フェニルホウ素誘導体およびそれを用いたｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法
【課題】ｐ−ボロノフェニルアラニンおよびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを、従来よりも、より安価に、より安全に、より工業的に製造することを可能とするフェニルホウ素誘導体およびその製造方法を提供する。また、上記フェニルホウ素誘導体を用いることにより、ｐ−ボロノフェニルアラニンおよびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを、従来よりも、より安価に、より安全に、より工業的に製造する方法を提供する。
【解決手段】下記式（３）：
（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体（ただし、式中Ｘはハロゲン元素等を表し、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基等を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）を脱保護反応後、加水分解、脱炭酸反応を行い、ｐ−ボロフェニルアミノアラニンを得ることが出来る。
【解決手段】下記式（３）：
（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体（ただし、式中Ｘはハロゲン元素等を表し、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基等を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）を脱保護反応後、加水分解、脱炭酸反応を行い、ｐ−ボロフェニルアミノアラニンを得ることが出来る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、特に中性子補足療法薬剤の中間体として有用なフェニルホウ酸ピナコールエステル誘導体およびその製造方法に関する。また、本発明は、上記フェニルホウ酸ピナコールエステル誘導体を用いたｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、放射性アイソトープを利用した新しい癌の治療方法として、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）が注目を集めている。ホウ素中性子捕捉療法は、ホウ素１０同位体（１０Ｂ）を含むホウ素化合物をガン細胞に取り込ませ、低エネルギーの中性子線（たとえば熱中性子）を照射して、細胞内で起こる核反応により局所的にガン細胞を破壊する治療方法である。
【０００３】
このような目的で臨床にて使用される有機ホウ素化合物としてｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン）がある。上記ｐ−ボロノフェニルアラニンは、これまで以下に示すような方法により合成されてきた（たとえば、非特許文献１〜３、特許文献１〜２参照）。また、４−ブロモメチルフェニルホウ酸誘導体は、ｐ−ボロノフェニルアラニンの中間体として有用な化合物である。
【０００４】
上記ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン）の合成方法として、光臭素化反応を用いる合成方法が知られている（たとえば、非特許文献１参照）。かかる手法はアルコールや水を反応溶媒として利用することができるため環境負荷の点で優れているが、光臭素化反応ではハロゲン化溶媒を使用し、さらには光反応装置を必須とするものであるため、特に工業的生産においては安全性に大きな懸念がされている。
【０００５】
また、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの合成方法として、不斉ロジウム（Ｒｈ）触媒や不斉パラジウム（Ｐｄ）触媒を用いた水素添加反応用いる合成方法が知られている（たとえば、非特許文献２、特許文献１参照）。しかしながら、かかる合成方法では、水素添加反応を行う対象化合物であるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン前駆体の合成するまでの保護反応、脱保護反応が煩雑であり、さらに高価な不斉触媒を使用するものでありその不斉収率も不十分であるため、特に工業的生産には大きな問題がある。
【０００６】
また、ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン）の合成方法として、ピナコールボランを用いた合成方法が知られている（たとえば、特許文献２〜３参照）。しかしながら、かかる合成方法では、爆発性のボランを原料として用いるため、工業的製法としては安全性の面で十分な対応が必要となる。
【０００７】
このため、ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン）をより安価に、より安全に、より工業的に製造する方法の開発が求められつつある。
【０００８】
【非特許文献１】Ｈ．Ｒ．Ｓｙｎｄｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｒｅｅｄｙ，Ｗ．Ｍ．Ｊ．Ｌｅｎｎａｒｚ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５８，８０，８３５．
【非特許文献２】Ｃ．Ｍａｌａｎ，Ｃ．Ｍｏｒｉｎ，ＳＹＮＬＥＴＴ，１９９６，１６７．
【特許文献１】米国特許第５１５７１４９号明細書
【特許文献２】特開２０００−２１２１８５号公報
【特許文献３】特許第２９７９１３９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そこで、本発明の目的は、ｐ−ボロノフェニルアラニンおよびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを、従来よりも、より安価に、より安全に、より工業的に製造することを可能とするフェニルホウ素誘導体およびその製造方法を提供することにある。
【００１０】
また、本発明の目的は、上記フェニルホウ素誘導体を用いることにより、ｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）およびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）を、従来よりも、より安価に、より安全に、より工業的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的を達成すべく、ｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）およびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）の合成方法を鋭意研究を重ねた結果、以下に示すフェニルホウ素誘導体ならびにそれを用いたｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）およびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）の合成方法を用いることにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、下記式（１）：
【化１】
（１）
で表される化合物と下記式（２）：
【化２】
（２）
で表される化合物とをアルカリ条件下で反応させる工程を含むことを特徴とする下記式（３）：
【化３】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体の製造方法に関する。
（ただし、式中Ｘはヨウ素、臭素、塩素、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００１３】
また、本発明は、下記式（４）：
【化４】
（４）
で表される化合物とピナコールまたはピナコール誘導体とを反応させる第一工程、
前記第一工程で得られた化合物のベンジル位をＸに置換して下記式（５）：
【化５】
（５）
で表される化合物を得る第二工程、および、
前記式（５）で表される化合物と下記式（１）：
【化６】
（１）
で表される化合物とをアルカリ条件下で反応させる第三工程、
を含むことを特徴とする下記式（３）：
【化７】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体の製造方法に関する。
（ただし、式中Ｘはヨウ素、臭素、塩素、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００１４】
さらに、本発明は、Ｘが臭素であって、前記第二工程において臭素酸ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムを用いることを特徴とする上記ピナコールホウ酸誘導体の製造方法に関する。
【００１５】
また、上記ピナコールホウ酸誘導体の製造方法は、Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素である請求項３に記載のピナコールホウ酸誘導体であることが好ましい。
【００１６】
また、上記ピナコールホウ酸誘導体の製造方法は、Ｒ５〜Ｒ８がメチル基である請求項３または４に記載のピナコールホウ酸誘導体であることが好ましい。
【００１７】
さらに、本発明は、上述の製造方法により得られた下記式（３）：
【化８】
（３）
で表されるフェニルホウ素誘導体であるピナコールホウ酸誘導体に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００１８】
また、上記ピナコールホウ酸誘導体は、Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素である請求項３に記載のピナコールホウ酸誘導体であることが好ましい。
【００１９】
また、上記ピナコールホウ酸誘導体は、Ｒ５〜Ｒ８がメチル基である請求項３または４に記載のピナコールホウ酸誘導体であることが好ましい。
【００２０】
一方、本発明は、上述の下記式（３）：
【化９】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応する工程を含むことを特徴とする下記式（６）：
【化１０】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００２１】
また、本発明は、上述の下記式（３）：
【化１１】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化１２】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次工程として、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解する工程を含むことを特徴とする下記式（７）：
【化１３】
（７）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００２２】
さらに、本発明は、上述の下記式（３）：
【化１４】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化１５】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次いで、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解することにより下記式（８）：
【化１６】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程を含むことを特徴とするｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００２３】
