フッ化キラル分子を生成するための立体選択的方法
本発明はキラルフッ化分子を調製するための立体選択的方法に関する。その方法は、Ｃ＊−ＯＳＯＦユニットを有するクロロ亜硫酸塩化合物を反応機に導入することと、求核触媒存在下において前記分子を熱分解することと、最初のＣ＊−ＯＳＯＦユニットに対して反対の立体配置のＣ＊−Ｆを有する得られたフッ化分子を回収することから構成される。発明は、フッ化分子の生成に特に関連し、前記フッ化分子は、化学式（Ｓ又はＲ）のエステル又はケトン基がα位に位置する（Ｒ）又は（Ｓ）の立体配置の不斉炭素によって支持されるフッ素原子を有する。前記方法は、例えば２−フッ化プロピオン酸メチル（Ｒ）の生成を可能にする。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ化キラル分子、特に（Ｒ）又は（Ｓ）の立体配置を有し、α位にエステル又はケトン基を有する不斉炭素原子によって支持されるフッ素原子を有するフッ化分子を生成するための方法に関する。それは特に２−フッ化プロピオン酸メチル（Ｒ）（methyl(R)-2-fluoropropionate）（Ｒ２Ｆ）の調製に関連する。
【０００２】
そのような化合物は、特に植物防疫剤又は殺虫剤の合成用中間物として工業的価値が高い。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第3,100,225号は、３級アミン存在下で対応するフッ化亜硫酸塩化合物を熱分解することによって、含フッ素有機化合物を生成する方法を記載する。その文献は、立体選択的方法は教示しない。
【０００４】
ドイツ連邦共和国特許第4,131,242号は、Ｒ２Ｆ合成の立体選択的経路を記載し、それは以下の二つの段階を含む。
・スルホメチル化段階
・フッ化カリウムによる交換段階
【０００５】
Ｒ２Ｆを得るための経路は、化学的観点からすると上手く機能するものの、大量の廃液を生じ、それに伴い巨額の再処理費用を要するという大きな欠点を有する。
【０００６】
それ故に本発明の筆者は、そのようなフッ化分子を得るための新規立体選択的方法であって、安価な試薬を基にして十分な収率を達成し、大量の廃液を生じない方法を開発することを目的に定めた。
【特許文献１】米国特許第3,100,225号明細書
【特許文献２】ドイツ連邦共和国特許第4,131,242号明細書
【発明の開示】
【０００７】
筆者は、その目的を達成でき、所定の立体配置を有する光学活性のある産物、特に９５％以上の光学純度を有する産物を得る方法の開発を進めた。
【０００８】
従って、発明はフッ化キラル分子を調製するための立体選択的方法に関し、
(i)Ｃ＊−ＯＳＯＦユニットを含む分子（これ以降フッ化亜硫酸塩化合物と呼ぶ）を反応機へと導入する。
(2i)その分子の熱分解は、求核触媒の存在下において行われる。
(3i)得られたフッ化分子が回収され、該フッ化分子は、開始のＣ＊−ＯＳＯＦユニットに対して反対の立体配置をとるＣ＊−Ｆユニットを含む。
【０００９】
「求核」は、電子対をもたらすことができる原子を有する触媒を意味すると解される。３級窒素原子、フッ化物アニオン源、及びそれらの混合物又は複合物を含む化合物はよく適している。
【００１０】
触媒は３級アミンであろう。例えば触媒は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、メチルジブチルアミン、メチルジシクロヘキシルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ｎ−ブチルピペリジン、１，２−ジメチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、１，２−ジメチルピロリジン、ジメチルアニリン、ピコリン及びそれらの混合物から選択することができる。
【００１１】
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドを例とする３級窒素原子を含むアミド又はホルムアミドを用いることも可能である。
【００１２】
例えば、テトラメチルウレアのようなアルキル基によって置換されたウレアを例とするウレア誘導体を用いることも可能である。
【００１３】
フッ化物アニオン源として、ＫＦと、テトラブチルアンモニウムフッ化物を例とする４級アンモニウムフッ化物と、テトラブチルホスホニウムフッ化物を例とするホスホニウムフッ化物と、それらの混合物とを例とする塩基性フッ化物が記載されるであろう。
【００１４】
ｎが１から１０であるピリジン／（ＨＦ）ｎ又はＥｔ３Ｎ／（ＨＦ）ｎを例とするＨＦ／４級アミン類の複合体を用いることも可能である。
【００１５】
好適な実施形態においては、触媒はピリジンである。
【００１６】
特に以下の(I)→(II)の反応が起こる。
上記の反応式において、
・Ｒ１、Ｒ２及びＲ４それぞれは、水素原子、又は官能基が直鎖又は分岐鎖であることが可能なアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又はアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯＲ５若しくは−ＳＯ２Ｒ５基のいずれかである。
ｎが好ましく１から１２の整数である。
Ｒ５は水素、又は官能基が直鎖又は分岐鎖であることが可能なアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又はシクロアルキル、アルキルシクロアルキル若しくはアリール基、特に置換されたアリール基である。
更に、Ｒ１は一つ以上の炭素原子の代わりに酸素、硫黄及び窒素から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む芳香族又は非芳香族の複素環基を形成することも可能である。
・Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は全て異なる。
【００１７】
以下の反応(Ia)→(IIa)
又は以下の反応(Ib)→(IIb)のいずれかが起こる。
【００１８】
好適な実施形態によると、発明はフッ化分子を調製するための方法に関し、フッ化分子は、α位にケトン又はエステル基を有する所定の立体配置の不斉炭素原子によって支持されるフッ素原子を有する。方法において、
(i)フッ化亜硫酸基を支持するＣ＊で所定の立体配置を有するフッ化亜硫酸基を含む化学式(III)の化合物を反応機へ導入する。
(2i)フッ化亜硫酸塩化合物の熱分解は、求核触媒、好ましくは４級窒素原子を含む触媒の存在下で行われる。
(3i)反対の立体配置をとるところの、得られた反応式(IV)のフッ化分子が回収される。
・Ｒ１は、官能基が直鎖又は分岐鎖であることが可能なアルキル、アルケニル、アルキニル基、又はアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５基を表す。
ｎは好ましくは１から１２の整数である。
Ｒ５は水素又は、官能基が直鎖又は分岐鎖であることが可能なアルキル、アルケニル、アルキニル基又は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、特に置換されたアリール基である。
