フィルム状製剤及びその製造方法
【課題】口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を持ち、かつ、外観及び触感に優れるフィルム状製剤を提供すること。
【解決手段】水に可溶性である可食性高分子と、水に不溶性である薬物粒子とを含有し、上記薬物粒子の平均粒子径が０．１〜６０μｍであるフィルム状製剤。
【解決手段】水に可溶性である可食性高分子と、水に不溶性である薬物粒子とを含有し、上記薬物粒子の平均粒子径が０．１〜６０μｍであるフィルム状製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は口腔内において速やかに溶解するフィルム状製剤（フィルム状薬剤）に関するものであり、更に詳しくは、口腔内において速やかに溶解することにより、消化器官又は口腔粘膜により薬物を吸収せしめることを目的とした経口投与用の薬物粒子が分散されたフィルム状製剤、及び、その製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現在経口的に投与される薬剤としては、裸錠剤、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、液剤等が市場に出されている。
また、口腔内で崩壊し、消化管で吸収される製剤としては、口腔内崩壊錠、速溶解型口腔内フィルム製剤が既に市場に出されており、これらのうち、速溶解性の観点からフィルム状製剤が有用である。
【０００３】
このようなフィルム状製剤として、これまで種々研究がなされており、例えば、特許文献１には、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒドロキシプロピルセルロースとポリビニルピロリドンの混合物、タンニン物質、および薬物を含むフィルム状製剤が開示されている。
また、例えば、特許文献２には、薬物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むフィルム状製剤が開示されている。
また、例えば、特許文献３には、薬物と、ヒドロキシプロピルセルロースとを含むフィルム状製剤が開示されている。
また、例えば、特許文献４には、薬物と、ヒドロキシプロピルセルロースとを含むフィルム状製剤が開示されている。
また、例えば、特許文献５には、薬物とポリビニルピロリドンを、有機溶媒に溶解及び分散させた懸濁液を乾燥させて得られた錠剤が開示されている。
また、例えば、特許文献６には、薬物を含むフィルム状製剤において、該製剤が水溶性、水膨潤性、水不溶性、又は、それらの組み合わせであるポリマーを含んでもよいことが記載されている。
更に、例えば、特許文献７には、薬物粒子を有するフィルム状製剤が開示されている。
【０００４】
しかしながら、上述の従来のフィルム状製剤は、製剤中のほとんどの薬物が、溶解形態で存在するか、又は、固体形態で存在するとしても一旦溶解された後に、製剤中で再結晶された固体形態で存在するため、フィルム状製剤の外観及び触感等の物理特性が満足いくものではなかった。また、固体形態で薬物が製剤中に存在するものにおいても、製造工程中で薬物が一旦溶解されるため、粒子状の薬物を製剤中に含有させること、まして粒子径を制御することはきわめて困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３４９６７２７号公報
【特許文献２】特開２００８−１６９１３８号公報
【特許文献３】特開２００４−４３４５０号公報
【特許文献４】特表２００７−５２８８７６号公報
【特許文献５】特開平１１−１１６４６５号公報
【特許文献６】国際公開第２００４／０６６９８６号
【特許文献７】特表２００２−５２３３５９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記現状に鑑み、本発明は、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を持ち、かつ、外観及び触感に優れるフィルム状製剤、及び、該フィルム状製剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するため、鋭意検討した結果、薬物粒子として水に不溶性である薬物粒子と、該水に不溶性である薬物粒子と水に可溶性である可食性高分子とを用いてなるフィルム状製剤は、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を持ち、かつ、外観及び触感に優れるフィルム状製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、水に可溶性である可食性高分子と、水に不溶性である薬物粒子とを含有し、上記薬物粒子の平均粒子径が０．１〜６０μｍであるフィルム状製剤である。
本発明のフィルム状製剤において、上記薬物粒子の粒子径が０．１〜３０μｍであることが好ましい。
また、上記可食性高分子は、常温で固体であることが好ましい。
また、上記可食性高分子は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプルランからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。
上記ポリビニルピロリドンは、重量平均分子量が２５００〜３００万であることが好ましい。
上記ヒドロキシプロピルセルロースは、重量平均分子量が１万〜１２０万であることが好ましい。
また、上記ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基の置換度が５０〜１００％であることが好ましい。
また、上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量平均分子量が１万〜１５０万であることが好ましい。
また、上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースのヒドロキシプロポキシ基の置換度が４〜３２％であり、メトキシ基の置換度が１６〜３０％であることが好ましい。
また、上記プルランの分子量が１万〜２００万であることが好ましい。
また、本発明は、水に可溶性である可食性高分子と、水に不溶性である薬物粒子とを含有するフィルム状製剤の製造方法であって、上記薬物粒子は、平均粒子径が０．１〜６０μｍであり、上記可食性高分子、上記薬物粒子及び水を含有する薬物分散溶液を調製し、上記薬物分散溶液の薄層を形成して該薄層を乾燥させるフィルム状製剤の製造方法である。
以下に、本発明を詳細に説明する。
【０００９】
本発明のフィルム状製剤は、水に可溶性である可食性高分子と、水に不溶性である薬物粒子とを含有するものである。
ここで、本明細書では、水における溶解性に関して、２０℃下において１ｇの溶質を溶かす水の量が１００ｍＬ以上必要であれば、水に“溶解しない”、すなわち、「水に不溶性である」という表現を用い、１ｇの溶質を溶かす水の量が５ｍＬ未満であれば、水に“溶解する”、すなわち、「水に可溶性である」という表現を用いる。なお、１ｇの溶質を溶かす水の量が３ｍＬ未満であれば「易溶性である」という表現を用いる。
【００１０】
図１は、本発明のフィルム状製剤の実施態様の１例を示す模式図であり、図１に示すように、本発明のフィルム状製剤は、水に不溶性である薬物粒子１ａが、水に可溶性である可食性高分子を含む基材中１ｂに分散されている。
【００１１】
上記薬物粒子は、基材表面上に又は基材内の特定部位に局在化していることができるが、基材内に均一に分散されていることが好ましい。上記薬物粒子が基材内に均一に分散されることで、口腔内での迅速な薬物の放出が可能となり、また、製剤の物理性が良好となる。したがって、本発明のフィルム状製剤では、薬物粒子は、被覆（例えば、マイクロカプセルで被覆）される必要性なく、薬物粒子の所望の薬物放出能を達成することができる。
【００１２】
本発明のフィルム状製剤の厚みとしては特に限定されないが、例えば、３０〜３００μｍであることが好ましい。３０μｍ未満であると、本発明のフィルム状製剤のフィルム強度及び製品の取り扱い性の観点から問題となる可能性があり、３００μｍを超えると、本発明のフィルム状製剤の口腔内での溶解に時間がかかり、容易に溶解しない可能性がある。
なお、本発明のフィルム状製剤の平面形状としては特に限定されず、例えば、長方形、正方形、円形等の任意の形状が挙げられる。
【００１３】
本発明で使用する薬物粒子は、水に不溶性である溶解特性を持つものである。
本発明のフィルム状製剤は、上記薬物粒子として上記溶解特性を有するものを用いる一方で、該薬物粒子を分散させる可食性高分子として、後述するように水に対して可溶性であるものを用いる。このような溶解特性を持つ薬物粒子と可食性高分子とを組み合わせて用い、製造時の溶媒として水を用いることで、本発明のフィルム状製剤は、上記薬物粒子を粒子状で含有させることができ、薬物粒子の粒子径の制御も容易にすることができる。なお、フィルム状製剤中で再結晶した状態で含まれる薬物粒子と、粒子の状態で含まれる薬物粒子とは、当業者であれば、例えば次の基準にしたがって、顕微鏡観察により容易に、かつ、明確に見分けることができる。
すなわち、フィルム状製剤中で粒子の状態で含まれる薬物粒子は、かかる粒子が、フィルム状製剤中で自然発生的に形成されることから、無定形と呼ばれることもある不規則かつ不均一な形状及びサイズを有する。これに対し、フィルム状製剤中で再結晶した状態で含まれる薬物粒子は、製造者が製造時に粒径を制御することから、人為的な形状及びサイズを有する。
【００１４】
また、上記薬物粒子は、常温にて固体であるものが好ましい。上記薬物粒子が常温にて固体であると、本発明のフィルム状製剤中で上記薬物粒子は、粒子としての形態を容易に形成することができる。なお、上記「常温で固体である」とは、２０℃で流動性を有しないことを意味する。
【００１５】
本発明のフィルム状製剤において、上記薬物粒子の平均粒径は、０．１〜６０μｍである。０．１μｍ未満であると、各薬物粒子が凝集する可能性があり、フィルム状製剤の柔軟性が部位により不均一となる可能性がある。また、平均粒子径が６０μｍを超えると、実用的な厚さのフィルム状製剤に含有させた際、柔軟性がやはり部位により不均一となる可能性がある。
上記薬物粒子の平均粒径は、０．１〜３０μｍであることがより好ましい。この範囲にあることで、実用上の厚みにおいて強度及び柔軟性が均一なフィルム状製剤を調製することが可能である。
ここにいう平均粒子径とは、その円相当径の５０容量％平均粒子径を意味する。また、上記円相当径とは、投影面積円相当経を意味し、より具体的には、粒子の投影面積と同じ面積を持つ円の直径であり、Ｈｅｙｗｏｏｄ径とも呼ばれるものである。
