フルクトピラノーススルファメート誘導体を連続的に製造する方法
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、本明細書で定義する通りである］
で表されるフルクトピラノーススルファメート誘導体を連続的に製造する方法に向けたものである。本発明は、更に、トピラメートを連続的に製造する方法にも向けたものである。
【化１】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、本明細書で定義する通りである］
で表されるフルクトピラノーススルファメート誘導体を連続的に製造する方法に向けたものである。本発明は、更に、トピラメートを連続的に製造する方法にも向けたものである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は２００２年１０月３１日付けで出願した米国仮出願６０／４２２，５５８（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、本明細書の以下に定義する通りである］
で表されるフルクトピラノーススルファメート誘導体を連続的に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００５】
式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】
［式中、Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書の以下に定義する通りである］
で表されるスルファメートは抗痙攣活性を示すことが確認されており、従って、てんかんの如き状態の治療で用いるに有用である公知化合物である。このような化合物は特許文献１および２（これらにもまた前記化合物の製造方法が開示されており、引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０００８】
特許文献１および２に開示されている１つの方法は、式ＲＣＨ２ＯＨ［式中、Ｒは、式（ＩＩ）
【０００９】
【化３】
【００１０】
で表される部分である］で表されるアルコールと式ＣｌＳＯ２ＮＨ２またはＣｌＳＯ２ＮＨＲ１で表されるクロロスルファメートを塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサドまたは水素化ナトリウムなどの存在下で約−２０℃から２５℃の温度の溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど中で反応させることを含んで成る式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
【００１１】
このような方法は特に大規模合成の時に２つの主要な欠点を有する。１つの欠点は、そのような方法ではＮａＨとＤＭＦを組み合わせる必要があるが、それは制御不能な発熱を起こし、従って、潜在的に爆発性である点にある（非特許文献１および２を参照）。もう１つの欠点は、そのような方法ではまた商業的に入手不能な塩化スルファミル（ＣｌＳＯ２ＮＨ２）を生じさせる目的で毒性が強くて腐食性のクロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）を用いている点にある。
【００１２】
特許文献２に開示されている式（Ｉ）で表される化合物の別の製造方法は、前記式ＲＣＨ２ＯＨで表されるアルコールと式ＳＯ２Ｃｌ２で表される塩化スルフリルを塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなどの存在下で約−４０℃から２５℃の温度のジエチルエーテルまたは塩化メチレン溶媒中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートを生じさせることを含んで成る。次に、前記式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートと式Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンを約−４０℃から２５℃の温度の塩化メチレンまたはアセトニトリル溶媒中で反応させることで前記式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。ジエチルエーテル、塩化メチレンおよびアセトニトリル溶媒を利用したそのような方法では、もたらされる前記式（Ｉ）で表される所望最終生成物の収率が比較的低い。
【００１３】
特許文献１および２に開示されている３番目の方法は、式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェート（この上に記述した如く生じさせた）と金属のアジ化物、例えばアジ化ナトリウムなどを溶媒、例えば塩化メチレンまたはアセトニトリルなど中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ３で表されるアジドスルフェートを生じさせることを含んで成る。次に、前記アジドスルフェートに接触水添による還元を受けさせることで、Ｒ１が水素である前記式（Ｉ）で表される化合物を生じさせている。
【００１４】
そのような方法の欠点は、アジ化化合物を取り扱っている時に爆発が起こる可能性がある点にある。また、そのような方法には、アジ化物に還元を受けさせてＮＨ２部分を生じさせることを伴う追加的化学変換が含まれている。
【００１５】
前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法が特許文献３にも開示されており、その方法は、前記式ＲＣＨ２ＯＨで表されるアルコールと塩化スルフリルを塩基の存在下のトルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェート中間体を生じさせることを含んで成る。２番目の段階で、前記式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートと式Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンをテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび低級アルカノール（例えばメタノールまたはエタノール）から成る群から選択される溶媒中で反応させて前記式（Ｉ）で表される化合物を生じさせている。
【００１６】
そのような方法の１つの欠点は、前記式（Ｉ）で表される化合物の調製がバッチ式（ｂａｔｃｈ）方法で行われている点にあり、そのようなバッチ式方法では、１番目の反応を実施し、溶媒を除去し、生成物を単離し、その単離した固体を２番目の溶媒に再溶解させた後、反応させて最終生成物を生じさせる。それは結果として準安定で熱に不安定なＲＯＳＯ２Ｃｌ中間体を単離する必要がある方法である。
【００１７】
本発明の目的は、溶媒系を交換する必要がなく、容易に入手可能な材料を用い、安全な条件下で実施可能であり、比較的高い収率をもたらしそして／または反応槽空間当たり単位時間毎の材料生産をより多い量で行うことを可能にする（即ち、より小さい装置を用いて材料をより多い量で生産することを可能にする）前記式（Ｉ）で表される化合物の連続製造方法を提供することにある。
【特許文献１】米国特許第４，５８２，９１６号
【特許文献２】米国特許第４，５１３，００６号
【特許文献３】Ｍａｒｙａｎｏｆｆ他、米国特許第５，３８７，７００号
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｕｃｋｌｅｙ他、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ、１９８２年７月１２日、５頁
【非特許文献２】Ｇ．ＤｅＷａｉｌ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ、１９８２年９月１３日
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）
【００１９】
【化４】
【００２０】
［式中、
Ｘは、ＣＨ２またはＯから選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素または低級アルキルから選択され、そしてＸがＣＨ２の時には、Ｒ５とＲ６が連結してベンゼン環を形成しているアルケン基であってもよく、そしてＸがＯの時には、Ｒ３とＲ４および／またはＲ５とＲ６が一緒になって式：
【００２１】
【化５】
【００２２】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、またはアルキルでありそして連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成している）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される化合物を連続的に製造する方法に向けたものであり、この方法は、
【００２３】
【化６】
【００２４】
（Ａ）式（ＩＶ）で表される適切に置換されている化合物と塩化スルフリルを、
有機もしくは無機塩基の存在下で、
環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、芳香族炭化水素、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る１番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（Ｖ）で表される化合物を生じさせ、
【００２５】
【化７】
【００２６】
（Ｂ）前記式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される適切に置換されている化合物を、
段階（Ａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る２番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００２７】
本発明は、更に、ＸがＯであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３とＲ４およびＲ５とＲ６の各々が一緒になって
【００２８】
【化８】
【００２９】
を形成している式（Ｉ）で表される化合物である式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化９】
【００３１】
で表される化合物（またトピラメートとしても知られる）を連続的に製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００３２】
【化１０】
【００３３】
（Ａａ）式（ＩＶａ）で表される化合物と塩化スルフリルを、
有機もしくは無機塩基の存在下で、
環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、芳香族炭化水素、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る１番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（Ｖａ）で表される化合物を生じさせ、
【００３４】
【化１１】
【００３５】
（Ｂａ）前記式（Ｖａ）で表される化合物とアンモニアを、
段階（Ａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る２番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（ＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００３６】
本発明は、更に、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した化合物にも向けたものである。
【００３７】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した方法のいずれかに従って調製した化合物を含んで成る薬剤組成物である。
【００３８】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した方法のいずれかに従って調製した化合物を混合することで生じさせた薬剤組成物である。
【００３９】
本発明を具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した方法のいずれかに従って調製した化合物を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。
【００４０】
本発明の別の例は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した化合物をてんかん治療用薬剤の製造で用いる例である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
（発明の詳細な説明）
本発明の１つの態様において、２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］は１番目の有機溶媒［段階（Ａ）で用いる］と同じである。本発明の別の態様では、１番目の有機溶媒［段階（Ａ）で用いる］と２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］の両方ともグライム（ｇｌｙｍｅ）である。
【００４２】
本明細書で用いる如き用語「反応槽」は、連続反応槽、例えば連続撹拌型タンク反応槽（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｓｔｉｒｒｅｄ ｔａｎｋ ｒｅａｃｔｏｒ）（ＣＳＴＲ）、栓流反応槽、塔反応槽などを意味する。この連続反応槽は好適には連続撹拌型タンク反応槽である。
【００４３】
本明細書で用いる如き用語「滞留時間」は、反応体１種または２種以上の粒子が反応槽の中で費やす平均時間を意味する。
【００４４】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、直鎖および分枝アルキル鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、アルキルに関して用語「低級」を用いる場合、これは炭素原子数が１−４の炭素鎖組成を意味する。
【００４５】
置換基に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な時には前記置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００４６】
個々の基（例えばアルキル、フェニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１個以上、好適には置換基を１から３個、より好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【００４７】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象であるか或は対象であった動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００４８】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００４９】
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００５０】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＣＳまたはクロロスルフェート＝ジアセトン−β−Ｄ−フルクトースクロロスルフェート
ＣＳＴＲ＝連続撹拌型タンク反応槽
ＤＡＦ＝ジアセトン−β−Ｄ−フルクトース
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
グライム＝エチレングリコールのジメチルエーテル
ＨＰＬＣ＝高圧液クロ
ＭＴＢＥ＝メチル−ｔ−ブチルエーテル
ＳＣ＝塩化スルフリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＰＭ＝トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）
本発明は、式（Ｉ）
【００５１】
【化１２】
【００５２】
［式中、
Ｘは、ＣＨ２またはＯから選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素または低級アルキルから選択され、そしてＸがＣＨ２の時には、Ｒ５とＲ６が連結してベンゼン環を形成しているアルケン基であってもよく、そしてＸがＯの時には、Ｒ３とＲ４および／またはＲ５とＲ６が一緒になって式：
【００５３】
【化１３】
【００５４】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、またはアルキルでありそして連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成している）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される化合物を連続的に製造する方法に向けたものである。
【００５５】
より詳細には、本発明は、スキーム１に概略を示すようにして式（Ｉ）で表される化合物を連続的に製造する方法に向けたものである。
【００５６】
【化１４】
【００５７】
従って、段階（Ａ）で、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＶ）で表される適切に置換されている化合物と塩基を１番目の有機溶媒に溶解させて塩化スルフリルと反応させるが、