更にＲ１は、一つ以上の炭素原子の代わりに酸素、硫黄及び窒素から選択された一つ以上のヘテロ原子を含む芳香族又は非芳香族の複素環基を形成することができる。
・Ｒ２は水素又はＲ１に与えられた定義に対応する官能基を表す。
・Ｒ１とＲ２は異なる。
・Ｒ３は、水素又は、Ｒ６の官能基又は−ＯＲ６を表し、Ｒ６はＲ５に与えられたリストから選択され、Ｒ６及びＲ１は、同一になる又は異なることが可能である。
【００１９】
発明においては、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を含み得る。アリール、シクロアルキル及びアルキルシクロアルキル基は、３から８個の炭素原子、好ましくは５又は６個の炭素原子を含み得る。複素環化合物は、環構造中に３から８個、好ましくは５又は６個の原子を含み得る。
Ｒ２は特に水素であることができる。
Ｒ３は特に−ＯＲ６であることができる。
Ｒ１は特にメチル基を例とするＣ１からＣ１２のアルキル基（C1-C12-alkyl group）、好ましくはＣ１からＣ６のアルキル基であることができる。
Ｒ６は特にメチル基を例とするＣ１からＣ１２のアルキル基、好ましくはＣ１からＣ６のアルキル基であり得る。
【００２０】
発明の特定の変形例によると、方法は、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素及びＲ３が−Ｏアルキル基（−Ｏalkyl）である乳酸類の化学式(III)の化合物に用いられる。
【００２１】
発明の特定の実施形態においては、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素及びＲ３が−ＯＭｅ基であり、フッ化分子の立体配置が(R)体の立体配置である。
【００２２】
特に好ましくは、用いられるフッ化亜硫酸塩化合物(I)、好ましくは反応式(III)の化合物が、ほぼ又は全くＨＦ及びＨＣｌを含んでいない。
【００２３】
発明の条件下においてフッ化亜硫酸塩化合物の分解は、不斉炭素原子における立体配置の反転に影響を与える（立体選択的反応）。
【００２４】
分解は、混合物の温度を徐々に上昇させる、又は固定の温度で操作することのいずれによっても起こるであろう。
【００２５】
従って触媒は、好ましくは化学式(III)のフッ化亜硫酸塩化合物(I)中に導入され、その後に、温度が例えば６０から１８０℃、好ましくは１００から１５０℃の分解を開始するのに十分な値まで上げられるであろう。それ故に触媒は、ＳＯ２の除去を引き起こす分解温度より低い温度であるフッ化亜硫酸塩化合物に添加される。従って、フッ化亜硫酸塩化合物は、例えば外気温（約２０から２５℃）で用いられるであろう。溶媒をその反応に用いることが可能であり、触媒と同様にフッ化亜硫酸塩化合物は溶媒へと入れられ、その後、温度が上げられる（溶媒の定義は以下に記載される）。
【００２６】
固定温度での方法においては、好ましくは反応式(III)の分解されるべきフッ化亜硫酸塩化合物(I)が、例えば６０から１８０℃、好ましくは１００から１５０℃の分解に適した温度に上げられて維持されている反応ベースに徐々に添加される。触媒はベース中にあるか、フッ化亜硫酸塩と共に又はその後に加えられる。ベースは溶媒を含む、又は好ましくは化学式(III)のフッ化亜硫酸塩化合物の一部、若しくは前段階でフッ化亜硫酸塩を生成する反応物の一部を含むであろう。本実施形態は、分解されるフッ化亜硫酸塩化合物の添加及び反応物の除去を調節することによって、この段階が連続的に起こるのを可能にする。
【００２７】
それら二つの実施形態において用いることのできる溶媒としては以下が挙げられる、
・脂肪族炭化水素及び特にペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、アンデカン、テトラデカン、石油エーテル及びシクロヘキサンを例とするパラフィンと、特にベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、トリメチルベンゼン、クメン、シュードクメン（pseudocumene）及びアルキルベンゼンの混合物から成る石油の留分、特にソルベッソ（登録商標）（Solvesso(R)）類の留分を例とする芳香族炭化水素
・脂肪族又は芳香族のハロゲン化炭化水素であり、ジフルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、フルオロベンゼン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン又はそれらの混合物から作られるものが挙げられる。
・脂肪族、脂環式又は芳香族のエーテルオキシド（ether oxides）及び、とりわけメチルタートブチルエーテル（methyltert-butyl ether）、ジペンチルオキシド、ジイソペンチルオキシド、エチレングリコールジメチルエーテル（又は１，２−ジメトキシエタン）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（又は１，５−ジメトキシ−３−オキサペンタン）、又はジオキサン、テトラハイドロフランを例とする環状エーテル
・脂肪族又は芳香族ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブタンニトリル、イソブタンニトリル、ベンゾニトリル、シアン化ベンジル
・Ｎ−メチルピロリドン
であろう。
【００２８】
連続的な方法においては、フッ化亜硫酸塩化合物が所望される温度で維持される媒質中に供給される実施形態が、好適な形態である。
【００２９】
用いられる触媒の量がフッ化亜硫酸塩化合物に対して０．１から１０モル％、好ましくは０．１から２モル％であることが有益である。操作は、好ましくは５０ミリバールから１０バール、より好ましくは１から１０バールの圧力下で行われる。
【００３０】
分解が終了した時（それは通常、例えば１から５時間のように数十分から数時間かかる）、媒質は冷却されるであろう。その後に、水による一回以上の洗浄段階を経ることができ、そして精製産物が回収される前に、例えば減圧蒸留によって洗浄済みの粗製産物を精製することができる。
【００３１】
フッ化亜硫酸塩化合物(III)は、ＨＦを、化学式(III)のＯＳＯＦ基の代わりにＯＳＯＣｌ基を含む化学式(V)に対応するクロロ亜硫酸塩化合物（当然クロロ亜硫酸塩基を含む化合物）と反応させることによって得ることができる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は化学式(III)及び(IV)の場合と同じ意味を有する。
【００３２】
反応はＨＦの液状媒質中で起こる。
【００３３】
本実施形態によると、クロロ亜硫酸塩化合物に対して１から１０倍量、好ましくは１から５倍量のＨＦが一般に用いられる。クロロ亜硫酸塩化合物にＨＦを添加するのが好ましい。同様に、不活性な雰囲気、好ましくは窒素雰囲気下で操作することが好ましい。都合の良いことに、絶対圧力は温度条件下においてＨＦを液相に十分維持することができる。その圧力は、例えば大気圧から１０バールであろう。それ故に、操作は−３０から５０℃、好ましくは−１０から＋２０℃の温度で都合よく行われる。
【００３４】
液体ＨＦの導入後、媒質は所望される温度で反応を終了させるのに十分な時間攪拌されることが有益である。一般にその時間は、反応温度に依存して１から１０時間の間で変更することが可能である。