上記薬物粒子の平均粒子径が上記の範囲外の場合には、平均粒子径を上記の範囲となるように整粒したものを用いることができる。なお、平均粒子径の調整は、粉砕、乾式粉砕法、湿式造粒法等による造粒、篩や分級機等を用いた分級等により行うことができる。
【００１６】
また、薬物粒子、製剤の物理特性及び外観の観点から、上記薬物粒子は、整粒されたものが好ましい。なお、整粒するための技術的手段は公知の手段が挙げられ、例えば、スプレードライング、ジェットミリング等が挙げられる。
また、上記薬物粒子は、製剤の物理特性及び外観の観点からは、マイクロカプセル化される必要性がないものである。マイクロカプセル化されていない薬物粒子は、速溶性の観点から好ましい。
【００１７】
本発明において、上記薬物粒子とは、固体薬物塊を意味する。
このような薬物粒子としては、上記溶解特性を有し、経口投与できるものであれば特に限定されない。具体的に挙げるならば、例えば鎮静剤、去痰剤、下剤、抗癌剤、糖尿病薬、抗パーキンソン病薬、抗鬱薬、精神安定剤、痴呆症薬、降圧剤、高脂血漿薬、片頭痛薬、骨粗鬆治療薬、低血圧治療薬、鎮咳剤、消化性潰瘍用剤、頻尿・排尿障害薬、尿失禁薬、抗潰瘍薬、アレルギー薬、５−ＨＴ３受容体拮抗薬（制吐薬）等が挙げられる。
【００１８】
上記薬物粒子として、より具体的には、例えば、ケトプロフェン粒子、メラトニン粒子、インドメタシン粒子等が挙げられる。
【００１９】
また、上記薬物粒子は、苦味のないものが好適ではあるが、苦味のあるものである場合、苦味マスキング技術、例えば、マイクロカプセル化、苦味遮蔽剤、甘味剤、嬌味剤及び芳香剤を添加すること等により好適に使用できる。
【００２０】
上記薬物粒子の配合量は、使用する薬物粒子の性質等によっても異なるが、本発明のフィルム状製剤に含まれる固形分の全重量中、０．１〜８０重量％であることが好ましい。０．１重量％未満であると、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を得ることができないことがある。なお、口腔内における水溶性ポリマー依存のネバネバ感、指で触った際の触感において薬物を溶解してフィルムを調製した場合と比較しても明らかな向上は見られなくなることがあるが、実用上問題はない。一方、８０重量％を超えると、上記薬物粒子の粒子径をかなり小さくしない限り、製品の保型性等の問題が出てくることがある。より好ましい上限は６０重量％である。６０重量％以下であることで、本発明の上記効果をより好適に得ることができる。
【００２１】
上記可食性高分子は、本発明のフィルム状製剤の基材を構成する成分であり、フィルム形成能を有するものである。
上記可食性高分子は、水に可溶性であり、可食性を有するものであれば特に限定されないが、常温で固体であることが好ましい。
このような可食性高分子は、分子量が好ましくは２０００〜４００万である。２０００未満であると、フィルム成型性が乏しく、フィルム状製剤の形状を維持することが困難となる可能性がある。一方、４００万を超えると、フィルム状製剤の溶解性が乏しくなり、実用上問題となる可能性がある。より好ましくは２５００〜３００万である。
【００２２】
上記可食性高分子としては、具体的には、ポリビニルピロリドン（以下“ＰＶＰ”と記す）、ヒドロキシプロピルセルロース（以下“ＨＰＣ”と記す）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下“ＨＰＭＣ”と記す）及びプルランからなる群より選択される少なくとも１種が好適に用いられる。
これらの可食性高分子は、水に充分に可溶性を示すものであり、フィルム状製剤に用いた場合、口腔内において迅速に溶解するものであるからである。
上記可食性高分子のなかでも、より好ましいのはＨＰＣ、ＨＰＭＣ及びプルランである。これらの可食性高分子は、相対湿度に対する吸湿性がＰＶＰと比較して低く、実用上の観点から好ましいと考えられるからである。
【００２３】
上記ＰＶＰは、分子量が２５００〜３００万であることが好ましい。２５００未満であると、成型性、安定性及び吸湿性が悪くなる恐れがあり、逆に３００万を超えると、溶解性が悪くなる恐れがある。より好ましくは２５００〜１２０万であり、更に好ましくは２５００〜１００万である。
なお、本明細書において、分子量とは重量平均分子量を意味し、ゲル浸透クロマトグラフ分析により得られる。
【００２４】
上記ＨＰＣは、分子量が１万〜１２０万であることが好ましい。１万未満であると、成型性、吸湿性及び安定性が悪くなる恐れがあり、１２０万を超えると、溶解性が悪くなる恐れがある。上記ＨＰＣの分子量は、１万〜３７万であることがより好ましい。
【００２５】
また、上記ＨＰＣは、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５０〜１００％であることが好ましい。５０％未満であると、水への溶解性が悪くなる恐れがある。
なお、上記ヒドロキシプロポキシ基の置換度測定方法は、第十五改正日本薬局法・医薬品各条・ヒドロキシプロピルセルロース・定量法に従う。上記ＨＰＣのヒドロキシプロポキシ基の置換度は、５３．４％以上であることがより好ましい。
【００２６】
上記ＨＰＭＣは、分子量が１万〜１５０万であることが好ましい。１万未満であると、成型性、安定性及び吸湿性が悪くなる恐れがあり、逆に１５０万を超えると、溶解性が悪くなる恐れがある。上記ＨＰＭＣの分子量は、１万〜１０万であることがより好ましい。
【００２７】
また、上記ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が４〜３２％であり、メトキシ基の置換度が１６〜３０％であることが好ましい。ヒドロキシプロポキシ基及びメトキシ基の置換度が上記範囲を外れると、水への溶解性が悪くなるおそれがある。
上記ＨＰＭＣのヒドロキシプロポキシ基の置換度は、４〜１２％であることがより好ましい。また、上記ＨＰＭＣのメトキシ基の置換度は、より好ましい下限が１９％、より好ましい上限が３０％である。
なお、上記ヒドロキシプロポキシ基及びメトキシ基の置換度測定方法は、第十五改正日本薬局法・医薬品各条・ヒプロメロース・定量法に従う。
【００２８】
上記プルランは、分子量が１万〜２００万であることが好ましい。１万未満であると、成型性、吸湿性及び安定性が悪くなる恐れがあり、２００万を超えると、溶解性が悪くなる恐れがある。上記プルランの分子量は、１万〜３７万であることがより好ましい。
【００２９】
本発明のフィルム状製剤は、上述した可食性高分子以外にも、その他の可食性高分子を適量組み合わせて用いることもできる。
上記その他の可食性高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース等の合成高分子化合物、アルギン酸ソーダ、デキストラン、カゼイン、ペクチン、グァーガム、キサンタンガム、トラガンカントガム、アカシアガム、アラビアガム、澱粉等の天然物より得られる高分子化合物等が挙げられる。
【００３０】
本発明のフィルム状製剤において、上記可食性高分子の配合量は、フィルム状製剤に含まれる固形分重量全体に対して、１０〜９５重量％であることが好ましい。１０重量％未満であると、本発明のフィルム状製剤中の上述した薬物粒子の配合量が多くなり過ぎることがあり、該薬物粒子の粒子径をかなり小さくしない限り、製品の保型性等の問題がでてくることがある。一方、９５重量％を超えると、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を得ることができないことがある。より好適には２０〜８０重量％である。
【００３１】
本発明のフィルム状製剤は、上述した各物質以外に、所望により香料、嬌味剤、甘味剤、着色剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤、可塑剤（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等）等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜使用して差し支えない。
【００３２】
本発明のフィルム状製剤は、例えば次の方法によって製造することができる。
すなわち、まず、所定量の可食性高分子、及び、粉砕、造粒、分級装置等で平均粒子径を０．１〜６０μｍに調整した薬物粒子を、水に添加して薬物分散溶液を調製する。次いで、この薬物分散溶液を、剥離フィルム上に適当量展延乾燥して薄膜を形成し、該薄膜を乾燥させることで、本発明のフィルム状製剤を製造することができる。更に、乾燥させた薄膜は、所望の大きさに裁断し、必要により密封包装し、製品とする。
このような本発明のフィルム状製剤を製造する方法もまた、本発明の１つである。
なお、本発明のフィルム状製剤の製造方法において、薬物分散溶液を調製する際、可食性高分子全量を水に溶解させた後に薬物粒子を添加すると、その粘性により薬物粒子を充分に分散させることが困難となることがある。このため、本発明のフィルム状製剤の製造方法では、まず、薬物粒子を水に分散させた後、可食性高分子を溶解させて薬物分散溶液を調製することが好ましい。
【００３３】
上記薬物分散溶液の調製時に溶液中に泡が発生した場合は、一夜放置や真空脱泡を行うことが好ましい。また、薬物分散溶液の調製に用いられる溶媒は、水（精製水）のみが好ましいが、微量であればエタノール、プロパノール、アセトン等を加えても差し支えない。
【発明の効果】
【００３４】
本発明のフィルム状製剤は、薬物粒子が粒子の状態で分散されていることで、口腔内における迅速な溶解プロファイルを実現する充分量の薬物を、フィルム状製剤中に安定に含有しつつ、充分なフィルム強度、良好な指で触った際の触感、フィルム外観等を有することができる。
したがって、本発明のフィルム状製剤では、薬物粒子は、被覆、例えばマイクロカプセルで被覆される必要性なく、薬物粒子は所望の薬物放出能を達成することができる。
また、本発明のフィルム状製剤の製造方法によれば、薬物粒子を溶液にいったん溶解させる必要性なく、フィルム状製剤内に、分散、担持させることが可能であるので、粒子状の薬物を製剤中に含有する上記フィルム状製剤を効率よく製造することができ、その粒子径、粒子形態を制御することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明のフィルム状製剤の実施態様の１例を示す模式図である。
【図２】タック持続時間試験の様子を示す模式図である。
【図３】ケトプロフェン粒子のＳＥＭ画像である。
【図４】メラトニン粒子ＡのＳＥＭ画像である。
【図５】メラトニン粒子ＢのＳＥＭ画像である。
【図６】メラトニン粒子ＣのＳＥＭ画像である。
【図７】インドメタシン粒子のＳＥＭ画像である。