前記塩基は無機塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など、または有機塩基、例えば第三級アミン塩基、例えばピリジン、ピリジン誘導体、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど、好適には第三級有機アミン塩基、より好適にはピリジンであり、
前記塩基は好適には式（ＩＶ）で表される化合物とも塩化スルフリルとも反応せず、
前記１番目の有機溶媒は環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、好適には、前記１番目の有機溶媒は環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、より好適には、前記１番目の有機溶媒は少なくともグライムを含んで成り、
前記塩化スルフリルを好適には前記式（ＩＶ）で表される化合物１モル当たり約０．９モル以上の量で存在させ、より好適には、前記式（ＩＶ）で表される化合物と塩化スルフリルのモル比を約１：０．９から約１：１．５の範囲にし、更により好適には、前記式（ＩＶ）で表される化合物と塩化スルフリルのモル比を約１：１．０から約１：１．０５の範囲にし、
前記塩基を好適には前記式（ＩＶ）で表される化合物の約１モル当量（ｍｏｌａｒ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）より多い量で存在させ、より好適には、前記式（ＩＶ）で表される化合物と塩基のモル比を約１：１．０５に等しいか或はそれ以上にし、更により好適には、前記式（ＩＶ）で表される化合物と塩基のモル比を約１：１．０５から約１：２．０の範囲にし、更により好適には、前記式（ＩＶ）で表される化合物と塩基のモル比を約１：１．０５にし、
反応温度を好適には約５０℃未満、より好適には約０℃から２０℃、最も好適には約０℃に維持することで、
相当する式（Ｖ）で表される化合物と前記塩基の塩酸塩の沈澱物を含有する溶液を生じさせる。
【００５８】
本発明の１つの態様では、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａ）で用いる］を環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から成る群から選択する。好適には、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａ）で用いる］を環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択し、より好適には、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａ）で用いる］はグライムである。
【００５９】
本発明の１つの態様では、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａ）で用いる］を環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルおよび芳香族炭化水素溶媒から成る群から選択するが、この１番目の有機溶媒はテトラヒドロフランでもｔ−ブチルメチルエーテルでもない。
【００６０】
本発明の１つの態様では、反応段階（Ａ）を、前記式（ＩＶ）で表される化合物と前記塩基を前記１番目の有機溶媒に溶解させて混ぜ物無しの塩化スルフリルと反応させる様式で実施するが、この態様では、前記１番目の有機溶媒に溶解している前記式（ＩＶ）で表される化合物と前記塩基を含有する１番目の反応流れと塩化スルフリルを含有する２番目の反応流れを連続反応槽、好適にはＣＳＴＲに連続的に供給することで実施する。本発明の別の態様では、塩化スルフリルを前記式（ＩＶ）で表される化合物と前記塩基を溶解させる目的で用いた有機溶媒（即ち前記１番目の有機溶媒）と同じ溶媒に溶解させる。
【００６１】
好適には、前記式（Ｖ）で表される化合物と前記塩基の塩酸塩の沈澱物が入っている溶液を公知方法に従って濾過することで沈澱物を除去する。
【００６２】
好適には、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている溶液に濃縮を公知のバッチ式または連続方法、例えば溶媒の蒸発［例えば流下膜式蒸発またはワイプトフィルム（ｗｉｐｅｄ ｆｉｌｍ）蒸発］、または真空蒸留などで受けさせることで、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている濃縮液を生じさせる。本発明の１つの態様では、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている溶液に濃縮を前記溶液の元々の質量のほぼ半分に等しいか或はそれ以下になるまで受けさせる。本発明の別の態様では、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている溶液に濃縮を受けさせて油を生じさせる。
【００６３】
前記式（ＩＶ）で表される化合物をほぼ１当量以上の塩化スルフリルと反応させた場合には、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている溶液に好適には濃縮を公知バッチ式または連続方法に従って受けさせることで溶媒の質量の少なくとも約７０％を除去する。
【００６４】
前記式（ＩＶ）で表される化合物をほぼ１当量の塩化スルフリルと反応させた場合には、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている溶液に好適には濃縮を公知バッチ式または連続方法に従って受けさせることで溶媒の質量の少なくとも約２０％を除去する。
【００６５】
本発明の１つの態様では、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている溶液に処理を受けさせて揮発物を除去する。適切な処理には、これらに限定するものでないが、真空蒸留、濃縮、ストリッピング（ｓｔｒｉｐｐｉｎｇ）、活性炭または他の吸収剤に通すことなどが含まれる。
【００６６】
前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている濃縮液を、段階（Ａ）で用いた溶媒（即ち前記１番目の有機溶媒）を少なくとも含んで成る、好適には環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る２番目の有機溶媒に溶解させる。好適には、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている濃縮液を前記段階（Ａ）で用いた有機溶媒と同じ溶媒に溶解させる。
【００６７】
好適には、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている濃縮液を前記溶媒と前記式（Ｖ）で表される化合物の最終的な質量比が約２：１から約１０：１、より好適には前記溶媒と前記式（Ｖ）で表される化合物の質量比が約６：１の範囲になるように溶解させることで、段階（Ｂ）で用いる反応流れ（本明細書では以降３番目の反応流れと呼ぶ）［これには前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている］を生じさせる。
【００６８】
段階（Ｂ）で、前記式（Ｖ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＶＩ）で表される適切に置換されている化合物を、
段階（Ａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る２番目の有機溶媒中で反応させるが、
前記２番目の有機溶媒は環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、好適には、前記２番目の有機溶媒は環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、より好適には、前記２番目の有機溶媒は少なくともグライムを含んで成り、更により好適には、前記２番目の有機溶媒は前記１番目の有機溶媒と同じであり、更により好適には、前記２番目の有機溶媒はグライムであり、
前記式（ＶＩ）で表される化合物を好適には前記式（Ｖ）で表される化合物の約１モル当量より多い量で存在させ、より好適には、前記式（ＶＩ）で表される化合物と前記式（Ｖ）で表される化合物のモル比を約２：１に等しいか或はそれ以上にし、更により好適には、前記式（ＶＩ）で表される化合物と前記式（Ｖ）で表される化合物のモル比を約５：１にし、
反応温度を好適には約−３０℃から約５０℃の範囲、より好適には約０℃から約３０℃の範囲、更により好適には約２０℃に維持することで、
式（Ｉ）で表される化合物と沈澱物が入っている溶液を生じさせる。
【００６９】
前記式（ＶＩ）で表される化合物がアンモニアガスの場合、このアンモニアガスを前記反応槽に好適には制御した圧力または流量、より好適には約３０ｐｓｉａに等しいか或はそれ以下の範囲の圧力、更により好適には約１５ｐｓｉａから約２０ｐｓｉａの範囲の圧力、更により好適には約１９ｐｓｉａの圧力で送り込む。
【００７０】
本発明の１つの態様では、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］を環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から成る群から選択する。好適には、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］を環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択し、より好適には、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］はグライムである。
【００７１】
本発明の１つの態様では、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］を環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルおよび芳香族炭化水素溶媒から成る群から選択するが、この２番目の有機溶媒はテトラヒドロフランでもｔ−ブチルメチルエーテルでもない。
【００７２】
本発明の別の態様における前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］は段階（Ａ）で用いた溶媒（即ち前記１番目の有機溶媒）を含んで成る。
【００７３】
好適には、前記式（Ｉ）で表される化合物と沈澱物が入っている溶液を公知方法で濾過することで前記沈澱物を除去する。
【００７４】
本発明の１つの態様では、式（Ｉ）で表される化合物の製造工程を２基の連続撹拌型タンク反応槽（ＣＳＴＲ）内で実施する。好適には、段階（Ａ）を１番目のＣＳＴＲ内の滞留時間が約１時間になるように実施する。好適には、段階（Ｂ）を２番目のＣＳＴＲ内の滞留時間が約３時間になるように実施する。好適には、段階（Ｂ）を３番目の反応流れと式（ＶＩ）で表される化合物をＣＳＴＲの中の表面の上に導入するように実施する。
【００７５】
本発明は、更に、式（ＩＩＩ）で表される化合物（またトピラメートとしても知られる）をスキーム２に概略を示すようにして連続的に製造する方法にも向けたものである。
【００７６】
【化１５】
【００７７】
従って、段階（Ａａ）で、式（ＩＶａ）で表される化合物［またジアセトンフルクトース（ＤＡＦ）としても知られる］と塩基を１番目の有機溶媒に溶解させて塩化スルフリルと反応させるが、
前記塩基は無機塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など、または有機塩基、例えば第三級アミン塩基、例えばピリジン、ピリジン誘導体、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど、好適には第三級有機アミン塩基、より好適にはピリジンであり、
前記塩基は好適には式（ＩＶａ）で表される化合物とも塩化スルフリルとも反応せず、
前記１番目の有機溶媒は環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、好適には、前記１番目の有機溶媒は環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、より好適には、前記１番目の有機溶媒は少なくともグライムを含んで成り、更により好適には、前記１番目の有機溶媒はグライムであり、
前記塩化スルフリルを好適には前記式（ＩＶａ）で表される化合物１モル当たり約０．９モル以上の量で存在させ、より好適には、前記式（ＩＶａ）で表される化合物と塩化スルフリルのモル比を約１：０．９から約１：１．５の範囲にし、更により好適には、前記式（ＩＶａ）で表される化合物と塩化スルフリルのモル比を約１：１．０から約１：１．０５の範囲にし、
前記塩基を好適には前記式（ＩＶａ）で表される化合物を基準にして約１モル当量以上の量で存在させ、より好適には、前記式（ＩＶａ）で表される化合物と塩基のモル比を約１：１．０５に等しいか或はそれ以上にし、より好適には、前記式（ＩＶａ）で表される化合物と塩基のモル比を約１：１．０５から約１：２．０の範囲にし、更により好適には、前記式（ＩＶａ）で表される化合物と塩基のモル比を約１：１．０５にし、
反応温度を好適には約５０℃未満、より好適には約０℃から２０℃、最も好適には約０℃に維持することで、
相当する式（Ｖａ）で表される化合物と前記塩基の塩酸塩の沈澱物を含有する溶液を生じさせる。
【００７８】
本発明の１つの態様では、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａａ）で用いる］を環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から成る群から選択する。好適には、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａａ）で用いる］を環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択し、より好適には、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａａ）で用いる］はグライムである。
【００７９】
本発明の１つの態様では、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａａ）で用いる］を環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルおよび芳香族炭化水素溶媒から成る群から選択するが、この１番目の有機溶媒はテトラヒドロフランでもｔ−ブチルメチルエーテルでもない。
【００８０】
本発明の１つの態様では、反応段階（Ａａ）を、前記式（ＩＶａ）で表される化合物と前記塩基を前記１番目の有機溶媒系に溶解させて混ぜ物無しの塩化スルフリルと反応させる様式で実施するが、この態様では、前記１番目の有機溶媒系に溶解している前記式（ＩＶａ）で表される化合物と前記塩基を含有する１番目の反応流れと塩化スルフリルを含有する２番目の反応流れを連続反応槽、好適にはＣＳＴＲに連続的に供給することで実施する。本発明の別の態様では、塩化スルフリルを前記式（ＩＶａ）で表される化合物と前記塩基を溶解させる目的で用いた有機溶媒系（即ち前記１番目の有機溶媒）と同じ溶媒に溶解させる。
【００８１】
好適には、前記式（Ｖａ）で表される化合物と前記塩基の塩酸塩の沈澱物が入っている溶液を公知方法に従って濾過することで前記沈澱物を除去する。
【００８２】
好適には、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている溶液に濃縮を公知のバッチ式または連続方法、例えば溶媒の蒸発［例えば流下膜式蒸発またはワイプトフィルム蒸発］、または真空蒸留などで受けさせることで、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている濃縮液を生じさせる。本発明の１つの態様では、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている溶液に濃縮を前記溶液の元々の質量のほぼ半分に等しいか或はそれ以下になるまで受けさせる。本発明の別の態様では、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている溶液に濃縮を受けさせて油を生じさせる。
【００８３】
前記式（ＩＶａ）で表される化合物をほぼ１当量以上の塩化スルフリルと反応させた場合には、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている溶液に好適には濃縮を公知バッチ式または連続方法に従って受けさせることで溶媒の質量の少なくとも約７０％を除去する。
【００８４】
前記式（ＩＶａ）で表される化合物をほぼ１当量の塩化スルフリルと反応させた場合には、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている溶液に好適には濃縮を公知バッチ式または連続方法に従って受けさせることで溶媒の質量の少なくとも約２０％を除去する。
【００８５】
本発明の１つの態様では、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている溶液に処理を受けさせて揮発物を除去する。適切な処理には、これらに限定するものでないが、真空蒸留、濃縮、ストリッピング、活性炭または他の吸収剤に通すことなどが含まれる。
【００８６】
前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている濃縮液を、段階（Ａａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る、好適には環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る２番目の有機溶媒に溶解させる。好適には、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている濃縮液を前記段階（Ａａ）で用いた有機溶媒と同じ溶媒に溶解させる。
