手段により測定され得る。
【００５４】
ある実施形態では、本明細書で開示した方法は、食物なし（絶食）でピルフェニドン療法を受けた患者に比べて、食物（摂食）と共にピルフェニドン療法を受けた患者での頭痛の可能性を低下させる結果になる。好ましくは、摂食した集団の頭痛の可能性は、絶食した集団の頭痛の可能性に比べて、少なくとも約２５％低減し、より好ましくは頭痛の可能性が少なくとも約３０％低減し、より好ましくは少なくとも約３３％低減し、より好ましくは少なくとも約４０％低減し、より好ましくは少なくとも約５０％低減し、より好ましくは少なくとも約６０％低減し、さらにより好ましくは少なくとも約７０％低減し、最も好ましくは少なくとも約７５％低減する。頭痛の可能性は、任意の再現性のある測定手段により測定され得る。
【００５５】
ある実施形態では、本明細書で開示した方法は、食物なし（絶食）でピルフェニドン療法を受けた患者に比べて、食物（摂食）と共にピルフェニドン療法を受けた患者でのめまいの可能性を低下させる結果になる。好ましくは、摂食した集団のめまいの可能性が、絶食した集団の頭痛の可能性に比べて、少なくとも約２５％低減し、より好ましくはめまいを起こす可能性が少なくとも約３０％低減し、より好ましくは少なくとも約３３％低減し、より好ましくは少なくとも約４０％低減し、より好ましくは少なくとも約５０％低減し、より好ましくは少なくとも約６０％低減し、さらにより好ましくは少なくとも約７０％低減し、最も好ましくは少なくとも約７５％低減する。めまいの可能性は、任意の再現性のある測定手段により測定され得る。
【００５６】
本明細書のどこかで説明したように、ピルフェニドンは、所望の場合、医薬品組成物に処方され得、そして疾患または状態の処置を許容する経路により投与され得る。好ましい投与経路は、経口投与である。投与は、単一用量投与の形態をとってもよく、またはピルフェニドンは、分割された用量で、または連続放出処方物もしくは連続放出投与方法（例えば、ポンプ）で、一定期間にわたり投与されてもよい。しかし、ピルフェニドンは、被験者に投与され、投与量および選択される投与経路は、疾患状態の有効な処置を可能にするように選択されるべきである。
【００５７】
医薬品組成物
ピルフェニドンを単独で投与することもできるが、ピルフェニドンを医薬品組成物として処方するのが好適であり得る。それゆえ、さらに別の態様において、本発明の方法において有用な医薬品組成物が提供される。より詳細に説明すると、本明細書で記載した医薬品組成物は、とりわけ、好中球減少症を処置または予防するのに有用であり得る。医薬品組成物は、状態を処置または改善するためにインビトロもしくはインビボまたは両方で被験者に投与され得る任意の組成物である。好ましい実施形態では、医薬品組成物はインビボで投与することができる。哺乳類には、例えば、非限定的な例として、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウス、およびヒトなどの任意の哺乳類が含まれる。非常に好ましい被験哺乳類はヒトである。
【００５８】
ある実施形態では、医薬品組成物は、個々の投与形態および剤形に依存して、担体、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などの医薬品として許容できる賦形剤を用いて処方され得る。医薬品組成物は、一般に、生理的に適合性のｐＨを達成するように処方するべきであり、処方および投与経路に依存して、約３のｐＨ〜約１１のｐＨ、好ましくは約ｐＨ３〜約ｐＨ７のｐＨの範囲にあり得る。代わりの実施形態では、ｐＨが約ｐＨ５．０〜約ｐＨ８の範囲に調節するのが好適であり得る。より詳細に説明すると、医薬品組成物は、医薬品として許容できる１つ以上の賦形剤と共に治療上または予防上の有効量のピルフェニドンを含む。必要に応じて、医薬品組成物は、処置される疾患または状態の処置または予防に有用な第２の活性成分とピルフェニドンとの組み合わせを含み得る。
【００５９】
（例えば、非経口投与用または経口投与用の）処方物は、最も代表的には、固体、液体溶液、エマルジョンまたは懸濁液であるが、肺投与用の吸入可能な処方物は一般に液体または粉末であり、粉末処方物が一般に好ましい。好ましい医薬品組成物はまた、投与する前に生理的に適合性の溶媒により再構成される凍結乾燥固体として処方されてもよい。代わりの医薬品組成物は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤、カプセル剤などとして処方されてもよい。
【００６０】
用語「医薬品として許容できる賦形剤」は、本明細書で記載した化合物のような薬剤の投与のための賦形剤をいう。この用語は、過度の毒性なしに投与できる任意の医薬品賦形剤をいう。医薬品として許容できる賦形剤には、例えば、医薬品の処方に使われる崩壊剤、結合剤、充填剤、および滑沢剤などの不活性な成分が含まれ得る。
【００６１】
医薬品として許容できる賦形剤は、一部は、投与される特定の組成物、ならびにこの組成物を投与するのに使われる特定の方法により決められる。したがって、医薬品組成物の適切な処方物には多種多様なものが存在する（例えば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照のこと）。
【００６２】
適切な賦形剤は、たんぱく質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマー性アミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性ウイルス粒子などの大きく徐々に代謝される高分子を含む担体分子であり得る。他の例示的賦形剤としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤；ＥＤＴＡなどのキレート剤；デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物；油、水、食塩水、グリセロールおよびエタノールなどの液体；湿潤剤または乳化剤；ｐＨ緩衝物質などが挙げられる。リポソームも医薬品として許容できる賦形剤の定義に含まれる。
【００６３】
崩壊剤としては、例えば、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、粘土、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、アルギン酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース、でんぷんグリコール酸ナトリウム、およびでんぷんが挙げられる。
【００６４】
結合剤としては、例えば、微晶質セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００６５】
充填剤としては、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、デキストリン誘導体、デキストリン、デキストロース、フラクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、ソルビトール、でんぷん、スクロース、砂糖、およびキシリトールが挙げられる。
【００６６】
滑沢剤としては、例えば、寒天、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロキサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００６７】
本明細書で記載した医薬品組成物は、意図した投与方法に適した任意の形態に処方され得る。経口での使用を意図した場合、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性または油性の懸濁化剤、非水性液剤、分散性の散剤または顆粒剤（微粉化粒子またはナノ粒子を含む）、エマルジョン、硬カプセル剤および軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口での使用を意図した組成物は、医薬品組成物の製造の分野で公知の任意の方法により調製され得、そしてこの種の組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含む１つ以上の薬剤を含み得る。
【００６８】
錠剤とともに使用するのに特に適切な、医薬品として許容できる賦形剤としては、例えば、セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムなどの不活性希釈剤；架橋ポビドン、トウモロコシでんぷん、またはアルギン酸などの崩壊剤；ポビドン、でんぷん、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤が挙げられる。
【００６９】
錠剤は、被覆されていなくてもよく、または、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたって持続した作用を提供するためにマイクロカプセル封入を含む公知の技法により被覆してもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料が、単独で、またはワックスと共に使われ得る。医薬品の研究および製造の当業者には、錠剤の処方が、賦形剤およびコーティング物質を含む不活性成分、ならびに高いパーセンテージの充填剤を豊富に添加できることが一般に知られている。しかし、不活性成分の添加は、各錠剤に含まれる活性成分の量を制限し得る。
【００７０】
経口で使用するための処方物は、硬ゼラチンカプセル剤として提供されることもあり、その場合、活性成分はセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される。経口で使用するための処方物は、軟ゼラチンカプセルとして提供されることもあり、その場合、活性成分は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの非水性または油性の媒体と混合される。カプセル剤は、錠剤においてより多く使われる充填剤の代わりに、より多量の結合剤を含むことを可能にする。ある実施形態では、カプセル剤のシェルは硬いゼラチンから作られ得る。シェルは、いろいろな実施形態において、透明または半透明であり得、白色または有色であり得る。ある実施形態では、カプセル剤はサイズ１である。代わりの実施形態では他のサイズが採用され得る。カプセル剤を用いる利点としては、細長い形状をしているために飲み込みやすいこと、ピルフェニドンに付随する不快な味および／または臭いを効果的に隠せ、その結果、患者の満足度が上がり、ピルフェニドン療法投与レジメの患者のコンプライアンスが上がることが挙げられる。
【００７１】
別の実施形態では、医薬品組成物は、懸濁剤の製造に適した少なくとも１つの医薬品として許容できる賦形剤と混合したピルフェニドンを含む懸濁剤として処方することができる。
【００７２】
さらに別の実施形態では、医薬品組成物は、適切な賦形剤を添加することによる懸濁剤の調製に適した分散可能な粉剤および顆粒剤として処方することができる。
【００７３】