【図８】実施例１のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図９】実施例２のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１０】実施例３のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１１】実施例４のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１２】実施例５のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１３】実施例６のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１４】実施例７のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１５】実施例８のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１６】比較例１のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１７】比較例２のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１８】比較例３のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１９】比較例４のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図２０】比較例５のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図２１】比較例６のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下の実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３７】
実施例及び比較例で用いた各薬物粒子は、粉砕後、３２μｍ、５０μｍ又は９０μｍの篩いで篩ったもの、ジェットミル（ホソカワミクロン社製、スパイラルジェットミル５０ＡＳ）及びスプレードライヤー（ＢＵＣＨＩ社製、ミニスプレードライヤーＢ−２９０）により微粒子化したものを用いた。これらの各薬物粒子の粒子径を電子顕微鏡（日立ハイテクノロジーズ社製、ＴＭ−１０００）で測定し、２００個の粒子径結果より５０容量％平均粒子径を算出した。この値を各粒子の粒子径の指標として用いた。
表１に用いた各薬物粒子の５０容量％平均粒子径及びその標準偏差を示す。これらの粒子の画像を図１〜５に示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】
（実施例１）
蒸留水１８．６重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）０．４重量部を加えよく攪拌した後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達製、商品名；日曹ＨＰＣ ＳＳＬ）６．７重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させた。ここに、予め粒子径を制御したケトプロフェン粒子３．０重量部を加え超音波により分散させて薬物分散溶液を調製した。この薬物分散溶液を充分に脱泡後、これをポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、実施例１のフィルム状製剤を得た。
【００４０】
（実施例２）
ＨＰＣに代えて、分子量１０５万〜１２０万のＰＶＰ（和光純薬製、試薬名；ポリビニルピロリドンＫ９０）を用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例２のフィルム状製剤を得た。
【００４１】
（実施例３）
ＨＰＣに代えて、分子量１６０００、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が７．０〜１２．０％であり、メトキシ基の置換度が２８．０〜３０．０％であるＨＰＭＣ（信越化学工業製、商品名；ＴＣ−５Ｅ）を用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例３のフィルム状製剤を得た。
【００４２】
（実施例４）
ＨＰＣに代えて、分子量２０万のプルラン（林原商事製、商品名；食品添加物プルラン）を用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例４のフィルム状製剤を得た。
【００４３】
（実施例５）
ケトプロフェン粒子に代えて、予め粒子径を制御したメラトニン粒子Ａを用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例５のフィルム状製剤を得た。
【００４４】
（実施例６）
ＨＰＣに代えて、分子量１６０００、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が７．０〜１２．０％であり、メトキシ基の置換度が２８．０〜３０．０％であるＨＰＭＣ（信越化学工業製、商品名；ＴＣ−５Ｅ）を用い、ケトプロフェン粒子に代えて、予め粒子径を制御したメラトニン粒子Ａを用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例６のフィルム状製剤を得た。
【００４５】
（実施例７）
ケトプロフェン粒子に代えて、予め粒子径を制御したインドメタシン粒子を用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例７のフィルム状製剤を得た。
【００４６】
（実施例８）
ＨＰＣに代えて、分子量１６０００ヒドロキシプロポキシ基の置換度が７．０〜１２．０％であり、メトキシ基の置換度が２８．０〜３０．０％であるＨＰＭＣ（信越化学工業製、商品名；ＴＣ−５Ｅ）を用い、ケトプロフェン粒子に代えて、予め粒子径を制御したインドメタシン粒子を用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例８のフィルム状製剤を得た。
【００４７】
【表２】
【００４８】
（実施例９）
蒸留水１８．６重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）０．４重量部を加えよく攪拌した後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達製、商品名；日曹ＨＰＣ ＳＳＬ）６．７重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させた。ここに、予め粒子径を制御したメラトニン粒子Ｂ３．０重量部を加え超音波により分散させて薬物分散溶液を調製した。この薬物分散溶液を充分に脱泡後、これをポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、実施例９のフィルム状製剤を得た。
【００４９】
（実施例１０〜１２）
ＨＰＣ及びメラトニン粒子Ａの配合量を表３に示したとおりにした以外は、実施例９と同様の手順で、実施例１０〜１２のフィルム状製剤を得た。
【００５０】
【表３】
【００５１】
（比較例１）
分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達製、商品名；日曹ＨＰＣ ＳＳＬ）６．７重量部に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）０．４重量部、予め粒子径を制御したケトプロフェン粒子３．０重量部及びエタノール１２．２重量部を加え、ローリングミキサーで攪拌溶解した。この溶液を充分に脱泡後、これをポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、フィルム状製剤を得た。
【００５２】
（比較例２）
ＨＰＣに代えて、分子量１０５万〜１２０万のＰＶＰ（和光純薬製、試薬名；ポリビニルピロリドンＫ９０）を用い、表４に示した組成とした以外は、比較例１と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
【００５３】
（比較例３）
ケトプロフェン粒子に代えて、予め粒子径を制御したメラトニン粒子Ａを用いた以外は、比較例１と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
【００５４】
（比較例４）
ＨＰＣに代えて、分子量１０５万〜１２０万のＰＶＰ（和光純薬製、試薬名；ポリビニルピロリドンＫ９０）を用い、表４に示した組成とした以外は、比較例３と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
【００５５】
（比較例５）
ケトプロフェン粒子に代えて、予め粒子径を制御したインドメタシン粒子を用い、溶剤をエタノール１８．６重量部とアセトン４．７重量部の混合溶媒とした以外は、比較例１と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
【００５６】
（比較例６）
ＨＰＣに代えて、分子量１０５万〜１２０万のＰＶＰ（和光純薬製、試薬名；ポリビニルピロリドンＫ９０）を用い、表４に示した組成とした以外は、比較例５と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
【００５７】
（比較例７）
蒸留水１５．０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）０．４重量部を加えよく攪拌した後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達製、商品名；日曹ＨＰＣ ＳＳＬ）３．６重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させた。ここに、予め粒子径を制御したメラトニン粒子Ｃ６．０重量部を加え超音波により分散させて薬物分散溶液を調製した。この薬物分散溶液を充分に脱泡後、これをポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、比較例７のフィルム状製剤を得た。
【００５８】
【表４】
【００５９】
［試験方法］
各実施例及び比較例で得られたフィルム状製剤の口腔内における溶解プロファイル、フィルム強度、口腔内におけるネバネバ感、指で触った際の触感、外観に関して、それぞれ剥離性試験、口腔内崩壊性試験、引張強度試験、タック持続試験、官能試験（触感）及び目視により測定及び評価を行った。また、フィルム状製剤中に分散された薬物粒子、又は、フィルム状製剤中に析出した薬物結晶に関してマイクロスコープを用いて粒子径を測定した。それぞれの試験方法を次に示す。