他方、本発明は、上述の下記式（３）：
【化１７】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化１８】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、
次いで、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解することにより下記式（８）：
【化１９】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次いで、前記式（８）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化２０】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００２４】
また、本発明は、下記式（６）：
【化２１】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解することにより下記式（８）：
【化２２】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
前記式（８）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化２３】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００２５】
また、本発明は、下記式（８）：
【化２４】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化２５】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表す。）。
【００２６】
また、上述のＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法においては、Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素であることが好ましい。
【発明の効果】
【００２７】
本発明のフェニルホウ素誘導体（ピナコールホウ酸誘導体）の製造方法を用いることにより、下記式（３）：
【化２６】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を、従来よりも、より安価に、より安全に、より工業的に製造することが可能となる。
【００２８】
また、本発明のｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）およびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）の製造方法は、上記式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体を用いることにより、ｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）およびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）を、従来よりも、より安価に、より安全に、より工業的に製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明は、下記式（３）：
【化２７】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体およびその製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００３０】
上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体において、Ｒ１はアミノ基の保護基を表す。上記保護基は特に限定されないが、たとえば、ベンジルオキシカルボニル基、第３ブチルオキシカルボニル基などのウレタン型保護基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル型保護基などをあげることができる。また、フタルイミドやマレイミドでＲ１Ｒ２の二つのプロトンを置換することやハロゲン原子等の置換基などを用いてもよい。なかでも、Ｒ１がアセチル基またはベンゾイル基であることが、ＢＰＡ合成時のアルカリ脱炭酸反応条件下でも安定であること、工業的な入手が容易であること、アシラーゼによる光学分割に特に適していることなどの観点からも特に好ましい。なお、Ｒ１は本願明細書中の他の化合物においても同様である。
【００３１】
上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体において、Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表す。上記保護基はＲ１で示したものと同様のものを適宜用いることができる。Ｒ２がアミノ基の保護基を示す場合、Ｒ１と同一であっても異なっていてもよい。なお、Ｒ２は本願明細書中の他の化合物においても同様である。
【００３２】
上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体において、Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。Ｒ３およびＲ４は、特に限定されないが、炭素数１〜７のアルキル基または炭素数７〜８のアラルキル基（アリールアルキル基）を示す。たとえば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ヘプチル基などのアルキル基、ベンジル基などのアラルキル基等があげられる。また、ハロゲン原子やニトロ基等の置換基などを適宜用いてもよい。なかでも、Ｒ３および／またはＲ４がメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基であることが好ましい。なお、Ｒ３およびＲ４は本願明細書中の他の化合物においても同様である。
【００３３】
上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体において、Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。Ｒ５〜Ｒ８は、特に限定されないが、炭素数１〜３のアルキル基または炭素数６〜８のアラルキル基（アリールアルキル基）を示す。たとえば、メチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基、フェニル基、ベンジル基などのアラルキル基等があげられる。なかでも、Ｒ５〜Ｒ８がメチル基、エチル基、フェニル基であることが好ましく、さらにはＲ５〜Ｒ８がすべてメチル基であるものが特に好ましい。なお、Ｒ５〜Ｒ８は本願明細書中の他の化合物においても同様である。
【００３４】
また、上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体は、下記式（１）：
【化２８】
（１）
で表される化合物と下記式（２）：
【化２９】
（２）
で表される化合物とをアルカリ条件下で反応させる工程を経ることにより得ることができる。
（ただし、式中Ｘはヨウ素、臭素、塩素、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。）。
【００３５】
上記一般式（２）で表される化合物において、Ｘはヨウ素、臭素、塩素、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。なかでも、Ｘが臭素であることが、ホウ酸基のピナコール（またはピナコール誘導体）による保護反応と臭素化反応とをワンポットで処理可能な臭素酸ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムを用いた製造方法（合成方法）を使用することが可能となることからも好ましい。なお、Ｘは本願明細書中の他の化合物においても同様である。
【００３６】
また、上記アルカリ条件下で反応させる工程では、上記式（１）と上記式（２）のカップリング反応が可能であれば特に限定はされないが、たとえば、ナトリウムエトキシドなどのナトリウムアルコキシド、カリウムエトキシドなどのカリウムアルコキシドなどをあげることができる。
【００３７】
また、上記一般式（２）で表される化合物は、下記式（４）：
【化３０】
（４）
で表される化合物とピナコールまたはピナコール誘導体とを反応させる第一工程、および、
前記第一工程で得られた化合物のベンジル位をＸに置換して下記式（５）：
【化３１】
（５）
で表される化合物を得る第二工程を経ることにより得ることができる。
【００３８】
上述のホウ酸基のピナコール（またはピナコール誘導体）による保護反応は公知の反応を適宜用いることができる。たとえば、テトラヒドロフラン中で加熱または還流させる手法などをあげることができる。
【００３９】
また、上述のベンジル位をＸに置換するＸ置換反応（特に臭素化）反応は、ピナコール保護部に影響を与えない限り、公知の反応を適宜用いることができる。たとえば、臭素酸ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムを用いる手法、Ｎ−ブロモコハク酸イミドと少量の過酸化物を用いる手法などをあげることができる。なかでも、臭素酸ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムを用いることが好ましい。
【００４０】
さらに、上記一般式（４）で表される化合物のホウ酸基のピナコール（またはピナコール誘導体）による保護反応とＸ置換反応（特に臭素化）反応とをワンポットで処理することが好ましい。特にワンポットで処理するにはピナコール保護で酢酸エチルを溶媒として使用することが好ましく、臭素化工程前にヘキサンで希釈することが好ましい。この方法によって臭素化反応の副生物であるジブロモ体（ホウ素も臭素で置換されたジブロモ体やベンジル位が２つ臭素化された化合物）の生成が抑制される。かかる観点からも、特にＸが臭素であって、前記第二工程において臭素酸ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムを用いることが好ましい。
【００４１】
また、本発明においては、上述のようにホウ酸基をピナコール（またはピナコール誘導体）による保護することを特徴としている。ピナコール（またはピナコール誘導体）による保護によるピナコールホウ素誘導体とすることにより、簡易かつ安全に高い収率で目的物を得ることが可能となり、さらにはその後の取り扱いを容易かつ安全に効率よく行うことができる。一方、ピナコール（またはピナコール誘導体）以外の、たとえば下記式（ｐ）：
【化３２】
および、下記式（ｑ）：
【化３３】
で表されるホウ酸の一般的な保護基による保護では、特に上述の臭素化反応中に脱保護されてしまい目的物が痕跡量しか得られない場合があり好ましくない。
【００４２】
また、本発明は、上述の下記式（３）：
【化３４】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応する工程を含むことを特徴とする下記式（６）：
【化３５】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法に関する。
【００４３】
上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体のピナコール保護部の脱保護反応においては、アミノ基の保護およびエステル基に影響を与えない限り、公知の反応を適宜用いることができる。たとえば、過ヨウ素酸ナトリウムと酢酸アンモニウムを含む溶液中で適宜加熱する手法などをあげることができる。
【００４４】
また、本発明は、上述の下記式（３）：