【００３５】
次の分解段階を考慮すると、生じた残存ＨＦ及びＨＣｌを除去することが好ましい。それは、例えば反応中に窒素吹込み（又は異なる不活性ガスでの吹込み）を伴って操作をすることによって達成される。ＨＦ及びＨＣｌは、反応の終わりに例えば（窒素を例とする）不活性ガスを吹込むことによって好ましく除去される。それは好ましくは、ある温度へ媒質を数時間加熱することと共に行われ、その温度は（例えば、ほぼ５０℃程度を例とする２０から８０℃の温度であり、）溶解したＨＦ及びＨＣｌの除去を促進する温度である。ＨＦ及びＨＣｌは、同様に減圧下で除去することもできる。
【００３６】
この段階中に（例えば上述したような）溶媒の使用は除外されていないが、溶媒を用いずに操作することが好ましいことが理解されよう。
【００３７】
クロロ亜硫酸塩化合物は、ＳＯＣｌ２をクロロ亜硫酸塩化合物のＯＳＯＣｌ基の代わりにＯＨ基を有する対応する水酸化前駆体(VI)と反応させることによって得ることができる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、化学式(III)及び(IV)の場合と同じ意味を有する。
【００３８】
用いられるＳＯＣｌ２の量が、水酸化前駆体に対して１から１０倍量、好ましくは１から２倍量のＳＯＣｌ２であることが有益である。温度は−３０から＋５０℃、好ましくは−１０から＋２０℃であることが有益である。実際に、前駆体をＳＯＣｌ２のベースへと徐々に（通常は１から１０時間の期間内で）添加することが好ましい。窒素吹込み下で操作することも好ましい。塩化チオニルのベースは、前駆体を添加する間好ましく攪拌され、その後に、攪拌は終了する時間（通常１から１０時間）まで維持されることが有益である。
【００３９】
この段階における（例えば上述したような）溶媒の使用は除外されていないが、溶媒を用いずに操作することが好ましいことが理解されよう。
【００４０】
一方でフッ化亜硫酸塩及び他方でクロロ亜硫酸塩を生成するそれらの方法は、化学式(I)のフッ化亜硫酸塩化合物全てを得るために用いることができ、それは所望される化学式(I)に対応する水酸化前駆体又はクロロ亜硫酸塩から開始される。
【００４１】
特定の実施形態においては、以下の一連の反応が起こり、２−フッ化プロピオン酸メチル（R）の生成が可能になる。
【００４２】
一連の反応は同じ反応機又は異なる反応機中で行うことができる。
【００４３】
フッ化亜硫酸塩化合物及び、特にフッ化亜硫酸塩化合物(III)を得るための様々な経路が想定できる。これらの内、以下の段階を含む経路が挙げられる。
(i)ここまでに定義された化学式(VI)の化合物が化学式(VII)の化合物ＳＯＸ２と反応することで、同一の立体配置を有する化学式(VIII)のハロ亜硫酸塩化合物を生成することができ、置換基Ｘは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ及びＦから選択される同一の又は異なるハロゲン原子を表す。
(2i)一つ又は両方の置換基ＸがＦ以外である時、化合物(VIII)がＨＦと反応することによって化学式(III)のフッ化亜硫酸塩化合物を生成することができる。
【００４４】
化学式(VII)の置換基ＸがＣｌである時、詳しく上述されている水酸化前駆体→クロロ亜硫酸塩化合物→フッ化亜硫酸塩化合物の連続的な段階が認められる。
【００４５】
化学式(VII)の置換基ＸがＦである時、フッ化亜硫酸塩化合物は、水酸化前駆体(VI)を基にする一つの段階によって得られる。
【００４６】
ＳＯＦＣｌと共にフッ化亜硫酸塩化合物は主に及び直接得られる。
【００４７】
ＸがＦ又はＣｌ以外のハロゲンであるＳＯＸ２を用いてフッ化亜硫酸塩化合物(III)を得るための実施形態において、ＳＯＣｌ２及びその後にＨＦを用いる経路と同じ反応条件が用いられることが注目される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
発明はこれより、非限定的な例としての実施形態の記載によってより詳細に説明されるであろう。
段階１：塩化亜硫酸塩化合物の形成
１００グラムのＳＯＣｌ２（２倍量）が２０℃の反応機のベースに入れられる。４３．８グラムの乳酸メチル(S)（methyl(S)-lactate）が、攪拌及び窒素吹込みと共に１時間以内で添加される。脱気された塩化水素は水酸化ナトリウム水溶液中に捕捉される。
添加の終了から６時間後に、混合物はＮＭＲによって決定される以下の分子組成を有する（残存ＳＯＣｌ２は分析されない）。
・残存乳酸メチル：０．１％（ＣＲ＝９９．９％）
・クロロ亜硫酸塩：８９．５％（収率＝８０．９％）
・亜硫酸塩：１０．５％
段階２：フッ化亜硫酸塩化合物の獲得
段階３：フッ化亜硫酸塩化合物の分解
【００４９】
段階２及び３は、段階１で調製されたクロロ亜硫酸塩化合物の溶液から連続的に行われる。
【００５０】
フッ素化は、導入されたクロロ亜硫酸塩化合物に対して１．５倍量のＨＦを用いて、１０℃で６時間経過する間に起こる。窒素吹込みをしながら５０℃で１５時間ストリッピングをした後に、最初のクロロ亜硫酸塩に対して１．５モル％に相当する量のピリジンが導入される。その後反応機の温度は１４０℃に上げられ、その温度で３時間維持される。分解の間、反応機内の圧力は２バールに制御される。そして混合物は冷却され、ジクロロメタンが添加されて、その後に水による洗浄が二度行われる。定量分析及びキラル分析がガスクロマトグラフィによって行われる。
【００５１】
それらの条件下においては、用いたクロロ亜硫酸塩化合物に対するフッ化プロピオン酸メチルの収率は４７％であった。
【００５２】
(R)のエナンチオマに関する光学純度は９６．３％である。
【００５３】
付随の請求項によって規定される発明は、ここまでの記載において示された特定の実施形態に限定されることはなく、本発明の範囲又は精神のいずれかから逸脱しないそれらの変形体を含むことが理解されなければならない。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フッ化キラル分子、特に（Ｒ）又は（Ｓ）の立体配置を有し、α位にエステル又はケトン基を有する不斉炭素原子によって支持されるフッ素原子を有するフッ化分子を生成するための方法に関する。それは特に２−フッ化プロピオン酸メチル（Ｒ）（methyl(R)-2-fluoropropionate）（Ｒ２Ｆ）の調製に関連する。
【０００２】
そのような化合物は、特に植物防疫剤又は殺虫剤の合成用中間物として工業的価値が高い。
【背景技術】
【０００３】
米国特許第3,100,225号は、３級アミン存在下で対応するフッ化亜硫酸塩化合物を熱分解することによって、含フッ素有機化合物を生成する方法を記載する。その文献は、立体選択的方法は教示しない。
【０００４】
ドイツ連邦共和国特許第4,131,242号は、Ｒ２Ｆ合成の立体選択的経路を記載し、それは以下の二つの段階を含む。
・スルホメチル化段階
・フッ化カリウムによる交換段階
【０００５】
Ｒ２Ｆを得るための経路は、化学的観点からすると上手く機能するものの、大量の廃液を生じ、それに伴い巨額の再処理費用を要するという大きな欠点を有する。
【０００６】
それ故に本発明の筆者は、そのようなフッ化分子を得るための新規立体選択的方法であって、安価な試薬を基にして十分な収率を達成し、大量の廃液を生じない方法を開発することを目的に定めた。