【００８７】
好適には、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている濃縮液を前記溶媒と前記式（Ｖａ）で表される化合物の最終的な質量比が約２：１から約１０：１、より好適には前記溶媒と前記式（Ｖａ）で表される化合物の質量比が約６：１の範囲になるように溶解させることで、段階（Ｂａ）で用いる反応流れ（本明細書では以降３番目の反応流れと呼ぶ）［これには前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている］を生じさせる。
【００８８】
段階（Ｂａ）で、前記式（Ｖａ）で表される化合物とアンモニア、好適にはアンモニアガスを、
段階（Ａａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る２番目の有機溶媒中で反応させるが、
前記２番目の有機溶媒は環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、好適には、前記２番目の有機溶媒は環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、より好適には、前記２番目の有機溶媒は少なくともグライムを含んで成り、更により好適には、前記２番目の有機溶媒は前記１番目の有機溶媒と同じであり、更により好適には、前記２番目の有機溶媒はグライムであり、
前記アンモニアを好適には前記式（Ｖａ）で表される化合物の約１モル当量より多い量で存在させ、より好適には、アンモニアと前記式（Ｖａ）で表される化合物のモル比を約２：１に等しいか或はそれ以上にし、更により好適には、前記アンモニアと前記式（Ｖａ）で表される化合物のモル比を約５：１にし、
反応温度を好適には約−３０℃から約５０℃の範囲、より好適には約０℃から約３０℃の範囲、更により好適には約２０℃に維持することで、
式（ＩＩＩ）で表される化合物と沈澱物が入っている溶液を生じさせる。
【００８９】
前記アンモニアガスを前記反応槽に好適には制御した圧力または流量、より好適には約３０ｐｓｉａに等しいか或はそれ以下の範囲の圧力、更により好適には約１５から約２０ｐｓｉａの範囲の圧力、更により好適には約１９ｐｓｉａの圧力で送り込む。
【００９０】
本発明の１つの態様では、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂａ）で用いる］を環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から成る群から選択する。好適には、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂａ）で用いる］を環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択し、より好適には、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂａ）で用いる］はグライムである。
【００９１】
本発明の１つの態様では、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂａ）で用いる］を環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルおよび芳香族炭化水素溶媒から成る群から選択するが、この２番目の有機溶媒はテトラヒドロフランでもｔ−ブチルメチルエーテルでもない。
【００９２】
本発明の別の態様における前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂａ）で用いる］は段階（Ａａ）で用いた溶媒（即ち前記１番目の有機溶媒）を含んで成る。
【００９３】
好適には、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物と沈澱物が入っている溶液を公知方法で濾過することで前記沈澱物を除去する。
【００９４】
本発明の１つの態様では、式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造工程を２基の連続撹拌型タンク反応槽（ＣＳＴＲ）内で実施する。好適には、段階（Ａａ）を１番目のＣＳＴＲ内の滞留時間が約１時間になるように実施する。好適には、段階（Ｂａ）を２番目のＣＳＴＲ内の滞留時間が約３時間になるように実施する。好適には、段階（Ｂａ）を３番目の反応流れとアンモニアをＣＳＴＲの中の表面の上に導入するように実施する。
【００９５】
本分野の技術者は、本発明の方法のいずれかを用い、前記反応体の適切なラセミ混合物または立体異性体を選択して代わりに用いることで、前記式（Ｉ）で表される化合物のラセミ混合物または式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体のいずれかを生じさせることができることを認識するであろう。
【００９６】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部が本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００９７】
本発明に従う化合物調製方法によって立体異性体の混合物がもたらされる場合、そのような異性体は通常技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離可能である。そのような化合物はラセミ混合物の形態で調製可能であるか或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。そのような化合物を標準技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶を行いそして遊離塩基を再生させることなどで、それらの成分である鏡像異性体に分割することができる。また、ジアステレオマーエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーで分離しそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラル（ｃｈｉｒａｌ）ＨＰＬＣカラムを用いて化合物の分割を行うことも可能である。
【００９８】
本発明の化合物調製方法のいずれかを実施している時、関係している分子のいずれかが有する敏感なまたは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００９９】
以下の実施例で本発明をより詳細に記述するが、本実施例は本発明の説明を意図したものであり、本発明を限定するものでない。
【実施例１】
【０１００】
ジアセトン−β−Ｄ−フルクトースクロロスルフェート（ＣＳ）の連続製造工程
ジアセトン−β−フルクトース（ＤＡＦ）（９１１．０ｇ）を秤取って１ガロンのガラスびんに入れることを通して、ＤＡＦ原液を調製した。その固体にグライム（２１１３．５ｇ、２４５０ｍＬ）およびピリジン（２９０．７ｇ、２９７ｍＬ）を加えた後、その溶液を撹拌することでＤＡＦを完全に溶解させた。追加的原液を必要に応じて作成した。
【０１０１】
１リットルの三角フラスコをＤＡＦ原液（９３６．８ｇ、９８７．２ｍＬ）で満たして、それをトップローディングバランス（ｔｏｐ ｌｏａｄｉｎｇ ｂａｌａｎｃｅ）の上に置いた。前記溶液を反応槽にポンプ輸送するようにピストンポンプを配置した。
【０１０２】
塩化スルフリル（ＳＣ）（１７２．２ｇ、１０３．８ｍＬ）を秤取って個別の沸騰用平底フラスコに入れた後、直ちに前記フラスコにストッパーを付けた。次に、そのＳＣが入っているフラスコをトップローディングバランスの上に置いた後、ＳＣを前記反応槽の中にポンプ輸送するように２番目のピストンポンプを配置した。
【０１０３】
前記反応槽は４つ口頭部の連続撹拌型ガラス製反応槽であり、ほぼ１リットルの水準の所に側溢れ口（ｓｉｄｅ ｏｖｅｒｆｌｏｗ ｐｏｒｔ）が備わっている。背圧気泡管（ｂａｃｋ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｂｕｂｂｌｅｒ）を利用して窒素を前記反応槽に加えて詰め込んだ。先行する実験に由来する材料（前記反応槽に入っている）はＤＡＦを０．３％、ＣＳを９９．７％および他の未同定材料を０．０８％含有すると測定した。
【０１０４】
ＳＣ用ピストンポンプを１分当たり２．２ｇの供給速度で始動させた。ＳＣが前記反応槽に到達した時点で前記ＤＡＦ原液用ピストンポンプを１分当たり１５．２ｇの供給速度で始動させた。
【０１０５】
反応過程中の反応温度をほぼ０℃に維持する試みで反応槽冷却装置を−１５℃に設定することで、＋４．０℃から＋５．０℃の範囲の温度を達成した。前記反応槽を４００ｒｐｍで撹拌した。
【０１０６】
前記反応槽を７時間に渡って連続運転しながら必要に応じてＳＣおよびＤＡＦ原液供給用貯蔵槽への補充を行った。バランスの読み値を用いて添加速度を監視することで、供給速度が維持されるようにポンプの設定を調整した。前記反応槽の中の滞留時間は約１時間であると計算した。
【０１０７】
受け用フラスコを１時間毎に交換して、生成物流れを濾過した後、ロータリーエバポレーターを用い、水浴を約４０℃の温度に維持しながら蒸発を起こさせることで油を生じさせた。濃油の一定分量をガラスびんに移した後、−２０℃の冷凍庫に入れて貯蔵した。
【０１０８】
また、前記反応槽に由来する生成物流れも１時間毎にサンプリングしてＧＣで分析し、その結果は以下の表１に挙げる通りであった：
【０１０９】
【表１】
【実施例２】
【０１１０】
トピラメート（ＴＰＭ）の連続製造工程
以下に示すように、実施例１と同様にして調製した油をグライムにＣＳの最終濃度がグライム５．８ｇに対して１ｇになるように溶解させて再構築することでＣＳ供給溶液を調製した。前記ＣＳ油（３７６．１ｇ）を冷凍庫（この中に分解が起こらないように実験と実験の間で貯蔵した）から取り出して室温に温めた。そのＣＳを４リットルの三角フラスコに入れ、グライムを分割して用いて濯いだ。グライムを所望の比率、即ち２１８１．３３ｇの総グライム添加量になるように添加した。その溶液を充分に混合した後、穏やかな真空を用いて９３４−ＡＨガラス繊維フィルター詰め物に通して濾過することでＣＳ原液（２５２３．２ｇ）を得た。
【０１１１】
２リットルのステンレス鋼製反応槽（ほぼ１．５リットルの水準の所に溢れ口が備わっている）を２０リットルのステンレス鋼製生成物受け槽から孤立させた。この生成物受け槽に真空排気を水アスピレーターを用いて３０”Ｈｇの真空度になるまで受けさせた。
【０１１２】
反応槽冷却装置を１６．５℃に設定した後、反応過程中の内部反応温度を１７．９℃から１９．９℃の範囲に維持する目的で、最終設定である１３℃に段階的に調整した。前記反応槽を７００ｒｐｍで撹拌した。
【０１１３】
この反応槽系全体を無水アンモニアで約２ｐｓｉｇ（１７ｐｓｉａ）になるまで加圧した。反応実験中、アンモニアを圧力制御下で連続的に添加することで系の圧力レベルを２ｐｓｉｇ（１７ｐｓｉａ）から３ｐｓｉｇ（１８ｐｓｉａ）の範囲に維持した。測定アンモニア圧は１．５ｐｓｉｇ（１６．２ｐｓｉａ）から２．５ｐｓｉｇ（１７．２ｐｓｉａ）の範囲であった。
【０１１４】
前記ＣＳ供給溶液の重量を使用前と後に測定した。このＣＳ供給溶液が入っている貯蔵槽をトップローディングバランスの上に置いて、液体表面の所に窒素の流れを維持した。前記ＣＳ供給溶液を前記反応槽にピストンポンプで１分当たり約７．１ｇの添加速度で連続的に添加した。さらなるＣＳ供給溶液が必要な時には、それをこの上に記述した如く調製した後、貯蔵槽にそれを補充した。
【０１１５】
前記反応槽を１６時間に渡って連続運転しながら、溢れ出た液を生成物受け槽である缶の中に集めた。その溢れ出た液の組成をＨＰＬＣで監視したが、その組成に生成物（トピラメート）の量、ＤＡＦの量、ＣＳの量および「他の」副生成物の量を含め、その結果は以下の表２に挙げる通りであった。
【０１１６】
【化２】
【０１１７】
１６時間後に反応槽を止めた後、生成物受け槽である缶を約２．０ｐｓｉｇ（１７ｐｓｉａ）のアンモニア圧下に約８時間置いた。次に、その生成物受け槽である缶に排気を受けさせることでアンモニアの大部分を排出させた。
【０１１８】
ブフナー漏斗を用いて生成物スラリーを濾過した。ブフナー濾過の中の固体をスラリー状にした後、ほぼ等しい量の新鮮なグライムを２回用いて（総重量１７２．２ｇ）徹底的に排出させた。生成物受け槽である缶の濾過内容物と洗浄液の重量は６３２１．８ｇである一方、洗浄した固体のウエットケーキ（ｗｅｔｃａｋｅ）の重量は１９４．６ｇであった。
【０１１９】
ロータリーエバポレーターを用い、水浴を４０℃の温度に維持しながら、その濾過した溶液に蒸発を受けさせて油を生じさせることで、粗トピラメートを得た。
【０１２０】
１６時間の反応時間後の生成物受け槽の中に入っている溶液をＧＣで分析した結果、ＤＡＦの面積が１．１％でＣＳの面積が８．０％でＴＰＭの面積が９０．６％で未知物の面積が０．３％の混合物であることが分かった。
【０１２１】
１６時間の反応時間に続く約８時間の放置時間後の生成物受け槽の中に入っている溶液をＧＣで分析した結果、ＤＡＦの面積が０．９％でＣＳの面積が０でＴＰＭの面積が９８．５％で未知物の面積が０．６％の混合物であることが分かった。
【０１２２】
生成物受け槽の内容物を濾過した後にＧＣで分析した結果、ＤＡＦの面積が１．７％でＣＳの面積が０でＴＰＭの面積が９７．９％で未知物の面積が０．５％の混合物であることが分かった。
【実施例３】
【０１２３】
ジアセトン−β−Ｄ−フルクトースクロロスルフェート（ＣＳ）の連続製造工程
用いた反応槽は４つ口頭部の連続撹拌型ガラス製反応槽であり、ほぼ１リットルの水準の所に側溢れ口が備わっており、背圧気泡管を利用して窒素を詰め込んだ。この反応槽を間接的グリコール冷却装置で冷却した。実験の開始に先立って、前記反応槽の中に入っている材料をＧＣで分析した。完了した実験の出発反応槽組成は表３に要約する通りであった。
【０１２４】
【表３】
【０１２５】
１リットルの三角フラスコをＤＡＦ原液（実施例１に記述した如く調製）で満たして、それをトップローディングバランスの上に置いた。前記溶液を反応槽にポンプ輸送するようにピストンポンプを配置した。塩化スルフリル（ＳＣ）を秤取って個別の沸騰用平底フラスコに入れた。その塩化スルフリルが入っているフラスコにストッパーを付けた後、トップローディングバランスの上に置いた。ＳＣを前記反応槽の中にポンプ輸送するように２番目のピストンポンプを配置した。
【０１２６】
撹拌を約４００ｒｐｍで開始しかつＳＣ用ピストンポンプを所望供給速度で始動させた。ＳＣが前記反応槽に到達した時点で前記ＤＡＦ原液用ピストンポンプを所望速度で始動させた。前記反応槽を設定した時間に渡って連続運転しながら必要に応じてＳＣおよびＤＡＦ原液供給用貯蔵槽への補充を行った。反応槽生成物が連続的に溢れ出て生成物受け槽に入るようにし、その生成物受け槽を必要に応じて空にした。バランスの読み値を用いて添加速度を監視することで、供給速度が維持されるようにポンプの設定を調整した。計算した反応槽滞留時間を包含する運転条件は以下の表４に要約する如くであった。
【０１２７】
【表４】
【０１２８】
反応槽のサンプリングを１時間毎に行って、サンプルをＧＣで内容物に関して分析した。各条件における運転時間および連続運転がほぼ完了した時に結果として生じた反応槽内容物を以下の表５に要約する。
【０１２９】
【表５】
【実施例４】
【０１３０】
トピラメート（ＴＰＭ）の連続製造工程
連続反応槽は２リットルのステンレス鋼製圧力反応槽（ほぼ１．５リットルの水準の所に溢れ口が備わっている）であった。生成物受け槽は２０リットルのステンレス鋼製圧力タンクであった。反応過程中、前記反応槽を間接的グリコール冷却装置で冷却して温度を目標温度近くに維持した。実験を開始するに先立って、先行する実験に由来する材料（前記反応槽に入っている）をＧＣで分析して含有量を測定した。出発反応槽組成を以下の表６に要約した。
【０１３１】
【表６】
【０１３２】
実験開始時に生成物受け槽に真空排気を受けさせた後、その反応槽系全体を無水アンモニアガスで加圧して目標の圧力にした。実験番号１０を除き、アンモニアを表面の上に加えた。実施例２に記述した如く調製したＣＳ溶液が入っている貯蔵槽をトップローディングバランスの上に置いて、窒素で覆った（不活性にした）。ＣＳ溶液が前記反応槽に連続的にポンプ輸送されるようにピストンポンプを配置した。実験番号１０および番号１１を除き、反応槽に添加するＣＳ溶液を表面の上に添加した。
【０１３３】
ＣＳ溶液用ピストンポンプを目標の供給速度で始動させた。アンモニアを圧力制御下で連続的に添加して目標の圧力を維持した。反応槽生成物を連続的に溢れ出させて生成物受け槽に入れた。さらなるＣＳ供給溶液が必要な時には、それを実施例２に記述した如く調製した。計算した反応槽滞留時間を包含する運転条件を以下の表７に要約した。
【０１３４】
【表７】
【０１３５】
反応槽内容物のサンプリングを１時間毎に行って、サンプルをＧＣで内容物に関して分析した。各条件における運転時間および連続運転がほぼ完了した時に結果として生じた反応槽内容物を以下の表８に要約する。
【０１３６】
【表８】
【実施例５】
【０１３７】
溶媒除去の効果
段階Ａ：ＳＯ２Ｃｌ２を化学量論的量で用いてジアセトンフルクトースクロロスルフェートを製造
５０００ｍＬの３つ口丸底球形フラスコに機械的撹拌機、温度計および滴下漏斗を取り付けて、不活性な雰囲気になるように、前記滴下漏斗を低圧窒素源につなげた。前記フラスコにＤＡＦ（８２５ｇ、３．１７モル）、グライム（１９１５ｇ）およびピリジン（２６３．５ｇ、３．３３モル）を加えて、２５℃で撹拌することで完全に溶解させた。前記フラスコを塩と氷の混合物で冷却して内部温度を約０℃にした。反応温度を０℃に維持しながら塩化スルフリル（４２７．９ｇ、３．１７モル）を４時間かけて加えた。この混合物を０℃で更に１５分間撹拌した後、浴を取り外して、その混合物を室温になるまで温めた。その内容物をサンプリングして、ＧＣで分析した。
分析：ＤＡＦが１．１９％でＣＳが９８．７８％
その混合物に真空濾過を受けさせることでピリジンの塩酸塩である固体を除去した。ＣＳ溶液（２８３５ｇ）をびんに移し、しっかりと蓋をして、段階Ｂで用いるまで−２０℃で貯蔵した。