【化３６】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化３７】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次工程として、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解する工程を含むことを特徴とする下記式（７）：
【化３８】
（７）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法に関する。
【００４５】
上記一般式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の加水分解反応は、たとえば、下記のような合成経路で行うことができる。
【化３９】
なお、上記スキームではＲ１がアセチル基、Ｒ２が水素、Ｒ３およびＲ４がエチル基である場合であり、さらに後工程としてα−キモトリプシンを用いて光学分割する例を示す。
【００４６】
また、上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体のピナコール保護部の脱保護反応においては、アミノ基の保護およびエステル基に影響を与えない限り、公知の反応を適宜用いることができる。たとえば、過ヨウ素酸ナトリウムと酢酸アンモニウムを含む溶液中で適宜加熱する手法などをあげることができる。
【００４７】
また、本発明は、下記式（８）：
【化４０】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化４１】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法に関する。
【００４８】
上記一般式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の加水分解反応は、たとえば、下記のような合成経路で行うことができる。
【化４２】
なお、上記スキームではＲ１がアセチル基、Ｒ２が水素、Ｒ３およびＲ４がエチル基である場合である。
【００４９】
Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の光学分割は公知の手法を適宜用いてもよいが、上記式（８）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体に対してアシラーゼを用いて光学分割する手法が特に好ましい。かかる手法を用いることにより、上記スキーム１に記載のステップＡおよびＢ（加水分解）、ステップＣ（エステル化）、ステップＤ（光学分割）の複数のステップを行うことなく、上述のステップＡ（加水分解）とステップＢ’（光学分割）という簡略した工程とすることが可能となる。さらには、アシラーゼを用いた本発明の製造方法を用いることにより、より高い収率での製造が容易に行うことが可能となる。
【００５０】
また、上述のＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法においては、Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素であることが好ましい。
【００５１】
上記アシラーゼには、市販のアシラーゼが利用できる。
【００５２】
また、上記アシラーゼを用いた光学分割処理は、反応温度は３０〜６０℃の範囲、ｐＨは７．０〜９．０の範囲で反応時間２４〜６０時間で行うことができる。反応収率と不純物の抑制から、反応温度５０℃、ｐＨ８．０、反応時間４８時間でおこなうことが好ましい。
【００５３】
なお、上記各工程における詳細な合成方法例は、実施例に記載している。
【００５４】
上述のように、本発明の上記式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体を用いることにより、ｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）およびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）を、従来よりも、より安価に、より安全に、より工業的に製造することが可能となる。
【実施例】
【００５５】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明する。当業者は本明細書の記載に基づいて容易に本発明に修飾、変更を加えることができ、それらは本発明の技術的範囲に含まれる。
【００５６】
下記実施例において、化合物の分析および分離精製には以下の機種や試薬を用いて行った。
・ＮＭＲスペクトル：（日本電子社製、ＪＮＭ−ＡＬ ｓｅｒｉｅｓ ＡＬ４００ ４００ＭＨｚ）
・カラムクロマトグラフィー用シリカゲル：（メルク社製、シリカゲル６０（６３−２００μｍ）。
【００５７】
〔実施例１〕
（４−ブロモメチルフェニルホウ酸ピナコールエステル（ｂ）の合成）
ピナコール１４．２ｇ（１２０ｍｍｏｌ）と４−メチルフェニルホウ酸（ａ）１６．３ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２４０ｍＬに溶かした溶液を９０℃で２時間加熱還流した。この溶液を２５℃に冷却して、ｎ−ヘキサン２４０ｍＬを加えて希釈した。次に臭素酸ナトリウム４０．６ｇ（２６９ｍｍｏｌ）を水１３８ｍｌに溶かした溶液を加え、これに亜硫酸水素ナトリウム２８．８ｇ（２７６ｍｍｏｌ）の水溶液２７８ｍＬを内温３５℃以下に保つように１２分間かけて滴下した後、室温で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２０ｍＬを加えて分液し、有機相を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。粗生成物の白色粉末３２．８ｇを得た。得られた白色粉末をヘキサン５ｍＬに懸濁させて洗浄し、次いでろ別して減圧乾燥し、４−ブロモメチルフェニルホウ酸ピナコールエステル（ｂ）の白色粉末１８．５ｇを得た。収率は５２％であった。
【００５８】
得られた白色粉末について、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これが４−ブロモメチルフェニルホウ酸ピナコールエステル（ｂ）であることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重クロロホルム、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。得られたデータならびに反応スキームを以下に示す。
【００５９】
【化４３】
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３） δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）。
【００６０】
〔実施例２〕
（ジエチル２−アセトアミド−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）マロネート（ｄ）の合成）
２０％ナトリウムエトキシド５．１０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）をエタノール１９．５ｍＬで希釈した溶液に、アセトアミドマロン酸ジエチル（ｃ）３．０４ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。次に４−ブロモメチルフェニルホウ酸ピナコールエステル（ｂ）２．９７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間加熱還流した。この溶液を２５℃に冷却して、３Ｎ塩酸を３．３ｍＬ加えた。減圧下でエタノールを留去したのち、酢酸エチル９５ｍＬで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して、粗生成物のオレンジ色オイル４．６０ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、ジエチル２−アセトアミド−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）マロネート（ｄ）のオレンジ色無定形物質３．４５ｇを得た。収率は８０％であった。
【００６１】
得られたオレンジ色無定形物質について、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これがジエチル２−アセトアミド−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）マロネート（ｄ）であることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重クロロホルム、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。得られたデータならびに反応スキームを以下に示す。
【００６２】
【化４４】
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３） δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，４ＨＪ＝７．０８Ｈｚ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）。
【００６３】
〔実施例３〕
（４−（２−アセトアミド−３−エトキシ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル）フェニルホウ酸（ｅ）の合成）
ジエチル２−アセトアミド−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）マロネート（ｄ）０．５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をアセトン４０ｍＬに溶かした溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム０．７４ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム０．２７ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）および水２０ｍＬを加え、２５℃で４８時間撹拌した。析出物をろ別し、減圧下でアセトンを留去した後、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下に溶媒を留去して、４−（２−アセトアミド−３−エトキシ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル）フェニルホウ酸（ｅ）の白色粉末０．４０ｇを得た。収率は９９％であった。
【００６４】
得られた白色粉末について、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これが４−（２−アセトアミド−３−エトキシ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル）フェニルホウ酸（ｅ）であることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重クロロホルム＋重メタノール、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。得られたデータならびに反応スキームを以下に示す。
【００６５】
【化４５】
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３＋ＣＤ３ＯＤ） δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、１．９２（ｓ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、４．２１−４．３０（ｍ，４Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）。