【００６０】
（１）口腔内崩壊性試験
１０００ｍＬのガラスシャーレにｐＨ６．８リン酸塩緩衝液９００ｍＬを入れ、この中にステンレス製篩い（Φｍｍ）を上下反転させて沈め、スターラーで撹拌（３００ｒｐｍ）する。この溶液の温度は、恒温水循環装置を用いて３７±２℃で管理し、この中に試験片（４ｃｍ２）を沈め、同時に上から３ｃｍ２×３ｃｍ２のステンレス製金網（網目サイズ５ｍｍ）を重しとして載せた。試験片を沈めた時間から、試験片が崩壊し終えるまでの時間を目視で確認し、ストップウォッチで測定する。
それぞれのサンプルを３回繰り返し測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。この口腔内崩壊時間を次の評価基準にあてはめスコア化した。
４：０〜１０秒
３：１０〜１５秒
２：１５〜２０秒
１：２０秒以上
また、調製したフィルム状製剤の物性上、剥離することができなかったものは０として評価した。
【００６１】
（２）引張強度試験
小型卓上引張試験機（島津製作所、ＥＺ ＴＥＳＴ−１００Ｍ）を用い、“ＪＩＳ Ｋ７１２７ プラスチックフィルム及びシートの引張試験方法”に準拠し、試験片としてフィルム状製剤を１２ｍｍ×５０ｍｍに断裁し用い、デシケーターで充分に乾燥させた後、試験を行った。試験速度として毎分６０ｍｍを用いた。試験片はほとんど伸びが見られなかったために、測定により得られた引張降伏強さを引張強度として求める。
それぞれのサンプルを３回繰り返し測定し、その平均値を引張強度とした。この引張強度を次の評価基準にあてはめスコア化した。
４：１０〜２０Ｎ
３：５〜１０Ｎ
２：２〜５Ｎ
１：０〜２Ｎ
また、調製したフィルム状製剤の物性上、剥離することができなかったものは０として評価した。
【００６２】
（３）剛軟度試験
本試験法は、“ＪＩＳ Ｌ１０９６ 一般織物試験法、８．１９剛軟性、８．１９．１ Ａ法（４５°カンチレバー法）”の試験方法を準拠したものである。２０ｍｍ×１５０ｍｍの試験片を５枚採取し、一端が４５°の斜面を持つ表面の滑らかな水平台の上に試験片の短辺をスケールの基線に合わせて置く。次に適当な方法によって試験片を斜面の方向に緩やかに滑らせて、試験片の一端の中央点が斜面Ａと接したとき多端の位置をスケールによって読む。剛軟度は試験片が移動した時の長さ（ｍｍ）で示され、それぞれ５枚の表裏、前後逆を測定し、それぞれの平均値を算出し、剛軟度として求めた。
評価基準は、各実施例及び比較例に係るフィルム状製剤に対して、薬物粒子を添加しない評価用フィルム（下記参考例１〜６）をそれぞれ作製し、各参考例に係るフィルムの剛軟度を基準値として考え、次の通り設定する。
４：基準値±１０ｍｍ
３：基準値±２０ｍｍ
２：基準値±３０ｍｍ
１：基準値±４０ｍｍ以上
また、調製したフィルム状製剤の物性上、剥離することができなかったものは０として評価した。
【００６３】
（参考例１）
分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達製、商品名；日曹ＨＰＣ ＳＳＬ）９．５重量部に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）０．５重量部及びエタノール（９９．５）１５．０重量部を加え、ローリングミキサーで攪拌溶解した。この溶液を充分に脱泡後、これをポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断して評価用フィルム（１）を得た。
【００６４】
（参考例２〜６）
表５に示した組成とした以外は参考例１と同様の手順で各評価用フィルム（２）〜（６）を得た。なお、表５中、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ及びプルランは、上述したものと同様のものを使用した。
【００６５】
【表５】
【００６６】
（４）タック持続試験
レオメーター（ＳＵＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ， ＣＲ−２０００）を用い、図２に示す環境下で試験を行った。Φ１２ｍｍのプローブ２ａ上に両面テープ２ｂでΦ１２ｍｍの試験片２ｃを貼付する。別途、試験台２ｆの上にはゴム２ｅを載せ、その上に水で浸したコラーゲンフィルム２ｄを設置する。試験片に２００μＬの精製水を添加し、この試験片２ｃが貼付されたプローブ２ａを下降させ、コラーゲンフィルム２ｄに接触させ、その後、上昇させる。この際に、プローブ２ａがコラーゲンフィルム２ｄから離れる時に得られる初期タック後のタック持続時間を記録紙よりノギスを使い測定した。評価基準は次の通りである。
４：０〜２ｍｍ
３：２〜３ｍｍ
２：３〜４ｍｍ
１：４ｍｍ以上
調製したフィルム状製剤をポリエチレンテレフタレート剥離フィルムから剥離できなかった比較例に関しては、剥離フィルムごと断裁し、剥離フィルム側をプローブの両面テープに貼付し、同様に測定した。
【００６７】
（５）官能試験（触感）
実施例及び比較例により断裁したフィルム状製剤を、実際に指で５秒間円を描くように触り、表面がネバネバするかどうかの違和感を評価した。評価基準は次の通りである。
４：ネバネバしない
３：気にならない程度のネバネバ感である
２：ネバネバ感に違和感を覚える
１：かなりネバネバし指にフィルムが残る
【００６８】
（６）外観（目視）
実施例及び比較例により断裁したフィルム状製剤を、目視により、均一なフィルムかどうかを評価した。評価基準は次の通りである。
４：均一なフィルムである
３：一部分微細な結晶の析出又は粒子の微細な凝集物がみられる
２：一部分大きな結晶の析出又は粒子の大きな凝集物がみられる
１：大部分で結晶の析出又は粒子の凝集物がみられる
【００６９】
（７）薬物粒子の平均粒径
実施例及び比較例のフィルム状製剤について、薬物粒子又は析出した薬物結晶のフィルム基材中での粒子径を、マイクロスコープ（キーエンス社製、ＶＨＸ−６００）を用いて測定した。２００個の薬物粒子又は析出した薬物結晶を測定し、それらの５０％平均粒子径を求めた。
【００７０】
表６に実施例１〜１２及び比較例比較例１〜７の口腔内崩壊性試験、引張強度試験、剛軟度試験、タック持続試験、官能試験（触感）、外観（目視）及び薬物粒子の平均粒子径の結果を示した。
また、フィルム調製時に、ポリエチレンテレフタレート剥離フィルムからの剥離性に関しても評価し、結果を記載した。評価基準は次の通りである。
４:容易に剥離できる
３:剥離できる
２：何とか剥離できる
１：何とか剥離できるが破れる
０：全く剥離できない
これら７項目の評価を合計し、合計点により実施例及び比較例のフィルム状製剤の相対的な評価を行った。
【００７１】
【表６】
【００７２】
表６に示したように、実施例のフィルム状製剤は、いずれも薬物粒子が粒子の状態で含まれており、その平均粒子径は１．８〜２５．６μｍであった。また、いずれの評価結果も良好で、評価の合計点は２２〜２７であった。なお、実施例１０の口腔内崩壊性の評価が「１」であったが、これは、水に対して不溶性である薬物粒子（メラトニン粒子Ａ）の配合量が他の実施例と比較して多く、崩壊特性が低下したためであると考えられる。
一方、比較例１〜６のフィルム状製剤は、薬物粒子がフィルム状製剤中で溶解又は再結晶した状態で含まれており、比較例７のフィルム状製剤は、薬物粒子は粒子状であったものの、平均粒子径が１６１μｍであった。また、評価の合計点は６〜１７であった。
なお、実施例１〜８のフィルム状製剤の表面顕微鏡写真を図８〜１５に示し、比較例１〜６のフィルム状製剤の表面顕微鏡写真を図１６〜２１に示した。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明のフィルム状製剤は、薬物粒子が粒子の状態で分散されていることで、口腔内における迅速な溶解プロファイルを実現する充分量の薬物を、フィルム状製剤中に安定に含有しつつ、充分なフィルム強度、良好な指で触った際の触感、フィルム外観等を有することができる。
したがって、本発明のフィルム状製剤では、薬物粒子は、被覆、例えばマイクロカプセルで被覆される必要性なく、薬物粒子は所望の薬物放出能を達成することができる。
また、本発明のフィルム状製剤の製造方法によれば、薬物粒子を溶液にいったん溶解させる必要性なく、フィルム状製剤内に、分散、担持させることが可能であるので、粒子状の薬物を製剤中に含有する上記フィルム状製剤を効率よく製造することができ、その粒子径、粒子形態を制御することができる。
【符号の説明】
【００７４】
１ａ 薬物粒子
１ｂ 基材
２ａ プローブ
２ｂ 両面テープ
２ｃ 試験片
２ｄ コラーゲンフィルム
２ｅ ゴム
２ｆ 試験台
【技術分野】
【０００１】
本発明は口腔内において速やかに溶解するフィルム状製剤（フィルム状薬剤）に関するものであり、更に詳しくは、口腔内において速やかに溶解することにより、消化器官又は口腔粘膜により薬物を吸収せしめることを目的とした経口投与用の薬物粒子が分散されたフィルム状製剤、及び、その製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現在経口的に投与される薬剤としては、裸錠剤、被覆錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤、液剤等が市場に出されている。
また、口腔内で崩壊し、消化管で吸収される製剤としては、口腔内崩壊錠、速溶解型口腔内フィルム製剤が既に市場に出されており、これらのうち、速溶解性の観点からフィルム状製剤が有用である。
【０００３】
このようなフィルム状製剤として、これまで種々研究がなされており、例えば、特許文献１には、ヒドロキシプロピルセルロース、又はヒドロキシプロピルセルロースとポリビニルピロリドンの混合物、タンニン物質、および薬物を含むフィルム状製剤が開示されている。
また、例えば、特許文献２には、薬物と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含むフィルム状製剤が開示されている。
また、例えば、特許文献３には、薬物と、ヒドロキシプロピルセルロースとを含むフィルム状製剤が開示されている。
また、例えば、特許文献４には、薬物と、ヒドロキシプロピルセルロースとを含むフィルム状製剤が開示されている。
また、例えば、特許文献５には、薬物とポリビニルピロリドンを、有機溶媒に溶解及び分散させた懸濁液を乾燥させて得られた錠剤が開示されている。
また、例えば、特許文献６には、薬物を含むフィルム状製剤において、該製剤が水溶性、水膨潤性、水不溶性、又は、それらの組み合わせであるポリマーを含んでもよいことが記載されている。