段階Ｂ：トピラメートに変化させるＣＳ溶液の調製
この上に示した段階Ａと同様にして調製した溶液（１３０ｇ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れて、それに蒸発を真空下でロータリーエバポレーターおよび４０℃の水浴を用いて溶媒の２０％が除去されるまで受けさせた。
【０１３８】
濃縮後、フラスコの内容物を新鮮なグライムで元々の１３０ｇになるまで希釈し、混合し、真空下で濾過した後、段階Ｃで用いるまで窒素下で貯蔵した。
段階Ｃ：ＣＳ溶液からトピラメートへの変換
乾燥させておいた奇麗な３００ｍＬの撹拌型Ｐａｒｒ反応槽（３１６ＳＳ）を窒素でパージ洗浄した後、真空排気を行って、孤立させた。この槽に再び真空排気を短時間受けさせて、それに新鮮なグライム（８７ｇ）を移した。撹拌機のスイッチを入れた後、その系をアンモニアで約２ｐｓｉｇになるまで加圧した。水浴を用い、それに氷を必要に応じて添加することで、その内容物を反応時間全体に渡って約１５−２０℃に維持した。段階ＢによるＣＳ供給材料をポンプで約１．２５時間かけて加えた後、２ｐｓｉｇのアンモニア圧力下約１５−２０℃で更に２時間撹拌した。
【０１３９】
その反応槽の内容物を真空下で濾過することでＮＨ４Ｃｌを除去した後、その透明な濾液をＧＣで分析した。
分析：ＤＡＦが９．５％でＴＰＭが９０．０％
【実施例６】
【０１４０】
溶媒除去の効果
段階Ａ：ＳＯ２Ｃｌ２を５％過剰量で用いてジアセトンフルクトースクロロスルフェートを製造
５０００ｍＬの３つ口丸底球形フラスコに機械的撹拌機、温度計および滴下漏斗を取り付けて、不活性な雰囲気になるように、前記滴下漏斗を低圧窒素源につなげた。前記フラスコにＤＡＦ（８２５ｇ、３．１７モル）、グライム（１９１５ｇ）およびピリジン（２６３．５ｇ、３．３３モル）を加えて、２５℃で撹拌することで完全に溶解させた。前記フラスコを塩と氷の混合物で冷却して内部温度を約０℃にした。反応温度を０℃に維持しながら塩化スルフリル（４４９．５ｇ、３．３３モル）を４時間かけて加えた。この混合物を０℃で更に１５分間撹拌した後、浴を取り外して、その混合物を室温になるまで温めた。その内容物をサンプリングして、ＧＣで分析した。
分析：ＤＡＦが０．２３％でＣＳが９９．７２％
その混合物に真空濾過を受けさせることでピリジンの塩酸塩である固体を除去した。ＣＳ溶液（２８５９ｇ）をびんに移し、しっかりと蓋をして、段階Ｂで用いるまで−２０℃で貯蔵した。
段階Ｂ：トピラメートに変化させるＣＳ溶液の調製
この上に示した段階Ｂで調製した溶液の一部（１３０ｇ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れて、それに蒸発を真空下でロータリーエバポレーターおよび４０℃の水浴を用いて溶媒の７０％が除去されるまで受けさせた。
【０１４１】
濃縮後、フラスコの内容物を新鮮なグライムで元々の１３０ｇになるまで希釈し、混合し、真空下で濾過した後、段階Ｃで用いるまで窒素下で貯蔵した。
段階Ｃ：ＣＳ溶液からトピラメートへの変換
乾燥させておいた奇麗な３００ｍＬの撹拌型Ｐａｒｒ反応槽（３１６ＳＳ）を窒素でパージ洗浄した後、真空排気を行って、孤立させた。この槽に再び真空排気を短時間受けさせて、それに新鮮なグライム（８７ｇ）を移した。撹拌機のスイッチを入れた後、その系をアンモニアで約２ｐｓｉｇになるまで加圧した。水浴を用い、それに氷を必要に応じて添加することで、その内容物を反応時間全体に渡って約１５−２０℃に維持した。段階ＢによるＣＳ供給材料をポンプで約１．２５時間かけて加えた後、２ｐｓｉｇのアンモニア圧力下約１５−２０℃で更に２時間撹拌した。
【０１４２】
その反応槽の内容物を真空下で濾過することでＮＨ４Ｃｌを除去した後、その透明な濾液をＧＣで分析した。
分析：ＤＡＦが８．１％でＴＰＭが９０．０％
この上に示した明細書に説明の目的で与えた実施例を用いて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、適応形または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
本出願は２００２年１０月３１日付けで出願した米国仮出願６０／４２２，５５８（これは引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の利点を請求するものである。
【０００２】
本発明は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
【０００４】
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＸは、本明細書の以下に定義する通りである］
で表されるフルクトピラノーススルファメート誘導体を連続的に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００５】
式（Ｉ）
【０００６】
【化２】
【０００７】
［式中、Ｘは、ＯまたはＣＨ２であり、そしてＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、本明細書の以下に定義する通りである］
で表されるスルファメートは抗痙攣活性を示すことが確認されており、従って、てんかんの如き状態の治療で用いるに有用である公知化合物である。このような化合物は特許文献１および２（これらにもまた前記化合物の製造方法が開示されており、引用することによって本明細書に組み入れられる）に開示されている。
【０００８】
特許文献１および２に開示されている１つの方法は、式ＲＣＨ２ＯＨ［式中、Ｒは、式（ＩＩ）
【０００９】
【化３】
【００１０】
で表される部分である］で表されるアルコールと式ＣｌＳＯ２ＮＨ２またはＣｌＳＯ２ＮＨＲ１で表されるクロロスルファメートを塩基、例えばカリウムｔ−ブトキサドまたは水素化ナトリウムなどの存在下で約−２０℃から２５℃の温度の溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなど中で反応させることを含んで成る式（Ｉ）で表される化合物の製造方法である。
【００１１】
このような方法は特に大規模合成の時に２つの主要な欠点を有する。１つの欠点は、そのような方法ではＮａＨとＤＭＦを組み合わせる必要があるが、それは制御不能な発熱を起こし、従って、潜在的に爆発性である点にある（非特許文献１および２を参照）。もう１つの欠点は、そのような方法ではまた商業的に入手不能な塩化スルファミル（ＣｌＳＯ２ＮＨ２）を生じさせる目的で毒性が強くて腐食性のクロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）を用いている点にある。
【００１２】
特許文献２に開示されている式（Ｉ）で表される化合物の別の製造方法は、前記式ＲＣＨ２ＯＨで表されるアルコールと式ＳＯ２Ｃｌ２で表される塩化スルフリルを塩基、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなどの存在下で約−４０℃から２５℃の温度のジエチルエーテルまたは塩化メチレン溶媒中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートを生じさせることを含んで成る。次に、前記式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートと式Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンを約−４０℃から２５℃の温度の塩化メチレンまたはアセトニトリル溶媒中で反応させることで前記式（Ｉ）で表される化合物を生じさせることができる。ジエチルエーテル、塩化メチレンおよびアセトニトリル溶媒を利用したそのような方法では、もたらされる前記式（Ｉ）で表される所望最終生成物の収率が比較的低い。
【００１３】
特許文献１および２に開示されている３番目の方法は、式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェート（この上に記述した如く生じさせた）と金属のアジ化物、例えばアジ化ナトリウムなどを溶媒、例えば塩化メチレンまたはアセトニトリルなど中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｎ３で表されるアジドスルフェートを生じさせることを含んで成る。次に、前記アジドスルフェートに接触水添による還元を受けさせることで、Ｒ１が水素である前記式（Ｉ）で表される化合物を生じさせている。
【００１４】
そのような方法の欠点は、アジ化化合物を取り扱っている時に爆発が起こる可能性がある点にある。また、そのような方法には、アジ化物に還元を受けさせてＮＨ２部分を生じさせることを伴う追加的化学変換が含まれている。
【００１５】
前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法が特許文献３にも開示されており、その方法は、前記式ＲＣＨ２ＯＨで表されるアルコールと塩化スルフリルを塩基の存在下のトルエン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランから成る群から選択される溶媒中で反応させて式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェート中間体を生じさせることを含んで成る。２番目の段階で、前記式ＲＣＨ２ＯＳＯ２Ｃｌで表されるクロロスルフェートと式Ｒ１ＮＨ２で表されるアミンをテトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび低級アルカノール（例えばメタノールまたはエタノール）から成る群から選択される溶媒中で反応させて前記式（Ｉ）で表される化合物を生じさせている。
【００１６】
そのような方法の１つの欠点は、前記式（Ｉ）で表される化合物の調製がバッチ式（ｂａｔｃｈ）方法で行われている点にあり、そのようなバッチ式方法では、１番目の反応を実施し、溶媒を除去し、生成物を単離し、その単離した固体を２番目の溶媒に再溶解させた後、反応させて最終生成物を生じさせる。それは結果として準安定で熱に不安定なＲＯＳＯ２Ｃｌ中間体を単離する必要がある方法である。
【００１７】
本発明の目的は、溶媒系を交換する必要がなく、容易に入手可能な材料を用い、安全な条件下で実施可能であり、比較的高い収率をもたらしそして／または反応槽空間当たり単位時間毎の材料生産をより多い量で行うことを可能にする（即ち、より小さい装置を用いて材料をより多い量で生産することを可能にする）前記式（Ｉ）で表される化合物の連続製造方法を提供することにある。
【特許文献１】米国特許第４，５８２，９１６号
【特許文献２】米国特許第４，５１３，００６号
【特許文献３】Ｍａｒｙａｎｏｆｆ他、米国特許第５，３８７，７００号
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｕｃｋｌｅｙ他、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ、１９８２年７月１２日、５頁
【非特許文献２】Ｇ．ＤｅＷａｉｌ、Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ Ｎｅｗｓ、１９８２年９月１３日
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
（発明の要約）
本発明は、式（Ｉ）
【００１９】
【化４】
【００２０】
［式中、
Ｘは、ＣＨ２またはＯから選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素または低級アルキルから選択され、そしてＸがＣＨ２の時には、Ｒ５とＲ６が連結してベンゼン環を形成しているアルケン基であってもよく、そしてＸがＯの時には、Ｒ３とＲ４および／またはＲ５とＲ６が一緒になって式：
【００２１】
【化５】
【００２２】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、またはアルキルでありそして連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成している）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される化合物を連続的に製造する方法に向けたものであり、この方法は、
【００２３】
【化６】
【００２４】
（Ａ）式（ＩＶ）で表される適切に置換されている化合物と塩化スルフリルを、
有機もしくは無機塩基の存在下で、
環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、芳香族炭化水素、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る１番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（Ｖ）で表される化合物を生じさせ、
【００２５】
【化７】
【００２６】
（Ｂ）前記式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される適切に置換されている化合物を、
段階（Ａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る２番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００２７】
本発明は、更に、ＸがＯであり、Ｒ１が水素であり、Ｒ３とＲ４およびＲ５とＲ６の各々が一緒になって
【００２８】
【化８】
【００２９】
を形成している式（Ｉ）で表される化合物である式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化９】
【００３１】
で表される化合物（またトピラメートとしても知られる）を連続的に製造する方法にも向けたものであり、この方法は、
【００３２】
【化１０】
【００３３】
（Ａａ）式（ＩＶａ）で表される化合物と塩化スルフリルを、
有機もしくは無機塩基の存在下で、
環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、芳香族炭化水素、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る１番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（Ｖａ）で表される化合物を生じさせ、
【００３４】
【化１１】
【００３５】
（Ｂａ）前記式（Ｖａ）で表される化合物とアンモニアを、
段階（Ａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る２番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（ＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る。
【００３６】
本発明は、更に、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した化合物にも向けたものである。
【００３７】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した方法のいずれかに従って調製した化合物を含んで成る薬剤組成物である。
【００３８】
本発明の具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した方法のいずれかに従って調製した化合物を混合することで生じさせた薬剤組成物である。
【００３９】
本発明を具体例は、薬学的に受け入れられる担体とこの上に記述した方法のいずれかに従って調製した化合物を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法である。
【００４０】
本発明の別の例は、本明細書に記述する方法のいずれかに従って調製した化合物をてんかん治療用薬剤の製造で用いる例である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
（発明の詳細な説明）
本発明の１つの態様において、２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］は１番目の有機溶媒［段階（Ａ）で用いる］と同じである。本発明の別の態様では、１番目の有機溶媒［段階（Ａ）で用いる］と２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］の両方ともグライム（ｇｌｙｍｅ）である。
【００４２】
本明細書で用いる如き用語「反応槽」は、連続反応槽、例えば連続撹拌型タンク反応槽（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｓｔｉｒｒｅｄ ｔａｎｋ ｒｅａｃｔｏｒ）（ＣＳＴＲ）、栓流反応槽、塔反応槽などを意味する。この連続反応槽は好適には連続撹拌型タンク反応槽である。
【００４３】
本明細書で用いる如き用語「滞留時間」は、反応体１種または２種以上の粒子が反応槽の中で費やす平均時間を意味する。
【００４４】
本明細書で用いる如き用語「アルキル」は、これを単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘らず、直鎖および分枝アルキル鎖を包含する。例えば、アルキル基にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、アルキルに関して用語「低級」を用いる場合、これは炭素原子数が１−４の炭素鎖組成を意味する。
【００４５】
置換基に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な時には前記置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００４６】