【００６６】
〔実施例４〕
（２−アセトアミド−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｆ）の合成）
４−（２−アセトアミド−３−エトキシ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキシプロピル）フェニルボロン酸（ｅ）２１．６ｇ（６１．７ｍｍｏｌ）、５％水酸化ナトリウム水溶液１７９ｍＬを８５．０−９１．０℃で４時間撹拌した。４３−５３℃に冷却し、３Ｎ−塩酸９０ｍＬを加え、さらに８５．０−９０．０℃で１時間撹拌した。４５℃に冷却し、反応液を減圧濃縮した。残留物に水３２ｍＬを加えて２０℃で３０分間撹拌し、析出した結晶をろ過して、水２０ｍＬで洗浄した。結晶を４５℃で減圧乾燥し、２−アセトアミド−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｆ）の白色粉末１１．５ｇを得た。収率は７４．６％であった。
【００６７】
得られた白色粉末について、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これが２−アセトアミド−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｆ）であることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重メタノール、内部標準物質としてメタノールを用いた。得られたデータならびに反応スキームを以下に示す。
【００６８】
【化４６】
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７，８．３０Ｈｚ）、３．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７，４．６４Ｈｚ）、４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０，４．６４Ｈｚ）、７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
【００６９】
〔実施例５〕
（（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｇ）の合成）
水酸化ナトリウム１．８４ｇ（４６．０ｍｍｏｌ）を水５８ｍＬに溶かし、５０℃で２−アセトアミド−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｆ）１１．５ｇ（４６．０ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。この溶液に濃塩酸を加えてｐＨ８．０に調整し、次にアシラーゼ（天野エンザイム社製、アシラーゼ「アマノ」）０．５７５ｇを加えて撹拌した。濃塩酸を加えて反応液のｐＨ８．０を調整しながら，５０℃で４８時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し，濃塩酸を加えてｐＨ６．４に調整した。５℃で１時間静置したのち、水２３ｍＬを加えて希釈し，析出した結晶をろ過し，水２３ｍＬ、エタノール１２ｍＬで洗浄した。結晶を減圧乾燥し、（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｇ）の白色粉末４．５４ｇを得た。収率は４７．５％であった。
【００７０】
得られた白色粉末について、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これが（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル−１０Ｂ）フェニル］プロパン酸（ｇ）であることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重水＋重塩酸、内部標準物質として３−トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ４（ＴＳＰ）を用いた。得られたデータならびに反応スキームを以下に示す。
【００７１】
【化４７】
・１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ） δ（ｐｐｍ）：３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，６．０Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【００７２】
さらに、得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｇ）の光学純度はＨＰＬＣ分析により確認した。ＨＰＬＣの測定は、ＨＰＬＣカラムにダイセル化学工業社製ＣＲＯＷＮ ＰＡＫ ＣＲ（＋）（移動相：６０％ＨＣｌＯ４／Ｈ２Ｏ＝１２／３０００、検出器波長：２２３ｎｍ、カラム温度：２５℃）を用いて分析した。（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸は９．７分付近の保持時間であるとき、（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｇ）は６．７分付近の保持時間に装置を調節し、得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸の分析を行った結果、６．７分付近にピークは観測されず、光学純度９９．９％ｅ．ｅ．以上であることを確認した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品、特に中性子補足療法薬剤の中間体として有用なフェニルホウ酸ピナコールエステル誘導体およびその製造方法に関する。また、本発明は、上記フェニルホウ酸ピナコールエステル誘導体を用いたｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、放射性アイソトープを利用した新しい癌の治療方法として、ホウ素中性子捕捉療法（ＢＮＣＴ）が注目を集めている。ホウ素中性子捕捉療法は、ホウ素１０同位体（１０Ｂ）を含むホウ素化合物をガン細胞に取り込ませ、低エネルギーの中性子線（たとえば熱中性子）を照射して、細胞内で起こる核反応により局所的にガン細胞を破壊する治療方法である。
【０００３】
このような目的で臨床にて使用される有機ホウ素化合物としてｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン）がある。上記ｐ−ボロノフェニルアラニンは、これまで以下に示すような方法により合成されてきた（たとえば、非特許文献１〜３、特許文献１〜２参照）。また、４−ブロモメチルフェニルホウ酸誘導体は、ｐ−ボロノフェニルアラニンの中間体として有用な化合物である。
【０００４】
上記ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン）の合成方法として、光臭素化反応を用いる合成方法が知られている（たとえば、非特許文献１参照）。かかる手法はアルコールや水を反応溶媒として利用することができるため環境負荷の点で優れているが、光臭素化反応ではハロゲン化溶媒を使用し、さらには光反応装置を必須とするものであるため、特に工業的生産においては安全性に大きな懸念がされている。
【０００５】
また、Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの合成方法として、不斉ロジウム（Ｒｈ）触媒や不斉パラジウム（Ｐｄ）触媒を用いた水素添加反応用いる合成方法が知られている（たとえば、非特許文献２、特許文献１参照）。しかしながら、かかる合成方法では、水素添加反応を行う対象化合物であるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン前駆体の合成するまでの保護反応、脱保護反応が煩雑であり、さらに高価な不斉触媒を使用するものでありその不斉収率も不十分であるため、特に工業的生産には大きな問題がある。
【０００６】
また、ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン）の合成方法として、ピナコールボランを用いた合成方法が知られている（たとえば、特許文献２〜３参照）。しかしながら、かかる合成方法では、爆発性のボランを原料として用いるため、工業的製法としては安全性の面で十分な対応が必要となる。
【０００７】
このため、ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン）をより安価に、より安全に、より工業的に製造する方法の開発が求められつつある。
【０００８】
【非特許文献１】Ｈ．Ｒ．Ｓｙｎｄｅｒ，Ａ．Ｊ．Ｒｅｅｄｙ，Ｗ．Ｍ．Ｊ．Ｌｅｎｎａｒｚ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５８，８０，８３５．
【非特許文献２】Ｃ．Ｍａｌａｎ，Ｃ．Ｍｏｒｉｎ，ＳＹＮＬＥＴＴ，１９９６，１６７．
【特許文献１】米国特許第５１５７１４９号明細書
【特許文献２】特開２０００−２１２１８５号公報
【特許文献３】特許第２９７９１３９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
そこで、本発明の目的は、ｐ−ボロノフェニルアラニンおよびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを、従来よりも、より安価に、より安全に、より工業的に製造することを可能とするフェニルホウ素誘導体およびその製造方法を提供することにある。
【００１０】
また、本発明の目的は、上記フェニルホウ素誘導体を用いることにより、ｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）およびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）を、従来よりも、より安価に、より安全に、より工業的に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記目的を達成すべく、ｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）およびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）の合成方法を鋭意研究を重ねた結果、以下に示すフェニルホウ素誘導体ならびにそれを用いたｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）およびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）の合成方法を用いることにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、下記式（１）：
【化１】
（１）
で表される化合物と下記式（２）：
【化２】
（２）
で表される化合物とをアルカリ条件下で反応させる工程を含むことを特徴とする下記式（３）：
【化３】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体の製造方法に関する。
（ただし、式中Ｘはヨウ素、臭素、塩素、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００１３】
また、本発明は、下記式（４）：
【化４】
（４）
で表される化合物とピナコールまたはピナコール誘導体とを反応させる第一工程、
前記第一工程で得られた化合物のベンジル位をＸに置換して下記式（５）：
【化５】
（５）
で表される化合物を得る第二工程、および、
前記式（５）で表される化合物と下記式（１）：
【化６】
（１）
で表される化合物とをアルカリ条件下で反応させる第三工程、
を含むことを特徴とする下記式（３）：