懸濁剤に関連して使用するのに適した賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムなどの懸濁化剤；自然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤または湿潤剤；カルボマー、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤が挙げられる。この懸濁剤はまた、酢酸、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸メチルおよび／またはｐ−ヒドロキシ−安息香酸ｎ−プロピルなどの１つ以上の保存剤；１つ以上の着色剤；１つ以上の着香剤；およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤もまた含み得る。
【００７４】
医薬品組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油；液体パラフィンなどの鉱油；あるいはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤としては、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの自然に存在するゴム；大豆レシチン、脂肪酸から誘導されたエステルまたは部分エステルなどの自然に存在するホスファチド；ソルビタン・モノオレエートなどのヘキシトール無水物；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、エチレンオキシドとこれらの部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。エマルジョンは、甘味剤および着香剤を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤を用いて処方され得る。この種の処方物は、粘滑薬、保存剤、着香剤または着色剤も含むことができる。
【００７５】
さらに、医薬品組成物は、無菌注射用水性エマルジョンまたは油性懸濁剤などの無菌注射用調製物の形態であってもよい。このエマルジョンまたは懸濁剤は、上で述べた適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術により処方することができる。無菌注射用調製物は、１，２−プロパン−ジオール中の溶液などの、非毒性で、非経口で許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤であってもよい。
【００７６】
無菌注射用調製物は、凍結乾燥した粉末としても調製され得る。用いられ得る許容できるベヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として使われ得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油が使われ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物を調製するときに同様に使用され得る。
【００７７】
医薬品組成物の安定な水溶性剤形を得るために、コハク酸、またはより好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機酸または無機酸の水溶液にピルフェニドンを溶解してもよい。ピルフェニドンは、適切な共溶媒または共溶媒の混合物に溶解することができる。適切な共溶媒の例としては、全容積の約０〜約６０％の濃度範囲にある、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる。ある実施形態では、ピルフェニドンはＤＭＳＯに溶解され、水で希釈される。
【００７８】
医薬品組成物は、水または等張性生理食塩水またはデキストロース溶液などの適切な水性ベヒクル中のピルフェニドン溶液の形態であってもよい。例えば、エステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化などによって、ピルフェニドンを送達にさらに適したもの（例えば、溶解度、生理活性、嗜好性の向上、有害な反応の減少、など）とする化学部分または生化学部分でのピルフェニドンで置換するかまたはこれらをピルフェニドンに付加することにより改変された化合物も、ピルフェニドンの定義に含まれる。
【００７９】
好ましい実施形態では、ピルフェニドンは、低溶解性化合物に適した脂質ベースの処方物として経口投与用に処方され得る。脂質ベースの処方物は、一般に、ピルフェニドンの経口生物学的利用率を高める。
【００８０】
それゆえ、好ましい医薬品組成物は、中鎖脂肪酸またはこれらのプロピレングリコールエステル（例えば、カプリル酸脂肪酸およびカプリン酸脂肪酸（ｃａｐｒｉｃ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）などの食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル）からなる群から選択される、少なくとも１つの医薬品として許容できる賦形剤およびポリオキシ４０水素化ヒマシ油などの医薬品として許容できる界面活性剤と共に、治療上または予防上の有効量のピルフェニドンを含む。
【００８１】
代わりの好ましい実施形態では、シクロデキストリンが水溶解度向上剤として添加され得る。好ましいシクロデキストリンとしては、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル誘導体、ヒドロキシエチル誘導体、グルコシル誘導体、マルトシル誘導体、およびマルトトリオシル誘導体が挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解度向上剤は、ヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン（ＢＰＢＣ）であり、これはピルフェニドンの水溶解度特性をさらに改善するために上記組成物のいずれかに添加され得る。ある実施形態では、この組成物は、約０．１％〜約２０％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン、より好ましくは約１％〜約１５％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン、およびより一層好ましくは約２．５％〜約１０％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリンを含む。用いた溶解度向上剤の量は、組成物中のピルフェニドンの量に依存する。
【００８２】
医薬品組成物は、意図した治療効果を達成するのに十分な総量のピルフェニドンを含むのが好ましい。単位剤形を作るために担体物質と併用され得るピルフェニドンの総量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変わる。これらの組成物は、１日あたり体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇのピルフェニドンという一日摂取量が、この組成物を受ける被験者に投与されるように処方されるのが好ましい。
【００８３】
ある実施形態では、組成物はカプセル剤の形で提供され、カプセル剤の２〜１０重量％は崩壊剤であり、２〜３０重量％は結合剤であり、２〜３０重量％は充填剤であり、０．３〜０．８重量％は滑沢剤である。崩壊剤、結合剤、充填剤、および滑沢剤として多数の物質が適切に含まれ得る。１つの例は、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを、結合剤として微晶質セルロースを、そして崩壊剤としてクロスカルメロースを使用することである。ある実施形態では、カプセル剤処方物はさらにポビドンを含む。ポビドンはカプセル剤の１〜４重量％を占め得る。例えば、本発明のある実施形態では、組成物は、８２．１５％のピルフェニドン、８．１５％のクロスカルメロースナトリウム、７．３８％の微晶質セルロース、１．８５％のポビドン（ＵＳＰ，ＥＰ）および０．４６％のステアリン酸マグネシウムを含むカプセル剤として処方されている。
【００８４】
説明、具体例およびデータは、代表的な実施形態を示しているが、例示のために示しており、本開示の種々の実施形態を限定する意図がないことが理解されるべきである。何らかの理由で本明細書で引用したすべての参考文献は、引用により全体が具体的に本明細書に援用されている。本開示内の種々の変更および改変は、本明細書に含まれる説明およびデータから当業者には明らかになり、したがって、本開示の種々の実施形態の一部と考えられる。個々の実施形態が、任意のこの種の代替形態を具体的に包含してもよく、排除してもよい。
【実施例】
【００８５】
実施例１
単一用量の研究
ピルフェニドンの使用に付随する有害事象に対する食物、制酸剤、および制酸剤と共に摂取した食物の作用を評価するために研究を設計した。治験は、各処置期間について単一用量を用い、研究処置の間に２日の洗い流し期間をとり、ランダムに選ばれたオープンラベルの４治療クロスオーバーとして行われた。１８と３０との間（１８と３０を含む）の体格指数を有する５０歳から７９歳までの間の１６人の健常な成人を登録し、４つの処置群をすべて完了させた。処置群は次の通りであった。
【００８６】
Ａ）ピルフェニドンのみ（絶食）：
Ｂ）１用量の制酸剤（２０ｍＬのＭｙｌａｎｔａ（登録商標）Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ Ｌｉｑｕｉｄ）の後１分以内にピルフェニドン（絶食＋制酸剤）：
Ｃ）標準的な食事の完了の５分後にピルフェニドン（摂食）、および
Ｄ）標準的な食事の完了の５分後にピルフェニドン、次いで、１分以内に、１用量の制酸剤（摂食＋制酸剤）。
【００８７】
すべての被験者は、最初の調査研究投薬を受けるよりも前の日に臨床評価のためにクリニックに入院し、１３日間クリニック内に留まった。少なくとも１０時間、一晩絶食した後、被験者は上記４つの処置コースの１つにランダムに入れられた。少なくとも１０時間の一晩の絶食後に、ピルフェニドンの各用量（３×２６７ｍｇのカプセル）を、１、４、７、および１０日目の朝に２４０ｍＬの室温の水と共に経口投与した。処置間の洗い流し期間は２日間であった。標準的な食事は、卵焼き２個、ベーコン２切れ、トースト２枚、バター２塊、ハッシュブラウンポテト（４オンス）、および全乳（８オンス）からなっていた。
【００８８】
各研究日に、患者について有害事象を次のようにして調べた。研究薬剤の最初の用量を投与する前に、現場の職員は、各被験者の病状の発生および特性を記録した。治験中、現場の職員は、状態のあらゆる変化またはあらゆる有害事象の発生および特性を再度記録した。有害事象の重症度を、改訂通常毒性基準に基づいて格付けし、有害事象と研究薬剤との関係を決定した。
【００８９】