個々の基（例えばアルキル、フェニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール）が「置換されている」場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１個以上、好適には置換基を１から３個、より好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【００４７】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象であるか或は対象であった動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００４８】
本明細書で用いる如き用語「治療有効量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している活性化合物または薬剤が組織系、動物または人に生物学的もしくは医薬的反応（治療を受けさせる病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。
【００４９】
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００５０】
本明細書、特にスキームおよび実施例で用いる省略形は下記の通りである：
ＣＳまたはクロロスルフェート＝ジアセトン−β−Ｄ−フルクトースクロロスルフェート
ＣＳＴＲ＝連続撹拌型タンク反応槽
ＤＡＦ＝ジアセトン−β−Ｄ−フルクトース
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー
グライム＝エチレングリコールのジメチルエーテル
ＨＰＬＣ＝高圧液クロ
ＭＴＢＥ＝メチル−ｔ−ブチルエーテル
ＳＣ＝塩化スルフリル
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＰＭ＝トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）
本発明は、式（Ｉ）
【００５１】
【化１２】
【００５２】
［式中、
Ｘは、ＣＨ２またはＯから選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素または低級アルキルから選択され、そしてＸがＣＨ２の時には、Ｒ５とＲ６が連結してベンゼン環を形成しているアルケン基であってもよく、そしてＸがＯの時には、Ｒ３とＲ４および／またはＲ５とＲ６が一緒になって式：
【００５３】
【化１３】
【００５４】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、またはアルキルでありそして連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成している）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される化合物を連続的に製造する方法に向けたものである。
【００５５】
より詳細には、本発明は、スキーム１に概略を示すようにして式（Ｉ）で表される化合物を連続的に製造する方法に向けたものである。
【００５６】
【化１４】
【００５７】
従って、段階（Ａ）で、公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＩＶ）で表される適切に置換されている化合物と塩基を１番目の有機溶媒に溶解させて塩化スルフリルと反応させるが、
前記塩基は無機塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など、または有機塩基、例えば第三級アミン塩基、例えばピリジン、ピリジン誘導体、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど、好適には第三級有機アミン塩基、より好適にはピリジンであり、
前記塩基は好適には式（ＩＶ）で表される化合物とも塩化スルフリルとも反応せず、
前記１番目の有機溶媒は環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、好適には、前記１番目の有機溶媒は環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、より好適には、前記１番目の有機溶媒は少なくともグライムを含んで成り、
前記塩化スルフリルを好適には前記式（ＩＶ）で表される化合物１モル当たり約０．９モル以上の量で存在させ、より好適には、前記式（ＩＶ）で表される化合物と塩化スルフリルのモル比を約１：０．９から約１：１．５の範囲にし、更により好適には、前記式（ＩＶ）で表される化合物と塩化スルフリルのモル比を約１：１．０から約１：１．０５の範囲にし、
前記塩基を好適には前記式（ＩＶ）で表される化合物の約１モル当量（ｍｏｌａｒ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）より多い量で存在させ、より好適には、前記式（ＩＶ）で表される化合物と塩基のモル比を約１：１．０５に等しいか或はそれ以上にし、更により好適には、前記式（ＩＶ）で表される化合物と塩基のモル比を約１：１．０５から約１：２．０の範囲にし、更により好適には、前記式（ＩＶ）で表される化合物と塩基のモル比を約１：１．０５にし、
反応温度を好適には約５０℃未満、より好適には約０℃から２０℃、最も好適には約０℃に維持することで、
相当する式（Ｖ）で表される化合物と前記塩基の塩酸塩の沈澱物を含有する溶液を生じさせる。
【００５８】
本発明の１つの態様では、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａ）で用いる］を環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から成る群から選択する。好適には、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａ）で用いる］を環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択し、より好適には、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａ）で用いる］はグライムである。
【００５９】
本発明の１つの態様では、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａ）で用いる］を環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルおよび芳香族炭化水素溶媒から成る群から選択するが、この１番目の有機溶媒はテトラヒドロフランでもｔ−ブチルメチルエーテルでもない。
【００６０】
本発明の１つの態様では、反応段階（Ａ）を、前記式（ＩＶ）で表される化合物と前記塩基を前記１番目の有機溶媒に溶解させて混ぜ物無しの塩化スルフリルと反応させる様式で実施するが、この態様では、前記１番目の有機溶媒に溶解している前記式（ＩＶ）で表される化合物と前記塩基を含有する１番目の反応流れと塩化スルフリルを含有する２番目の反応流れを連続反応槽、好適にはＣＳＴＲに連続的に供給することで実施する。本発明の別の態様では、塩化スルフリルを前記式（ＩＶ）で表される化合物と前記塩基を溶解させる目的で用いた有機溶媒（即ち前記１番目の有機溶媒）と同じ溶媒に溶解させる。
【００６１】
好適には、前記式（Ｖ）で表される化合物と前記塩基の塩酸塩の沈澱物が入っている溶液を公知方法に従って濾過することで沈澱物を除去する。
【００６２】
好適には、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている溶液に濃縮を公知のバッチ式または連続方法、例えば溶媒の蒸発［例えば流下膜式蒸発またはワイプトフィルム（ｗｉｐｅｄ ｆｉｌｍ）蒸発］、または真空蒸留などで受けさせることで、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている濃縮液を生じさせる。本発明の１つの態様では、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている溶液に濃縮を前記溶液の元々の質量のほぼ半分に等しいか或はそれ以下になるまで受けさせる。本発明の別の態様では、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている溶液に濃縮を受けさせて油を生じさせる。
【００６３】
前記式（ＩＶ）で表される化合物をほぼ１当量以上の塩化スルフリルと反応させた場合には、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている溶液に好適には濃縮を公知バッチ式または連続方法に従って受けさせることで溶媒の質量の少なくとも約７０％を除去する。
【００６４】
前記式（ＩＶ）で表される化合物をほぼ１当量の塩化スルフリルと反応させた場合には、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている溶液に好適には濃縮を公知バッチ式または連続方法に従って受けさせることで溶媒の質量の少なくとも約２０％を除去する。
【００６５】
本発明の１つの態様では、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている溶液に処理を受けさせて揮発物を除去する。適切な処理には、これらに限定するものでないが、真空蒸留、濃縮、ストリッピング（ｓｔｒｉｐｐｉｎｇ）、活性炭または他の吸収剤に通すことなどが含まれる。
【００６６】
前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている濃縮液を、段階（Ａ）で用いた溶媒（即ち前記１番目の有機溶媒）を少なくとも含んで成る、好適には環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る２番目の有機溶媒に溶解させる。好適には、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている濃縮液を前記段階（Ａ）で用いた有機溶媒と同じ溶媒に溶解させる。
【００６７】
好適には、前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている濃縮液を前記溶媒と前記式（Ｖ）で表される化合物の最終的な質量比が約２：１から約１０：１、より好適には前記溶媒と前記式（Ｖ）で表される化合物の質量比が約６：１の範囲になるように溶解させることで、段階（Ｂ）で用いる反応流れ（本明細書では以降３番目の反応流れと呼ぶ）［これには前記式（Ｖ）で表される化合物が入っている］を生じさせる。
【００６８】
段階（Ｂ）で、前記式（Ｖ）で表される化合物と公知化合物または公知方法で調製可能な化合物である式（ＶＩ）で表される適切に置換されている化合物を、
段階（Ａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る２番目の有機溶媒中で反応させるが、
前記２番目の有機溶媒は環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、好適には、前記２番目の有機溶媒は環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、より好適には、前記２番目の有機溶媒は少なくともグライムを含んで成り、更により好適には、前記２番目の有機溶媒は前記１番目の有機溶媒と同じであり、更により好適には、前記２番目の有機溶媒はグライムであり、
前記式（ＶＩ）で表される化合物を好適には前記式（Ｖ）で表される化合物の約１モル当量より多い量で存在させ、より好適には、前記式（ＶＩ）で表される化合物と前記式（Ｖ）で表される化合物のモル比を約２：１に等しいか或はそれ以上にし、更により好適には、前記式（ＶＩ）で表される化合物と前記式（Ｖ）で表される化合物のモル比を約５：１にし、
反応温度を好適には約−３０℃から約５０℃の範囲、より好適には約０℃から約３０℃の範囲、更により好適には約２０℃に維持することで、
式（Ｉ）で表される化合物と沈澱物が入っている溶液を生じさせる。
【００６９】
前記式（ＶＩ）で表される化合物がアンモニアガスの場合、このアンモニアガスを前記反応槽に好適には制御した圧力または流量、より好適には約３０ｐｓｉａに等しいか或はそれ以下の範囲の圧力、更により好適には約１５ｐｓｉａから約２０ｐｓｉａの範囲の圧力、更により好適には約１９ｐｓｉａの圧力で送り込む。
【００７０】
本発明の１つの態様では、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］を環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から成る群から選択する。好適には、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］を環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択し、より好適には、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］はグライムである。
【００７１】
本発明の１つの態様では、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］を環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルおよび芳香族炭化水素溶媒から成る群から選択するが、この２番目の有機溶媒はテトラヒドロフランでもｔ−ブチルメチルエーテルでもない。
【００７２】
本発明の別の態様における前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂ）で用いる］は段階（Ａ）で用いた溶媒（即ち前記１番目の有機溶媒）を含んで成る。
【００７３】
好適には、前記式（Ｉ）で表される化合物と沈澱物が入っている溶液を公知方法で濾過することで前記沈澱物を除去する。
【００７４】
本発明の１つの態様では、式（Ｉ）で表される化合物の製造工程を２基の連続撹拌型タンク反応槽（ＣＳＴＲ）内で実施する。好適には、段階（Ａ）を１番目のＣＳＴＲ内の滞留時間が約１時間になるように実施する。好適には、段階（Ｂ）を２番目のＣＳＴＲ内の滞留時間が約３時間になるように実施する。好適には、段階（Ｂ）を３番目の反応流れと式（ＶＩ）で表される化合物をＣＳＴＲの中の表面の上に導入するように実施する。
【００７５】
本発明は、更に、式（ＩＩＩ）で表される化合物（またトピラメートとしても知られる）をスキーム２に概略を示すようにして連続的に製造する方法にも向けたものである。
【００７６】
【化１５】
【００７７】
従って、段階（Ａａ）で、式（ＩＶａ）で表される化合物［またジアセトンフルクトース（ＤＡＦ）としても知られる］と塩基を１番目の有機溶媒に溶解させて塩化スルフリルと反応させるが、
前記塩基は無機塩基、例えばＮａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など、または有機塩基、例えば第三級アミン塩基、例えばピリジン、ピリジン誘導体、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなど、好適には第三級有機アミン塩基、より好適にはピリジンであり、
前記塩基は好適には式（ＩＶａ）で表される化合物とも塩化スルフリルとも反応せず、
前記１番目の有機溶媒は環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、好適には、前記１番目の有機溶媒は環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、より好適には、前記１番目の有機溶媒は少なくともグライムを含んで成り、更により好適には、前記１番目の有機溶媒はグライムであり、
前記塩化スルフリルを好適には前記式（ＩＶａ）で表される化合物１モル当たり約０．９モル以上の量で存在させ、より好適には、前記式（ＩＶａ）で表される化合物と塩化スルフリルのモル比を約１：０．９から約１：１．５の範囲にし、更により好適には、前記式（ＩＶａ）で表される化合物と塩化スルフリルのモル比を約１：１．０から約１：１．０５の範囲にし、
前記塩基を好適には前記式（ＩＶａ）で表される化合物を基準にして約１モル当量以上の量で存在させ、より好適には、前記式（ＩＶａ）で表される化合物と塩基のモル比を約１：１．０５に等しいか或はそれ以上にし、より好適には、前記式（ＩＶａ）で表される化合物と塩基のモル比を約１：１．０５から約１：２．０の範囲にし、更により好適には、前記式（ＩＶａ）で表される化合物と塩基のモル比を約１：１．０５にし、
反応温度を好適には約５０℃未満、より好適には約０℃から２０℃、最も好適には約０℃に維持することで、
相当する式（Ｖａ）で表される化合物と前記塩基の塩酸塩の沈澱物を含有する溶液を生じさせる。
【００７８】
本発明の１つの態様では、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａａ）で用いる］を環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から成る群から選択する。好適には、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａａ）で用いる］を環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択し、より好適には、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａａ）で用いる］はグライムである。
【００７９】
本発明の１つの態様では、前記１番目の有機溶媒［段階（Ａａ）で用いる］を環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルおよび芳香族炭化水素溶媒から成る群から選択するが、この１番目の有機溶媒はテトラヒドロフランでもｔ−ブチルメチルエーテルでもない。