【化７】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体の製造方法に関する。
（ただし、式中Ｘはヨウ素、臭素、塩素、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００１４】
さらに、本発明は、Ｘが臭素であって、前記第二工程において臭素酸ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムを用いることを特徴とする上記ピナコールホウ酸誘導体の製造方法に関する。
【００１５】
また、上記ピナコールホウ酸誘導体の製造方法は、Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素である請求項３に記載のピナコールホウ酸誘導体であることが好ましい。
【００１６】
また、上記ピナコールホウ酸誘導体の製造方法は、Ｒ５〜Ｒ８がメチル基である請求項３または４に記載のピナコールホウ酸誘導体であることが好ましい。
【００１７】
さらに、本発明は、上述の製造方法により得られた下記式（３）：
【化８】
（３）
で表されるフェニルホウ素誘導体であるピナコールホウ酸誘導体に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００１８】
また、上記ピナコールホウ酸誘導体は、Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素である請求項３に記載のピナコールホウ酸誘導体であることが好ましい。
【００１９】
また、上記ピナコールホウ酸誘導体は、Ｒ５〜Ｒ８がメチル基である請求項３または４に記載のピナコールホウ酸誘導体であることが好ましい。
【００２０】
一方、本発明は、上述の下記式（３）：
【化９】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応する工程を含むことを特徴とする下記式（６）：
【化１０】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００２１】
また、本発明は、上述の下記式（３）：
【化１１】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化１２】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次工程として、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解する工程を含むことを特徴とする下記式（７）：
【化１３】
（７）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００２２】
さらに、本発明は、上述の下記式（３）：
【化１４】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化１５】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次いで、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解することにより下記式（８）：
【化１６】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程を含むことを特徴とするｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００２３】
他方、本発明は、上述の下記式（３）：
【化１７】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化１８】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、
次いで、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解することにより下記式（８）：
【化１９】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次いで、前記式（８）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化２０】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００２４】
また、本発明は、下記式（６）：
【化２１】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解することにより下記式（８）：
【化２２】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
前記式（８）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化２３】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００２５】
また、本発明は、下記式（８）：
【化２４】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化２５】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表す。）。
【００２６】
また、上述のＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法においては、Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素であることが好ましい。
【発明の効果】
【００２７】
本発明のフェニルホウ素誘導体（ピナコールホウ酸誘導体）の製造方法を用いることにより、下記式（３）：
【化２６】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を、従来よりも、より安価に、より安全に、より工業的に製造することが可能となる。
【００２８】
また、本発明のｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）およびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）の製造方法は、上記式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体を用いることにより、ｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）およびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）を、従来よりも、より安価に、より安全に、より工業的に製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
本発明は、下記式（３）：
【化２７】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体およびその製造方法に関する。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）。
【００３０】
上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体において、Ｒ１はアミノ基の保護基を表す。上記保護基は特に限定されないが、たとえば、ベンジルオキシカルボニル基、第３ブチルオキシカルボニル基などのウレタン型保護基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基などのアシル型保護基などをあげることができる。また、フタルイミドやマレイミドでＲ１Ｒ２の二つのプロトンを置換することやハロゲン原子等の置換基などを用いてもよい。なかでも、Ｒ１がアセチル基またはベンゾイル基であることが、ＢＰＡ合成時のアルカリ脱炭酸反応条件下でも安定であること、工業的な入手が容易であること、アシラーゼによる光学分割に特に適していることなどの観点からも特に好ましい。なお、Ｒ１は本願明細書中の他の化合物においても同様である。
【００３１】
上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体において、Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表す。上記保護基はＲ１で示したものと同様のものを適宜用いることができる。Ｒ２がアミノ基の保護基を示す場合、Ｒ１と同一であっても異なっていてもよい。なお、Ｒ２は本願明細書中の他の化合物においても同様である。
【００３２】
上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体において、Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。Ｒ３およびＲ４は、特に限定されないが、炭素数１〜７のアルキル基または炭素数７〜８のアラルキル基（アリールアルキル基）を示す。たとえば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ヘプチル基などのアルキル基、ベンジル基などのアラルキル基等があげられる。また、ハロゲン原子やニトロ基等の置換基などを適宜用いてもよい。なかでも、Ｒ３および／またはＲ４がメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基であることが好ましい。なお、Ｒ３およびＲ４は本願明細書中の他の化合物においても同様である。
【００３３】
上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体において、Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。Ｒ５〜Ｒ８は、特に限定されないが、炭素数１〜３のアルキル基または炭素数６〜８のアラルキル基（アリールアルキル基）を示す。たとえば、メチル基、エチル基、イソプロピル基などのアルキル基、フェニル基、ベンジル基などのアラルキル基等があげられる。なかでも、Ｒ５〜Ｒ８がメチル基、エチル基、フェニル基であることが好ましく、さらにはＲ５〜Ｒ８がすべてメチル基であるものが特に好ましい。なお、Ｒ５〜Ｒ８は本願明細書中の他の化合物においても同様である。
【００３４】
また、上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体は、下記式（１）：
【化２８】
（１）
で表される化合物と下記式（２）：
【化２９】
（２）
で表される化合物とをアルカリ条件下で反応させる工程を経ることにより得ることができる。
（ただし、式中Ｘはヨウ素、臭素、塩素、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。）。
【００３５】
上記一般式（２）で表される化合物において、Ｘはヨウ素、臭素、塩素、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。なかでも、Ｘが臭素であることが、ホウ酸基のピナコール（またはピナコール誘導体）による保護反応と臭素化反応とをワンポットで処理可能な臭素酸ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムを用いた製造方法（合成方法）を使用することが可能となることからも好ましい。なお、Ｘは本願明細書中の他の化合物においても同様である。
【００３６】
また、上記アルカリ条件下で反応させる工程では、上記式（１）と上記式（２）のカップリング反応が可能であれば特に限定はされないが、たとえば、ナトリウムエトキシドなどのナトリウムアルコキシド、カリウムエトキシドなどのカリウムアルコキシドなどをあげることができる。
【００３７】
また、上記一般式（２）で表される化合物は、下記式（４）：
【化３０】
（４）