【特許文献１】米国特許第3,100,225号明細書
【特許文献２】ドイツ連邦共和国特許第4,131,242号明細書
【発明の開示】
【０００７】
筆者は、その目的を達成でき、所定の立体配置を有する光学活性のある産物、特に９５％以上の光学純度を有する産物を得る方法の開発を進めた。
【０００８】
従って、発明はフッ化キラル分子を調製するための立体選択的方法に関し、
(i)Ｃ＊−ＯＳＯＦユニットを含む分子（これ以降フッ化亜硫酸塩化合物と呼ぶ）を反応機へと導入する。
(2i)その分子の熱分解は、求核触媒の存在下において行われる。
(3i)得られたフッ化分子が回収され、該フッ化分子は、開始のＣ＊−ＯＳＯＦユニットに対して反対の立体配置をとるＣ＊−Ｆユニットを含む。
【０００９】
「求核」は、電子対をもたらすことができる原子を有する触媒を意味すると解される。３級窒素原子、フッ化物アニオン源、及びそれらの混合物又は複合物を含む化合物はよく適している。
【００１０】
触媒は３級アミンであろう。例えば触媒は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、メチルジブチルアミン、メチルジシクロヘキシルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ｎ−ブチルピペリジン、１，２−ジメチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、１，２−ジメチルピロリジン、ジメチルアニリン、ピコリン及びそれらの混合物から選択することができる。
【００１１】
例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドを例とする３級窒素原子を含むアミド又はホルムアミドを用いることも可能である。
【００１２】
例えば、テトラメチルウレアのようなアルキル基によって置換されたウレアを例とするウレア誘導体を用いることも可能である。
【００１３】
フッ化物アニオン源として、ＫＦと、テトラブチルアンモニウムフッ化物を例とする４級アンモニウムフッ化物と、テトラブチルホスホニウムフッ化物を例とするホスホニウムフッ化物と、それらの混合物とを例とする塩基性フッ化物が記載されるであろう。
【００１４】
ｎが１から１０であるピリジン／（ＨＦ）ｎ又はＥｔ３Ｎ／（ＨＦ）ｎを例とするＨＦ／４級アミン類の複合体を用いることも可能である。
【００１５】
好適な実施形態においては、触媒はピリジンである。
【００１６】
特に以下の(I)→(II)の反応が起こる。
上記の反応式において、
・Ｒ１、Ｒ２及びＲ４それぞれは、水素原子、又は官能基が直鎖又は分岐鎖であることが可能なアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又はアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯＲ５若しくは−ＳＯ２Ｒ５基のいずれかである。
ｎが好ましく１から１２の整数である。
Ｒ５は水素、又は官能基が直鎖又は分岐鎖であることが可能なアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又はシクロアルキル、アルキルシクロアルキル若しくはアリール基、特に置換されたアリール基である。
更に、Ｒ１は一つ以上の炭素原子の代わりに酸素、硫黄及び窒素から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む芳香族又は非芳香族の複素環基を形成することも可能である。
・Ｒ１、Ｒ２及びＲ４は全て異なる。
【００１７】
以下の反応(Ia)→(IIa)
又は以下の反応(Ib)→(IIb)のいずれかが起こる。
【００１８】
好適な実施形態によると、発明はフッ化分子を調製するための方法に関し、フッ化分子は、α位にケトン又はエステル基を有する所定の立体配置の不斉炭素原子によって支持されるフッ素原子を有する。方法において、
(i)フッ化亜硫酸基を支持するＣ＊で所定の立体配置を有するフッ化亜硫酸基を含む化学式(III)の化合物を反応機へ導入する。
(2i)フッ化亜硫酸塩化合物の熱分解は、求核触媒、好ましくは４級窒素原子を含む触媒の存在下で行われる。
(3i)反対の立体配置をとるところの、得られた反応式(IV)のフッ化分子が回収される。
・Ｒ１は、官能基が直鎖又は分岐鎖であることが可能なアルキル、アルケニル、アルキニル基、又はアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯＲ５、−ＳＯ２Ｒ５基を表す。
ｎは好ましくは１から１２の整数である。
Ｒ５は水素又は、官能基が直鎖又は分岐鎖であることが可能なアルキル、アルケニル、アルキニル基又は、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、特に置換されたアリール基である。
更にＲ１は、一つ以上の炭素原子の代わりに酸素、硫黄及び窒素から選択された一つ以上のヘテロ原子を含む芳香族又は非芳香族の複素環基を形成することができる。
・Ｒ２は水素又はＲ１に与えられた定義に対応する官能基を表す。
・Ｒ１とＲ２は異なる。
・Ｒ３は、水素又は、Ｒ６の官能基又は−ＯＲ６を表し、Ｒ６はＲ５に与えられたリストから選択され、Ｒ６及びＲ１は、同一になる又は異なることが可能である。
【００１９】
発明においては、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、１から１２個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子を含み得る。アリール、シクロアルキル及びアルキルシクロアルキル基は、３から８個の炭素原子、好ましくは５又は６個の炭素原子を含み得る。複素環化合物は、環構造中に３から８個、好ましくは５又は６個の原子を含み得る。
Ｒ２は特に水素であることができる。
Ｒ３は特に−ＯＲ６であることができる。
Ｒ１は特にメチル基を例とするＣ１からＣ１２のアルキル基（C1-C12-alkyl group）、好ましくはＣ１からＣ６のアルキル基であることができる。
Ｒ６は特にメチル基を例とするＣ１からＣ１２のアルキル基、好ましくはＣ１からＣ６のアルキル基であり得る。
【００２０】
発明の特定の変形例によると、方法は、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素及びＲ３が−Ｏアルキル基（−Ｏalkyl）である乳酸類の化学式(III)の化合物に用いられる。
【００２１】
発明の特定の実施形態においては、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素及びＲ３が−ＯＭｅ基であり、フッ化分子の立体配置が(R)体の立体配置である。
【００２２】
特に好ましくは、用いられるフッ化亜硫酸塩化合物(I)、好ましくは反応式(III)の化合物が、ほぼ又は全くＨＦ及びＨＣｌを含んでいない。
【００２３】
発明の条件下においてフッ化亜硫酸塩化合物の分解は、不斉炭素原子における立体配置の反転に影響を与える（立体選択的反応）。
【００２４】
分解は、混合物の温度を徐々に上昇させる、又は固定の温度で操作することのいずれによっても起こるであろう。