【００８０】
本発明の１つの態様では、反応段階（Ａａ）を、前記式（ＩＶａ）で表される化合物と前記塩基を前記１番目の有機溶媒系に溶解させて混ぜ物無しの塩化スルフリルと反応させる様式で実施するが、この態様では、前記１番目の有機溶媒系に溶解している前記式（ＩＶａ）で表される化合物と前記塩基を含有する１番目の反応流れと塩化スルフリルを含有する２番目の反応流れを連続反応槽、好適にはＣＳＴＲに連続的に供給することで実施する。本発明の別の態様では、塩化スルフリルを前記式（ＩＶａ）で表される化合物と前記塩基を溶解させる目的で用いた有機溶媒系（即ち前記１番目の有機溶媒）と同じ溶媒に溶解させる。
【００８１】
好適には、前記式（Ｖａ）で表される化合物と前記塩基の塩酸塩の沈澱物が入っている溶液を公知方法に従って濾過することで前記沈澱物を除去する。
【００８２】
好適には、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている溶液に濃縮を公知のバッチ式または連続方法、例えば溶媒の蒸発［例えば流下膜式蒸発またはワイプトフィルム蒸発］、または真空蒸留などで受けさせることで、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている濃縮液を生じさせる。本発明の１つの態様では、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている溶液に濃縮を前記溶液の元々の質量のほぼ半分に等しいか或はそれ以下になるまで受けさせる。本発明の別の態様では、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている溶液に濃縮を受けさせて油を生じさせる。
【００８３】
前記式（ＩＶａ）で表される化合物をほぼ１当量以上の塩化スルフリルと反応させた場合には、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている溶液に好適には濃縮を公知バッチ式または連続方法に従って受けさせることで溶媒の質量の少なくとも約７０％を除去する。
【００８４】
前記式（ＩＶａ）で表される化合物をほぼ１当量の塩化スルフリルと反応させた場合には、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている溶液に好適には濃縮を公知バッチ式または連続方法に従って受けさせることで溶媒の質量の少なくとも約２０％を除去する。
【００８５】
本発明の１つの態様では、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている溶液に処理を受けさせて揮発物を除去する。適切な処理には、これらに限定するものでないが、真空蒸留、濃縮、ストリッピング、活性炭または他の吸収剤に通すことなどが含まれる。
【００８６】
前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている濃縮液を、段階（Ａａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る、好適には環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る２番目の有機溶媒に溶解させる。好適には、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている濃縮液を前記段階（Ａａ）で用いた有機溶媒と同じ溶媒に溶解させる。
【００８７】
好適には、前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている濃縮液を前記溶媒と前記式（Ｖａ）で表される化合物の最終的な質量比が約２：１から約１０：１、より好適には前記溶媒と前記式（Ｖａ）で表される化合物の質量比が約６：１の範囲になるように溶解させることで、段階（Ｂａ）で用いる反応流れ（本明細書では以降３番目の反応流れと呼ぶ）［これには前記式（Ｖａ）で表される化合物が入っている］を生じさせる。
【００８８】
段階（Ｂａ）で、前記式（Ｖａ）で表される化合物とアンモニア、好適にはアンモニアガスを、
段階（Ａａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る２番目の有機溶媒中で反応させるが、
前記２番目の有機溶媒は環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、好適には、前記２番目の有機溶媒は環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成り、より好適には、前記２番目の有機溶媒は少なくともグライムを含んで成り、更により好適には、前記２番目の有機溶媒は前記１番目の有機溶媒と同じであり、更により好適には、前記２番目の有機溶媒はグライムであり、
前記アンモニアを好適には前記式（Ｖａ）で表される化合物の約１モル当量より多い量で存在させ、より好適には、アンモニアと前記式（Ｖａ）で表される化合物のモル比を約２：１に等しいか或はそれ以上にし、更により好適には、前記アンモニアと前記式（Ｖａ）で表される化合物のモル比を約５：１にし、
反応温度を好適には約−３０℃から約５０℃の範囲、より好適には約０℃から約３０℃の範囲、更により好適には約２０℃に維持することで、
式（ＩＩＩ）で表される化合物と沈澱物が入っている溶液を生じさせる。
【００８９】
前記アンモニアガスを前記反応槽に好適には制御した圧力または流量、より好適には約３０ｐｓｉａに等しいか或はそれ以下の範囲の圧力、更により好適には約１５から約２０ｐｓｉａの範囲の圧力、更により好適には約１９ｐｓｉａの圧力で送り込む。
【００９０】
本発明の１つの態様では、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂａ）で用いる］を環状エーテル、例えばピラン、テトラヒドロフランなど、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばグライム、ＭＴＢＥなど、芳香族炭化水素溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、キシレンなど、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から成る群から選択する。好適には、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂａ）で用いる］を環状もしくは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、例えばＴＨＦ、ピラン、グライム、ＭＴＢＥなどから選択し、より好適には、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂａ）で用いる］はグライムである。
【００９１】
本発明の１つの態様では、前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂａ）で用いる］を環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルおよび芳香族炭化水素溶媒から成る群から選択するが、この２番目の有機溶媒はテトラヒドロフランでもｔ−ブチルメチルエーテルでもない。
【００９２】
本発明の別の態様における前記２番目の有機溶媒［段階（Ｂａ）で用いる］は段階（Ａａ）で用いた溶媒（即ち前記１番目の有機溶媒）を含んで成る。
【００９３】
好適には、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物と沈澱物が入っている溶液を公知方法で濾過することで前記沈澱物を除去する。
【００９４】
本発明の１つの態様では、式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造工程を２基の連続撹拌型タンク反応槽（ＣＳＴＲ）内で実施する。好適には、段階（Ａａ）を１番目のＣＳＴＲ内の滞留時間が約１時間になるように実施する。好適には、段階（Ｂａ）を２番目のＣＳＴＲ内の滞留時間が約３時間になるように実施する。好適には、段階（Ｂａ）を３番目の反応流れとアンモニアをＣＳＴＲの中の表面の上に導入するように実施する。
【００９５】
本分野の技術者は、本発明の方法のいずれかを用い、前記反応体の適切なラセミ混合物または立体異性体を選択して代わりに用いることで、前記式（Ｉ）で表される化合物のラセミ混合物または式（Ｉ）で表される化合物の立体異性体のいずれかを生じさせることができることを認識するであろう。
【００９６】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、それらはそれに応じて鏡像異性体として存在し得る。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在し得る。そのような異性体およびこれらの混合物の全部が本発明の範囲内に包含されると理解されるべきである。その上、本化合物の結晶形態の数種は同質異像として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００９７】
本発明に従う化合物調製方法によって立体異性体の混合物がもたらされる場合、そのような異性体は通常技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離可能である。そのような化合物はラセミ混合物の形態で調製可能であるか或は鏡像特異的合成または分割のいずれかを用いて個々の鏡像異性体を生じさせることも可能である。そのような化合物を標準技術、例えば光学活性酸、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／または（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などを用いて塩を生じさせることでジアステレオマー対を生じさせた後に分別結晶を行いそして遊離塩基を再生させることなどで、それらの成分である鏡像異性体に分割することができる。また、ジアステレオマーエステルまたはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーで分離しそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することで、そのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラル（ｃｈｉｒａｌ）ＨＰＬＣカラムを用いて化合物の分割を行うことも可能である。
【００９８】
本発明の化合物調製方法のいずれかを実施している時、関係している分子のいずれかが有する敏感なまたは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＪ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編集「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３、そしてＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、１９９１などに記述されている如き保護基を用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
【００９９】
以下の実施例で本発明をより詳細に記述するが、本実施例は本発明の説明を意図したものであり、本発明を限定するものでない。
【実施例１】
【０１００】
ジアセトン−β−Ｄ−フルクトースクロロスルフェート（ＣＳ）の連続製造工程
ジアセトン−β−フルクトース（ＤＡＦ）（９１１．０ｇ）を秤取って１ガロンのガラスびんに入れることを通して、ＤＡＦ原液を調製した。その固体にグライム（２１１３．５ｇ、２４５０ｍＬ）およびピリジン（２９０．７ｇ、２９７ｍＬ）を加えた後、その溶液を撹拌することでＤＡＦを完全に溶解させた。追加的原液を必要に応じて作成した。
【０１０１】
１リットルの三角フラスコをＤＡＦ原液（９３６．８ｇ、９８７．２ｍＬ）で満たして、それをトップローディングバランス（ｔｏｐ ｌｏａｄｉｎｇ ｂａｌａｎｃｅ）の上に置いた。前記溶液を反応槽にポンプ輸送するようにピストンポンプを配置した。
【０１０２】
塩化スルフリル（ＳＣ）（１７２．２ｇ、１０３．８ｍＬ）を秤取って個別の沸騰用平底フラスコに入れた後、直ちに前記フラスコにストッパーを付けた。次に、そのＳＣが入っているフラスコをトップローディングバランスの上に置いた後、ＳＣを前記反応槽の中にポンプ輸送するように２番目のピストンポンプを配置した。
【０１０３】
前記反応槽は４つ口頭部の連続撹拌型ガラス製反応槽であり、ほぼ１リットルの水準の所に側溢れ口（ｓｉｄｅ ｏｖｅｒｆｌｏｗ ｐｏｒｔ）が備わっている。背圧気泡管（ｂａｃｋ−ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｂｕｂｂｌｅｒ）を利用して窒素を前記反応槽に加えて詰め込んだ。先行する実験に由来する材料（前記反応槽に入っている）はＤＡＦを０．３％、ＣＳを９９．７％および他の未同定材料を０．０８％含有すると測定した。
【０１０４】
ＳＣ用ピストンポンプを１分当たり２．２ｇの供給速度で始動させた。ＳＣが前記反応槽に到達した時点で前記ＤＡＦ原液用ピストンポンプを１分当たり１５．２ｇの供給速度で始動させた。
【０１０５】
反応過程中の反応温度をほぼ０℃に維持する試みで反応槽冷却装置を−１５℃に設定することで、＋４．０℃から＋５．０℃の範囲の温度を達成した。前記反応槽を４００ｒｐｍで撹拌した。
【０１０６】
前記反応槽を７時間に渡って連続運転しながら必要に応じてＳＣおよびＤＡＦ原液供給用貯蔵槽への補充を行った。バランスの読み値を用いて添加速度を監視することで、供給速度が維持されるようにポンプの設定を調整した。前記反応槽の中の滞留時間は約１時間であると計算した。
【０１０７】
受け用フラスコを１時間毎に交換して、生成物流れを濾過した後、ロータリーエバポレーターを用い、水浴を約４０℃の温度に維持しながら蒸発を起こさせることで油を生じさせた。濃油の一定分量をガラスびんに移した後、−２０℃の冷凍庫に入れて貯蔵した。
【０１０８】
また、前記反応槽に由来する生成物流れも１時間毎にサンプリングしてＧＣで分析し、その結果は以下の表１に挙げる通りであった：
【０１０９】
【表１】
【実施例２】
【０１１０】
トピラメート（ＴＰＭ）の連続製造工程
以下に示すように、実施例１と同様にして調製した油をグライムにＣＳの最終濃度がグライム５．８ｇに対して１ｇになるように溶解させて再構築することでＣＳ供給溶液を調製した。前記ＣＳ油（３７６．１ｇ）を冷凍庫（この中に分解が起こらないように実験と実験の間で貯蔵した）から取り出して室温に温めた。そのＣＳを４リットルの三角フラスコに入れ、グライムを分割して用いて濯いだ。グライムを所望の比率、即ち２１８１．３３ｇの総グライム添加量になるように添加した。その溶液を充分に混合した後、穏やかな真空を用いて９３４−ＡＨガラス繊維フィルター詰め物に通して濾過することでＣＳ原液（２５２３．２ｇ）を得た。
【０１１１】
２リットルのステンレス鋼製反応槽（ほぼ１．５リットルの水準の所に溢れ口が備わっている）を２０リットルのステンレス鋼製生成物受け槽から孤立させた。この生成物受け槽に真空排気を水アスピレーターを用いて３０”Ｈｇの真空度になるまで受けさせた。
【０１１２】
反応槽冷却装置を１６．５℃に設定した後、反応過程中の内部反応温度を１７．９℃から１９．９℃の範囲に維持する目的で、最終設定である１３℃に段階的に調整した。前記反応槽を７００ｒｐｍで撹拌した。
【０１１３】
この反応槽系全体を無水アンモニアで約２ｐｓｉｇ（１７ｐｓｉａ）になるまで加圧した。反応実験中、アンモニアを圧力制御下で連続的に添加することで系の圧力レベルを２ｐｓｉｇ（１７ｐｓｉａ）から３ｐｓｉｇ（１８ｐｓｉａ）の範囲に維持した。測定アンモニア圧は１．５ｐｓｉｇ（１６．２ｐｓｉａ）から２．５ｐｓｉｇ（１７．２ｐｓｉａ）の範囲であった。
【０１１４】
前記ＣＳ供給溶液の重量を使用前と後に測定した。このＣＳ供給溶液が入っている貯蔵槽をトップローディングバランスの上に置いて、液体表面の所に窒素の流れを維持した。前記ＣＳ供給溶液を前記反応槽にピストンポンプで１分当たり約７．１ｇの添加速度で連続的に添加した。さらなるＣＳ供給溶液が必要な時には、それをこの上に記述した如く調製した後、貯蔵槽にそれを補充した。
【０１１５】
前記反応槽を１６時間に渡って連続運転しながら、溢れ出た液を生成物受け槽である缶の中に集めた。その溢れ出た液の組成をＨＰＬＣで監視したが、その組成に生成物（トピラメート）の量、ＤＡＦの量、ＣＳの量および「他の」副生成物の量を含め、その結果は以下の表２に挙げる通りであった。
【０１１６】
【化２】
【０１１７】
１６時間後に反応槽を止めた後、生成物受け槽である缶を約２．０ｐｓｉｇ（１７ｐｓｉａ）のアンモニア圧下に約８時間置いた。次に、その生成物受け槽である缶に排気を受けさせることでアンモニアの大部分を排出させた。
【０１１８】
ブフナー漏斗を用いて生成物スラリーを濾過した。ブフナー濾過の中の固体をスラリー状にした後、ほぼ等しい量の新鮮なグライムを２回用いて（総重量１７２．２ｇ）徹底的に排出させた。生成物受け槽である缶の濾過内容物と洗浄液の重量は６３２１．８ｇである一方、洗浄した固体のウエットケーキ（ｗｅｔｃａｋｅ）の重量は１９４．６ｇであった。
【０１１９】
ロータリーエバポレーターを用い、水浴を４０℃の温度に維持しながら、その濾過した溶液に蒸発を受けさせて油を生じさせることで、粗トピラメートを得た。
【０１２０】
１６時間の反応時間後の生成物受け槽の中に入っている溶液をＧＣで分析した結果、ＤＡＦの面積が１．１％でＣＳの面積が８．０％でＴＰＭの面積が９０．６％で未知物の面積が０．３％の混合物であることが分かった。
【０１２１】
１６時間の反応時間に続く約８時間の放置時間後の生成物受け槽の中に入っている溶液をＧＣで分析した結果、ＤＡＦの面積が０．９％でＣＳの面積が０でＴＰＭの面積が９８．５％で未知物の面積が０．６％の混合物であることが分かった。