食物なしでピルフェニドン療法を受けた被験者の内、９名（即ち、５６．３％）は有害事象を経験した。一用量の制酸剤の後１分以内にピルフェニドン療法を受けた被験者の内、９名（５６．３％）は有害事象を経験した。これらに比べて、食物と共にピルフェニドン療法を受けた被験者の内、５名（３１．３％）は有害事象を経験し、食物および制酸剤と共にピルフェニドン療法を受けた被験者の内、４名（２５％）は有害事象を経験した。全部で１２名の被験者（７５％）が、少なくとも１回有害事象を経験した。これら１２名の被験者の内８名（７５％）は、有害事象が軽症であった。最も一般的な有害事象は、吐き気（１６名中７名、即ち４４％）、めまい（１６名中６名、即ち３８％）、および傾眠（１６名中４名、即ち２５％）であった。
【００９０】
吐き気を報告した７名の被験者の内、１６名中５名（３１％）は絶食であったのに比べて、摂食した被験者は１６名中わずか２名（１３％）であった。めまいを報告した５名の被験者の内、１６名中４名（２５％）は絶食であったのに対し、１６名中１名（６％）は摂食であった。傾眠を報告した３名の被験者の内、１６名中２名（１３％）は絶食であったのに対し、１６名中１名（６％）は摂食であった。頭痛を報告した３名の被験者の内、１６名中２名（１３％）は絶食であったのに対し、１６名中１名（６％）は摂食であった。摂食した患者および絶食した患者の薬物動態学的データは、図１Ａおよび図１Ｂに要約している。
【００９１】
実施例２
複数用量の研究
第２の研究を、ピルフェニドンの一日の用量を複数回上げる場合の有害事象の発生率を調べるために設計した。治験を、用量を上げる間に洗い流し期間のない、オープンラベルの、段階的に用量を上げる研究として行った。１８と３０との間（１８と３０とを含む）の体格指数を有する４５歳と７９歳との間（４５歳と７９歳を含む）までの間の２５名の健常な成人を登録した。２２名が処置を完了した。各志願者は、次のように３つの等しい用量に分割した８０１ｍｇ／日〜４００５ｍｇ／日のピルフェニドンを受けた。
【００９２】
１〜２日目：１日３回（ＴＩＤ）１カプセル（１日の総用量（ＴＤＤ）８０１ｍｇ）
３日目：朝（８時頃）１カプセル（ＴＤＤ ２６７ｍｇ）
４〜５日目：ＴＩＤ ２カプセル（ＴＤＤ １６０２ｍｇ）
６日目：朝に２カプセル（ＴＤＤ ５３４ｍｇ）
７〜８日目：ＴＩＤ ３カプセル（ＴＤＤ ２４０３ｍｇ）
９日目：朝に３カプセル（ＴＤＤ ８０１ｍｇ）
１０〜１１日目：ＴＩＤ ４カプセル（ＴＤＤ ３２０４ｍｇ）
１２日目：朝に４カプセル（ＴＤＤ １０６８ｍｇ）
１３〜１４日目：ＴＩＤ ５カプセル（ＴＤＤ ４００５ｍｇ）
１５日目：朝に５カプセル（ＴＤＤ １３３５ｍｇ）。
【００９３】
すべての被験者は、研究薬剤を最初に投与するよりも前の日に臨床評価するためにクリニックに入院し、１７日間留まった。各被験者は、有害事象または治験医師の臨床判断により処置の継続を排除しない限り、すべての用量レベルの研究薬剤を受けた。すべての用量は、２４０ｍＬの室温の水および食物（グレープフルーツのジュースを除く）と共に摂取した。ＴＩＤの投与時間は、８時頃、１２時頃、および１８時頃であった。
【００９４】
全ての被験者の内２３名（９２％）は、少なくとも１回の有害事象があった。これら２３名の被験者の内２２名（９６％）では、有害事象は軽症であった。最も一般的な有害事象は、吐き気（２５名中９名、即ち３６％）、頭痛（２５名中７名、即ち２８％）、および傾眠（２５名中８名、即ち３２％）であった。
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本願は、２００５年１２月２日に出願した、その全体が本明細書中に参考として援用される、米国仮出願第６０／４１，９７６号に対する優先権を主張する。
【０００２】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ピルフェニドン（５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン）療法に付随する有害事象を低減するための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の説明
ピルフェニドンは、小さな薬剤分子であり、その化学名は５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンである。ピルフェニドンは、非ペプチド性の合成分子であり、分子量は１８５．２３ダルトンである。ピルフェニドンの化学元素は、Ｃ１２Ｈ１１ＮＯと表され、その構造および合成は公知である。ピルフェニドンは、商業生産されており、臨床的には広域性の抗線維症薬剤であると臨床評価されている。ピルフェニドンは、ＴＧＦ−β発現の低下、ＴＮＦ−α発現の低下、ＰＤＧＦ発現の低下、およびコラーゲン発現の低下、により抗線維症特性を有する。いくつかのピルフェニドン新薬治験開始申請書（ＩＮＤ）が、現在、米国の食品医薬品局に提出されている。ヒトによる第二相試験が、肺線維症、腎臓糸球体硬化症および肝硬変について、進行中であるかまたは最近終了した。良性前立腺肥大、肥厚性瘢痕（ケロイド）、および関節リウマチを処置するためにピルフェニドンを用いる他の第二相研究も行われている。
【０００４】
ピルフェニドンは、ヘルマンスキー−パドラック症候群（ＨＰＳ）に関連した肺線維症および特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維症状態を患っている患者にとって治療上の利点があるか調べられている。ピルフェニドンは、肺、皮膚、関節、腎臓、前立腺、および肝臓のものを含め、傷害を受けた組織に付随した線維症に見られる過度の瘢痕組織を予防または除去する薬理学的能力についても調べられている。公表済みおよび未公表の基礎研究および臨床研究は、ピルフェニドンが、線維性損傷の進行性拡大を安全に遅延または抑制し得、そして組織が傷害を受けた後の新しい線維症損傷の形成を予防する能力があることを示唆している。
【０００５】
ピルフェニドンがその治療効果を発揮する１つのメカニズムは、サイトカイン作用の調節であると理解されている。ピルフェニドンは、線維形成性サイトカインおよびＴＮＦ−αの強力な阻害剤である。ピルフェニドンがＴＧＦ−β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、およびＥＧＦなどの種々の線維形成性サイトカインの過度の生合成または放出を阻害することが十分実証されている。非特許文献１。実験報告書は、ピルフェニドンが、マクロファージおよび他の細胞からの過剰量のＴＮＦ−αの合成および放出を遮断することも示している。非特許文献２。
【０００６】
調査薬として、ピルフェニドンは、主として経口投与のために錠剤およびカプセル剤の形で提供される。臨床試験ならびに他の研究および実験において、種々の処方物がテストされ、採用されている。ピルフェニドン療法に付随する最も普通の有害な反応または事象としては、消化器の不調、吐き気、疲労、傾眠、めまい、頭痛、および光線過敏性発疹が挙げられる。これらの作用の多くは、日常活動および生活の質を妨げるおそれがある。これらの作用は用量に関連しているように思われる。ピルフェニドン療法に付随する有害な反応は、ピルフェニドンを比較的高用量にて投与する場合に悪化する。
【０００７】
現在、ピルフェニドン投与後の有害事象は、ピルフェニドンの用量低減または投与中止により軽減される。最近の研究では、グレード２またはもっと悪く格付けされた有害事象では、段階的に、即ち、１日あたり９錠から１日あたり６錠へと、次いで、１日あたり６錠から１日あたり３錠へと、投与量を低減された。非特許文献３。投与量を低減して１４日間観察した後、有害事象が持続しているか、または悪化したならば、投与量をさらに１段階、即ち、１日あたり６錠から１日あたり３錠へと低減した。投与量を１日３錠へと低減しても、有害事象が持続しているか、または悪化したならば、研究投与を中止した。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｚｈａｎｇ Ｓ ｅｔ ａｌ．，Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ ａｎｄ Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２６：Ｓ７４−Ｓ７６（１９９８）
【非特許文献２】Ｃａｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｔ’ｌ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０：６８５−６９５（１９９８）
【非特許文献３】Ａｚｕｍａ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ １７１：１０４０−４７（２００５）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
吐き気、嘔吐、消化器不調、嗜眠状態、めまい、頭痛、傾眠、およびピルフェニドン療法で起こりうる他の潜在的に危険な副作用などの有害事象を排除または最小限にする様式で患者へさらに高用量のピルフェニドンを投与する方法に関わる臨床上の必要性が満たされないまま残されている。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
発明の要旨
本明細書で開示した発明は、食物の摂取時またはその付近でピルフェニドンを投与すると、ヒトの経口剤形に付随した有害事象を低減させるという予期しない知見に基づいている。
【００１１】
ある実施形態では、ピルフェニドン療法を受ける患者における有害事象の可能性を低減する方法であって、ここで、ピルフェニドンが医薬品組成物の形態をしている方法が開示されている。この方法は、例えば、治療上有効量のピルフェニドンを食物と共に患者に投与することを含む。
【００１２】
ある実施形態では、ピルフェニドン療法を受ける患者における傾眠の可能性を低減する方法であって、ここで、ピルフェニドンが医薬品組成物の形態をしている方法が開示されている。この方法は、例えば、治療上有効量のピルフェニドンを食物と共に患者に投与することを含む。
【００１３】
ある実施形態では、ピルフェニドン療法を受ける患者における吐き気の可能性を低減する方法であって、ここで、ピルフェニドンが医薬品組成物の形態をしている方法が開示されている。この方法は、例えば、治療上有効量のピルフェニドンを食物と共に患者に投与することを含む。
【００１４】
ある実施形態では、ピルフェニドン療法を受ける患者における頭痛の可能性を低減する方法であって、ここで、ピルフェニドンが医薬品組成物の形態をしている方法が開示されている。この方法は、例えば、治療上有効量のピルフェニドンを食物と共に患者に投与することを含む。
【００１５】
一部の実施形態では、１つ以上の有害な作用の可能性が低減される。例えば、一部の実施形態では、吐き気および傾眠の可能性が低減される。他の実施形態では、吐き気および頭痛の可能性が低減される。さらに別の実施形態では、傾眠および頭痛の可能性が低減される。一部の実施形態では、吐き気、傾眠および頭痛の可能性が低減される。
【００１６】