【００２５】
従って触媒は、好ましくは化学式(III)のフッ化亜硫酸塩化合物(I)中に導入され、その後に、温度が例えば６０から１８０℃、好ましくは１００から１５０℃の分解を開始するのに十分な値まで上げられるであろう。それ故に触媒は、ＳＯ２の除去を引き起こす分解温度より低い温度であるフッ化亜硫酸塩化合物に添加される。従って、フッ化亜硫酸塩化合物は、例えば外気温（約２０から２５℃）で用いられるであろう。溶媒をその反応に用いることが可能であり、触媒と同様にフッ化亜硫酸塩化合物は溶媒へと入れられ、その後、温度が上げられる（溶媒の定義は以下に記載される）。
【００２６】
固定温度での方法においては、好ましくは反応式(III)の分解されるべきフッ化亜硫酸塩化合物(I)が、例えば６０から１８０℃、好ましくは１００から１５０℃の分解に適した温度に上げられて維持されている反応ベースに徐々に添加される。触媒はベース中にあるか、フッ化亜硫酸塩と共に又はその後に加えられる。ベースは溶媒を含む、又は好ましくは化学式(III)のフッ化亜硫酸塩化合物の一部、若しくは前段階でフッ化亜硫酸塩を生成する反応物の一部を含むであろう。本実施形態は、分解されるフッ化亜硫酸塩化合物の添加及び反応物の除去を調節することによって、この段階が連続的に起こるのを可能にする。
【００２７】
それら二つの実施形態において用いることのできる溶媒としては以下が挙げられる、
・脂肪族炭化水素及び特にペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、デカン、アンデカン、テトラデカン、石油エーテル及びシクロヘキサンを例とするパラフィンと、特にベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ジエチルベンゼン、トリメチルベンゼン、クメン、シュードクメン（pseudocumene）及びアルキルベンゼンの混合物から成る石油の留分、特にソルベッソ（登録商標）（Solvesso(R)）類の留分を例とする芳香族炭化水素
・脂肪族又は芳香族のハロゲン化炭化水素であり、ジフルオロベンゼン、トリフルオロメチルベンゼン、フルオロベンゼン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，４−ジクロロベンゼン又はそれらの混合物から作られるものが挙げられる。
・脂肪族、脂環式又は芳香族のエーテルオキシド（ether oxides）及び、とりわけメチルタートブチルエーテル（methyltert-butyl ether）、ジペンチルオキシド、ジイソペンチルオキシド、エチレングリコールジメチルエーテル（又は１，２−ジメトキシエタン）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（又は１，５−ジメトキシ−３−オキサペンタン）、又はジオキサン、テトラハイドロフランを例とする環状エーテル
・脂肪族又は芳香族ニトリル、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブタンニトリル、イソブタンニトリル、ベンゾニトリル、シアン化ベンジル
・Ｎ−メチルピロリドン
であろう。
【００２８】
連続的な方法においては、フッ化亜硫酸塩化合物が所望される温度で維持される媒質中に供給される実施形態が、好適な形態である。
【００２９】
用いられる触媒の量がフッ化亜硫酸塩化合物に対して０．１から１０モル％、好ましくは０．１から２モル％であることが有益である。操作は、好ましくは５０ミリバールから１０バール、より好ましくは１から１０バールの圧力下で行われる。
【００３０】
分解が終了した時（それは通常、例えば１から５時間のように数十分から数時間かかる）、媒質は冷却されるであろう。その後に、水による一回以上の洗浄段階を経ることができ、そして精製産物が回収される前に、例えば減圧蒸留によって洗浄済みの粗製産物を精製することができる。
【００３１】
フッ化亜硫酸塩化合物(III)は、ＨＦを、化学式(III)のＯＳＯＦ基の代わりにＯＳＯＣｌ基を含む化学式(V)に対応するクロロ亜硫酸塩化合物（当然クロロ亜硫酸塩基を含む化合物）と反応させることによって得ることができる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は化学式(III)及び(IV)の場合と同じ意味を有する。
【００３２】
反応はＨＦの液状媒質中で起こる。
【００３３】
本実施形態によると、クロロ亜硫酸塩化合物に対して１から１０倍量、好ましくは１から５倍量のＨＦが一般に用いられる。クロロ亜硫酸塩化合物にＨＦを添加するのが好ましい。同様に、不活性な雰囲気、好ましくは窒素雰囲気下で操作することが好ましい。都合の良いことに、絶対圧力は温度条件下においてＨＦを液相に十分維持することができる。その圧力は、例えば大気圧から１０バールであろう。それ故に、操作は−３０から５０℃、好ましくは−１０から＋２０℃の温度で都合よく行われる。
【００３４】
液体ＨＦの導入後、媒質は所望される温度で反応を終了させるのに十分な時間攪拌されることが有益である。一般にその時間は、反応温度に依存して１から１０時間の間で変更することが可能である。
【００３５】
次の分解段階を考慮すると、生じた残存ＨＦ及びＨＣｌを除去することが好ましい。それは、例えば反応中に窒素吹込み（又は異なる不活性ガスでの吹込み）を伴って操作をすることによって達成される。ＨＦ及びＨＣｌは、反応の終わりに例えば（窒素を例とする）不活性ガスを吹込むことによって好ましく除去される。それは好ましくは、ある温度へ媒質を数時間加熱することと共に行われ、その温度は（例えば、ほぼ５０℃程度を例とする２０から８０℃の温度であり、）溶解したＨＦ及びＨＣｌの除去を促進する温度である。ＨＦ及びＨＣｌは、同様に減圧下で除去することもできる。
【００３６】
この段階中に（例えば上述したような）溶媒の使用は除外されていないが、溶媒を用いずに操作することが好ましいことが理解されよう。
【００３７】
クロロ亜硫酸塩化合物は、ＳＯＣｌ２をクロロ亜硫酸塩化合物のＯＳＯＣｌ基の代わりにＯＨ基を有する対応する水酸化前駆体(VI)と反応させることによって得ることができる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、化学式(III)及び(IV)の場合と同じ意味を有する。
【００３８】
用いられるＳＯＣｌ２の量が、水酸化前駆体に対して１から１０倍量、好ましくは１から２倍量のＳＯＣｌ２であることが有益である。温度は−３０から＋５０℃、好ましくは−１０から＋２０℃であることが有益である。実際に、前駆体をＳＯＣｌ２のベースへと徐々に（通常は１から１０時間の期間内で）添加することが好ましい。窒素吹込み下で操作することも好ましい。塩化チオニルのベースは、前駆体を添加する間好ましく攪拌され、その後に、攪拌は終了する時間（通常１から１０時間）まで維持されることが有益である。
【００３９】
この段階における（例えば上述したような）溶媒の使用は除外されていないが、溶媒を用いずに操作することが好ましいことが理解されよう。
【００４０】
一方でフッ化亜硫酸塩及び他方でクロロ亜硫酸塩を生成するそれらの方法は、化学式(I)のフッ化亜硫酸塩化合物全てを得るために用いることができ、それは所望される化学式(I)に対応する水酸化前駆体又はクロロ亜硫酸塩から開始される。