【０１２２】
生成物受け槽の内容物を濾過した後にＧＣで分析した結果、ＤＡＦの面積が１．７％でＣＳの面積が０でＴＰＭの面積が９７．９％で未知物の面積が０．５％の混合物であることが分かった。
【実施例３】
【０１２３】
ジアセトン−β−Ｄ−フルクトースクロロスルフェート（ＣＳ）の連続製造工程
用いた反応槽は４つ口頭部の連続撹拌型ガラス製反応槽であり、ほぼ１リットルの水準の所に側溢れ口が備わっており、背圧気泡管を利用して窒素を詰め込んだ。この反応槽を間接的グリコール冷却装置で冷却した。実験の開始に先立って、前記反応槽の中に入っている材料をＧＣで分析した。完了した実験の出発反応槽組成は表３に要約する通りであった。
【０１２４】
【表３】
【０１２５】
１リットルの三角フラスコをＤＡＦ原液（実施例１に記述した如く調製）で満たして、それをトップローディングバランスの上に置いた。前記溶液を反応槽にポンプ輸送するようにピストンポンプを配置した。塩化スルフリル（ＳＣ）を秤取って個別の沸騰用平底フラスコに入れた。その塩化スルフリルが入っているフラスコにストッパーを付けた後、トップローディングバランスの上に置いた。ＳＣを前記反応槽の中にポンプ輸送するように２番目のピストンポンプを配置した。
【０１２６】
撹拌を約４００ｒｐｍで開始しかつＳＣ用ピストンポンプを所望供給速度で始動させた。ＳＣが前記反応槽に到達した時点で前記ＤＡＦ原液用ピストンポンプを所望速度で始動させた。前記反応槽を設定した時間に渡って連続運転しながら必要に応じてＳＣおよびＤＡＦ原液供給用貯蔵槽への補充を行った。反応槽生成物が連続的に溢れ出て生成物受け槽に入るようにし、その生成物受け槽を必要に応じて空にした。バランスの読み値を用いて添加速度を監視することで、供給速度が維持されるようにポンプの設定を調整した。計算した反応槽滞留時間を包含する運転条件は以下の表４に要約する如くであった。
【０１２７】
【表４】
【０１２８】
反応槽のサンプリングを１時間毎に行って、サンプルをＧＣで内容物に関して分析した。各条件における運転時間および連続運転がほぼ完了した時に結果として生じた反応槽内容物を以下の表５に要約する。
【０１２９】
【表５】
【実施例４】
【０１３０】
トピラメート（ＴＰＭ）の連続製造工程
連続反応槽は２リットルのステンレス鋼製圧力反応槽（ほぼ１．５リットルの水準の所に溢れ口が備わっている）であった。生成物受け槽は２０リットルのステンレス鋼製圧力タンクであった。反応過程中、前記反応槽を間接的グリコール冷却装置で冷却して温度を目標温度近くに維持した。実験を開始するに先立って、先行する実験に由来する材料（前記反応槽に入っている）をＧＣで分析して含有量を測定した。出発反応槽組成を以下の表６に要約した。
【０１３１】
【表６】
【０１３２】
実験開始時に生成物受け槽に真空排気を受けさせた後、その反応槽系全体を無水アンモニアガスで加圧して目標の圧力にした。実験番号１０を除き、アンモニアを表面の上に加えた。実施例２に記述した如く調製したＣＳ溶液が入っている貯蔵槽をトップローディングバランスの上に置いて、窒素で覆った（不活性にした）。ＣＳ溶液が前記反応槽に連続的にポンプ輸送されるようにピストンポンプを配置した。実験番号１０および番号１１を除き、反応槽に添加するＣＳ溶液を表面の上に添加した。
【０１３３】
ＣＳ溶液用ピストンポンプを目標の供給速度で始動させた。アンモニアを圧力制御下で連続的に添加して目標の圧力を維持した。反応槽生成物を連続的に溢れ出させて生成物受け槽に入れた。さらなるＣＳ供給溶液が必要な時には、それを実施例２に記述した如く調製した。計算した反応槽滞留時間を包含する運転条件を以下の表７に要約した。
【０１３４】
【表７】
【０１３５】
反応槽内容物のサンプリングを１時間毎に行って、サンプルをＧＣで内容物に関して分析した。各条件における運転時間および連続運転がほぼ完了した時に結果として生じた反応槽内容物を以下の表８に要約する。
【０１３６】
【表８】
【実施例５】
【０１３７】
溶媒除去の効果
段階Ａ：ＳＯ２Ｃｌ２を化学量論的量で用いてジアセトンフルクトースクロロスルフェートを製造
５０００ｍＬの３つ口丸底球形フラスコに機械的撹拌機、温度計および滴下漏斗を取り付けて、不活性な雰囲気になるように、前記滴下漏斗を低圧窒素源につなげた。前記フラスコにＤＡＦ（８２５ｇ、３．１７モル）、グライム（１９１５ｇ）およびピリジン（２６３．５ｇ、３．３３モル）を加えて、２５℃で撹拌することで完全に溶解させた。前記フラスコを塩と氷の混合物で冷却して内部温度を約０℃にした。反応温度を０℃に維持しながら塩化スルフリル（４２７．９ｇ、３．１７モル）を４時間かけて加えた。この混合物を０℃で更に１５分間撹拌した後、浴を取り外して、その混合物を室温になるまで温めた。その内容物をサンプリングして、ＧＣで分析した。
分析：ＤＡＦが１．１９％でＣＳが９８．７８％
その混合物に真空濾過を受けさせることでピリジンの塩酸塩である固体を除去した。ＣＳ溶液（２８３５ｇ）をびんに移し、しっかりと蓋をして、段階Ｂで用いるまで−２０℃で貯蔵した。
段階Ｂ：トピラメートに変化させるＣＳ溶液の調製
この上に示した段階Ａと同様にして調製した溶液（１３０ｇ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れて、それに蒸発を真空下でロータリーエバポレーターおよび４０℃の水浴を用いて溶媒の２０％が除去されるまで受けさせた。
【０１３８】
濃縮後、フラスコの内容物を新鮮なグライムで元々の１３０ｇになるまで希釈し、混合し、真空下で濾過した後、段階Ｃで用いるまで窒素下で貯蔵した。
段階Ｃ：ＣＳ溶液からトピラメートへの変換
乾燥させておいた奇麗な３００ｍＬの撹拌型Ｐａｒｒ反応槽（３１６ＳＳ）を窒素でパージ洗浄した後、真空排気を行って、孤立させた。この槽に再び真空排気を短時間受けさせて、それに新鮮なグライム（８７ｇ）を移した。撹拌機のスイッチを入れた後、その系をアンモニアで約２ｐｓｉｇになるまで加圧した。水浴を用い、それに氷を必要に応じて添加することで、その内容物を反応時間全体に渡って約１５−２０℃に維持した。段階ＢによるＣＳ供給材料をポンプで約１．２５時間かけて加えた後、２ｐｓｉｇのアンモニア圧力下約１５−２０℃で更に２時間撹拌した。
【０１３９】
その反応槽の内容物を真空下で濾過することでＮＨ４Ｃｌを除去した後、その透明な濾液をＧＣで分析した。
分析：ＤＡＦが９．５％でＴＰＭが９０．０％
【実施例６】
【０１４０】
溶媒除去の効果
段階Ａ：ＳＯ２Ｃｌ２を５％過剰量で用いてジアセトンフルクトースクロロスルフェートを製造
５０００ｍＬの３つ口丸底球形フラスコに機械的撹拌機、温度計および滴下漏斗を取り付けて、不活性な雰囲気になるように、前記滴下漏斗を低圧窒素源につなげた。前記フラスコにＤＡＦ（８２５ｇ、３．１７モル）、グライム（１９１５ｇ）およびピリジン（２６３．５ｇ、３．３３モル）を加えて、２５℃で撹拌することで完全に溶解させた。前記フラスコを塩と氷の混合物で冷却して内部温度を約０℃にした。反応温度を０℃に維持しながら塩化スルフリル（４４９．５ｇ、３．３３モル）を４時間かけて加えた。この混合物を０℃で更に１５分間撹拌した後、浴を取り外して、その混合物を室温になるまで温めた。その内容物をサンプリングして、ＧＣで分析した。
分析：ＤＡＦが０．２３％でＣＳが９９．７２％
その混合物に真空濾過を受けさせることでピリジンの塩酸塩である固体を除去した。ＣＳ溶液（２８５９ｇ）をびんに移し、しっかりと蓋をして、段階Ｂで用いるまで−２０℃で貯蔵した。
段階Ｂ：トピラメートに変化させるＣＳ溶液の調製
この上に示した段階Ｂで調製した溶液の一部（１３０ｇ）を２５０ｍＬの丸底フラスコに入れて、それに蒸発を真空下でロータリーエバポレーターおよび４０℃の水浴を用いて溶媒の７０％が除去されるまで受けさせた。
【０１４１】
濃縮後、フラスコの内容物を新鮮なグライムで元々の１３０ｇになるまで希釈し、混合し、真空下で濾過した後、段階Ｃで用いるまで窒素下で貯蔵した。
段階Ｃ：ＣＳ溶液からトピラメートへの変換
乾燥させておいた奇麗な３００ｍＬの撹拌型Ｐａｒｒ反応槽（３１６ＳＳ）を窒素でパージ洗浄した後、真空排気を行って、孤立させた。この槽に再び真空排気を短時間受けさせて、それに新鮮なグライム（８７ｇ）を移した。撹拌機のスイッチを入れた後、その系をアンモニアで約２ｐｓｉｇになるまで加圧した。水浴を用い、それに氷を必要に応じて添加することで、その内容物を反応時間全体に渡って約１５−２０℃に維持した。段階ＢによるＣＳ供給材料をポンプで約１．２５時間かけて加えた後、２ｐｓｉｇのアンモニア圧力下約１５−２０℃で更に２時間撹拌した。
【０１４２】
その反応槽の内容物を真空下で濾過することでＮＨ４Ｃｌを除去した後、その透明な濾液をＧＣで分析した。
分析：ＤＡＦが８．１％でＴＰＭが９０．０％
この上に示した明細書に説明の目的で与えた実施例を用いて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、適応形または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｘは、ＣＨ２またはＯから選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素または低級アルキルから選択され、そしてＸがＣＨ２の時には、Ｒ５とＲ６が連結してベンゼン環を形成しているアルケン基であってもよく、そしてＸがＯの時には、Ｒ３とＲ４および／またはＲ５とＲ６が一緒になって式：
【化２】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、またはアルキルでありそして連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成している）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される化合物を連続的に製造する方法であって、
【化３】
（Ａ）式（ＩＶ）で表される適切に置換されている化合物と塩化スルフリルを、
有機もしくは無機塩基の存在下で、
環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、芳香族炭化水素、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る１番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（Ｖ）で表される化合物を生じさせ、
【化４】
（Ｂ）前記式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される適切に置換されている化合物を、
段階（Ａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る２番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
前記有機もしくは無機塩基が有機塩基である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記有機塩基がピリジンである請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記１番目の有機溶媒が環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、芳香族炭化水素溶媒、および環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から成る群から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記１番目の有機溶媒が環状エーテルまたは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルを含んで成る請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記１番目の有機溶媒がグライムである請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記塩化スルフリルを前記式（ＩＶ）で表される化合物１モル当たり約０．９モルより多い量で存在させる請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記塩基を前記式（ＩＶ）で表される化合物の約１モル当量より多い量で存在させる請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＩＶ）で表される化合物と前記塩基のモル比を少なくとも約１：１．０５にする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
段階（Ａ）の反応温度を約５０℃未満にする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記２番目の有機溶媒がグライムである請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記式（ＶＩ）で表される化合物を前記式（Ｖ）で表される化合物の約１モル当量より多い量で存在させる請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記式（ＶＩ）で表される化合物と前記式（Ｖ）で表される化合物のモル比を少なくとも約２：１にする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記式（ＶＩ）で表される化合物がアンモニアでありそして前記アンモニアを反応槽の中に約１９ｐｓｉａの圧力で送り込む請求項１記載の方法。
【請求項１５】
段階（Ｂ）の反応温度を約−３０から約５０℃の範囲にする請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記式（Ｖ）で表される化合物を前記式（Ｖ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液の状態で生じさせる請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記塩化スルフリルを前記式（ＩＶ）で表される化合物を基準にして約１当量に等しい量で反応させ、更に、前記式（Ｖ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に濃縮を受けさせることで前記溶媒の質量の少なくとも約２０％を除去することも含んで成る請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記塩化スルフリルを前記式（ＩＶ）で表される化合物を基準にして約１当量より多い量で反応させ、更に、前記式（Ｖ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に濃縮を受けさせることで前記溶媒の質量の少なくとも７０％を除去することも含んで成る請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
更に、前記式（Ｖ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に濃縮を受けさせることで油を生じさせることも含んで成る請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
更に、前記式（Ｖ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に処理を受けさせることで揮発物を除去することも含んで成る請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
段階（Ａ）と段階（Ｂ）の各々を連続撹拌型タンク反応槽の中で実施する請求項１記載の方法。
【請求項２２】
請求項１記載の方法に従って作られた化合物。
【請求項２３】
薬学的に受け入れられる担体と請求項２２記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項２４】
薬学的に受け入れられる担体と請求項２２記載の化合物を混合することで作られた薬剤組成物。
【請求項２５】
薬学的に受け入れられる担体と請求項２２記載の化合物を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）
【化５】
で表される化合物を連続的に製造する方法であって、
【化６】
（Ａａ）式（ＩＶａ）で表される化合物と塩化スルフリルを、
有機もしくは無機塩基の存在下で、
環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、芳香族炭化水素、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る１番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（Ｖａ）で表される化合物を生じさせ、
【化７】
（Ｂａ）前記式（Ｖａ）で表される化合物とアンモニアを、
段階（Ａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る２番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（ＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２７】
前記有機もしくは無機塩基が有機塩基である請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記有機塩基がピリジンである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記１番目の有機溶媒が環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、芳香族炭化水素溶媒、および環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から成る群から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