で表される化合物とピナコールまたはピナコール誘導体とを反応させる第一工程、および、
前記第一工程で得られた化合物のベンジル位をＸに置換して下記式（５）：
【化３１】
（５）
で表される化合物を得る第二工程を経ることにより得ることができる。
【００３８】
上述のホウ酸基のピナコール（またはピナコール誘導体）による保護反応は公知の反応を適宜用いることができる。たとえば、テトラヒドロフラン中で加熱または還流させる手法などをあげることができる。
【００３９】
また、上述のベンジル位をＸに置換するＸ置換反応（特に臭素化）反応は、ピナコール保護部に影響を与えない限り、公知の反応を適宜用いることができる。たとえば、臭素酸ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムを用いる手法、Ｎ−ブロモコハク酸イミドと少量の過酸化物を用いる手法などをあげることができる。なかでも、臭素酸ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムを用いることが好ましい。
【００４０】
さらに、上記一般式（４）で表される化合物のホウ酸基のピナコール（またはピナコール誘導体）による保護反応とＸ置換反応（特に臭素化）反応とをワンポットで処理することが好ましい。特にワンポットで処理するにはピナコール保護で酢酸エチルを溶媒として使用することが好ましく、臭素化工程前にヘキサンで希釈することが好ましい。この方法によって臭素化反応の副生物であるジブロモ体（ホウ素も臭素で置換されたジブロモ体やベンジル位が２つ臭素化された化合物）の生成が抑制される。かかる観点からも、特にＸが臭素であって、前記第二工程において臭素酸ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムを用いることが好ましい。
【００４１】
また、本発明においては、上述のようにホウ酸基をピナコール（またはピナコール誘導体）による保護することを特徴としている。ピナコール（またはピナコール誘導体）による保護によるピナコールホウ素誘導体とすることにより、簡易かつ安全に高い収率で目的物を得ることが可能となり、さらにはその後の取り扱いを容易かつ安全に効率よく行うことができる。一方、ピナコール（またはピナコール誘導体）以外の、たとえば下記式（ｐ）：
【化３２】
および、下記式（ｑ）：
【化３３】
で表されるホウ酸の一般的な保護基による保護では、特に上述の臭素化反応中に脱保護されてしまい目的物が痕跡量しか得られない場合があり好ましくない。
【００４２】
また、本発明は、上述の下記式（３）：
【化３４】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応する工程を含むことを特徴とする下記式（６）：
【化３５】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法に関する。
【００４３】
上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体のピナコール保護部の脱保護反応においては、アミノ基の保護およびエステル基に影響を与えない限り、公知の反応を適宜用いることができる。たとえば、過ヨウ素酸ナトリウムと酢酸アンモニウムを含む溶液中で適宜加熱する手法などをあげることができる。
【００４４】
また、本発明は、上述の下記式（３）：
【化３６】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化３７】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次工程として、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解する工程を含むことを特徴とする下記式（７）：
【化３８】
（７）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法に関する。
【００４５】
上記一般式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の加水分解反応は、たとえば、下記のような合成経路で行うことができる。
【化３９】
なお、上記スキームではＲ１がアセチル基、Ｒ２が水素、Ｒ３およびＲ４がエチル基である場合であり、さらに後工程としてα−キモトリプシンを用いて光学分割する例を示す。
【００４６】
また、上記一般式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体のピナコール保護部の脱保護反応においては、アミノ基の保護およびエステル基に影響を与えない限り、公知の反応を適宜用いることができる。たとえば、過ヨウ素酸ナトリウムと酢酸アンモニウムを含む溶液中で適宜加熱する手法などをあげることができる。
【００４７】
また、本発明は、下記式（８）：
【化４０】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化４１】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法に関する。
【００４８】
上記一般式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の加水分解反応は、たとえば、下記のような合成経路で行うことができる。
【化４２】
なお、上記スキームではＲ１がアセチル基、Ｒ２が水素、Ｒ３およびＲ４がエチル基である場合である。
【００４９】
Ｌ−ｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の光学分割は公知の手法を適宜用いてもよいが、上記式（８）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体に対してアシラーゼを用いて光学分割する手法が特に好ましい。かかる手法を用いることにより、上記スキーム１に記載のステップＡおよびＢ（加水分解）、ステップＣ（エステル化）、ステップＤ（光学分割）の複数のステップを行うことなく、上述のステップＡ（加水分解）とステップＢ’（光学分割）という簡略した工程とすることが可能となる。さらには、アシラーゼを用いた本発明の製造方法を用いることにより、より高い収率での製造が容易に行うことが可能となる。
【００５０】
また、上述のＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法においては、Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素であることが好ましい。
【００５１】
上記アシラーゼには、市販のアシラーゼが利用できる。
【００５２】
また、上記アシラーゼを用いた光学分割処理は、反応温度は３０〜６０℃の範囲、ｐＨは７．０〜９．０の範囲で反応時間２４〜６０時間で行うことができる。反応収率と不純物の抑制から、反応温度５０℃、ｐＨ８．０、反応時間４８時間でおこなうことが好ましい。
【００５３】
なお、上記各工程における詳細な合成方法例は、実施例に記載している。
【００５４】
上述のように、本発明の上記式（３）で表されるピナコールホウ酸誘導体を用いることにより、ｐ−ボロノフェニルアラニン（ＢＰＡ）およびＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニン（Ｌ−ＢＰＡ）を、従来よりも、より安価に、より安全に、より工業的に製造することが可能となる。
【実施例】
【００５５】
以下、実施例によって本発明を具体的に説明する。当業者は本明細書の記載に基づいて容易に本発明に修飾、変更を加えることができ、それらは本発明の技術的範囲に含まれる。
【００５６】
下記実施例において、化合物の分析および分離精製には以下の機種や試薬を用いて行った。
・ＮＭＲスペクトル：（日本電子社製、ＪＮＭ−ＡＬ ｓｅｒｉｅｓ ＡＬ４００ ４００ＭＨｚ）
・カラムクロマトグラフィー用シリカゲル：（メルク社製、シリカゲル６０（６３−２００μｍ）。
【００５７】
〔実施例１〕
（４−ブロモメチルフェニルホウ酸ピナコールエステル（ｂ）の合成）
ピナコール１４．２ｇ（１２０ｍｍｏｌ）と４−メチルフェニルホウ酸（ａ）１６．３ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２４０ｍＬに溶かした溶液を９０℃で２時間加熱還流した。この溶液を２５℃に冷却して、ｎ−ヘキサン２４０ｍＬを加えて希釈した。次に臭素酸ナトリウム４０．６ｇ（２６９ｍｍｏｌ）を水１３８ｍｌに溶かした溶液を加え、これに亜硫酸水素ナトリウム２８．８ｇ（２７６ｍｍｏｌ）の水溶液２７８ｍＬを内温３５℃以下に保つように１２分間かけて滴下した後、室温で４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル２０ｍＬを加えて分液し、有機相を５％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去した。粗生成物の白色粉末３２．８ｇを得た。得られた白色粉末をヘキサン５ｍＬに懸濁させて洗浄し、次いでろ別して減圧乾燥し、４−ブロモメチルフェニルホウ酸ピナコールエステル（ｂ）の白色粉末１８．５ｇを得た。収率は５２％であった。
【００５８】
得られた白色粉末について、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これが４−ブロモメチルフェニルホウ酸ピナコールエステル（ｂ）であることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重クロロホルム、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。得られたデータならびに反応スキームを以下に示す。
【００５９】
【化４３】
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３） δ（ｐｐｍ）：１．３４（ｓ，１２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｍ，２Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）、７．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ）。
【００６０】
〔実施例２〕
（ジエチル２−アセトアミド−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）マロネート（ｄ）の合成）
２０％ナトリウムエトキシド５．１０ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）をエタノール１９．５ｍＬで希釈した溶液に、アセトアミドマロン酸ジエチル（ｃ）３．０４ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３０分間撹拌した。次に４−ブロモメチルフェニルホウ酸ピナコールエステル（ｂ）２．９７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１２時間加熱還流した。この溶液を２５℃に冷却して、３Ｎ塩酸を３．３ｍＬ加えた。減圧下でエタノールを留去したのち、酢酸エチル９５ｍＬで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去して、粗生成物のオレンジ色オイル４．６０ｇを得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）に付し、ジエチル２−アセトアミド−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）マロネート（ｄ）のオレンジ色無定形物質３．４５ｇを得た。収率は８０％であった。
【００６１】