一部の実施形態では、これらの方法は患者へのピルフェニドンの投与を含み、投与は単位剤形あたり約１００ｍｇ〜約４００ｍｇのピルフェニドンを提供することを含む。一部の実施形態では、投与は、患者に対して１日あたり１回以上、１個以上の単位剤形を提供することを含む。ある実施形態では、投与は患者に対して１日あたり１回以上、ピルフェニドンを含む１個以上のカプセル剤を提供することを含む。ある実施形態では、投与は患者に対して１日あたり１回以上、約２６７ｍｇのピルフェニドンを含む１個以上の個数のカプセル剤を提供することを含む。
【００１７】
一部の実施形態では、投与は１８００ｍｇ／日より多いピルフェニドンを患者に提供することを含む。一部の実施形態では、投与は約２０００ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のピルフェニドンを患者に提供することを含む。一部の実施形態では、投与は約２２００ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のピルフェニドンを患者に提供することを含む。一部の実施形態では、投与は約２４００ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のピルフェニドンを患者に提供することを含む。ある実施形態では、投与は約２４０３ｍｇ／日のピルフェニドンを患者に提供することを含む。
【００１８】
一部の実施形態では、食物は、胃の中で急速に溶解して吸収されることがない、十分なカロリーおよび脂肪含有量を有する固体食品である。したがって、一部の実施形態では、食物は食事、例えば、朝食、昼食または夕食である。
【００１９】
一部の実施形態では、食事を摂る約１時間前から食事を摂ってから約２時間後までの間に、治療上有効量のピルフェニドンが患者に投与される。一部の実施形態では、約１５分間の食物摂取の約３０分以内に、ピルフェニドンは患者に投与される。
【００２０】
一部の実施形態では、本明細書で開示した方法は、さらに、ピルフェニドンを服用する時の有害事象を低減するために有用な情報を処方医およびピルフェニドン療法を受ける患者に提供することを含む。好ましい実施形態では、これらの方法は、さらに、ピルフェニドンを食物と共に服用することを患者に助言することを含む。一部の実施形態では、これらの方法は、さらに、ピルフェニドン療法に関連した有害事象を回避および／または最小限に抑制するためにピルフェニドンを食物と共に服用することを患者に助言することを含む。
【００２１】
一部の実施形態では、これらの方法は、食物と共に投与することにより有害事象の可能性が低減されることを助言する印刷ラベルを付随した容器内の組成物を患者に提供することを含む。一部の実施形態では、これらの方法は、食事摂取の約１時間前から食事摂取の約２時間後までの間に医薬品組成物を投与すべきであることを患者に助言する印刷ラベルを付随した容器内の医薬品組成物を患者に提供することを含む。一部の実施形態では、これらの方法は、食事摂取と実質的に同時に医薬品組成物を投与すべきであることを患者に助言する印刷ラベルを付随した容器内の医薬品組成物を患者に提供することを含む。
【００２２】
別の実施形態は、容器を備える製品またはキットを提供し、この容器は、単位剤形のピルフェニドンを含む医薬品組成物、ならびに医薬品組成物を食物と共に服用した場合およい食物なしに服用した場合の種々の副作用を助言する印刷ラベル指示書を保持している。一部の実施形態では、印刷指示書は、消化器の不調または傾眠が起きるならば、この組成物を食物と共に服用することを患者に助言する。
【００２３】
一部の実施形態では、印刷指示書は、さらに、この組成物を食物と共に服用すると有害事象の可能性が低減することを患者に助言する。一部の実施形態では、印刷指示書は、食事摂取の約１時間前から食事摂取の約２時間後までの間に、組成物を服用することを患者に助言する。一部の実施形態では、印刷指示書は、食事をするのと実質的に同時にこの組成物を服用することを患者に助言する。一部の実施形態では、印刷指示書は、食事摂取の約３０分前から食事摂取の約２時間後までの間にこの組成物を服用するように患者に助言する。一部の実施形態では、印刷指示書は、食事を摂った直後から食事摂取の１時間後までにこの組成物を服用することを患者に助言する。一部の実施形態では、印刷指示書は、この組成物を食事と共に服用することを患者に助言する。
【００２４】
一部の実施形態では、印刷指示書は、１日あたり２回、１個以上のカプセル剤を服用することを患者に助言する。一部の実施形態では、印刷指示書は、１日あたり３回、１個以上のカプセル剤を服用することを患者に助言する。
【００２５】
別の実施形態では、治療用量のピルフェニドンを患者に提供することと、ピルフェニドンを食物と共に服用することを患者に助言することを含む、患者にピルフェニドン療法を提供するための方法が開示されている。
【００２６】
開示された別の実施形態は、治療用量のピルフェニドンを患者に提供することと、ピルフェニドンを食物と共に服用することにより、ピルフェニドン療法により生じる有害事象の発生率を低減し得ることを患者に助言することを含む、患者にピルフェニドン療法を提供するための方法である。
【００２７】
また開示されているのは、治療用量のピルフェニドンを患者に投与することと、ピルフェニドンを食物と共に服用することにより、ピルフェニドンの平均最大血漿濃度が低減されることを患者に助言することを含む、患者にピルフェニドン療法を提供するための方法である。
【００２８】
一部の実施形態では、患者は、８０１ｍｇのピルフェニドンを食物と共に摂取することにより、食物なしにピルフェニドンを摂取する場合に比べて、ピルフェニドンの平均最大血漿濃度を１５７２４ｎｇ／ｍＬから７８７４ｎｇ／ｍＬへと低下させることを助言され得る。さらに、患者は、８０１ｍｇのピルフェニドンを食物と共に摂取することは、食物なしにピルフェニドンを摂取する場合に比べて、ピルフェニドンの平均吸収半減期を０．５７２時間から１．７８時間へと延ばすことを助言されている。すべての実施形態において、患者は書面または口答で助言され得ること、および書面情報は、（例えば、）ラベル、ステッカー、製品挿入物、製品情報、または処方情報に含まれ得ることが意図される。
例えば、本願発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
ピルフェニドン療法を受ける患者における有害事象を低減する方法であって、医薬品組成物を食物と共に該患者に投与することを包含し、該組成物が治療上有効量のピルフェニドンを含み、該投与することが１８００ｍｇ／日よりも多くのピルフェニドンを該患者に提供することを含む、方法。
（項目２）
前記患者がヒトである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記投与することが前記医薬品組成物を経口投与することを含む、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記患者へ投与することが、食物摂取３０分前と食物摂取２時間後との間に行われる、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記患者へ投与することが、前記食物の摂取と実質的に同時に行われる、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６）
前記患者へ投与することが、食物の摂取の直後から該摂取の１時間後までに行われる、項目１〜５のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記食物と共に投与することが、食事と共にピルフェニドンを投与することを含む、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記投与することが、ピルフェニドンを含む単位剤形を提供することを含む、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記投与することが、錠剤またはカプセル剤を提供することを含み、前記錠剤またはカプセル剤がピルフェニドンを含む、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記投与することが、１日あたり１回以上の回数で、前記患者に、ピルフェニドンを含む錠剤またはカプセル剤を１個以上提供することを含む、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記投与することが、１日あたり２回、被験者に、ピルフェニドンを含むカプセル剤を１個以上提供することを含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２）
前記投与することが、１日あたり３回、被験者に、ピルフェニドンを含むカプセル剤を１個以上提供することを含む、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記投与することが、ピルフェニドンの単位剤形を提供することを含み、前記単位剤形が１単位あたり約１００〜約４００ｍｇのピルフェニドンを含有する、項目１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４）
前記投与することが、ピルフェニドンの単位剤形を提供することを含み、前記単位剤形が１単位あたり約２６７ｍｇのピルフェニドンを含む、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記投与することが、前記患者に約２０００ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のピルフェニドンを提供することを含む、項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記投与することが、前記患者に約２２００ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のピルフェニドンを提供することを含む、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記投与することが、前記患者に約２４００ｍｇ／日〜約４０００ｍｇ／日のピルフェニドンを提供することを含む、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記投与することが、前記患者に約２４０３ｍｇ／日のピルフェニドンを投与することを含む、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記医薬品組成物を食物と共に投与することにより有害事象の可能性が低減することになることを前記患者に助言することをさらに含む、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記投与することが、前記医薬品組成物を食物と共に投与すべきであることを前記患者に助言する印刷ラベルを付随している容器内の前記医薬品組成物を該患者に提供することを含む、項目１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記有害事象が吐き気である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２２）