前記１番目の有機溶媒が環状エーテルまたは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルを含んで成る請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記１番目の有機溶媒がグライムである請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記塩化スルフリルを前記式（ＩＶａ）で表される化合物１モル当たり約０．９モルより多い量で存在させる請求項２６記載の方法。
【請求項３３】
前記塩基を前記式（ＩＶａ）で表される化合物の約１モル当量より多い量で存在させる請求項２６記載の方法。
【請求項３４】
前記式（ＩＶａ）で表される化合物と前記塩基のモル比を少なくとも約１：１．０５にする請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
段階（Ａａ）の反応温度を約５０℃未満にする請求項２６記載の方法。
【請求項３６】
前記２番目の有機溶媒がグライムである請求項２６記載の方法。
【請求項３７】
前記アンモニアを前記式（Ｖａ）で表される化合物の約１モル当量より多い量で存在させる請求項２６記載の方法。
【請求項３８】
前記アンモニアと前記式（Ｖａ）で表される化合物のモル比を少なくとも約２：１にする請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
アンモニアを反応槽の中に約１９ｐｓｉａの圧力で送り込む請求項２６記載の方法。
【請求項４０】
段階（Ｂａ）の反応温度を約−３０から約５０℃の範囲にする請求項２６記載の方法。
【請求項４１】
前記式（Ｖａ）で表される化合物を前記式（Ｖａ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液の状態で生じさせる請求項２６記載の方法。
【請求項４２】
前記塩化スルフリルを前記式（ＩＶａ）で表される化合物を基準にして約１当量に等しい量で反応させ、更に、前記式（Ｖａ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に濃縮を受けさせることで前記溶媒の質量の少なくとも約２０％を除去することも含んで成る請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記塩化スルフリルを前記式（ＩＶａ）で表される化合物を基準にして約１当量より多い量で反応させ、更に、前記式（Ｖａ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に濃縮を受けさせることで前記溶媒の質量の少なくとも７０％を除去することも含んで成る請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
更に、前記式（Ｖａ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に濃縮を受けさせることで油を生じさせることも含んで成る請求項４１記載の方法。
【請求項４５】
更に、前記式（Ｖａ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に処理を受けさせることで揮発物を除去することも含んで成る請求項４１記載の方法。
【請求項４６】
段階（Ｂｂ）を連続撹拌型タンク反応槽の中で実施する請求項２６記載の方法。
【請求項４７】
段階（Ａａ）と段階（Ｂｂ）の各々を連続撹拌型タンク反応槽の中で実施する請求項２６記載の方法。
【請求項４８】
請求項２６記載の方法に従って作られた化合物。
【請求項４９】
薬学的に受け入れられる担体と請求項４８記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項５０】
薬学的に受け入れられる担体と請求項４８記載の化合物を混合することで作られた薬剤組成物。
【請求項５１】
薬学的に受け入れられる担体と請求項４８記載の化合物を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法。
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
［式中、
Ｘは、ＣＨ２またはＯから選択され、
Ｒ１は、水素およびＣ１−４アルキルから成る群から選択され、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、水素または低級アルキルから選択され、そしてＸがＣＨ２の時には、Ｒ５とＲ６が連結してベンゼン環を形成しているアルケン基であってもよく、そしてＸがＯの時には、Ｒ３とＲ４および／またはＲ５とＲ６が一緒になって式：
【化２】
（式中、
Ｒ７およびＲ８は、同一もしくは異なり、水素、低級アルキル、またはアルキルでありそして連結してシクロペンチルもしくはシクロヘキシル環を形成している）
で表されるメチレンジオキシ基であってもよい］
で表される化合物を連続的に製造する方法であって、
【化３】
（Ａ）式（ＩＶ）で表される適切に置換されている化合物と塩化スルフリルを、
有機もしくは無機塩基の存在下で、
環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、芳香族炭化水素、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る１番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（Ｖ）で表される化合物を生じさせ、
【化４】
（Ｂ）前記式（Ｖ）で表される化合物と式（ＶＩ）で表される適切に置換されている化合物を、
段階（Ａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る２番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（Ｉ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２】
前記有機もしくは無機塩基が有機塩基である請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記有機塩基がピリジンである請求項２記載の方法。
【請求項４】
前記１番目の有機溶媒が環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、芳香族炭化水素溶媒、および環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から成る群から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記１番目の有機溶媒が環状エーテルまたは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルを含んで成る請求項４記載の方法。
【請求項６】
前記１番目の有機溶媒がグライムである請求項５記載の方法。
【請求項７】
前記塩化スルフリルを前記式（ＩＶ）で表される化合物１モル当たり約０．９モルより多い量で存在させる請求項１記載の方法。
【請求項８】
前記塩基を前記式（ＩＶ）で表される化合物の約１モル当量より多い量で存在させる請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＩＶ）で表される化合物と前記塩基のモル比を少なくとも約１：１．０５にする請求項８記載の方法。
【請求項１０】
段階（Ａ）の反応温度を約５０℃未満にする請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記２番目の有機溶媒がグライムである請求項１記載の方法。
【請求項１２】
前記式（ＶＩ）で表される化合物を前記式（Ｖ）で表される化合物の約１モル当量より多い量で存在させる請求項１記載の方法。
【請求項１３】
前記式（ＶＩ）で表される化合物と前記式（Ｖ）で表される化合物のモル比を少なくとも約２：１にする請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記式（ＶＩ）で表される化合物がアンモニアでありそして前記アンモニアを反応槽の中に約１９ｐｓｉａの圧力で送り込む請求項１記載の方法。
【請求項１５】
段階（Ｂ）の反応温度を約−３０から約５０℃の範囲にする請求項１記載の方法。
【請求項１６】
前記式（Ｖ）で表される化合物を前記式（Ｖ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液の状態で生じさせる請求項１記載の方法。
【請求項１７】
前記塩化スルフリルを前記式（ＩＶ）で表される化合物を基準にして約１当量に等しい量で反応させ、更に、前記式（Ｖ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に濃縮を受けさせることで前記溶媒の質量の少なくとも約２０％を除去することも含んで成る請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記塩化スルフリルを前記式（ＩＶ）で表される化合物を基準にして約１当量より多い量で反応させ、更に、前記式（Ｖ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に濃縮を受けさせることで前記溶媒の質量の少なくとも７０％を除去することも含んで成る請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
更に、前記式（Ｖ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に濃縮を受けさせることで油を生じさせることも含んで成る請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
更に、前記式（Ｖ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に処理を受けさせることで揮発物を除去することも含んで成る請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
段階（Ａ）と段階（Ｂ）の各々を連続撹拌型タンク反応槽の中で実施する請求項１記載の方法。
【請求項２２】
請求項１記載の方法に従って作られた化合物。
【請求項２３】
薬学的に受け入れられる担体と請求項２２記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項２４】
薬学的に受け入れられる担体と請求項２２記載の化合物を混合することで作られた薬剤組成物。
【請求項２５】
薬学的に受け入れられる担体と請求項２２記載の化合物を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法。
【請求項２６】
式（ＩＩＩ）
【化５】
で表される化合物を連続的に製造する方法であって、
【化６】
（Ａａ）式（ＩＶａ）で表される化合物と塩化スルフリルを、
有機もしくは無機塩基の存在下で、
環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、芳香族炭化水素、または環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る１番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（Ｖａ）で表される化合物を生じさせ、
【化７】
（Ｂａ）前記式（Ｖａ）で表される化合物とアンモニアを、
段階（Ａ）で用いた溶媒を少なくとも含んで成る２番目の有機溶媒中で、
反応させることで、相当する式（ＩＩＩ）で表される化合物を生じさせる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２７】
前記有機もしくは無機塩基が有機塩基である請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
前記有機塩基がピリジンである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
前記１番目の有機溶媒が環状エーテル、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテル、芳香族炭化水素溶媒、および環状、直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルと芳香族炭化水素溶媒の混合物から成る群から選択した少なくとも１種の溶媒を含んで成る請求項２６記載の方法。
【請求項３０】
前記１番目の有機溶媒が環状エーテルまたは直鎖もしくは分枝鎖ジアルキルエーテルを含んで成る請求項２９記載の方法。
【請求項３１】
前記１番目の有機溶媒がグライムである請求項３０記載の方法。
【請求項３２】
前記塩化スルフリルを前記式（ＩＶａ）で表される化合物１モル当たり約０．９モルより多い量で存在させる請求項２６記載の方法。
【請求項３３】
前記塩基を前記式（ＩＶａ）で表される化合物の約１モル当量より多い量で存在させる請求項２６記載の方法。
【請求項３４】
前記式（ＩＶａ）で表される化合物と前記塩基のモル比を少なくとも約１：１．０５にする請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
段階（Ａａ）の反応温度を約５０℃未満にする請求項２６記載の方法。
【請求項３６】
前記２番目の有機溶媒がグライムである請求項２６記載の方法。
【請求項３７】
前記アンモニアを前記式（Ｖａ）で表される化合物の約１モル当量より多い量で存在させる請求項２６記載の方法。
【請求項３８】
前記アンモニアと前記式（Ｖａ）で表される化合物のモル比を少なくとも約２：１にする請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
アンモニアを反応槽の中に約１９ｐｓｉａの圧力で送り込む請求項２６記載の方法。
【請求項４０】
段階（Ｂａ）の反応温度を約−３０から約５０℃の範囲にする請求項２６記載の方法。
【請求項４１】
前記式（Ｖａ）で表される化合物を前記式（Ｖａ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液の状態で生じさせる請求項２６記載の方法。
【請求項４２】
前記塩化スルフリルを前記式（ＩＶａ）で表される化合物を基準にして約１当量に等しい量で反応させ、更に、前記式（Ｖａ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に濃縮を受けさせることで前記溶媒の質量の少なくとも約２０％を除去することも含んで成る請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記塩化スルフリルを前記式（ＩＶａ）で表される化合物を基準にして約１当量より多い量で反応させ、更に、前記式（Ｖａ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に濃縮を受けさせることで前記溶媒の質量の少なくとも７０％を除去することも含んで成る請求項４１記載の方法。
【請求項４４】
更に、前記式（Ｖａ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に濃縮を受けさせることで油を生じさせることも含んで成る請求項４１記載の方法。
【請求項４５】
更に、前記式（Ｖａ）で表される化合物と前記１番目の有機溶媒を含んで成る溶液に処理を受けさせることで揮発物を除去することも含んで成る請求項４１記載の方法。
【請求項４６】
段階（Ｂｂ）を連続撹拌型タンク反応槽の中で実施する請求項２６記載の方法。
【請求項４７】
段階（Ａａ）と段階（Ｂｂ）の各々を連続撹拌型タンク反応槽の中で実施する請求項２６記載の方法。
【請求項４８】
請求項２６記載の方法に従って作られた化合物。
【請求項４９】
薬学的に受け入れられる担体と請求項４８記載の化合物を含んで成る薬剤組成物。
【請求項５０】
薬学的に受け入れられる担体と請求項４８記載の化合物を混合することで作られた薬剤組成物。
【請求項５１】
薬学的に受け入れられる担体と請求項４８記載の化合物を混合することを含んで成る薬剤組成物製造方法。
【公表番号】特表２００６−５０８９４９（Ｐ２００６−５０８９４９Ａ）
【公表日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００４−５５０１４４（Ｐ２００４−５５０１４４）
【出願日】平成１５年１０月２７日（２００３．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３４１０７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４１８３６
【国際公開日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【出願人】（５９８０９３０２６）オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド (25)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年３月１６日（２００６．３．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１５年１０月２７日（２００３．１０．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３４１０７
【国際公開番号】ＷＯ２００４／０４１８３６
【国際公開日】平成１６年５月２１日（２００４．５．２１）
【出願人】（５９８０９３０２６）オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド (25)
【Ｆターム（参考）】
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