得られたオレンジ色無定形物質について、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これがジエチル２−アセトアミド−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）マロネート（ｄ）であることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重クロロホルム、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。得られたデータならびに反応スキームを以下に示す。
【００６２】
【化４４】
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３） δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｑ，４ＨＪ＝７．０８Ｈｚ）、６．５０（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）、７．７０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）。
【００６３】
〔実施例３〕
（４−（２−アセトアミド−３−エトキシ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル）フェニルホウ酸（ｅ）の合成）
ジエチル２−アセトアミド−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）マロネート（ｄ）０．５ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）をアセトン４０ｍＬに溶かした溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム０．７４ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム０．２７ｇ（３．４５ｍｍｏｌ）および水２０ｍＬを加え、２５℃で４８時間撹拌した。析出物をろ別し、減圧下でアセトンを留去した後、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。減圧下に溶媒を留去して、４−（２−アセトアミド−３−エトキシ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル）フェニルホウ酸（ｅ）の白色粉末０．４０ｇを得た。収率は９９％であった。
【００６４】
得られた白色粉末について、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これが４−（２−アセトアミド−３−エトキシ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキソプロピル）フェニルホウ酸（ｅ）であることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重クロロホルム＋重メタノール、内部標準物質としてテトラメチルシランを用いた。得られたデータならびに反応スキームを以下に示す。
【００６５】
【化４５】
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３＋ＣＤ３ＯＤ） δ（ｐｐｍ）：１．３０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ）、１．９２（ｓ，２Ｈ）、２．０２（ｓ，３Ｈ）、３．６４（ｓ，２Ｈ）、４．２１−４．３０（ｍ，４Ｈ）、６．６３（ｓ，１Ｈ）、７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）。
【００６６】
〔実施例４〕
（２−アセトアミド−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｆ）の合成）
４−（２−アセトアミド−３−エトキシ−２−（エトキシカルボニル）−３−オキシプロピル）フェニルボロン酸（ｅ）２１．６ｇ（６１．７ｍｍｏｌ）、５％水酸化ナトリウム水溶液１７９ｍＬを８５．０−９１．０℃で４時間撹拌した。４３−５３℃に冷却し、３Ｎ−塩酸９０ｍＬを加え、さらに８５．０−９０．０℃で１時間撹拌した。４５℃に冷却し、反応液を減圧濃縮した。残留物に水３２ｍＬを加えて２０℃で３０分間撹拌し、析出した結晶をろ過して、水２０ｍＬで洗浄した。結晶を４５℃で減圧乾燥し、２−アセトアミド−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｆ）の白色粉末１１．５ｇを得た。収率は７４．６％であった。
【００６７】
得られた白色粉末について、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これが２−アセトアミド−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｆ）であることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重メタノール、内部標準物質としてメタノールを用いた。得られたデータならびに反応スキームを以下に示す。
【００６８】
【化４６】
・１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ） δ（ｐｐｍ）：１．８７（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７，８．３０Ｈｚ）、３．２０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３．７，４．６４Ｈｚ）、４．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３０，４．６４Ｈｚ）、７．２０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、７．５９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）。
【００６９】
〔実施例５〕
（（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｇ）の合成）
水酸化ナトリウム１．８４ｇ（４６．０ｍｍｏｌ）を水５８ｍＬに溶かし、５０℃で２−アセトアミド−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｆ）１１．５ｇ（４６．０ｍｍｏｌ）を加えて撹拌した。この溶液に濃塩酸を加えてｐＨ８．０に調整し、次にアシラーゼ（天野エンザイム社製、アシラーゼ「アマノ」）０．５７５ｇを加えて撹拌した。濃塩酸を加えて反応液のｐＨ８．０を調整しながら，５０℃で４８時間撹拌した。反応液を２５℃に冷却し，濃塩酸を加えてｐＨ６．４に調整した。５℃で１時間静置したのち、水２３ｍＬを加えて希釈し，析出した結晶をろ過し，水２３ｍＬ、エタノール１２ｍＬで洗浄した。結晶を減圧乾燥し、（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｇ）の白色粉末４．５４ｇを得た。収率は４７．５％であった。
【００７０】
得られた白色粉末について、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）で同定を行い、これが（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル−１０Ｂ）フェニル］プロパン酸（ｇ）であることを確認した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルの測定においては、溶媒として重水＋重塩酸、内部標準物質として３−トリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ４（ＴＳＰ）を用いた。得られたデータならびに反応スキームを以下に示す。
【００７１】
【化４７】
・１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ＋ＤＣｌ） δ（ｐｐｍ）：３．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，７．６Ｈｚ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，６．０Ｈｚ），４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，６．０Ｈｚ），７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）。
【００７２】
さらに、得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｇ）の光学純度はＨＰＬＣ分析により確認した。ＨＰＬＣの測定は、ＨＰＬＣカラムにダイセル化学工業社製ＣＲＯＷＮ ＰＡＫ ＣＲ（＋）（移動相：６０％ＨＣｌＯ４／Ｈ２Ｏ＝１２／３０００、検出器波長：２２３ｎｍ、カラム温度：２５℃）を用いて分析した。（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸は９．７分付近の保持時間であるとき、（２Ｒ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸（ｇ）は６．７分付近の保持時間に装置を調節し、得られた（２Ｓ）−２−アミノ−３−［４−（ジヒドロキシボリル）フェニル］プロパン酸の分析を行った結果、６．７分付近にピークは観測されず、光学純度９９．９％ｅ．ｅ．以上であることを確認した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
（１）
で表される化合物と下記式（２）：
【化２】
（２）
で表される化合物とをアルカリ条件下で反応させる工程を含むことを特徴とする下記式（３）：
【化３】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体の製造方法。
（ただし、式中Ｘはヨウ素、臭素、塩素、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項２】
下記式（４）：
【化４】
（４）
で表される化合物とピナコールまたはピナコール誘導体とを反応させる第一工程、
前記第一工程で得られた化合物のベンジル位をＸに置換して下記式（５）：
【化５】
（５）
で表される化合物を得る第二工程、および、
前記式（５）で表される化合物と下記式（１）：
【化６】
（１）
で表される化合物とをアルカリ条件下で反応させる第三工程、
を含むことを特徴とする下記式（３）：
【化７】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体の製造方法。
（ただし、式中Ｘはヨウ素、臭素、塩素、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項３】
Ｘが臭素であって、前記第二工程において臭素酸ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムを用いることを特徴とする請求項２に記載のピナコールホウ酸誘導体の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素である請求項１〜３のいずれかに記載のピナコールホウ酸誘導体の製造方法。
【請求項５】
Ｒ５〜Ｒ８がメチル基である請求項１〜４のいずれかに記載のピナコールホウ酸誘導体の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法により得られた下記式（３）：
【化８】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項７】
Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素である請求項６に記載のピナコールホウ酸誘導体。