前記有害事象が傾眠である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記有害事象が頭痛である、項目１〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（項目２４）
医薬品組成物、処方情報、および容器を備えるキットであって、該医薬品組成物は治療上有効量のピルフェニドンを含む、キット。
（項目２５）
前記処方情報が、前記医薬品組成物を食物と共に服用することを患者に助言する、項目２４に記載のキット。
（項目２６）
錠剤またはカプセル剤が前記組成物を含む、項目２４または２５のいずれかの項に記載のキット。
（項目２７）
前記処方情報が、１日あたり１回以上、１個以上の錠剤またはカプセル剤を服用することを患者に助言する、項目２６に記載のキット。
（項目２８）
前記組成物が、１単位あたり約１００〜約４００ｍｇのピルフェニドンを含んでいる単位剤形を含む、項目２４〜２７のいずれか１項に記載のキット。
（項目２９）
患者にピルフェニドン療法を提供するための方法であって、治療用量のピルフェニドンを該患者に提供することと、該ピルフェニドンを食物と共に服用することを該患者に助言することを含む、方法。
（項目３０）
患者にピルフェニドン療法を提供するための方法であって、治療用量のピルフェニドンを該患者に提供することと、該ピルフェニドンを食物と共に服用することにより、ピルフェニドン療法により生じる有害事象の発生率を低減し得ることを該患者に助言することを含む、方法。
（項目３１）
患者にピルフェニドン療法を提供するための方法であって、治療用量のピルフェニドンを該患者に提供することと、該ピルフェニドンを食物と共に服用することにより、ピルフェニドンの平均最高血漿濃度が低減されることを該患者に助言することを含む、方法。
（項目３２）
項目３１に記載の方法であって、８０１ｍｇのピルフェニドンを食物と共に摂取することにより、食物なしにピルフェニドンを摂取する場合に比べて、ピルフェニドンの平均最高血漿濃度を１５７２４ｎｇ／ｍＬから７８７４ｎｇ／ｍＬへと低下させることを前記患者に助言することをさらに含む、方法。
（項目３３）
項目３１に記載の方法であって、８０１ｍｇのピルフェニドンを食物と共に摂取することは、食物なしに該ピルフェニドンを摂取する場合に比べて、該ピルフェニドンの平均吸収半減期を０．５７２時間から１．７８時間へと延ばすことを前記患者に助言することをさらに含む、方法。
（項目３４）
前記患者に書面で助言する、項目３１に記載の方法。
（項目３５）
前記患者に口頭で助言する、項目３１に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】図１Ａおよび図１Ｂは、絶食させられた患者および食事を与えられた患者の薬物動態学的データを要約しているグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
好ましい実施形態の詳細な説明
ピルフェニドン療法中に報告された最も普通の有害な反応または事象としては、消化器の不調、吐き気、疲労、傾眠、めまい、頭痛、および光線過敏性発疹が挙げられる。これらの作用の大部分は、日常活動および生活の質を妨げ得る。これらの作用は用量に関連しているように思われ、通常、ピルフェニドン療法の用量低減または投与中止により軽減される。食物摂取時またはその付近にピルフェニドンを投与すると、ヒトにおけるピルフェニドンの経口剤形に付随した有害事象を軽減させることは、新規な知見である。
【００３１】
本明細書で使われる場合、用語「有害事象」および「有害反応」は、疑わしい原因とは関係なく、処置中および処置後の期間に患者に起こる身体的徴候、症状、および／または臨床的に有意な検査所見の異常により示されたとおりの、ピルフェニドン療法を受けている患者における好ましくない、有害な、または病的な変化をいう。この定義には、併発性疾病；傷害；既存の状態の悪化；生成物の退薬、乱用、または過量投与の結果として生じる有害事象；および、担当医が臨床上有意であると考えるか、あるいはそれによって臨床医が製品の使用を低減もしくは中止させるか、または手順書によらない治療または方法を開始する（またはそうしたはずである）場合の、検査変数の変化が含まれる。
【００３２】
用語「ピルフェニドン」は、その塩類を包含する。
【００３３】
本明細書で使われる場合、用語「食物と共に」は、一般に、ピルフェニドン投与の約１時間前からピルフェニドン投与の約２時間後までの間の期間中に食物を摂った状態を意味すると定義される。一部の実施形態では、食物は、胃の中で迅速に溶解して吸収されることのない、十分な嵩と脂肪含有量を有する固体の食物である。食物は、朝食、昼食または夕食などの食事であることが好ましい。一部の実施形態では、食物は、少なくとも約１００カロリー、約２００カロリー、約２５０カロリー、約３００カロリー、約４００カロリー、約５００カロリー、約６００カロリー、約７００カロリー、約８００カロリー、約９００カロリー、約１０００カロリー、約１２５０カロリー、約１５００カロリーである。
【００３４】
用語「食物なし」、「絶食させられた」または「空の胃へ」は、ピルフェニドン投与の約１時間前からピルフェニドン投与の約２時間後までの期間中に食物を摂取しなかった状態を意味すると定義される。一部の実施形態では、ピルフェニドン投与の約１０時間前、約８時間前、約６時間前、約４時間前、約２時間前まで食物は摂取されなかった。
【００３５】
用語「患者」または「被験者」は、ヒトの患者をいう。
【００３６】
本明細書で開示した方法は、ピルフェニドンを食物と共に患者に投与することを含む。ピルフェニドンは、１日の何時でも、食物と共に投与され得る。例えば、一部の実施形態では、食物は、ピルフェニドン投与の約２時間前からピルフェニドン投与の２時間後までの期間中であれば何時摂取してもよい。一部の実施形態では、食物は、ピルフェニドン投与の前の約２時間、約１．５時間、約１時間、約４５分、約３０分、約１５分、約１０分、または約５分という期間中に摂取してもよい。一部の実施形態では、食物は、ピルフェニドンの投与の後の約５分、約１０分、約１５分、約３０分、約４５分、約１時間、約１．５時間、または約２時間という期間中に摂取してもよい。一部の実施形態では、患者へのピルフェニドンの投与は、食物の摂取の直後（例えば、食物摂取後約１分以内）から食物摂取約１時間後までである。一部の実施形態では、ピルフェニドンは、食物の摂取と実質的に同じ時間に投与される。
【００３７】
一部の実施形態では、１日あたりのピルフェニドンの有効摂取量は１８００ｍｇ／日より多い。一部の実施形態では、ピルフェニドンの１日あたりの有効摂取量は、１日あたり約２０００ｍｇ〜約４００５ｍｇである。一部の実施形態では、ピルフェニドンの１日あたりの有効摂取量は、１日あたり約２２００ｍｇと約４０００ｍｇとの間である。一部の実施形態では、ピルフェニドンの１日あたりの有効摂取量は、１日あたり約２４００ｍｇと約３６００ｍｇとの間である。一部の実施形態では、ピルフェニドンの１日あたりの有効摂取量は、約２４０３ｍｇ／日である。
【００３８】
ある実施形態では、ピルフェニドンは、１単位あたり約１００〜約４００ｍｇのピルフェニドンを含む単位剤形として被験者に投与される。ある実施形態では、ピルフェニドンは、１カプセルあたり約２６７ｍｇのピルフェニドンを含む単位剤形として被験者に投与される。好ましい実施形態では、単位剤形はカプセル剤である。
【００３９】
投薬は、１日あたり１回、２回または３回であり得、１回に１以上の単位を投与する。一部の実施形態では、１日あたりのピルフェニドンの有効摂取量は、１日を通して適切な間隔をあけて別々に投与される、１用量、２用量、３用量、４用量、５用量、６用量、またはそれより多くの用量として投与される。一部の実施形態では、各用量は１個、２個、３個、またはそれより多くの単位剤形を含む。例えば、一部の実施形態では、１またはそれより多くの単位が、１日あたり１回またはそれより多くの回数で被験者に投与される。一部の実施形態では、１またはそれより多くの単位が、１日あたり２回被験者に投与される。一部の実施形態では、１またはそれより多くの単位が、１日あたり３回被験者に投与される。一部の実施形態では、３単位が１日あたり３回投与される。一部の実施形態では、ピルフェニドンは、１日を通して間隔をあけて複数の用量として投与され、各用量は治療上有効量のピルフェニドンを含む。一部の実施形態では、ピルフェニドンは１日あたり１回食物と共に投与される。
【００４０】
本明細書で使われる用語「単位剤形」は、ヒトおよび動物の被験者への単位投与量として適切な物理的に別々の単位であって、各単位が、医薬品として許容できる希釈剤、担体またはベヒクルとともに、所望の効果を生じるのに十分な量の計算された所定量のピルフェニドンを含んでいる単位をいう。一部の実施形態では、単位剤形は、例えば、丸剤、カプセル剤、または錠剤である。一部の実施形態では、単位剤形はカプセル剤である。一部の実施形態では、単位剤形中のピルフェニドンの量は約１００ｍｇ〜約１８００ｍｇ、または約２００ｍｇ〜約９００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約４００ｍｇである。ある実施形態では、単位剤形は約２６７ｍｇのピルフェニドンを含み、カプセル剤の形をしている。一部の実施形態では、各々が約２６７ｍｇのピルフェニドンを含む２個または３個のカプセル剤が、１日あたり１回、２回または３回患者に投与される（例えば、１日の総摂取量は約５３４ｍｇ／日〜約２４０３ｍｇ／日）。
【００４１】
一部の実施形態では、これらの方法は、治療上許容できる量のピルフェニドンの投与を含む。本明細書で使われる場合、用語「治療上有効な量」および「予防上有効な量」は、確認された疾患または状態を処置、緩和または予防するか、あるいは検出可能な治療効果、予防効果または抑制効果を示すのに十分なピルフェニドンの量をいう。この効果は、当該技術分野で公知の任意の手段により検出することができる。一部の実施形態では、被験者に対して正確な有効量は、被験者の体重、サイズ、および健康状態；状態の特性および程度；投与のために選択された治療薬または治療薬の組み合わせに依存し得る。所定の状況に対して治療上および予防上の有効な量は、臨床医の技量および判断の範囲にある慣用実験により決めることができる。
【００４２】
治療上または予防上の有効量のピルフェニドンは、まず、細胞培養アッセイまたは動物モデル（普通、ラット、マウス、ウサギ、イヌ、またはブタ）のいずれかにおいて、評価され得る。動物モデルは、適切な濃度範囲および投与経路の決定にも使用され得る。次いで、この種の情報は、ヒトの場合の有用な用量および投与経路の決定に使用され得る。
【００４３】
治療上／予防上の効能および毒性（例えば、ＥＤ５０（集団の５０％において治療上有効な用量）およびＬＤ５０（集団の５０％に対して致死的な用量））は、細胞培養または実験動物における標準的な医薬品手順により決定され得る。治療作用と毒性作用との間の用量比は治療指数であり、比ＥＤ５０／ＬＤ５０と表され得る。大きな治療指数を示す医薬品組成物が好ましい。しかし、狭い治療指数を示す医薬品組成物もまた、本実施形態の範囲内にある。細胞培養アッセイおよび動物試験から得られたデータは、ヒトでの用途のためにある範囲の投与量で処方する際に使用され得る。この種の組成物に含まれる投与量は、毒性がほとんどまたは全くないＥＤ５０を含むある範囲の循環濃度内にあるのが好ましい。投与量は、用いた剤形、患者の感受性、および投与経路に依存してこの範囲内で変動し得る。