更に、例えば、特許文献７には、薬物粒子を有するフィルム状製剤が開示されている。
【０００４】
しかしながら、上述の従来のフィルム状製剤は、製剤中のほとんどの薬物が、溶解形態で存在するか、又は、固体形態で存在するとしても一旦溶解された後に、製剤中で再結晶された固体形態で存在するため、フィルム状製剤の外観及び触感等の物理特性が満足いくものではなかった。また、固体形態で薬物が製剤中に存在するものにおいても、製造工程中で薬物が一旦溶解されるため、粒子状の薬物を製剤中に含有させること、まして粒子径を制御することはきわめて困難であった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】特許第３４９６７２７号公報
【特許文献２】特開２００８−１６９１３８号公報
【特許文献３】特開２００４−４３４５０号公報
【特許文献４】特表２００７−５２８８７６号公報
【特許文献５】特開平１１−１１６４６５号公報
【特許文献６】国際公開第２００４／０６６９８６号
【特許文献７】特表２００２−５２３３５９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記現状に鑑み、本発明は、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を持ち、かつ、外観及び触感に優れるフィルム状製剤、及び、該フィルム状製剤の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するため、鋭意検討した結果、薬物粒子として水に不溶性である薬物粒子と、該水に不溶性である薬物粒子と水に可溶性である可食性高分子とを用いてなるフィルム状製剤は、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を持ち、かつ、外観及び触感に優れるフィルム状製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、水に可溶性である可食性高分子と、水に不溶性である薬物粒子とを含有し、上記薬物粒子の平均粒子径が０．１〜６０μｍであるフィルム状製剤である。
本発明のフィルム状製剤において、上記薬物粒子の粒子径が０．１〜３０μｍであることが好ましい。
また、上記可食性高分子は、常温で固体であることが好ましい。
また、上記可食性高分子は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプルランからなる群より選択される少なくとも１種であることが好ましい。
上記ポリビニルピロリドンは、重量平均分子量が２５００〜３００万であることが好ましい。
上記ヒドロキシプロピルセルロースは、重量平均分子量が１万〜１２０万であることが好ましい。
また、上記ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基の置換度が５０〜１００％であることが好ましい。
また、上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの重量平均分子量が１万〜１５０万であることが好ましい。
また、上記ヒドロキシプロピルメチルセルロースのヒドロキシプロポキシ基の置換度が４〜３２％であり、メトキシ基の置換度が１６〜３０％であることが好ましい。
また、上記プルランの分子量が１万〜２００万であることが好ましい。
また、本発明は、水に可溶性である可食性高分子と、水に不溶性である薬物粒子とを含有するフィルム状製剤の製造方法であって、上記薬物粒子は、平均粒子径が０．１〜６０μｍであり、上記可食性高分子、上記薬物粒子及び水を含有する薬物分散溶液を調製し、上記薬物分散溶液の薄層を形成して該薄層を乾燥させるフィルム状製剤の製造方法である。
以下に、本発明を詳細に説明する。
【０００９】
本発明のフィルム状製剤は、水に可溶性である可食性高分子と、水に不溶性である薬物粒子とを含有するものである。
ここで、本明細書では、水における溶解性に関して、２０℃下において１ｇの溶質を溶かす水の量が１００ｍＬ以上必要であれば、水に“溶解しない”、すなわち、「水に不溶性である」という表現を用い、１ｇの溶質を溶かす水の量が５ｍＬ未満であれば、水に“溶解する”、すなわち、「水に可溶性である」という表現を用いる。なお、１ｇの溶質を溶かす水の量が３ｍＬ未満であれば「易溶性である」という表現を用いる。
【００１０】
図１は、本発明のフィルム状製剤の実施態様の１例を示す模式図であり、図１に示すように、本発明のフィルム状製剤は、水に不溶性である薬物粒子１ａが、水に可溶性である可食性高分子を含む基材中１ｂに分散されている。
【００１１】
上記薬物粒子は、基材表面上に又は基材内の特定部位に局在化していることができるが、基材内に均一に分散されていることが好ましい。上記薬物粒子が基材内に均一に分散されることで、口腔内での迅速な薬物の放出が可能となり、また、製剤の物理性が良好となる。したがって、本発明のフィルム状製剤では、薬物粒子は、被覆（例えば、マイクロカプセルで被覆）される必要性なく、薬物粒子の所望の薬物放出能を達成することができる。
【００１２】
本発明のフィルム状製剤の厚みとしては特に限定されないが、例えば、３０〜３００μｍであることが好ましい。３０μｍ未満であると、本発明のフィルム状製剤のフィルム強度及び製品の取り扱い性の観点から問題となる可能性があり、３００μｍを超えると、本発明のフィルム状製剤の口腔内での溶解に時間がかかり、容易に溶解しない可能性がある。
なお、本発明のフィルム状製剤の平面形状としては特に限定されず、例えば、長方形、正方形、円形等の任意の形状が挙げられる。
【００１３】
本発明で使用する薬物粒子は、水に不溶性である溶解特性を持つものである。
本発明のフィルム状製剤は、上記薬物粒子として上記溶解特性を有するものを用いる一方で、該薬物粒子を分散させる可食性高分子として、後述するように水に対して可溶性であるものを用いる。このような溶解特性を持つ薬物粒子と可食性高分子とを組み合わせて用い、製造時の溶媒として水を用いることで、本発明のフィルム状製剤は、上記薬物粒子を粒子状で含有させることができ、薬物粒子の粒子径の制御も容易にすることができる。なお、フィルム状製剤中で再結晶した状態で含まれる薬物粒子と、粒子の状態で含まれる薬物粒子とは、当業者であれば、例えば次の基準にしたがって、顕微鏡観察により容易に、かつ、明確に見分けることができる。
すなわち、フィルム状製剤中で粒子の状態で含まれる薬物粒子は、かかる粒子が、フィルム状製剤中で自然発生的に形成されることから、無定形と呼ばれることもある不規則かつ不均一な形状及びサイズを有する。これに対し、フィルム状製剤中で再結晶した状態で含まれる薬物粒子は、製造者が製造時に粒径を制御することから、人為的な形状及びサイズを有する。
【００１４】
また、上記薬物粒子は、常温にて固体であるものが好ましい。上記薬物粒子が常温にて固体であると、本発明のフィルム状製剤中で上記薬物粒子は、粒子としての形態を容易に形成することができる。なお、上記「常温で固体である」とは、２０℃で流動性を有しないことを意味する。
【００１５】
本発明のフィルム状製剤において、上記薬物粒子の平均粒径は、０．１〜６０μｍである。０．１μｍ未満であると、各薬物粒子が凝集する可能性があり、フィルム状製剤の柔軟性が部位により不均一となる可能性がある。また、平均粒子径が６０μｍを超えると、実用的な厚さのフィルム状製剤に含有させた際、柔軟性がやはり部位により不均一となる可能性がある。
上記薬物粒子の平均粒径は、０．１〜３０μｍであることがより好ましい。この範囲にあることで、実用上の厚みにおいて強度及び柔軟性が均一なフィルム状製剤を調製することが可能である。
ここにいう平均粒子径とは、その円相当径の５０容量％平均粒子径を意味する。また、上記円相当径とは、投影面積円相当経を意味し、より具体的には、粒子の投影面積と同じ面積を持つ円の直径であり、Ｈｅｙｗｏｏｄ径とも呼ばれるものである。
上記薬物粒子の平均粒子径が上記の範囲外の場合には、平均粒子径を上記の範囲となるように整粒したものを用いることができる。なお、平均粒子径の調整は、粉砕、乾式粉砕法、湿式造粒法等による造粒、篩や分級機等を用いた分級等により行うことができる。
【００１６】
また、薬物粒子、製剤の物理特性及び外観の観点から、上記薬物粒子は、整粒されたものが好ましい。なお、整粒するための技術的手段は公知の手段が挙げられ、例えば、スプレードライング、ジェットミリング等が挙げられる。
また、上記薬物粒子は、製剤の物理特性及び外観の観点からは、マイクロカプセル化される必要性がないものである。マイクロカプセル化されていない薬物粒子は、速溶性の観点から好ましい。
【００１７】
本発明において、上記薬物粒子とは、固体薬物塊を意味する。
このような薬物粒子としては、上記溶解特性を有し、経口投与できるものであれば特に限定されない。具体的に挙げるならば、例えば鎮静剤、去痰剤、下剤、抗癌剤、糖尿病薬、抗パーキンソン病薬、抗鬱薬、精神安定剤、痴呆症薬、降圧剤、高脂血漿薬、片頭痛薬、骨粗鬆治療薬、低血圧治療薬、鎮咳剤、消化性潰瘍用剤、頻尿・排尿障害薬、尿失禁薬、抗潰瘍薬、アレルギー薬、５−ＨＴ３受容体拮抗薬（制吐薬）等が挙げられる。
【００１８】
上記薬物粒子として、より具体的には、例えば、ケトプロフェン粒子、メラトニン粒子、インドメタシン粒子等が挙げられる。
【００１９】
また、上記薬物粒子は、苦味のないものが好適ではあるが、苦味のあるものである場合、苦味マスキング技術、例えば、マイクロカプセル化、苦味遮蔽剤、甘味剤、嬌味剤及び芳香剤を添加すること等により好適に使用できる。
【００２０】
上記薬物粒子の配合量は、使用する薬物粒子の性質等によっても異なるが、本発明のフィルム状製剤に含まれる固形分の全重量中、０．１〜８０重量％であることが好ましい。０．１重量％未満であると、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を得ることができないことがある。なお、口腔内における水溶性ポリマー依存のネバネバ感、指で触った際の触感において薬物を溶解してフィルムを調製した場合と比較しても明らかな向上は見られなくなることがあるが、実用上問題はない。一方、８０重量％を超えると、上記薬物粒子の粒子径をかなり小さくしない限り、製品の保型性等の問題が出てくることがある。より好ましい上限は６０重量％である。６０重量％以下であることで、本発明の上記効果をより好適に得ることができる。
【００２１】
上記可食性高分子は、本発明のフィルム状製剤の基材を構成する成分であり、フィルム形成能を有するものである。
上記可食性高分子は、水に可溶性であり、可食性を有するものであれば特に限定されないが、常温で固体であることが好ましい。