【００４１】
特定の実施形態においては、以下の一連の反応が起こり、２−フッ化プロピオン酸メチル（R）の生成が可能になる。
【００４２】
一連の反応は同じ反応機又は異なる反応機中で行うことができる。
【００４３】
フッ化亜硫酸塩化合物及び、特にフッ化亜硫酸塩化合物(III)を得るための様々な経路が想定できる。これらの内、以下の段階を含む経路が挙げられる。
(i)ここまでに定義された化学式(VI)の化合物が化学式(VII)の化合物ＳＯＸ２と反応することで、同一の立体配置を有する化学式(VIII)のハロ亜硫酸塩化合物を生成することができ、置換基Ｘは、好ましくはＣｌ、Ｂｒ及びＦから選択される同一の又は異なるハロゲン原子を表す。
(2i)一つ又は両方の置換基ＸがＦ以外である時、化合物(VIII)がＨＦと反応することによって化学式(III)のフッ化亜硫酸塩化合物を生成することができる。
【００４４】
化学式(VII)の置換基ＸがＣｌである時、詳しく上述されている水酸化前駆体→クロロ亜硫酸塩化合物→フッ化亜硫酸塩化合物の連続的な段階が認められる。
【００４５】
化学式(VII)の置換基ＸがＦである時、フッ化亜硫酸塩化合物は、水酸化前駆体(VI)を基にする一つの段階によって得られる。
【００４６】
ＳＯＦＣｌと共にフッ化亜硫酸塩化合物は主に及び直接得られる。
【００４７】
ＸがＦ又はＣｌ以外のハロゲンであるＳＯＸ２を用いてフッ化亜硫酸塩化合物(III)を得るための実施形態において、ＳＯＣｌ２及びその後にＨＦを用いる経路と同じ反応条件が用いられることが注目される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
発明はこれより、非限定的な例としての実施形態の記載によってより詳細に説明されるであろう。
段階１：塩化亜硫酸塩化合物の形成
１００グラムのＳＯＣｌ２（２倍量）が２０℃の反応機のベースに入れられる。４３．８グラムの乳酸メチル(S)（methyl(S)-lactate）が、攪拌及び窒素吹込みと共に１時間以内で添加される。脱気された塩化水素は水酸化ナトリウム水溶液中に捕捉される。
添加の終了から６時間後に、混合物はＮＭＲによって決定される以下の分子組成を有する（残存ＳＯＣｌ２は分析されない）。
・残存乳酸メチル：０．１％（ＣＲ＝９９．９％）
・クロロ亜硫酸塩：８９．５％（収率＝８０．９％）
・亜硫酸塩：１０．５％
段階２：フッ化亜硫酸塩化合物の獲得
段階３：フッ化亜硫酸塩化合物の分解
【００４９】
段階２及び３は、段階１で調製されたクロロ亜硫酸塩化合物の溶液から連続的に行われる。
【００５０】
フッ素化は、導入されたクロロ亜硫酸塩化合物に対して１．５倍量のＨＦを用いて、１０℃で６時間経過する間に起こる。窒素吹込みをしながら５０℃で１５時間ストリッピングをした後に、最初のクロロ亜硫酸塩に対して１．５モル％に相当する量のピリジンが導入される。その後反応機の温度は１４０℃に上げられ、その温度で３時間維持される。分解の間、反応機内の圧力は２バールに制御される。そして混合物は冷却され、ジクロロメタンが添加されて、その後に水による洗浄が二度行われる。定量分析及びキラル分析がガスクロマトグラフィによって行われる。
【００５１】
それらの条件下においては、用いたクロロ亜硫酸塩化合物に対するフッ化プロピオン酸メチルの収率は４７％であった。
【００５２】
(R)のエナンチオマに関する光学純度は９６．３％である。
【００５３】
付随の請求項によって規定される発明は、ここまでの記載において示された特定の実施形態に限定されることはなく、本発明の範囲又は精神のいずれかから逸脱しないそれらの変形体を含むことが理解されなければならない。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
キラルフッ化分子を調製するための立体選択的方法であって、
(i)Ｃ＊−ＯＳＯＦユニットを有するフッ化亜硫酸塩化合物が反応機に導入され、
(2i)その分子の熱分解が求核触媒存在下で行われ、
(3i)最初のＣ＊−ＯＳＯＦユニットに対して反対の立体配置を有するＣ＊−Ｆユニットを含む結果的に生じたフッ化分子を回収する
方法。
【請求項２】
以下の反応
が起こり、
上の反応式において、
・Ｒ１、Ｒ２及びＲ４それぞれは、水素原子又は、官能基が直鎖若しくは分岐鎖であることができるアルキル、アルケニル、アルキニル基又は、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯＲ５、若しくは−ＳＯ２Ｒ５基のいずれかを表し、
ｎが好ましくは１から１２の整数であり、
Ｒ５が水素、又は官能基が直鎖又は分岐鎖であることができるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又はシクロアルキル、アルキルシクロアルキル若しくはアリール基、特に置換されたアリール基であり、
更にＲ１が、一つ以上の炭素原子の代わりに酸素、硫黄及び窒素から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む芳香族又は非芳香族の複素環基を形成することができ、
・Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が全て異なる
請求項１の方法。
【請求項３】
以下の反応
が起こる請求項２の方法。
【請求項４】
以下の反応
が起こる請求項２の方法。
【請求項５】
フッ化分子を調製するための方法であって、前記フッ化分子は、α位にエステル又はケトン基が位置する（Ｒ）又は（Ｓ）の立体配置を有する不斉炭素原子によって支持されるフッ素原子を有し、
(i)フッ化亜硫酸塩基を支持するＣ＊で所定の立体配置を有する化学式(III)のフッ化亜硫酸塩化合物を反応機に導入し、
(2i)フッ化亜硫酸塩化合物の熱分解が求核触媒存在下において行われ、
(3i)反対の立体配置を有するところの、得られた化学式(IV)のフッ化分子を回収する
方法であって、
・Ｒ１が、官能基が直鎖又は分岐鎖であることができるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又はアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯＲ５若しくは−ＳＯ２Ｒ５基であり、
ｎが好ましくは１から１２の整数であり、
Ｒ５が、水素、又は官能基が直鎖又は分岐鎖であることができるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又はシクロアルキル、アルキルシクロアルキル若しくはアリール基、特に置換されたアリール基であり、
更にＲ１が、一つ以上の炭素原子の代わりに酸素、硫黄及び窒素から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む芳香族又は非芳香族の複素環基を形成することができ、
・Ｒ２が水素又はＲ１の定義に対応する官能基であり、
・Ｒ１とＲ２とが異なり、
・Ｒ３が水素又はＲ６若しくは−ＯＲ６基であり、Ｒ６はＲ５に対するリストから選択され、Ｒ６及びＲ１が同一又は異なることが可能である請求項１から４のいずれかの方法。
【請求項６】
Ｒ３が−ＯＲ６である請求項５の方法。