【００４４】
より詳細に述べると、ピルフェニドンの最高血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、投与経路に依存して、約６５μＭ〜約１１５μＭ、または約７５μＭ〜約１０５μＭ、または約８５μＭ〜約９５μＭ、または約８５μＭ〜約９０μＭの範囲にあり得る。一般に、１日の摂取量は、体重が約４０〜約１００ｋｇの範囲の患者（この範囲よりも上または下の患者、特に４０ｋｇ未満の子供の場合は用量を調節してよい）の場合、単一の、分割した、または連続した用量として、約１００ｍｇ／日〜約１０ｇ／日、または約２００ｍｇ／日〜約５ｇ／日、または約４００ｍｇ／日〜約３ｇ／日、または約５００ｍｇ／日〜約２ｇ／日の範囲にある。一般に、１日の摂取量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲である。一部の実施形態では、ピルフェニドンの１日の最高摂取量は、４ｇ／日である。
【００４５】
正確な投与量は、通常、処置を必要とする被験者に関連する諸因子を考慮して実践者によって決定される。投与量および投与は、一般に、十分なレベルのピルフェニドンを提供するように、または所望の効果を維持するように、調節される。考慮され得る因子としては、疾患状態の重症度、被験者の全般的な健康状態、被験者の年齢、体重、性別、食事、投与の時間および頻度、薬剤の組み合わせ、反応感受性、および治療に対する耐性／応答が挙げられる。長時間作用型の医薬品組成物は、個々の処方物の半減期および／またはクリアランス速度に依存して、３〜４日毎、毎週、または２週間に１回投与してよい。
【００４６】
本明細書で説明した単位剤形の詳細は、用いた個々の用量、達成されるべき効果、および宿主におけるピルフェニドンに付随した薬力学に依存する。
【００４７】
ピルフェニドン療法を受けている患者における有害事象の持続期間または回数の低下は、何らかの適切な様式で証明され得る。望ましくは、食物と共にピルフェニドンを経口投与すると、食物なしでのピルフェニドンの投与と比べて、ピルフェニドン投与後の有害事象を精査することにより証明されるように、有害事象の頻度および／または重症度が低減する結果になる。
【００４８】
一部の実施形態では、ピルフェニドンは、医薬品組成物を食物と共に摂取することを患者に助言する処方情報が添付された容器中に患者に提供される。一部の実施形態では、この組成物を食物と共に摂取することが、ピルフェニドン療法に付随した有害事象の持続期間、可能性、および／または重症度を低減することになることを患者にさらに助言する。一部の実施形態では、処方情報は、胃の不調および／または傾眠が起きるならばこの組成物を食物と共に摂取することを患者に助言する。
【００４９】
一部の実施形態では、これらの方法は、ピルフェニドン療法に付随する有害事象の危険性があるかまたはそれに罹患している患者を同定し、治療上有効量のピルフェニドンを食物と共に投与することを含み得る。本明細書で使われる場合、用語「の危険性があるかまたはそれに罹患している」は、ピルフェニドン療法に付随する有害事象を、以前に経験したか、または現在経験しているか、または経験する可能性が高い被験者をいう。この種の有害事象の危険性があるかまたはそれに罹患している患者を同定するための方法は、当該技術分野において公知である。
【００５０】
ある実施形態では、これらの方法は、本明細書で開示した方法の恩恵を受け得る患者を同定することを含む。一部の実施形態では、本明細書で記載した方法は、ピルフェニドン投与後に、消化器症状、傾眠、および／または頭痛などの有害事象を経験したか、または経験している被験者を同定することを含む。この種の被験者の同定は、例えば、臨床診断、ラボテスト、または同定手段のあらゆる組み合わせを含む、当業者に公知の任意の他の手段により、本明細書で開示した方法から恩恵を受け得る被験者を示す任意の手段により達成することができる。
【００５１】
本明細書に記載した方法が、ピルフェニドン療法に付随する有害事象の持続期間および／または重症度を防止、軽減、および／または最小限にすることを含むことが認識される。
【００５２】
ある実施形態では、本明細書で開示した方法は、食物なし（絶食）でピルフェニドン療法を受けた患者に比べて、食物（摂食）と共にピルフェニドン療法を受けた患者での吐き気の可能性を低下させる結果になる。好ましくは、摂食した集団の吐き気の可能性は、絶食した集団の吐き気の可能性に比べて、少なくとも約２５％低減し、より好ましくは吐き気の可能性が少なくとも約３０％低減し、より好ましくは少なくとも約３３％低減し、より好ましくは少なくとも約４０％低減し、より好ましくは少なくとも約５０％低減し、より好ましくは少なくとも約６０％低減し、さらにより好ましくは少なくとも約７０％低減し、最も好ましくは少なくとも約７５％低減する。吐き気の可能性は、任意の再現性のある測定手段により測定され得る。
【００５３】
ある実施形態では、本明細書で開示した方法は、食物なし（絶食）でピルフェニドン療法を受けた患者に比べて、食物（摂食）と共にピルフェニドン療法を受けた患者での傾眠お可能性を低下させる結果になる。好ましくは、摂食した集団の傾眠の可能性は、絶食した集団の傾眠の可能性に比べて、少なくとも約２５％低減し、より好ましくは傾眠の可能性が少なくとも約３０％低減し、より好ましくは少なくとも約３３％低減し、より好ましくは少なくとも約４０％低減し、より好ましくは少なくとも約５０％低減し、より好ましくは少なくとも約６０％低減し、さらにより好ましくは少なくとも約７０％低減し、最も好ましくは少なくとも約７５％低減する。傾眠の可能性は、任意の再現性のある測定手段により測定され得る。
【００５４】
ある実施形態では、本明細書で開示した方法は、食物なし（絶食）でピルフェニドン療法を受けた患者に比べて、食物（摂食）と共にピルフェニドン療法を受けた患者での頭痛の可能性を低下させる結果になる。好ましくは、摂食した集団の頭痛の可能性は、絶食した集団の頭痛の可能性に比べて、少なくとも約２５％低減し、より好ましくは頭痛の可能性が少なくとも約３０％低減し、より好ましくは少なくとも約３３％低減し、より好ましくは少なくとも約４０％低減し、より好ましくは少なくとも約５０％低減し、より好ましくは少なくとも約６０％低減し、さらにより好ましくは少なくとも約７０％低減し、最も好ましくは少なくとも約７５％低減する。頭痛の可能性は、任意の再現性のある測定手段により測定され得る。
【００５５】
ある実施形態では、本明細書で開示した方法は、食物なし（絶食）でピルフェニドン療法を受けた患者に比べて、食物（摂食）と共にピルフェニドン療法を受けた患者でのめまいの可能性を低下させる結果になる。好ましくは、摂食した集団のめまいの可能性が、絶食した集団の頭痛の可能性に比べて、少なくとも約２５％低減し、より好ましくはめまいを起こす可能性が少なくとも約３０％低減し、より好ましくは少なくとも約３３％低減し、より好ましくは少なくとも約４０％低減し、より好ましくは少なくとも約５０％低減し、より好ましくは少なくとも約６０％低減し、さらにより好ましくは少なくとも約７０％低減し、最も好ましくは少なくとも約７５％低減する。めまいの可能性は、任意の再現性のある測定手段により測定され得る。
【００５６】
本明細書のどこかで説明したように、ピルフェニドンは、所望の場合、医薬品組成物に処方され得、そして疾患または状態の処置を許容する経路により投与され得る。好ましい投与経路は、経口投与である。投与は、単一用量投与の形態をとってもよく、またはピルフェニドンは、分割された用量で、または連続放出処方物もしくは連続放出投与方法（例えば、ポンプ）で、一定期間にわたり投与されてもよい。しかし、ピルフェニドンは、被験者に投与され、投与量および選択される投与経路は、疾患状態の有効な処置を可能にするように選択されるべきである。
【００５７】
医薬品組成物
ピルフェニドンを単独で投与することもできるが、ピルフェニドンを医薬品組成物として処方するのが好適であり得る。それゆえ、さらに別の態様において、本発明の方法において有用な医薬品組成物が提供される。より詳細に説明すると、本明細書で記載した医薬品組成物は、とりわけ、好中球減少症を処置または予防するのに有用であり得る。医薬品組成物は、状態を処置または改善するためにインビトロもしくはインビボまたは両方で被験者に投与され得る任意の組成物である。好ましい実施形態では、医薬品組成物はインビボで投与することができる。哺乳類には、例えば、非限定的な例として、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ラクダ、バッファロー、ネコ、イヌ、ラット、マウス、およびヒトなどの任意の哺乳類が含まれる。非常に好ましい被験哺乳類はヒトである。
【００５８】
ある実施形態では、医薬品組成物は、個々の投与形態および剤形に依存して、担体、溶媒、安定剤、アジュバント、希釈剤などの医薬品として許容できる賦形剤を用いて処方され得る。医薬品組成物は、一般に、生理的に適合性のｐＨを達成するように処方するべきであり、処方および投与経路に依存して、約３のｐＨ〜約１１のｐＨ、好ましくは約ｐＨ３〜約ｐＨ７のｐＨの範囲にあり得る。代わりの実施形態では、ｐＨが約ｐＨ５．０〜約ｐＨ８の範囲に調節するのが好適であり得る。より詳細に説明すると、医薬品組成物は、医薬品として許容できる１つ以上の賦形剤と共に治療上または予防上の有効量のピルフェニドンを含む。必要に応じて、医薬品組成物は、処置される疾患または状態の処置または予防に有用な第２の活性成分とピルフェニドンとの組み合わせを含み得る。
【００５９】
（例えば、非経口投与用または経口投与用の）処方物は、最も代表的には、固体、液体溶液、エマルジョンまたは懸濁液であるが、肺投与用の吸入可能な処方物は一般に液体または粉末であり、粉末処方物が一般に好ましい。好ましい医薬品組成物はまた、投与する前に生理的に適合性の溶媒により再構成される凍結乾燥固体として処方されてもよい。代わりの医薬品組成物は、シロップ、クリーム、軟膏、錠剤、カプセル剤などとして処方されてもよい。
【００６０】
用語「医薬品として許容できる賦形剤」は、本明細書で記載した化合物のような薬剤の投与のための賦形剤をいう。この用語は、過度の毒性なしに投与できる任意の医薬品賦形剤をいう。医薬品として許容できる賦形剤には、例えば、医薬品の処方に使われる崩壊剤、結合剤、充填剤、および滑沢剤などの不活性な成分が含まれ得る。
【００６１】
医薬品として許容できる賦形剤は、一部は、投与される特定の組成物、ならびにこの組成物を投与するのに使われる特定の方法により決められる。したがって、医薬品組成物の適切な処方物には多種多様なものが存在する（例えば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓを参照のこと）。
【００６２】