このような可食性高分子は、分子量が好ましくは２０００〜４００万である。２０００未満であると、フィルム成型性が乏しく、フィルム状製剤の形状を維持することが困難となる可能性がある。一方、４００万を超えると、フィルム状製剤の溶解性が乏しくなり、実用上問題となる可能性がある。より好ましくは２５００〜３００万である。
【００２２】
上記可食性高分子としては、具体的には、ポリビニルピロリドン（以下“ＰＶＰ”と記す）、ヒドロキシプロピルセルロース（以下“ＨＰＣ”と記す）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下“ＨＰＭＣ”と記す）及びプルランからなる群より選択される少なくとも１種が好適に用いられる。
これらの可食性高分子は、水に充分に可溶性を示すものであり、フィルム状製剤に用いた場合、口腔内において迅速に溶解するものであるからである。
上記可食性高分子のなかでも、より好ましいのはＨＰＣ、ＨＰＭＣ及びプルランである。これらの可食性高分子は、相対湿度に対する吸湿性がＰＶＰと比較して低く、実用上の観点から好ましいと考えられるからである。
【００２３】
上記ＰＶＰは、分子量が２５００〜３００万であることが好ましい。２５００未満であると、成型性、安定性及び吸湿性が悪くなる恐れがあり、逆に３００万を超えると、溶解性が悪くなる恐れがある。より好ましくは２５００〜１２０万であり、更に好ましくは２５００〜１００万である。
なお、本明細書において、分子量とは重量平均分子量を意味し、ゲル浸透クロマトグラフ分析により得られる。
【００２４】
上記ＨＰＣは、分子量が１万〜１２０万であることが好ましい。１万未満であると、成型性、吸湿性及び安定性が悪くなる恐れがあり、１２０万を超えると、溶解性が悪くなる恐れがある。上記ＨＰＣの分子量は、１万〜３７万であることがより好ましい。
【００２５】
また、上記ＨＰＣは、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５０〜１００％であることが好ましい。５０％未満であると、水への溶解性が悪くなる恐れがある。
なお、上記ヒドロキシプロポキシ基の置換度測定方法は、第十五改正日本薬局法・医薬品各条・ヒドロキシプロピルセルロース・定量法に従う。上記ＨＰＣのヒドロキシプロポキシ基の置換度は、５３．４％以上であることがより好ましい。
【００２６】
上記ＨＰＭＣは、分子量が１万〜１５０万であることが好ましい。１万未満であると、成型性、安定性及び吸湿性が悪くなる恐れがあり、逆に１５０万を超えると、溶解性が悪くなる恐れがある。上記ＨＰＭＣの分子量は、１万〜１０万であることがより好ましい。
【００２７】
また、上記ＨＰＭＣは、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が４〜３２％であり、メトキシ基の置換度が１６〜３０％であることが好ましい。ヒドロキシプロポキシ基及びメトキシ基の置換度が上記範囲を外れると、水への溶解性が悪くなるおそれがある。
上記ＨＰＭＣのヒドロキシプロポキシ基の置換度は、４〜１２％であることがより好ましい。また、上記ＨＰＭＣのメトキシ基の置換度は、より好ましい下限が１９％、より好ましい上限が３０％である。
なお、上記ヒドロキシプロポキシ基及びメトキシ基の置換度測定方法は、第十五改正日本薬局法・医薬品各条・ヒプロメロース・定量法に従う。
【００２８】
上記プルランは、分子量が１万〜２００万であることが好ましい。１万未満であると、成型性、吸湿性及び安定性が悪くなる恐れがあり、２００万を超えると、溶解性が悪くなる恐れがある。上記プルランの分子量は、１万〜３７万であることがより好ましい。
【００２９】
本発明のフィルム状製剤は、上述した可食性高分子以外にも、その他の可食性高分子を適量組み合わせて用いることもできる。
上記その他の可食性高分子としては、例えば、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース等の合成高分子化合物、アルギン酸ソーダ、デキストラン、カゼイン、ペクチン、グァーガム、キサンタンガム、トラガンカントガム、アカシアガム、アラビアガム、澱粉等の天然物より得られる高分子化合物等が挙げられる。
【００３０】
本発明のフィルム状製剤において、上記可食性高分子の配合量は、フィルム状製剤に含まれる固形分重量全体に対して、１０〜９５重量％であることが好ましい。１０重量％未満であると、本発明のフィルム状製剤中の上述した薬物粒子の配合量が多くなり過ぎることがあり、該薬物粒子の粒子径をかなり小さくしない限り、製品の保型性等の問題がでてくることがある。一方、９５重量％を超えると、口腔内における迅速な溶解プロファイル、充分なフィルム強度を得ることができないことがある。より好適には２０〜８０重量％である。
【００３１】
本発明のフィルム状製剤は、上述した各物質以外に、所望により香料、嬌味剤、甘味剤、着色剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、界面活性剤、可塑剤（ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等）等を、本発明の効果を損なわない範囲で適宜使用して差し支えない。
【００３２】
本発明のフィルム状製剤は、例えば次の方法によって製造することができる。
すなわち、まず、所定量の可食性高分子、及び、粉砕、造粒、分級装置等で平均粒子径を０．１〜６０μｍに調整した薬物粒子を、水に添加して薬物分散溶液を調製する。次いで、この薬物分散溶液を、剥離フィルム上に適当量展延乾燥して薄膜を形成し、該薄膜を乾燥させることで、本発明のフィルム状製剤を製造することができる。更に、乾燥させた薄膜は、所望の大きさに裁断し、必要により密封包装し、製品とする。
このような本発明のフィルム状製剤を製造する方法もまた、本発明の１つである。
なお、本発明のフィルム状製剤の製造方法において、薬物分散溶液を調製する際、可食性高分子全量を水に溶解させた後に薬物粒子を添加すると、その粘性により薬物粒子を充分に分散させることが困難となることがある。このため、本発明のフィルム状製剤の製造方法では、まず、薬物粒子を水に分散させた後、可食性高分子を溶解させて薬物分散溶液を調製することが好ましい。
【００３３】
上記薬物分散溶液の調製時に溶液中に泡が発生した場合は、一夜放置や真空脱泡を行うことが好ましい。また、薬物分散溶液の調製に用いられる溶媒は、水（精製水）のみが好ましいが、微量であればエタノール、プロパノール、アセトン等を加えても差し支えない。
【発明の効果】
【００３４】
本発明のフィルム状製剤は、薬物粒子が粒子の状態で分散されていることで、口腔内における迅速な溶解プロファイルを実現する充分量の薬物を、フィルム状製剤中に安定に含有しつつ、充分なフィルム強度、良好な指で触った際の触感、フィルム外観等を有することができる。
したがって、本発明のフィルム状製剤では、薬物粒子は、被覆、例えばマイクロカプセルで被覆される必要性なく、薬物粒子は所望の薬物放出能を達成することができる。
また、本発明のフィルム状製剤の製造方法によれば、薬物粒子を溶液にいったん溶解させる必要性なく、フィルム状製剤内に、分散、担持させることが可能であるので、粒子状の薬物を製剤中に含有する上記フィルム状製剤を効率よく製造することができ、その粒子径、粒子形態を制御することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明のフィルム状製剤の実施態様の１例を示す模式図である。
【図２】タック持続時間試験の様子を示す模式図である。
【図３】ケトプロフェン粒子のＳＥＭ画像である。
【図４】メラトニン粒子ＡのＳＥＭ画像である。
【図５】メラトニン粒子ＢのＳＥＭ画像である。
【図６】メラトニン粒子ＣのＳＥＭ画像である。
【図７】インドメタシン粒子のＳＥＭ画像である。
【図８】実施例１のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図９】実施例２のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１０】実施例３のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１１】実施例４のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１２】実施例５のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１３】実施例６のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１４】実施例７のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１５】実施例８のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１６】比較例１のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１７】比較例２のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１８】比較例３のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図１９】比較例４のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図２０】比較例５のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【図２１】比較例６のフィルム状製剤表面の顕微鏡写真である。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
以下の実施例により、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３７】
実施例及び比較例で用いた各薬物粒子は、粉砕後、３２μｍ、５０μｍ又は９０μｍの篩いで篩ったもの、ジェットミル（ホソカワミクロン社製、スパイラルジェットミル５０ＡＳ）及びスプレードライヤー（ＢＵＣＨＩ社製、ミニスプレードライヤーＢ−２９０）により微粒子化したものを用いた。これらの各薬物粒子の粒子径を電子顕微鏡（日立ハイテクノロジーズ社製、ＴＭ−１０００）で測定し、２００個の粒子径結果より５０容量％平均粒子径を算出した。この値を各粒子の粒子径の指標として用いた。
表１に用いた各薬物粒子の５０容量％平均粒子径及びその標準偏差を示す。これらの粒子の画像を図１〜５に示す。
【００３８】
【表１】
【００３９】
（実施例１）