【請求項７】
Ｒ６が、メチル基を例とするＣ１からＣ１２のアルキル基、好ましくはＣ１からＣ６のアルキル基である請求項５又は６の方法。
【請求項８】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が−Ｏアルキル基、好ましくは−ＯＭｅ基である請求項５から７のいずれかの方法。
【請求項９】
Ｒ２が水素である請求項１から８のいずれかの方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチル基を例とするＣ１からＣ１２のアルキル基、好ましくはＣ１からＣ６のアルキル基である請求項１から９のいずれかの方法。
【請求項１１】
触媒が、３級窒素原子、フッ化物アニオン源又はそれらの混合物若しくは複合物を含む化合物である請求項１から１０のいずれかの方法。
【請求項１２】
触媒が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、メチルジブチルアミン、メチルジシクロヘキシルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ｎ−ブチルピペリジン、１，２−ジメチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、１，２−ジメチルピロリジン、ジメチルアニリン、ピコリン及びそれらの混合物から選択される請求項１１の方法。
【請求項１３】
触媒が、３級窒素原子、ウレア誘導体、塩基性フッ化物、フッ化アンモニウム又はフッ化ホスホニウムを含むアミド及びホルムアミドから選択される請求項１１の方法。
【請求項１４】
触媒がピリジンである請求項１１の方法。
【請求項１５】
用いるフッ化亜硫酸塩化合物が、ＨＦ及びＨＣｌをほぼ又は完全に含まない請求項１から１４のいずれかの方法。
【請求項１６】
触媒がフッ化亜硫酸塩化合物に導入され、その後に温度が６０から１８０℃、好ましくは１００から１５０℃まで上げられる請求項１から１５のいずれかの方法。
【請求項１７】
フッ化亜硫酸塩化合物が、６０から１８０℃、好ましくは１００から１５０℃の温度に加熱された溶媒に徐々に添加され、触媒は溶媒中に入っている又はフッ化亜硫酸塩化合物と同時又はその後に添加される請求項１から９のいずれかの方法。
【請求項１８】
用いる触媒の量が、フッ化亜硫酸塩化合物に対して、０．１から１０モル％、好ましくは０．１から２モル％である請求項１から１７のいずれかの方法。
【請求項１９】
操作が、５０ミリバールから１０バール、好ましくは１から１０バールの圧力下で行われる請求項１から１８のいずれかの方法。
【請求項２０】
フッ化亜硫酸塩化合物を、ＯＳＯＦ基の代わりにＯＳＯＣｌ基を含む対応するクロロ亜硫酸塩化合物とＨＦとを反応させることによって得る請求項１から請求項１９のいずれかの方法。
【請求項２１】
クロロ亜硫酸塩化合物に対して、１から１０倍量、好ましくは１から５倍量のＨＦが用いられる請求項２０の方法。
【請求項２２】
ＨＦがクロロ亜硫酸塩化合物に添加される請求項２０又は２１の方法。
【請求項２３】
操作が不活性雰囲気下で行われる請求項２０から２２のいずれかの方法。
【請求項２４】
操作が、−３０から＋５０℃、好ましくは−１０から＋２０℃の温度で行われる請求項２０から２３のいずれかの方法。
【請求項２５】
ＨＦ及びＨＣｌが、ＨＦとクロロ亜硫酸塩化合物との反応の終了時に除去される請求項２０から２４のいずれかの方法。
【請求項２６】
クロロ亜硫酸塩化合物を、クロロ亜硫酸塩化合物のＯＳＯＣｌ基の代わりにＯＨ基を含む対応する水酸化前駆体とＳＯＣｌ２とを反応させることによって得る請求項２０から２５のいずれかの方法。
【請求項２７】
ＳＯＣｌ２の用いられる量が、水酸化前駆体に対して１から１０倍量、好ましくは１から２倍量である請求項２６の方法。
【請求項２８】
操作が−３０から＋５０℃、好ましくは−１０から＋２０℃の温度で行われる請求項２６又は２７の方法。
【請求項２９】
前駆体がＳＯＣｌ２のベースに徐々に添加される請求項２６から２８のいずれかの方法。
【請求項３０】
操作が窒素吹込みと共に行われる請求項２６から２９のいずれかの方法。
【請求項３１】
以下の一連の反応
が起こる請求項２６から３０のいずれかの方法。
【請求項３２】
一連の反応が、同一の反応機又は異なる反応機で行われる請求項３１の方法。
【請求項３３】
フッ化亜硫酸塩化合物(III)を、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が化学式(III)及び(IV)の場合と同じ意味を有する化学式(VI)の水酸化前駆体と
ＳＯＦ２とを反応させることによって得る請求項５から７のいずれかの方法。
【請求項１】
キラルフッ化分子を調製するための立体選択的方法であって、
(i)Ｃ＊−ＯＳＯＦユニットを有するフッ化亜硫酸塩化合物が反応機に導入され、
(2i)その分子の熱分解が求核触媒存在下で行われ、
(3i)最初のＣ＊−ＯＳＯＦユニットに対して反対の立体配置を有するＣ＊−Ｆユニットを含む結果的に生じたフッ化分子を回収する
方法。
【請求項２】
以下の反応
が起こり、
上の反応式において、
・Ｒ１、Ｒ２及びＲ４それぞれは、水素原子又は、官能基が直鎖若しくは分岐鎖であることができるアルキル、アルケニル、アルキニル基又は、アリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯＲ５、若しくは−ＳＯ２Ｒ５基のいずれかを表し、
ｎが好ましくは１から１２の整数であり、
Ｒ５が水素、又は官能基が直鎖又は分岐鎖であることができるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又はシクロアルキル、アルキルシクロアルキル若しくはアリール基、特に置換されたアリール基であり、
更にＲ１が、一つ以上の炭素原子の代わりに酸素、硫黄及び窒素から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む芳香族又は非芳香族の複素環基を形成することができ、
・Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が全て異なる
請求項１の方法。
【請求項３】
以下の反応
が起こる請求項２の方法。
【請求項４】
以下の反応
が起こる請求項２の方法。
【請求項５】
フッ化分子を調製するための方法であって、前記フッ化分子は、α位にエステル又はケトン基が位置する（Ｒ）又は（Ｓ）の立体配置を有する不斉炭素原子によって支持されるフッ素原子を有し、
(i)フッ化亜硫酸塩基を支持するＣ＊で所定の立体配置を有する化学式(III)のフッ化亜硫酸塩化合物を反応機に導入し、
(2i)フッ化亜硫酸塩化合物の熱分解が求核触媒存在下において行われ、
(3i)反対の立体配置を有するところの、得られた化学式(IV)のフッ化分子を回収する
方法であって、
・Ｒ１が、官能基が直鎖又は分岐鎖であることができるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又はアリール、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ５、−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯ２Ｒ５、−ＣＯＲ５、−ＳＯＲ５若しくは−ＳＯ２Ｒ５基であり、