適切な賦形剤は、たんぱく質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリマー性アミノ酸、アミノ酸コポリマー、および不活性ウイルス粒子などの大きく徐々に代謝される高分子を含む担体分子であり得る。他の例示的賦形剤としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤；ＥＤＴＡなどのキレート剤；デキストリン、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシアルキルメチルセルロース、ステアリン酸などの炭水化物；油、水、食塩水、グリセロールおよびエタノールなどの液体；湿潤剤または乳化剤；ｐＨ緩衝物質などが挙げられる。リポソームも医薬品として許容できる賦形剤の定義に含まれる。
【００６３】
崩壊剤としては、例えば、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース、セルロース、粘土、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、アルギン酸ナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、および架橋ポリビニルピロリドンヒドロキシプロピルセルロース、でんぷんグリコール酸ナトリウム、およびでんぷんが挙げられる。
【００６４】
結合剤としては、例えば、微晶質セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、およびポリビニルピロリドンが挙げられる。
【００６５】
充填剤としては、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性硫酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、セルロース、デキストリン誘導体、デキストリン、デキストロース、フラクトース、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、ソルビトール、でんぷん、スクロース、砂糖、およびキシリトールが挙げられる。
【００６６】
滑沢剤としては、例えば、寒天、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、水素化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロキサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、およびステアリン酸亜鉛が挙げられる。
【００６７】
本明細書で記載した医薬品組成物は、意図した投与方法に適した任意の形態に処方され得る。経口での使用を意図した場合、例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性または油性の懸濁化剤、非水性液剤、分散性の散剤または顆粒剤（微粉化粒子またはナノ粒子を含む）、エマルジョン、硬カプセル剤および軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤が調製され得る。経口での使用を意図した組成物は、医薬品組成物の製造の分野で公知の任意の方法により調製され得、そしてこの種の組成物は、口当たりのよい調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤を含む１つ以上の薬剤を含み得る。
【００６８】
錠剤とともに使用するのに特に適切な、医薬品として許容できる賦形剤としては、例えば、セルロース、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはナトリウムなどの不活性希釈剤；架橋ポビドン、トウモロコシでんぷん、またはアルギン酸などの崩壊剤；ポビドン、でんぷん、ゼラチンまたはアカシアなどの結合剤；およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤が挙げられる。
【００６９】
錠剤は、被覆されていなくてもよく、または、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたって持続した作用を提供するためにマイクロカプセル封入を含む公知の技法により被覆してもよい。例えば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートのような時間遅延材料が、単独で、またはワックスと共に使われ得る。医薬品の研究および製造の当業者には、錠剤の処方が、賦形剤およびコーティング物質を含む不活性成分、ならびに高いパーセンテージの充填剤を豊富に添加できることが一般に知られている。しかし、不活性成分の添加は、各錠剤に含まれる活性成分の量を制限し得る。
【００７０】
経口で使用するための処方物は、硬ゼラチンカプセル剤として提供されることもあり、その場合、活性成分はセルロース、ラクトース、リン酸カルシウムまたはカオリンなどの不活性固体希釈剤と混合される。経口で使用するための処方物は、軟ゼラチンカプセルとして提供されることもあり、その場合、活性成分は、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油などの非水性または油性の媒体と混合される。カプセル剤は、錠剤においてより多く使われる充填剤の代わりに、より多量の結合剤を含むことを可能にする。ある実施形態では、カプセル剤のシェルは硬いゼラチンから作られ得る。シェルは、いろいろな実施形態において、透明または半透明であり得、白色または有色であり得る。ある実施形態では、カプセル剤はサイズ１である。代わりの実施形態では他のサイズが採用され得る。カプセル剤を用いる利点としては、細長い形状をしているために飲み込みやすいこと、ピルフェニドンに付随する不快な味および／または臭いを効果的に隠せ、その結果、患者の満足度が上がり、ピルフェニドン療法投与レジメの患者のコンプライアンスが上がることが挙げられる。
【００７１】
別の実施形態では、医薬品組成物は、懸濁剤の製造に適した少なくとも１つの医薬品として許容できる賦形剤と混合したピルフェニドンを含む懸濁剤として処方することができる。
【００７２】
さらに別の実施形態では、医薬品組成物は、適切な賦形剤を添加することによる懸濁剤の調製に適した分散可能な粉剤および顆粒剤として処方することができる。
【００７３】
懸濁剤に関連して使用するのに適した賦形剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、アカシアゴムなどの懸濁化剤；自然に存在するホスファチド（例えば、レシチン）、脂肪酸とアルキレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、長鎖脂肪族アルコールとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）などの分散剤または湿潤剤；カルボマー、蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤が挙げられる。この懸濁剤はまた、酢酸、ｐ−ヒドロキシ−安息香酸メチルおよび／またはｐ−ヒドロキシ−安息香酸ｎ−プロピルなどの１つ以上の保存剤；１つ以上の着色剤；１つ以上の着香剤；およびスクロースまたはサッカリンなどの１つ以上の甘味剤もまた含み得る。
【００７４】
医薬品組成物は、水中油型エマルジョンの形態であってもよい。油相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油；液体パラフィンなどの鉱油；あるいはこれらの混合物でよい。適切な乳化剤としては、アカシアゴムおよびトラガカントゴムなどの自然に存在するゴム；大豆レシチン、脂肪酸から誘導されたエステルまたは部分エステルなどの自然に存在するホスファチド；ソルビタン・モノオレエートなどのヘキシトール無水物；およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートなどの、エチレンオキシドとこれらの部分エステルとの縮合生成物が挙げられる。エマルジョンは、甘味剤および着香剤を含有してもよい。シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどの甘味剤を用いて処方され得る。この種の処方物は、粘滑薬、保存剤、着香剤または着色剤も含むことができる。
【００７５】
さらに、医薬品組成物は、無菌注射用水性エマルジョンまたは油性懸濁剤などの無菌注射用調製物の形態であってもよい。このエマルジョンまたは懸濁剤は、上で述べた適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて公知の技術により処方することができる。無菌注射用調製物は、１，２−プロパン−ジオール中の溶液などの、非毒性で、非経口で許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射液剤または懸濁剤であってもよい。
【００７６】
無菌注射用調製物は、凍結乾燥した粉末としても調製され得る。用いられ得る許容できるベヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル溶液、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌固定油は、溶媒または懸濁媒体として使われ得る。この目的のために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の無刺激の固定油が使われ得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射可能物を調製するときに同様に使用され得る。
【００７７】
医薬品組成物の安定な水溶性剤形を得るために、コハク酸、またはより好ましくはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機酸または無機酸の水溶液にピルフェニドンを溶解してもよい。ピルフェニドンは、適切な共溶媒または共溶媒の混合物に溶解することができる。適切な共溶媒の例としては、全容積の約０〜約６０％の濃度範囲にある、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリンなどが挙げられる。ある実施形態では、ピルフェニドンはＤＭＳＯに溶解され、水で希釈される。
【００７８】
医薬品組成物は、水または等張性生理食塩水またはデキストロース溶液などの適切な水性ベヒクル中のピルフェニドン溶液の形態であってもよい。例えば、エステル化、グリコシル化、ＰＥＧ化などによって、ピルフェニドンを送達にさらに適したもの（例えば、溶解度、生理活性、嗜好性の向上、有害な反応の減少、など）とする化学部分または生化学部分でのピルフェニドンで置換するかまたはこれらをピルフェニドンに付加することにより改変された化合物も、ピルフェニドンの定義に含まれる。
【００７９】
好ましい実施形態では、ピルフェニドンは、低溶解性化合物に適した脂質ベースの処方物として経口投与用に処方され得る。脂質ベースの処方物は、一般に、ピルフェニドンの経口生物学的利用率を高める。