蒸留水１８．６重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）０．４重量部を加えよく攪拌した後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達製、商品名；日曹ＨＰＣ ＳＳＬ）６．７重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させた。ここに、予め粒子径を制御したケトプロフェン粒子３．０重量部を加え超音波により分散させて薬物分散溶液を調製した。この薬物分散溶液を充分に脱泡後、これをポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、実施例１のフィルム状製剤を得た。
【００４０】
（実施例２）
ＨＰＣに代えて、分子量１０５万〜１２０万のＰＶＰ（和光純薬製、試薬名；ポリビニルピロリドンＫ９０）を用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例２のフィルム状製剤を得た。
【００４１】
（実施例３）
ＨＰＣに代えて、分子量１６０００、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が７．０〜１２．０％であり、メトキシ基の置換度が２８．０〜３０．０％であるＨＰＭＣ（信越化学工業製、商品名；ＴＣ−５Ｅ）を用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例３のフィルム状製剤を得た。
【００４２】
（実施例４）
ＨＰＣに代えて、分子量２０万のプルラン（林原商事製、商品名；食品添加物プルラン）を用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例４のフィルム状製剤を得た。
【００４３】
（実施例５）
ケトプロフェン粒子に代えて、予め粒子径を制御したメラトニン粒子Ａを用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例５のフィルム状製剤を得た。
【００４４】
（実施例６）
ＨＰＣに代えて、分子量１６０００、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が７．０〜１２．０％であり、メトキシ基の置換度が２８．０〜３０．０％であるＨＰＭＣ（信越化学工業製、商品名；ＴＣ−５Ｅ）を用い、ケトプロフェン粒子に代えて、予め粒子径を制御したメラトニン粒子Ａを用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例６のフィルム状製剤を得た。
【００４５】
（実施例７）
ケトプロフェン粒子に代えて、予め粒子径を制御したインドメタシン粒子を用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例７のフィルム状製剤を得た。
【００４６】
（実施例８）
ＨＰＣに代えて、分子量１６０００ヒドロキシプロポキシ基の置換度が７．０〜１２．０％であり、メトキシ基の置換度が２８．０〜３０．０％であるＨＰＭＣ（信越化学工業製、商品名；ＴＣ−５Ｅ）を用い、ケトプロフェン粒子に代えて、予め粒子径を制御したインドメタシン粒子を用い、表２に示した組成とした以外は、実施例１と同様の手順で実施例８のフィルム状製剤を得た。
【００４７】
【表２】
【００４８】
（実施例９）
蒸留水１８．６重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）０．４重量部を加えよく攪拌した後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達製、商品名；日曹ＨＰＣ ＳＳＬ）６．７重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させた。ここに、予め粒子径を制御したメラトニン粒子Ｂ３．０重量部を加え超音波により分散させて薬物分散溶液を調製した。この薬物分散溶液を充分に脱泡後、これをポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、実施例９のフィルム状製剤を得た。
【００４９】
（実施例１０〜１２）
ＨＰＣ及びメラトニン粒子Ａの配合量を表３に示したとおりにした以外は、実施例９と同様の手順で、実施例１０〜１２のフィルム状製剤を得た。
【００５０】
【表３】
【００５１】
（比較例１）
分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達製、商品名；日曹ＨＰＣ ＳＳＬ）６．７重量部に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）０．４重量部、予め粒子径を制御したケトプロフェン粒子３．０重量部及びエタノール１２．２重量部を加え、ローリングミキサーで攪拌溶解した。この溶液を充分に脱泡後、これをポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、フィルム状製剤を得た。
【００５２】
（比較例２）
ＨＰＣに代えて、分子量１０５万〜１２０万のＰＶＰ（和光純薬製、試薬名；ポリビニルピロリドンＫ９０）を用い、表４に示した組成とした以外は、比較例１と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
【００５３】
（比較例３）
ケトプロフェン粒子に代えて、予め粒子径を制御したメラトニン粒子Ａを用いた以外は、比較例１と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
【００５４】
（比較例４）
ＨＰＣに代えて、分子量１０５万〜１２０万のＰＶＰ（和光純薬製、試薬名；ポリビニルピロリドンＫ９０）を用い、表４に示した組成とした以外は、比較例３と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
【００５５】
（比較例５）
ケトプロフェン粒子に代えて、予め粒子径を制御したインドメタシン粒子を用い、溶剤をエタノール１８．６重量部とアセトン４．７重量部の混合溶媒とした以外は、比較例１と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
【００５６】
（比較例６）
ＨＰＣに代えて、分子量１０５万〜１２０万のＰＶＰ（和光純薬製、試薬名；ポリビニルピロリドンＫ９０）を用い、表４に示した組成とした以外は、比較例５と同様の手順でフィルム状製剤を得た。
【００５７】
（比較例７）
蒸留水１５．０重量部にポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）０．４重量部を加えよく攪拌した後、分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達製、商品名；日曹ＨＰＣ ＳＳＬ）３．６重量部を加えてローリングミキサーで攪拌溶解させた。ここに、予め粒子径を制御したメラトニン粒子Ｃ６．０重量部を加え超音波により分散させて薬物分散溶液を調製した。この薬物分散溶液を充分に脱泡後、これをポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断し、比較例７のフィルム状製剤を得た。
【００５８】
【表４】
【００５９】
［試験方法］
各実施例及び比較例で得られたフィルム状製剤の口腔内における溶解プロファイル、フィルム強度、口腔内におけるネバネバ感、指で触った際の触感、外観に関して、それぞれ剥離性試験、口腔内崩壊性試験、引張強度試験、タック持続試験、官能試験（触感）及び目視により測定及び評価を行った。また、フィルム状製剤中に分散された薬物粒子、又は、フィルム状製剤中に析出した薬物結晶に関してマイクロスコープを用いて粒子径を測定した。それぞれの試験方法を次に示す。
【００６０】
（１）口腔内崩壊性試験
１０００ｍＬのガラスシャーレにｐＨ６．８リン酸塩緩衝液９００ｍＬを入れ、この中にステンレス製篩い（Φｍｍ）を上下反転させて沈め、スターラーで撹拌（３００ｒｐｍ）する。この溶液の温度は、恒温水循環装置を用いて３７±２℃で管理し、この中に試験片（４ｃｍ２）を沈め、同時に上から３ｃｍ２×３ｃｍ２のステンレス製金網（網目サイズ５ｍｍ）を重しとして載せた。試験片を沈めた時間から、試験片が崩壊し終えるまでの時間を目視で確認し、ストップウォッチで測定する。
それぞれのサンプルを３回繰り返し測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。この口腔内崩壊時間を次の評価基準にあてはめスコア化した。
４：０〜１０秒
３：１０〜１５秒
２：１５〜２０秒
１：２０秒以上
また、調製したフィルム状製剤の物性上、剥離することができなかったものは０として評価した。
【００６１】
（２）引張強度試験
小型卓上引張試験機（島津製作所、ＥＺ ＴＥＳＴ−１００Ｍ）を用い、“ＪＩＳ Ｋ７１２７ プラスチックフィルム及びシートの引張試験方法”に準拠し、試験片としてフィルム状製剤を１２ｍｍ×５０ｍｍに断裁し用い、デシケーターで充分に乾燥させた後、試験を行った。試験速度として毎分６０ｍｍを用いた。試験片はほとんど伸びが見られなかったために、測定により得られた引張降伏強さを引張強度として求める。
それぞれのサンプルを３回繰り返し測定し、その平均値を引張強度とした。この引張強度を次の評価基準にあてはめスコア化した。
４：１０〜２０Ｎ
３：５〜１０Ｎ
２：２〜５Ｎ
１：０〜２Ｎ
また、調製したフィルム状製剤の物性上、剥離することができなかったものは０として評価した。
【００６２】
（３）剛軟度試験
本試験法は、“ＪＩＳ Ｌ１０９６ 一般織物試験法、８．１９剛軟性、８．１９．１ Ａ法（４５°カンチレバー法）”の試験方法を準拠したものである。２０ｍｍ×１５０ｍｍの試験片を５枚採取し、一端が４５°の斜面を持つ表面の滑らかな水平台の上に試験片の短辺をスケールの基線に合わせて置く。次に適当な方法によって試験片を斜面の方向に緩やかに滑らせて、試験片の一端の中央点が斜面Ａと接したとき多端の位置をスケールによって読む。剛軟度は試験片が移動した時の長さ（ｍｍ）で示され、それぞれ５枚の表裏、前後逆を測定し、それぞれの平均値を算出し、剛軟度として求めた。
評価基準は、各実施例及び比較例に係るフィルム状製剤に対して、薬物粒子を添加しない評価用フィルム（下記参考例１〜６）をそれぞれ作製し、各参考例に係るフィルムの剛軟度を基準値として考え、次の通り設定する。
４：基準値±１０ｍｍ
３：基準値±２０ｍｍ
２：基準値±３０ｍｍ
１：基準値±４０ｍｍ以上
また、調製したフィルム状製剤の物性上、剥離することができなかったものは０として評価した。
【００６３】
（参考例１）