ｎが好ましくは１から１２の整数であり、
Ｒ５が、水素、又は官能基が直鎖又は分岐鎖であることができるアルキル、アルケニル若しくはアルキニル基、又はシクロアルキル、アルキルシクロアルキル若しくはアリール基、特に置換されたアリール基であり、
更にＲ１が、一つ以上の炭素原子の代わりに酸素、硫黄及び窒素から選択される一つ以上のヘテロ原子を含む芳香族又は非芳香族の複素環基を形成することができ、
・Ｒ２が水素又はＲ１の定義に対応する官能基であり、
・Ｒ１とＲ２とが異なり、
・Ｒ３が水素又はＲ６若しくは−ＯＲ６基であり、Ｒ６はＲ５に対するリストから選択され、Ｒ６及びＲ１が同一又は異なることが可能である請求項１から４のいずれかの方法。
【請求項６】
Ｒ３が−ＯＲ６である請求項５の方法。
【請求項７】
Ｒ６が、メチル基を例とするＣ１からＣ１２のアルキル基、好ましくはＣ１からＣ６のアルキル基である請求項５又は６の方法。
【請求項８】
Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が水素であり、Ｒ３が−Ｏアルキル基、好ましくは−ＯＭｅ基である請求項５から７のいずれかの方法。
【請求項９】
Ｒ２が水素である請求項１から８のいずれかの方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチル基を例とするＣ１からＣ１２のアルキル基、好ましくはＣ１からＣ６のアルキル基である請求項１から９のいずれかの方法。
【請求項１１】
触媒が、３級窒素原子、フッ化物アニオン源又はそれらの混合物若しくは複合物を含む化合物である請求項１から１０のいずれかの方法。
【請求項１２】
触媒が、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、メチルジブチルアミン、メチルジシクロヘキシルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルシクロヘキシルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ｎ−ブチルピペリジン、１，２−ジメチルピペリジン、Ｎ−メチルピロリジン、１，２−ジメチルピロリジン、ジメチルアニリン、ピコリン及びそれらの混合物から選択される請求項１１の方法。
【請求項１３】
触媒が、３級窒素原子、ウレア誘導体、塩基性フッ化物、フッ化アンモニウム又はフッ化ホスホニウムを含むアミド及びホルムアミドから選択される請求項１１の方法。
【請求項１４】
触媒がピリジンである請求項１１の方法。
【請求項１５】
用いるフッ化亜硫酸塩化合物が、ＨＦ及びＨＣｌをほぼ又は完全に含まない請求項１から１４のいずれかの方法。
【請求項１６】
触媒がフッ化亜硫酸塩化合物に導入され、その後に温度が６０から１８０℃、好ましくは１００から１５０℃まで上げられる請求項１から１５のいずれかの方法。
【請求項１７】
フッ化亜硫酸塩化合物が、６０から１８０℃、好ましくは１００から１５０℃の温度に加熱された溶媒に徐々に添加され、触媒は溶媒中に入っている又はフッ化亜硫酸塩化合物と同時又はその後に添加される請求項１から９のいずれかの方法。
【請求項１８】
用いる触媒の量が、フッ化亜硫酸塩化合物に対して、０．１から１０モル％、好ましくは０．１から２モル％である請求項１から１７のいずれかの方法。
【請求項１９】
操作が、５０ミリバールから１０バール、好ましくは１から１０バールの圧力下で行われる請求項１から１８のいずれかの方法。
【請求項２０】
フッ化亜硫酸塩化合物を、ＯＳＯＦ基の代わりにＯＳＯＣｌ基を含む対応するクロロ亜硫酸塩化合物とＨＦとを反応させることによって得る請求項１から請求項１９のいずれかの方法。
【請求項２１】
クロロ亜硫酸塩化合物に対して、１から１０倍量、好ましくは１から５倍量のＨＦが用いられる請求項２０の方法。
【請求項２２】
ＨＦがクロロ亜硫酸塩化合物に添加される請求項２０又は２１の方法。
【請求項２３】
操作が不活性雰囲気下で行われる請求項２０から２２のいずれかの方法。
【請求項２４】
操作が、−３０から＋５０℃、好ましくは−１０から＋２０℃の温度で行われる請求項２０から２３のいずれかの方法。
【請求項２５】
ＨＦ及びＨＣｌが、ＨＦとクロロ亜硫酸塩化合物との反応の終了時に除去される請求項２０から２４のいずれかの方法。
【請求項２６】
クロロ亜硫酸塩化合物を、クロロ亜硫酸塩化合物のＯＳＯＣｌ基の代わりにＯＨ基を含む対応する水酸化前駆体とＳＯＣｌ２とを反応させることによって得る請求項２０から２５のいずれかの方法。
【請求項２７】
ＳＯＣｌ２の用いられる量が、水酸化前駆体に対して１から１０倍量、好ましくは１から２倍量である請求項２６の方法。
【請求項２８】
操作が−３０から＋５０℃、好ましくは−１０から＋２０℃の温度で行われる請求項２６又は２７の方法。
【請求項２９】
前駆体がＳＯＣｌ２のベースに徐々に添加される請求項２６から２８のいずれかの方法。
【請求項３０】
操作が窒素吹込みと共に行われる請求項２６から２９のいずれかの方法。
【請求項３１】
以下の一連の反応
が起こる請求項２６から３０のいずれかの方法。
【請求項３２】
一連の反応が、同一の反応機又は異なる反応機で行われる請求項３１の方法。
【請求項３３】
フッ化亜硫酸塩化合物(III)を、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３が化学式(III)及び(IV)の場合と同じ意味を有する化学式(VI)の水酸化前駆体と
ＳＯＦ２とを反応させることによって得る請求項５から７のいずれかの方法。
【公表番号】特表２００８−５１５７８９（Ｐ２００８−５１５７８９Ａ）
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３４０５２（Ｐ２００７−５３４０５２）
【出願日】平成１７年１０月４日（２００５．１０．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００２４３４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３７８８７
【国際公開日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【出願人】（３９００２３１３５）ロディア・シミ (146)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月１５日（２００８．５．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１０月４日（２００５．１０．４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００５／００２４３４
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３７８８７
【国際公開日】平成１８年４月１３日（２００６．４．１３）
【出願人】（３９００２３１３５）ロディア・シミ (146)
【Ｆターム（参考）】
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