【００８０】
それゆえ、好ましい医薬品組成物は、中鎖脂肪酸またはこれらのプロピレングリコールエステル（例えば、カプリル酸脂肪酸およびカプリン酸脂肪酸（ｃａｐｒｉｃ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ）などの食用脂肪酸のプロピレングリコールエステル）からなる群から選択される、少なくとも１つの医薬品として許容できる賦形剤およびポリオキシ４０水素化ヒマシ油などの医薬品として許容できる界面活性剤と共に、治療上または予防上の有効量のピルフェニドンを含む。
【００８１】
代わりの好ましい実施形態では、シクロデキストリンが水溶解度向上剤として添加され得る。好ましいシクロデキストリンとしては、α−、β−、およびγ−シクロデキストリンのヒドロキシプロピル誘導体、ヒドロキシエチル誘導体、グルコシル誘導体、マルトシル誘導体、およびマルトトリオシル誘導体が挙げられる。特に好ましいシクロデキストリン溶解度向上剤は、ヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン（ＢＰＢＣ）であり、これはピルフェニドンの水溶解度特性をさらに改善するために上記組成物のいずれかに添加され得る。ある実施形態では、この組成物は、約０．１％〜約２０％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン、より好ましくは約１％〜約１５％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリン、およびより一層好ましくは約２．５％〜約１０％のヒドロキシプロピル−ｏ−シクロデキストリンを含む。用いた溶解度向上剤の量は、組成物中のピルフェニドンの量に依存する。
【００８２】
医薬品組成物は、意図した治療効果を達成するのに十分な総量のピルフェニドンを含むのが好ましい。単位剤形を作るために担体物質と併用され得るピルフェニドンの総量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変わる。これらの組成物は、１日あたり体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇのピルフェニドンという一日摂取量が、この組成物を受ける被験者に投与されるように処方されるのが好ましい。
【００８３】
ある実施形態では、組成物はカプセル剤の形で提供され、カプセル剤の２〜１０重量％は崩壊剤であり、２〜３０重量％は結合剤であり、２〜３０重量％は充填剤であり、０．３〜０．８重量％は滑沢剤である。崩壊剤、結合剤、充填剤、および滑沢剤として多数の物質が適切に含まれ得る。１つの例は、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを、結合剤として微晶質セルロースを、そして崩壊剤としてクロスカルメロースを使用することである。ある実施形態では、カプセル剤処方物はさらにポビドンを含む。ポビドンはカプセル剤の１〜４重量％を占め得る。例えば、本発明のある実施形態では、組成物は、８２．１５％のピルフェニドン、８．１５％のクロスカルメロースナトリウム、７．３８％の微晶質セルロース、１．８５％のポビドン（ＵＳＰ，ＥＰ）および０．４６％のステアリン酸マグネシウムを含むカプセル剤として処方されている。
【００８４】
説明、具体例およびデータは、代表的な実施形態を示しているが、例示のために示しており、本開示の種々の実施形態を限定する意図がないことが理解されるべきである。何らかの理由で本明細書で引用したすべての参考文献は、引用により全体が具体的に本明細書に援用されている。本開示内の種々の変更および改変は、本明細書に含まれる説明およびデータから当業者には明らかになり、したがって、本開示の種々の実施形態の一部と考えられる。個々の実施形態が、任意のこの種の代替形態を具体的に包含してもよく、排除してもよい。
【実施例】
【００８５】
実施例１
単一用量の研究
ピルフェニドンの使用に付随する有害事象に対する食物、制酸剤、および制酸剤と共に摂取した食物の作用を評価するために研究を設計した。治験は、各処置期間について単一用量を用い、研究処置の間に２日の洗い流し期間をとり、ランダムに選ばれたオープンラベルの４治療クロスオーバーとして行われた。１８と３０との間（１８と３０を含む）の体格指数を有する５０歳から７９歳までの間の１６人の健常な成人を登録し、４つの処置群をすべて完了させた。処置群は次の通りであった。
【００８６】
Ａ）ピルフェニドンのみ（絶食）：
Ｂ）１用量の制酸剤（２０ｍＬのＭｙｌａｎｔａ（登録商標）Ｍａｘｉｍｕｍ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ Ｌｉｑｕｉｄ）の後１分以内にピルフェニドン（絶食＋制酸剤）：
Ｃ）標準的な食事の完了の５分後にピルフェニドン（摂食）、および
Ｄ）標準的な食事の完了の５分後にピルフェニドン、次いで、１分以内に、１用量の制酸剤（摂食＋制酸剤）。
【００８７】
すべての被験者は、最初の調査研究投薬を受けるよりも前の日に臨床評価のためにクリニックに入院し、１３日間クリニック内に留まった。少なくとも１０時間、一晩絶食した後、被験者は上記４つの処置コースの１つにランダムに入れられた。少なくとも１０時間の一晩の絶食後に、ピルフェニドンの各用量（３×２６７ｍｇのカプセル）を、１、４、７、および１０日目の朝に２４０ｍＬの室温の水と共に経口投与した。処置間の洗い流し期間は２日間であった。標準的な食事は、卵焼き２個、ベーコン２切れ、トースト２枚、バター２塊、ハッシュブラウンポテト（４オンス）、および全乳（８オンス）からなっていた。
【００８８】
各研究日に、患者について有害事象を次のようにして調べた。研究薬剤の最初の用量を投与する前に、現場の職員は、各被験者の病状の発生および特性を記録した。治験中、現場の職員は、状態のあらゆる変化またはあらゆる有害事象の発生および特性を再度記録した。有害事象の重症度を、改訂通常毒性基準に基づいて格付けし、有害事象と研究薬剤との関係を決定した。
【００８９】
食物なしでピルフェニドン療法を受けた被験者の内、９名（即ち、５６．３％）は有害事象を経験した。一用量の制酸剤の後１分以内にピルフェニドン療法を受けた被験者の内、９名（５６．３％）は有害事象を経験した。これらに比べて、食物と共にピルフェニドン療法を受けた被験者の内、５名（３１．３％）は有害事象を経験し、食物および制酸剤と共にピルフェニドン療法を受けた被験者の内、４名（２５％）は有害事象を経験した。全部で１２名の被験者（７５％）が、少なくとも１回有害事象を経験した。これら１２名の被験者の内８名（７５％）は、有害事象が軽症であった。最も一般的な有害事象は、吐き気（１６名中７名、即ち４４％）、めまい（１６名中６名、即ち３８％）、および傾眠（１６名中４名、即ち２５％）であった。
【００９０】
吐き気を報告した７名の被験者の内、１６名中５名（３１％）は絶食であったのに比べて、摂食した被験者は１６名中わずか２名（１３％）であった。めまいを報告した５名の被験者の内、１６名中４名（２５％）は絶食であったのに対し、１６名中１名（６％）は摂食であった。傾眠を報告した３名の被験者の内、１６名中２名（１３％）は絶食であったのに対し、１６名中１名（６％）は摂食であった。頭痛を報告した３名の被験者の内、１６名中２名（１３％）は絶食であったのに対し、１６名中１名（６％）は摂食であった。摂食した患者および絶食した患者の薬物動態学的データは、図１Ａおよび図１Ｂに要約している。
【００９１】
実施例２
複数用量の研究
第２の研究を、ピルフェニドンの一日の用量を複数回上げる場合の有害事象の発生率を調べるために設計した。治験を、用量を上げる間に洗い流し期間のない、オープンラベルの、段階的に用量を上げる研究として行った。１８と３０との間（１８と３０とを含む）の体格指数を有する４５歳と７９歳との間（４５歳と７９歳を含む）までの間の２５名の健常な成人を登録した。２２名が処置を完了した。各志願者は、次のように３つの等しい用量に分割した８０１ｍｇ／日〜４００５ｍｇ／日のピルフェニドンを受けた。
【００９２】
１〜２日目：１日３回（ＴＩＤ）１カプセル（１日の総用量（ＴＤＤ）８０１ｍｇ）
３日目：朝（８時頃）１カプセル（ＴＤＤ ２６７ｍｇ）
４〜５日目：ＴＩＤ ２カプセル（ＴＤＤ １６０２ｍｇ）
６日目：朝に２カプセル（ＴＤＤ ５３４ｍｇ）
７〜８日目：ＴＩＤ ３カプセル（ＴＤＤ ２４０３ｍｇ）
９日目：朝に３カプセル（ＴＤＤ ８０１ｍｇ）
１０〜１１日目：ＴＩＤ ４カプセル（ＴＤＤ ３２０４ｍｇ）
１２日目：朝に４カプセル（ＴＤＤ １０６８ｍｇ）
１３〜１４日目：ＴＩＤ ５カプセル（ＴＤＤ ４００５ｍｇ）
１５日目：朝に５カプセル（ＴＤＤ １３３５ｍｇ）。
【００９３】
すべての被験者は、研究薬剤を最初に投与するよりも前の日に臨床評価するためにクリニックに入院し、１７日間留まった。各被験者は、有害事象または治験医師の臨床判断により処置の継続を排除しない限り、すべての用量レベルの研究薬剤を受けた。すべての用量は、２４０ｍＬの室温の水および食物（グレープフルーツのジュースを除く）と共に摂取した。ＴＩＤの投与時間は、８時頃、１２時頃、および１８時頃であった。
【００９４】
全ての被験者の内２３名（９２％）は、少なくとも１回の有害事象があった。これら２３名の被験者の内２２名（９６％）では、有害事象は軽症であった。最も一般的な有害事象は、吐き気（２５名中９名、即ち３６％）、頭痛（２５名中７名、即ち２８％）、および傾眠（２５名中８名、即ち３２％）であった。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【請求項１】
本願明細書に記載された発明。
【図１】
【公開番号】特開２０１２−２２９２７５（Ｐ２０１２−２２９２７５Ａ）
【公開日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【外国語出願】
【出願番号】特願２０１２−１８７５１５（Ｐ２０１２−１８７５１５）
【出願日】平成２４年８月２８日（２０１２．８．２８）
【分割の表示】特願２００８−５４３４３５（Ｐ２００８−５４３４３５）の分割
【原出願日】平成１８年１１月２９日（２００６．１１．２９）
【出願人】（５０２１９１６１９）インターミューン， インコーポレイテッド (25)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２４年１１月２２日（２０１２．１１．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−１８７５１５（Ｐ２０１２−１８７５１５）
【出願日】平成２４年８月２８日（２０１２．８．２８）
【分割の表示】特願２００８−５４３４３５（Ｐ２００８−５４３４３５）の分割
【原出願日】平成１８年１１月２９日（２００６．１１．２９）
【出願人】（５０２１９１６１９）インターミューン， インコーポレイテッド (25)
【Ｆターム（参考）】
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