分子量約３万であり、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が５３．４〜７７．５％であるＨＰＣ（日本曹達製、商品名；日曹ＨＰＣ ＳＳＬ）９．５重量部に、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４００）０．５重量部及びエタノール（９９．５）１５．０重量部を加え、ローリングミキサーで攪拌溶解した。この溶液を充分に脱泡後、これをポリエステル剥離フィルム上に延伸乾燥して厚さ約７０μｍのフィルムを製造した。得られたフィルムを４ｃｍ２の長方形に裁断して評価用フィルム（１）を得た。
【００６４】
（参考例２〜６）
表５に示した組成とした以外は参考例１と同様の手順で各評価用フィルム（２）〜（６）を得た。なお、表５中、ＰＶＰ、ＨＰＭＣ及びプルランは、上述したものと同様のものを使用した。
【００６５】
【表５】
【００６６】
（４）タック持続試験
レオメーター（ＳＵＮ ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ， ＣＲ−２０００）を用い、図２に示す環境下で試験を行った。Φ１２ｍｍのプローブ２ａ上に両面テープ２ｂでΦ１２ｍｍの試験片２ｃを貼付する。別途、試験台２ｆの上にはゴム２ｅを載せ、その上に水で浸したコラーゲンフィルム２ｄを設置する。試験片に２００μＬの精製水を添加し、この試験片２ｃが貼付されたプローブ２ａを下降させ、コラーゲンフィルム２ｄに接触させ、その後、上昇させる。この際に、プローブ２ａがコラーゲンフィルム２ｄから離れる時に得られる初期タック後のタック持続時間を記録紙よりノギスを使い測定した。評価基準は次の通りである。
４：０〜２ｍｍ
３：２〜３ｍｍ
２：３〜４ｍｍ
１：４ｍｍ以上
調製したフィルム状製剤をポリエチレンテレフタレート剥離フィルムから剥離できなかった比較例に関しては、剥離フィルムごと断裁し、剥離フィルム側をプローブの両面テープに貼付し、同様に測定した。
【００６７】
（５）官能試験（触感）
実施例及び比較例により断裁したフィルム状製剤を、実際に指で５秒間円を描くように触り、表面がネバネバするかどうかの違和感を評価した。評価基準は次の通りである。
４：ネバネバしない
３：気にならない程度のネバネバ感である
２：ネバネバ感に違和感を覚える
１：かなりネバネバし指にフィルムが残る
【００６８】
（６）外観（目視）
実施例及び比較例により断裁したフィルム状製剤を、目視により、均一なフィルムかどうかを評価した。評価基準は次の通りである。
４：均一なフィルムである
３：一部分微細な結晶の析出又は粒子の微細な凝集物がみられる
２：一部分大きな結晶の析出又は粒子の大きな凝集物がみられる
１：大部分で結晶の析出又は粒子の凝集物がみられる
【００６９】
（７）薬物粒子の平均粒径
実施例及び比較例のフィルム状製剤について、薬物粒子又は析出した薬物結晶のフィルム基材中での粒子径を、マイクロスコープ（キーエンス社製、ＶＨＸ−６００）を用いて測定した。２００個の薬物粒子又は析出した薬物結晶を測定し、それらの５０％平均粒子径を求めた。
【００７０】
表６に実施例１〜１２及び比較例比較例１〜７の口腔内崩壊性試験、引張強度試験、剛軟度試験、タック持続試験、官能試験（触感）、外観（目視）及び薬物粒子の平均粒子径の結果を示した。
また、フィルム調製時に、ポリエチレンテレフタレート剥離フィルムからの剥離性に関しても評価し、結果を記載した。評価基準は次の通りである。
４:容易に剥離できる
３:剥離できる
２：何とか剥離できる
１：何とか剥離できるが破れる
０：全く剥離できない
これら７項目の評価を合計し、合計点により実施例及び比較例のフィルム状製剤の相対的な評価を行った。
【００７１】
【表６】
【００７２】
表６に示したように、実施例のフィルム状製剤は、いずれも薬物粒子が粒子の状態で含まれており、その平均粒子径は１．８〜２５．６μｍであった。また、いずれの評価結果も良好で、評価の合計点は２２〜２７であった。なお、実施例１０の口腔内崩壊性の評価が「１」であったが、これは、水に対して不溶性である薬物粒子（メラトニン粒子Ａ）の配合量が他の実施例と比較して多く、崩壊特性が低下したためであると考えられる。
一方、比較例１〜６のフィルム状製剤は、薬物粒子がフィルム状製剤中で溶解又は再結晶した状態で含まれており、比較例７のフィルム状製剤は、薬物粒子は粒子状であったものの、平均粒子径が１６１μｍであった。また、評価の合計点は６〜１７であった。
なお、実施例１〜８のフィルム状製剤の表面顕微鏡写真を図８〜１５に示し、比較例１〜６のフィルム状製剤の表面顕微鏡写真を図１６〜２１に示した。
【産業上の利用可能性】
【００７３】
本発明のフィルム状製剤は、薬物粒子が粒子の状態で分散されていることで、口腔内における迅速な溶解プロファイルを実現する充分量の薬物を、フィルム状製剤中に安定に含有しつつ、充分なフィルム強度、良好な指で触った際の触感、フィルム外観等を有することができる。
したがって、本発明のフィルム状製剤では、薬物粒子は、被覆、例えばマイクロカプセルで被覆される必要性なく、薬物粒子は所望の薬物放出能を達成することができる。
また、本発明のフィルム状製剤の製造方法によれば、薬物粒子を溶液にいったん溶解させる必要性なく、フィルム状製剤内に、分散、担持させることが可能であるので、粒子状の薬物を製剤中に含有する上記フィルム状製剤を効率よく製造することができ、その粒子径、粒子形態を制御することができる。
【符号の説明】
【００７４】
１ａ 薬物粒子
１ｂ 基材
２ａ プローブ
２ｂ 両面テープ
２ｃ 試験片
２ｄ コラーゲンフィルム
２ｅ ゴム
２ｆ 試験台
【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に可溶性である可食性高分子と、水に不溶性である薬物粒子とを含有し、
前記薬物粒子の平均粒子径が０．１〜６０μｍであることを特徴とするフィルム状製剤。
【請求項２】
薬物粒子の粒子径が０．１〜３０μｍである請求項１記載のフィルム状製剤。
【請求項３】
可食性高分子は、常温で固体である請求項１又は２記載のフィルム状製剤。
【請求項４】
可食性高分子は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプルランからなる群より選択される少なくとも１種である請求項１、２又は３記載のフィルム状製剤。
【請求項５】
ポリビニルピロリドンは、分子量が２５００〜３００万である請求項４記載のフィルム状製剤。
【請求項６】
ヒドロキシプロピルセルロースは、分子量が１万〜１２０万である請求項４記載のフィルム状製剤。
【請求項７】
ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基の置換度が５０〜１００％である請求項４記載のフィルム状製剤。
【請求項８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、分子量が１万〜１５０万である請求項４記載のフィルム状製剤。
【請求項９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が４〜３２％であり、メトキシ基の置換度が１６〜３０％である請求項４記載のフィルム状製剤。
【請求項１０】
プルランは、分子量が１万〜２００万である請求項４記載のフィルム状製剤。
【請求項１１】
水に可溶性である可食性高分子と、水に不溶性である薬物粒子とを含有するフィルム状製剤の製造方法であって、
前記薬物粒子は、平均粒子径が０．１〜６０μｍであり、
前記可食性高分子、前記薬物粒子及び水を含有する薬物分散溶液を調製し、前記薬物分散溶液の薄層を形成して該薄層を乾燥させる
ことを特徴とするフィルム状製剤の製造方法。
【請求項１】
水に可溶性である可食性高分子と、水に不溶性である薬物粒子とを含有し、
前記薬物粒子の平均粒子径が０．１〜６０μｍであることを特徴とするフィルム状製剤。
【請求項２】
薬物粒子の粒子径が０．１〜３０μｍである請求項１記載のフィルム状製剤。
【請求項３】
可食性高分子は、常温で固体である請求項１又は２記載のフィルム状製剤。
【請求項４】
可食性高分子は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びプルランからなる群より選択される少なくとも１種である請求項１、２又は３記載のフィルム状製剤。
【請求項５】
ポリビニルピロリドンは、分子量が２５００〜３００万である請求項４記載のフィルム状製剤。
【請求項６】
ヒドロキシプロピルセルロースは、分子量が１万〜１２０万である請求項４記載のフィルム状製剤。
【請求項７】
ヒドロキシプロピルセルロースは、ヒドロキシプロポキシル基の置換度が５０〜１００％である請求項４記載のフィルム状製剤。
【請求項８】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、分子量が１万〜１５０万である請求項４記載のフィルム状製剤。
【請求項９】
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロポキシ基の置換度が４〜３２％であり、メトキシ基の置換度が１６〜３０％である請求項４記載のフィルム状製剤。
【請求項１０】
プルランは、分子量が１万〜２００万である請求項４記載のフィルム状製剤。
【請求項１１】
水に可溶性である可食性高分子と、水に不溶性である薬物粒子とを含有するフィルム状製剤の製造方法であって、
前記薬物粒子は、平均粒子径が０．１〜６０μｍであり、
前記可食性高分子、前記薬物粒子及び水を含有する薬物分散溶液を調製し、前記薬物分散溶液の薄層を形成して該薄層を乾燥させる
ことを特徴とするフィルム状製剤の製造方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【公開番号】特開２０１１−２０７８４７（Ｐ２０１１−２０７８４７Ａ）
【公開日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−７９４２９（Ｐ２０１０−７９４２９）
【出願日】平成２２年３月３０日（２０１０．３．３０）
【出願人】（０００００３９６４）日東電工株式会社 (5,557)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年１０月２０日（２０１１．１０．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年３月３０日（２０１０．３．３０）
【出願人】（０００００３９６４）日東電工株式会社 (5,557)
【Ｆターム（参考）】
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