【請求項８】
Ｒ５〜Ｒ８がメチル基である請求項６または７に記載のピナコールホウ酸誘導体。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれかに記載の下記式（３）：
【化９】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応する工程を含むことを特徴とする下記式（６）：
【化１０】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項１０】
請求項６〜８のいずれかに記載の下記式（３）：
【化１１】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化１２】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次工程として、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解する工程を含むことを特徴とする下記式（７）：
【化１３】
（７）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項１１】
請求項６〜８のいずれかに記載の下記式（３）：
【化１４】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化１５】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次いで、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解することにより下記式（８）：
【化１６】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程を含むことを特徴とするｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項１２】
請求項６〜８のいずれかに記載の下記式（３）：
【化１７】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化１８】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、
次いで、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解することにより下記式（８）：
【化１９】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次いで、前記式（８）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化２０】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項１３】
下記式（６）：
【化２１】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解することにより下記式（８）：
【化２２】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
前記式（８）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化２３】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項１４】
下記式（８）：
【化２４】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化２５】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表す。）
【請求項１５】
Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素である請求項１２〜１４のいずれかに記載のＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法。
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
（１）
で表される化合物と下記式（２）：
【化２】
（２）
で表される化合物とをアルカリ条件下で反応させる工程を含むことを特徴とする下記式（３）：
【化３】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体の製造方法。
（ただし、式中Ｘはヨウ素、臭素、塩素、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項２】
下記式（４）：
【化４】
（４）
で表される化合物とピナコールまたはピナコール誘導体とを反応させる第一工程、
前記第一工程で得られた化合物のベンジル位をＸに置換して下記式（５）：
【化５】
（５）
で表される化合物を得る第二工程、および、
前記式（５）で表される化合物と下記式（１）：
【化６】
（１）
で表される化合物とをアルカリ条件下で反応させる第三工程、
を含むことを特徴とする下記式（３）：
【化７】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体の製造方法。
（ただし、式中Ｘはヨウ素、臭素、塩素、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表し、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項３】
Ｘが臭素であって、前記第二工程において臭素酸ナトリウムと亜硫酸水素ナトリウムを用いることを特徴とする請求項２に記載のピナコールホウ酸誘導体の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素である請求項１〜３のいずれかに記載のピナコールホウ酸誘導体の製造方法。
【請求項５】
Ｒ５〜Ｒ８がメチル基である請求項１〜４のいずれかに記載のピナコールホウ酸誘導体の製造方法。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法により得られた下記式（３）：
【化８】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項７】
Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素である請求項６に記載のピナコールホウ酸誘導体。
【請求項８】
Ｒ５〜Ｒ８がメチル基である請求項６または７に記載のピナコールホウ酸誘導体。
【請求項９】
請求項６〜８のいずれかに記載の下記式（３）：
【化９】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応する工程を含むことを特徴とする下記式（６）：
【化１０】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項１０】
請求項６〜８のいずれかに記載の下記式（３）：
【化１１】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化１２】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次工程として、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解する工程を含むことを特徴とする下記式（７）：
【化１３】
（７）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項１１】
請求項６〜８のいずれかに記載の下記式（３）：
【化１４】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化１５】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次いで、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解することにより下記式（８）：
【化１６】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程を含むことを特徴とするｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体の製造方法。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項１２】
請求項６〜８のいずれかに記載の下記式（３）：
【化１７】
（３）
で表されるピナコールホウ酸誘導体を脱保護反応して下記式（６）：
【化１８】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、
次いで、前記式（６）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解することにより下記式（８）：
【化１９】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
次いで、前記式（８）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化２０】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表し、式中Ｒ５〜Ｒ８は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項１３】
下記式（６）：
【化２１】
（６）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を加水分解することにより下記式（８）：
【化２２】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体を得る工程、および、
前記式（８）で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化２３】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ３およびＲ４は同一または異なってアルキル基またはアラルキル基を表す。）
【請求項１４】
下記式（８）：
【化２４】
（８）
で表されるｐ−ボロノフェニルアラニン誘導体をアシラーゼにより光学分割することにより下記式（９）：
【化２５】
（９）
で表されるＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンを得る工程を含むことを特徴とするＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法。
（ただし、式中Ｒ１はアミノ基の保護基を表し、式中Ｒ２は水素またはアミノ基の保護基を表す。）
【請求項１５】
Ｒ１がアセチル基であり、Ｒ２が水素である請求項１２〜１４のいずれかに記載のＬ−ｐ−ボロノフェニルアラニンの製造方法。
【公開番号】特開２００８−２１４３１９（Ｐ２００８−２１４３１９Ａ）
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５７６５１（Ｐ２００７−５７６５１）
【出願日】平成１９年３月７日（２００７．３．７）
【出願人】（０００１６２８４７）ステラケミファ株式会社 (81)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２０年９月１８日（２００８．９．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年３月７日（２００７．３．７）
【出願人】（０００１６２８４７）ステラケミファ株式会社 (81)
【Ｆターム（参考）】
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